samenvatting Arsenic and inorganic arsenic

Samenvatting
Vraagstelling
Op verzoek van de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid leidt de
Commissie Gezondheid en Beroepsmatige Blootstelling aan stoffen (GBBS) van
de Gezondheidsraad gezondheidskundige advieswaarden af voor stoffen in lucht
waaraan mensen beroepsmatig blootgesteld kunnen worden op de werkplek.
Deze advieswaarden vormen vervolgens de basis voor grenswaarden – vast te
stellen door de minister – waarmee de gezondheid van werknemers beschermd
kan worden.
In het voorliggende rapport bespreekt de commissie de gevolgen van
blootstelling aan arseen en anorganische arseenverbindingen en presenteert zij
concentratieniveaus in de lucht (HBC-OCRV) die samenhangen met een extra
kans op overlijden aan kanker van 4 per 1.000 en 4 per 100.000 door
beroepsmatige blootstelling. De conclusies van de commissie zijn gebaseerd op
wetenschappelijke publicaties die vóór 3 september 2012 zijn verschenen.
Fysische en chemische eigenschappen
Arseen (As; CAS nr. 7440-38-2) is een in de natuur voorkomend, grijs vast
metalloïde met een molecuulgewicht van 74,92. Elementair arseen sublimeert bij
613°C, heeft een erg lage dampspanning en een log Poctanol/water van 0,680.
Samenvatting
11
Arseenverbindingen kunnen voorkomen als drie- en vijfwaardige verbindingen.
Arseen trioxide (CAS nr. 1327-53-3), de belangrijkste arseenverbinding met
betrekking tot blootstelling voor werkers, heeft een molecuulgewicht van 197,84,
een smelttemperatuur van 312°C, een kooktemperatuur van 465°C, een erg lage
dampspanning en een log Poctanol/water van -0,310.
Gebruik
Arseen en anorganische arseenverbindingen worden gebruikt als
houtconserveringsmiddelen, als bestrijdingsmiddel in de landbouw (vooral in het
verleden), als droogmiddel van katoen, in halfgeleiders, bij de fabricage van glas,
bij de productie van niet-ijzerhoudende metaalmengsels en als medicatie voor
mensen en dieren.
Monitoring
Voor monitoring van arseen en arseenverbindingen in omgevingslucht zijn
gevalideerde meetmethoden beschikbaar (NIOSH methoden 5022, 7300, 7900
en 7901 en OSHA methode ID-105). Er bestaan verschillende methodes voor
biologische monitoring van arseen en arseenverbindingen, deze methoden zijn
echter niet door NIOSH of OSHA gevalideerd.
Grenswaarden
Voor blootstelling aan de combinatie van alle anorganische arseenverbindingen
gedurende gemiddeld een achturige werkdag (tgg 8 uur) geldt in Nederland een
wettelijke grenswaarde van 0,05 mg As/m3. Bovendien geldt in Nederland een
grenswaarde van 0,1 mg As/m3 voor kortdurende blootstelling (tgg 15 minuten)
aan de combinatie van alle anorganische arseenverbindingen.
De huidige wettelijke grenswaarden voor wateroplosbare anorganische
arseenverbindingen in Nederland zijn 0,025 (gemiddeld over een achturige
werkdag; tgg 8 uur) en 0,05 mg As/m3 (tgg 15 minuten). Er is momenteel geen
Europese norm vastgesteld door de SCOEL. In Duitsland is een TRK
(Technische Richtkonzentration) voor 8 uur en 15 minuten vastgesteld (0.1
respectievelijk 0.4 mg/m3). In het Verenigd Koninkrijk, Denemarken en Zweden
zijn grenswaarden (tgg 8 uur) vastgesteld van respectievelijk 0,1 mg/m3, 0,01
mg/m3 en 0,03 mg/m3. De grenswaarde (tgg 8 uur) in de Verenigde Staten is 0,01
mg/m3. NIOSH beveelt een 15 minuten waarde aan van 0,002 mg/m3 voor
anorganische arseenverbindingen.
12
Arsenic and inorganic arsenic compounds
Kinetiek en toxisch werkingsmechanisme
Arseen en arseenverbindingen worden snel opgenomen na orale blootstelling.
Opname na inhalatie van arseen partikels is afhankelijk van de oplosbaarheid en
omvang van de partikels. De dermale opname verloopt veel trager. Na opname
vindt een verdeling plaats over alle organen. Arseen passeert gemakkelijk de
placenta. Het metabolisme wordt gekarakteriseerd door twee afwisselende
reacties: reductie van vijfwaardige naar driewaardige arseenverbindingen en een
oxidatieve reactie waarbij driewaardige verbindingen overgaan in vijfwaardige
en (een) methylgroep(en) krijgen. Arseen en arseen metabolieten worden
voornamelijk uitgescheiden via de urine. Verschillende studies tonen aan dat
arseen uitgescheiden kan worden via de moedermelk.
Driewaardig arseen reageert met sulfhydryl groepen in eiwitten en inactiveert
verschillende enzymen. De mitochondriën in het bijzonder zijn gevoelig voor
arseen. Vijfwaardig arseen kan werken als een fosfaat analoog en mogelijk
verschillende biologische processen beïnvloeden, zoals ATP-productie,
botvorming en DNA-synthese (ontkoppeling van de oxidatieve fosforylering).
Effecten bij mensen
Er is relatief weinig informatie beschikbaar betreffende de lokale effecten van
arseen. Arseen trioxide is een corrosieve stof en kan schade veroorzaken aan de
huid, ogen en luchtwegen.
Er zijn geen gevallen van sterfte bij mensen beschreven na acute inhalatoire
blootstelling aan anorganische arseenverbindingen, zelfs niet bij hoge
blootstellingniveau’s (1-100 mg As/m3) die voorheen gevonden werden op
werkplekken.
Acute orale inname van grote hoeveelheden arseen kan effecten veroorzaken
in het maagdarmkanaal en in het cardiovasculaire- en zenuwstelsel met
uiteindelijk de dood als gevolg. Verder zijn beenmergdepressie, haemolyse,
leververgroting en melanose waargenomen.
Arseen en arseenverbindingen worden als niet-stochastisch genotoxische
verbindingen beschouwd. Er worden voornamelijk chromosoomafwijkingen
waargenomen. Remming van DNA repair enzymen, hypo- en hypermethylering
van DNA en oxidatieve schade door reactieve zuurstofradicalen zijn de
belangrijkste genotoxische werkingsmechanismen van arseen.
Chronische blootstelling aan arseen in drinkwater kan huid-, lever-, long-,
blaas-, en nierkanker en overmatige verhoorning en pigmentatie van de huid
veroorzaken. Verhoogde risico’s voor long- en blaaskanker en voor huideffecten
Samenvatting
13
zijn geassocieerd met een arseen blootstellingcategorie van ≤ 50 µg/l in
drinkwater. Arseen blootstelling via drinkwater kan verschillende perifere
vasculaire aandoeningen veroorzaken. Of enkel arseenblootstelling de extreme
vasculaire aandoening, ‘blackfoot disease’, kan veroorzaken, is niet bekend. Of
arseen andere nadelige gezondheidseffecten (hypertension, diabetes,
cerebrovascular disease) kan veroorzaken is minder duidelijk.
Beroepsmatige inhalatoire blootstelling aan arseen kan longkanker
veroorzaken. Er zijn meerdere studies waar verhoogde risico’s zijn waargenomen
bij relatief lage cumulatieve blootstellingen in smelterij cohorten in Zweden
(Zweden, Rönnskär; arseen blootstellingcategorie < 250 µg/m3·jaar) en de
Verenigde Staten (Tacoma; arseen blootstellingcategorie < 750 µg/m3·jaar).
Studies tonen aan dat roken een synergistisch effect heeft op het optreden van
longkanker door arseen blootstelling.
Verschillende studies zijn uitgevoerd om te onderzoeken of arseen
reproductietoxische eigenschappen heeft. Er werd geen duidelijk verband tussen
inhalatoire blootstelling aan arseen en reprotoxische effecten waargenomen.
Echter, studies naar orale blootstelling aan arseen via drinkwater laten zien dat
arseen niet uitgesloten kan worden als een causale factor voor reprotoxische
effecten (spontane abortus, neonatale en postnatale sterfte, vroeggeboorten en
verlaagde geboortegewichten) (zie Annex K).
Effecten bij dieren
Natrium arseniet and natrium arsenaat zijn niet sensibiliserend. Verder is er
relatief weinig informatie aanwezig met betrekking tot lokale effecten van arseen
en arseenverbindingen.
In een ontwikkelingstudie trad 100% sterfte op in groepen van 10 zwangere
ratten na 1 dag blootstelling aan arseen trioxide ≥ 100 mg/m3 (76 mg As/m3). De
acute dermale dosering van calcium arsenaat en lood arsenaat die 50% sterfte
veroorzaakte in ratten is ≥ 2.400 mg/kg bw (≥ 400 mg As/kg bw). Orale letale
doseringen variëren van 15 tot 960 mg As/kg lichaamsgewicht/dag.
Arseen veroorzaakt chromosoomafwijkingen in vivo en in vitro.
In een recente studie werd een verhoogde incidentie waargenomen van long,
lever, maagdarm en huid tumoren in vrouwelijke muizen die via drinkwater
blootgesteld waren aan 500 µg AsV/l* gedurende twee jaar.
*
vijfwaardig arseen (Asv) itt driewaardig arseen (AsIII)
14
Arsenic and inorganic arsenic compounds
In studies met muizen, ratten en hamsters werden reprotoxische effecten
waargenomen (o.a. verlaagde geboortegewichten, foetale misvormingen en
foetale sterfte) na inhalatoire, orale en parenterale toediening van relatief hoge
arseen doseringen die gewoonlijk toxisch (en vaak bijna fataal) waren voor de
moederdieren. Er zijn geen reprotoxische effecten waargenomen in ratten na
inhalatoire blootstelling (20 mg As/m3) en orale blootstelling (8 mg As/kg
lichaamsgwicht/dag).
Er zijn weinig gegevens beschikbaar over immunologische effecten van
arseen en arseenverbindingen in dieren.
Evaluatie en advies
Carcinogeniteit van arseen is het kritische effect. Omdat er voldoende adequate
humane gegevens beschikbaar zijn betreffende arseen en arseenverbindingen zal
voor het afleiden van de gezondheidskundige advieswaarde uitgegaan worden
van de humane data.
Arseen en arseenverbindingen worden als kankerverwekkend beschouwd
voor mensen (classificatie categorie 1A, zie Annex I en J). Longkanker is het
kritische effect na inhalatoire blootstelling. Er is voldoende kwantitatieve
informatie beschikbaar over blootstelling aan arseen afkomstig van een drietal
cohorten van werknemers in kopersmelterijen (Tacoma, Washington (USA),
Anaconda, Montana (USA) and Rönskär (Zweden)) om de blootstellings-respons
relatie kwantitatief te kunnen evalueren.
Arseen en anorganische arseenverbindingen hebben een non-stochastisch
genotoxisch werkingsmechanisme (zie Annex I). De commissie besluit om voor
arseen concentratieniveaus in de lucht af te leiden die samenhangen met een kans
op 4 extra sterfgevallen door kanker per 1.000 en 4 per 100.000 (HBC-OCRV).
De commissie beoordeelt de kwaliteit van een viertal epidemiologische
studies over long- en respiratoire kanker in werknemers van bovengenoemde
kopersmelterijen (Lubin et al. 20001, 20082, Järup et al. 19893 en Enterline et al.
19954) en de geschiktheid voor kwantitatieve risicobeoordeling. Uiteindelijk
selecteert de commissie de studie van Lubin et al. 20001 voor de afleiding van
risicogetallen (HBC-OCRV).
De commissie berekent op grond van de gegevens uit deze studie dat de
concentratie van arseen in lucht , die samenhangt met een extra kans op
overlijden aan kanker van
• 4 per 1.000 (4x10-3), bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling, gelijk is aan 28
µg arseen/m3
Samenvatting
15
•
4 per 100.000 (4x10-5), bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling, gelijk is aan
0,28 µg arseen/m3.
Het afleiden van een ‘Short Term Exposure Limit’ (STEL) of ‘ceiling value’
wordt niet nodig geacht op basis van de beschikbare informatie.
Een huidnotatie wordt niet nodig geacht.
16
Arsenic and inorganic arsenic compounds