Endocriene fysiologie

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Hey iedereen, ik heb een cursus endocriene fysio vastgekregen.
Hier nog een poging om hem naar jullie door te sturen. :D
Tom
1
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
H 1. Ovariële functie
1.1 hypofysaire-gonadale as
De ovaria maken deel uit van de hypofysaire-gonadale as. Dit wil zeggen dat de ovaria gestimuleerd
worden door hormonen uit de hypofyse, die op zijn beurt gestimuleerd word door hormonen uit de
hypothalamus. De hypothalamus en de hypofyse worden dan geïnhibeerd door een negatief
feedbackmechanisme door de ovaria.
De hypothalamus staat oiv een hele reeks van factoren afkomstig uit de hersenen:
-DA: dopamine
-NE: noradrenaline
-OP: opioïde peptiden (endorfines) => reageren op morfinereceptor
└> mensen die veel uithoudingssporten doen, krijgen veel hiervan; dit kan bvb. de
puberteit bij meisjes uitstellen
-PRL: prolactine
-Ser: Serotonine
Oiv deze stoffen zal de hypothalamus ( Nu. Arcuatus => plaats waar de cellichamen voor de
productie van GnRH liggen ) volgens een pulsatiel ritme GnRH (synoniem = LHRH) vrijstellen.
Het is belangrijk dat het GnRH pulsatiel wordt toegevoegd, anders zullen de hormoonspiegels dalen
door desensitisatie van de receptor ( de receptor zal worden geïnternaliseerd en de second
messengers zullen worden onderbroken. )
Het GnRH zal via het poortadersysteem in de adenohypofyse terechtkomen waar het de secretie van
gonadotrofines (LH, FSH) zal stimuleren. Deze gonadotrofines worden gesecreteerd in de
systemische bloedstroom waardoor ze in de ovaria terechtkomen. Receptoren voor FSH worden
enkel in granulosacellen (♀) en sertolicellen (♂) uitgedrukt.
In de ovaria kunnen deze hormonen dan hun effecten uitoefenen. In de follikels wordt oiv FSH en
LH steroïdenhormonen uit cholesterol gevormd:
-oestrogenen ( oestradiol )
-progesteron ( 2de deel van de cyclus )
2
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Deze steroïdenhormonen zullen in het
begin een negatieve feedback geven naar
hypothalamus en hypofyse, maar in de
laatste dagen voor de LH-piek geven ze
juist een positieve stimulans waardoor er
massaal LH en FSH vrijkomt => LH-piek
met
ovulatie
tot
gevolg.
Deze
omschakeling is het gevolg van de
exponentiële stijging in de concentratie
van
deze
steroïdehormonen
(geproduceerd door de dominante
follikel). De exponentiële stijging wordt
door het centraal zenuwstelsel als een
trigger gezien voor massale vrijlating van
LH (door een grotere gevoeligheid aan
sex steroïden zoals oestrogeen) => LHpiek. (zie later)
Met een elektrofysiologische meting
kunnen we de relatie in de tijd tussen
actiepotentialen in de hersenen en LH-piekjes vaststellen. We gebruiken LH-piekjes in plaats van
GnRH omdat deze laatste moeilijk vast te stellen is. LH-meting kan doorgaan in perifere bloed
terwijl GnRH enkel in het poortadersysteem voorkomt . Bovendien is GnRH een zeer klein peptide
( decapeptide ) wat moeilijk kan worden aangetoond met immunoglobulines. GnRH werd ontdekt
door Schally (nobelprijs). GnRH overleeft maar kort in bloed omdat enzymes de bindingen kunnen
verbreken. We kunnen het GnRH beschermen tegen de enzymes in de bloedbaan om de cyclus te
manipuleren of in kankertherapie.
LH/FSH/hCG zijn 3 hormonen afgescheiden oiv het GnRH ( hCG enkel bij zwangerschap ) ze
hebben een moleculair gewicht van ongeveer 30 kDa en zijn ongeveer 200 AZ lang. Het zijn
dimeren met telkens dezelfde α-keten en maar 30 AZ verschil tussen de ß-ketens. LH heeft maar
een kort leven (1u) FSH iets langer (2-3u) maar hCG gaat veel langer mee (11-23u) oiv siaalzuur en
de koolhydraatgehalte die het hormoon beschermen tegen enzymatische activiteiten. De verhouding
van het LH tov het FSH is afhankelijk van de frequentie en de dosis GnRH.
Mensen met het syndroom van Kalmann produceren geen endogeen GnRH. Deze mensen krijgen
dus geen spontane puberteit en moeten dus geholpen worden met een GnRH pompje dat pulsatiel
GnRH vrijgeeft.
3
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
1.2 De puberteit:
De puberteit wordt gekenmerkt door een overgang van relatief rustige hormoonspiegels naar een
cyclische adulte reproductieve functie. Enkele veranderingen in jonge meisjes zijn:
Adolescente groeispurt
Secundaire geslachtskenmerken:
menarche (opkomen van maandstonden)
thelarche (borstgroei)
andrenarche (androgeensynthese)
Tijdens de laatste eeuw is de leeftijd waarop de puberteit optreedt enorm verminderd. Men
vermoedt dat dit te maken heeft met de betere voedingstoestand. Maar dit is zeker niet de enige
rede. Langs de andere kant zien we ook dat sommige factoren de puberteit kunnen uitstellen,
voorbeelden hiervan zijn obesitas en zware inspanningen zoals topsport.
De gonadotropinespiegels zijn laag tijdens de kinderperiode. Er zijn wel twee pieken, een foetale en
1 na de geboorte maar vanaf 4 maand dalen de gonadotrofinespiegels tot aan de puberteit (tegen 89jaar zijn ze op hun minimum). Men vermoedt dat deze lage spiegels te verklaren zijn door een
hoge gevoeligheid aan de negatieve feedback van sex steroïden. Hierdoor zijn zelfs lage
oestrogeenspiegels voldoende om de hypothalame-hypofysaire as te inhiberen.
Een eerste verandering die valt waar te nemen is de pulsatiele release van gonadotrofines tijdens de
REM slaap in de puberteit. Deze pulsatiele pieken van gonadotrofines zorgen voor de secundaire
geslachtskenmerken.
Door de vergrote pulsatiliteit van GnRH zal de eerste LH-piek plaatsvinden. Tijdens de vroege
puberteit is deze piek alles behalve regelmatig, wat de onregelmatige cycli van jonge meisjes
verklaart. Dit verbeterd met de maturatie van het reproductief systeem. De eerste pulsatiliteit van
GnRH wordt geassocieerd met een verlaagde gevoeligheid van de hypothalame-hypofysaire as voor
sex steroïden, waardoor de negatieve feedback zijn effect verliest. Tegelijkertijd zullen de spiegels
van de sex steroïden ook stijgen tot de negatieve feedback omslaat in een positieve en de eerste LHpiek ontstaat.
4
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
1.3 De menstruële cyclus:
Oestrogenen stijgen gestaag tot aan de ovulatie, nadat ze de LH-piek getriggerd hebben storten de
oestrogeenconcentraties ineen, na enkele dagen beginnen ze weer een beetje te stijgen en volgen ze
het verdere verloop van progesteron.
Progesteron blijft in de eerste helft van de cyclus heel laag, pas vlak voor de LH-piek zal deze
stijgen om samen met de gestegen oestrogeenspiegels de trigger te geven voor de LH-piek. Na de
LH-piek stijgt progesteron spectaculair en wordt het het belangrijkste hormoon uit de luteale fase.
Inhibine volgt het verloop van oestrogeen. Hoge INHa spiegels zijn een teken van een rijpe follikel.
Er zijn dus twee stijgingen van FSH en 1 LH-piek: bij de primaire stijging van FSH beginnen de
follikels te groeien. Hierdoor zullen de oestrogenen het FSH doen dalen (negatieve feedback samen
met inhibine). Dit is belangrijk voor het selectieproces, enkel het follikel met de beste receptoren
zal in staat zijn om te overleven bij lage concentraties aan FSH. Uiteindelijk zal er dus bij de mens
maar 1 follikel overblijven. ( in tegenstelling tot sommige andere diersoorten war meerdere follikels
kunnen uitrijpen ). De secundaire stijging van FSH komt overeen met de LH piek.
Oestrogenen hebben tijdens het grootste deel van de cyclus een negatieve feedback op de
hypothalame-hypofysaire as. Tijdens de dagen van de cyclus voorafgaand aan de LH-piek zullen
oestrogenen een positieve feedback geven, dit door hun exponentiële stijging in concentratie
(geproduceert door de rijpe follikel), dit heeft twee effecten:
hierdoor gaat de pulsgenerator ( men vermoedt de nucleus arcuatus ) frequenter vuren
5
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
hierdoor wordt de gevoeligheid van de hypofyse voor GnRH verhoogt
en stijgt de concentratie aan LH wat uiteindelijk tegen dag 12 leidt tot de LH piek.
Naast oestrogeen zijn nog een aantal andere stoffen belangrijk voor het ontstaan van de LH-piek en
FSH-piek:
activine: gesecreteerd door granulosacellen zorgt mee voor de FSH piek door de productie
van
β-FSH en stimulatie van de oestrogeen synthese.
progesteron: de stijgende LH-spiegels doen de progesteronspiegels stijgen. Progesteron zelf
heeft een synergistisch effect met oestradiol, het zal dus zelf niet de primaire trigger zijn maar
de werking van het oestrogeen verhogen.
36 uur later volgt de ovulatie. Na de ovulatie is er minder LH en is vooral progesteron belangrijk. (
LH is belangrijk voor de functie van het gele lichaam. De eerste 7 dagen hebben ze nog reserve van
de LH-piek, de 7 dagen daarna hebben ze de kleine pulsaties nodig om tot dag 28 te kunnen
overleven, op dit moment zal indien er geen zwangerschap is het corpus luteum afsterven, indien er
wel zwangerschap is zal hCG de functie van LH overnemen. ) Na de LH-piek daalt de concentratie
aan Steroïdehormonen, waardoor het positieve effect wegvalt en er een negatieve feedback ontstaat.
Dit omdat de follikels nu progesteron zullen aanmaken maar niet meer omzetten tot oestrogenen.
Deze negatieve feedback bestaat uit volgende stoffen:
oestrogeen: zelfs in lage concentraties
progesteron: enkel in hoge concentraties
inhibine: verminderd de synthese van α-LH/FSH en β-FSH subeenheden en, verminderd de
oestrogeensynthese.
Progesteron is het belangrijkste hormoon in deze luteale fase. Het zal de hypothalamus inhiberen
waardoor de LH-pulsen zullen vertragen. Tegen het einde van de cyclus zullen de LH-pieken bijna
verdwenen zijn
(1 per 3-4 uur) waardoor de progesteronspiegels ook beginnen dalen. Hierdoor
kunnen de maandstonden beginnen. Na de maandstonden kan de cyclus weer herbeginnen.
De LH-piek heeft verschillende effecten:
- eicelmaturatie:
corticale maturatie: het rijpen van de granules nodig voor de corticale reactie
nucleaire maturatie: mogelijkheid tot het afbreken van de kernmembraan
(hormoonindependent), hervatten meiose I en vorming eerste poollichaampje, starten meiose II tot
metafase II.
cytoplasmatische maturatie: productie van mRNA’s nodig voor de productie van
proteïnes gedurende de eerste dagen tot aan de innesteling van het embryo. (Steroïdedependent)
- luteinisatie: granulosacellen beginnen vet op te stapelen voor de productie van progesteron
- vacuolisatie en vascularisatie van thecacellen
-synthese van prostaglandines en andere processen nodig voor de ruptuur van de follikel.
Nu kan het zijn dat de LH-piek niet hoog genoeg is. De meest LH-gevoelige processen staan
bovenaan in het bovenstaande lijstje, wat wil zeggen dat bij een lagere LH-concentratie dus wel
eicelmaturatie kan doorgaan maar dat het follikel niet zal openscheuren. Waardoor er geen ovulatie
(anovulatie) zal plaatsvinden. In dit geval zal de cyclus doorgaan zonder eisprong. Dit kan
voorkomen in ongeveer 10% van de cycli van vrouwen met een regelmatige cyclus. Dit kan op twee
manieren in de pathologie:
-LUF: luteïnized unruptured follicle
-Polycistische ovaria: kapsel is te dik om door te geraken met een normale LH-piek in dit geval
moeten we hCG bijspuiten ( analoog aan LH maar makkelijker te bekomen ) om alsnog een ovulatie
te bekomen.
6
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Onregelmatige cycli in de vroege puberteit of premenopausaal worden veroorzaakt door de
frequentie aan anovulaties.
De eicel zelf zal nooit matureren zelfs onder hoge LH-concentratie zolang ze binnen het follikel zit
door de actie van OMI: oögonia maturation inhibitor. Dit wordt afgescheiden door de
granulosacellen
1.4 De endometriale cyclus
Als de productie van oestrogeen en progesteron stopt omdat het corpus luteum geregresseerd is zal
het opgebouwde endometrium degenereren met dervingsbloedingen tot gevolg en beginnende
maandstonden. De eerste dag van de maandstonden worden gedefinieerd als dag 1 van de
endometriale cyclus. We spreken van de menstruele fase.
Na de menstruele fase volgt de folliculaire fase, vanaf dag 5 beginnen de basale cellen van de uterus
en vagina mitosen aan te gaan (gestuurd door oestrogeen). Dit gaat door tot een paar dagen (34dagen) na de ovulatie. Tijdens de folliculaire fase doet FSH een follikel uitrijpen en zullen de
granulosacellen oestradiol produceren. Het is dit oestradiol dat de proliferatieve fase van het
endometrium ondersteunt.
Oestrogeen zorgt voor de synthese van groeifactoren (IGF, FGF) die zorgen voor de groei en
maturatie van het endometrium. Oestrogeen zorgt ook de synthese van progestinereceptoren ter
voorbereiding van de luteale fase van de ovariële cyclus.
Progesteron heeft het omgekeerde effect van oestrogeen. Waar oestrogeen mitosen ging initiëren zal
progesteron celproliferatie inhiberen maar wel stromaproliferatie stimuleren. Tijdens de Secretoire
fase zal progesteron verschillende veranderingen teweeg brengen in het ontwikkelende
endometrium:
endometrium wordt sterker doorbloed door spiraalarteriën
klieren zwellen op door de secreties
het endometrium wordt dikker door de opstapeling van bindweefsel.
1.4 Hormoonproductie tijdens de menstruële cyclus
Folliculaire fase: oiv het LH zal in de thecacel progesteron worden omgezet tot androgenen
(testosteron). Deze androgenen worden dan naar de granulosacellen getransporteerd waar ze dan oiv
FSH omgezet worden tot oestrogenen (E2/E1)
Luteale fase: in de luteale fase kan progesteron ook in de granulosacel gevormd worden ( dankzij de
ontwikkelde LH receptor ). Het enzym nodig voor de omzetting naar androgenen is echter niet
aanwezig.
Progesteron wordt gevormd vanaf cholesterol. Dit cholesterol wordt hiervoor naar de mitochondriën
getransporteerd, waar het zal worden omgezet. Dit transport wordt gemedieerd door het STARproteïne (steroidogenic acute regulatory proteïn ) dat enkel aanwezig is in alle steroïdogene cellen
7
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
(bijnier, ovarium) Er zijn ≠ manieren om tot aan progesteron te gaan. De bijnier gebruikt de ∆4, het
ovarium de ∆5.
1.5 GnRH agonisten en antagonisten
Binding van GnRH aan zijn receptor zal naast zijn fysiologische actie ook zorgen voor een self
priming effect, wat dus een toename is in het aantal receptoren (bij pulsatiele toediening).
Als de toediening continu is dan zorgt binding van GnRH voor desensitisatie van de receptor
aangezien de receptoren geïnternaliseerd zullen worden en er ook onderbreking van de secondmessengers zal optreden. Dezelfde werking kan bekomen worden met een agonist zoals busereline.
Toediening van een agonsit zal eerst voor een FLARE-effect zorgen ( zeer veel hormonen in het
bloed ) en daarna desensitisatie ( onderdrukking ) dit duurt enkele dagen (+/- 10 dagen) en kan
hoger bij hogere dosis en hogere frequentie. We spreken hier van een reversiebele castratie
hypogonadotroop hypogonadisme.
Het nadeel van deze methode is het FLARE-effect, tijdens deze periode zitten er zeer veel
hormonen in het bloed waardoor er ongewenste effecten kunnen plaatsvinden ( bv. Kankertherapie
met hormoongevoelige tumor => tumor zal groeien ). We kunnen dit vermijden door te werken met
een GnRH-antagonist. De antagonist zal door een competitieve inhibitie de receptoren gaan
bezetten waardoor GnRH niet meer kan binden. Het nadeel hiervan is dat de cel na een paar uur
weer zijn activiteit zal hervatten dus de medicatie mag nooit vergeten worden (therapietrouw v/d
patiënt)
1.6 Ovariële reserve
De hypofyse heeft een duidelijke invloed op de overiële reserve. Als we de hypofyse uitschakelen is
de pool van eicellen duidelijk kleiner.
Tijdens de embryologische periode wordt een voorraad primordiale follikels aangelegd. Deze
voorraad begint reeds kleiner te worden voor de geboorte en zal tijdens het leven alleen maar
kleiner worden.
Primordiale follikel
Primaire follikel
Secundaire follikel
Tertiaire follikel
Graafse follikel
Geovuleerd ovum met omringende lagen
Corpus luteum
1 laag platte cellen rondom de eicel
Zona pellucida
Theca cellen
Antrum
Basale membraan
Vorming hyaluronzuur voor capacitatie
Luteale cellen ( theca + murale granulosa )
Binnendringende bloedvaten
Primordiale follikels hebben een enkele laag platte cellen rondom de eicellen. En maken de ovariële
reserve. Ze zijn als het ware in rust.
Tijdens de primaire rekrutering beginnen ze weer te groeien. De eicel zal vooral in het begin
groeien, het follikel pas in latere fasen o.i.v. vochtophoping. Tijdens deze groei zal de eicel reserve
opstapelen die ze nodig heeft voor het overleven van de eerste paar dagen van de embryogenese.
Tijdens de primaire rekrutering zullen de platte cellen cuboïdaal worden. Een tweede kenmerk is de
vorming van de zona pellucida. Dit is een zachte eischaal gevormd uit proteïnes (ZP1, ZP2, ZP3)
8
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Na de primaire recrutering spreken we over secundaire follikels.
Rondom de secundaire follikels beginnen thecacellen te groeien en zal de enkele laag cuboïdale
cellen een dubbele laag worden. De thecacellen zorgen voor de productie van androgenen.
Nu zal er een vochtophoping plaatsvinden in het follikel, deze vochtophoping noemen we het
antrum. Vanaf nu spreken we over een teriaire follikel. De eicel heeft nu al 80% van haar
uiteindelijke volume bereikt. Uiteindelijk zal een basale membraan gevormd worden als zeef voor
stoffen uit het bloed en zullen murale granulosacellen beginnen met de productie van oestrogenen.
We spreken nu van een Graafse follikel.
De follikel is nu klaar voor de ovulatie, als ze het geluk heeft op het juiste moment op de juiste
plaats klaar te zijn met haar groei zal ze oiv de LH-piek loskomen uit het ovarium. Anders zal hij
regresseren. Ondertussen speelt zich een onderlinge selectie af tussen de follikels, slechts eentje kan
normaalgezien dominant zijn en zal de anderen onderdrukken (secundaire recrutering). Deze
selectie is FSH-afhankelijk, enkel de follikel met de beste receptor zal overleven. Voor deze fase
speelt FSH slechts een beperkte rol, follikels kunnen in principe zonder FSH ook groeien. Als we
FSH bijspuiten vanaf klasse 5 zullen meerdere follikels ovuleren. Follikels hebben receptoren voor
FSH op granulosacellen. Receptoren voor LH hebben ze op zowel granulosacellen als op
thecacellen maar pas bij rijpe follikels op granulosacellen, en al heel vroeg op thecacellen. Oiv LH
zal progesteron gevormd worden in thecacellen en worden omgezet tot testosteron. In de luteale
fase kan dit niet meer worden omgezet tot testosteron en zal het, het belangrijkste hormoon in de
bloedbaan worden. Het testosteron wordt normaal in de granulosacellen door aromatase omgezet
tot oestradiol (oiv FSH).
De lagen cellen die mee loskomen met de eicel zullen nu hyaluronzuur gaan vormen wat een rol
speelt in de capacitatie van de zaadcellen. De achtergebleven granulosacellen en thecacellen zullen
nu differentiëren tot luteale cellen, zij zullen zorgen voor de initiële productie van progesteron
nodig voor het ondersteunen van een eventuele zwangerschap. Later zal de placenta deze rol
overnemen en zal het corpus luteum regresseren. Om het progesteron in de bloedbaan te krijgen
zullen bloedvaten het corpus luteum ingresseren.
Het proces van de vroege groei van het follikel is nog niet volledig opgehelderd. In een poging dit
proces te onderzoeken kunnen we gaan kijken naar mRNA en proteïnen van groeifactoren zoals ckit en SCF (stam cell factor ook wel kit-ligand genoemd) indien er op een bepaald moment RNA
voor deze groeifactoren aanwezig is, is de cel op dat moment bezig de factor aan te maken. Als we
proteïnen vinden is er al een actieve productie van de groeifactor en is die op dat moment al
belangrijk voor de verdere groei.
Een andere methode is werken met knock out muizen, en kijken hoe ver de follikels kunnen
uitrijpen zonder 1 bepaalde groeifactor.
1.8 Controle van de vruchtbaarheid
Een eicel kan 24u overleven, een zaadcel 72u. Men kan dus in theorie de coïtus vermijden door 7
dagen voor en na de verwachte ovulatie geen geslachtsgemeenschap te hebben. Het precieze
moment van de ovulatie is echter moeilijk te voorspellen, nl. het kan altijd 2 dagen later of vroeger
zijn. Deze methode is dus niet echt aangenaam en ook niet echt veilig.
Een betere methode is het innemen van een orale contraceptiepil. Dit is een pil die progestageen en
oestrogeen bevat. In dit geval geeft men gedurende 21 dagen de pil met hormonen en 7 dagen een
placebo. Dit werkt volgens volgend mechanisme:
9
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
De bedoeling is de hypothalame-hypofysaire as te onderdrukken. Als deze onderdrukt is komt geen
FSH vrij waardoor de follikels niet uitrijpen en er geen oestrogenen geproduceerd worden waardoor
er geen goed cervixslijm is en geen endometrium. Zonder deze twee factoren is een zwangerschap
normaalgezien uitgesloten.
Er zijn experimenten met een progesteron only pil, maar deze zijn minder veilig. Deze pil is een
uitweg voor mensen met een tumor die afhankelijk is van oestrogenen. Deze pil gaat de ovulatie
zelf niet onderdrukken, maar zorgt alleen dat het endometrium en cervixslijm niet goed
ontwikkelen. Waardoor door individuele variatie soms toch nog een zwangerschap zou kunnen
optreden.
1.9 Effecten van progesteron
Progesteron zorgt normaalgezien voor een transformatie van het endometrium, het endometrium
gaat naar de secretoire fase waardoor het receptief wordt. En de mitosen oiv oestrogeen stoppen
door het tekort aan oestrogeen. Indien er een tekort aan progesteron ontstaat zullen er
dervingsbloedingen optreden en spreekt men van maandstonden.
Vlak voor de menopauze kan het gebeuren dat het endometrium enkele maanden kan blijven
groeien tot het te groot wordt en begint te bloeden. In dit geval spreken we van
doorbraakbloedingen.
Het kan ook zijn dat meisjes last hebben van amenorrhea ( niet hebben van maandstonden ) we
kunnen deze indelen in twee groepen. De primaire en secundaire amenorrhea, De primaire is
normaal tot op een leeftijd van 16 jaar. Bij secundaire amenorrhea ( geen maandstonden tijdens 3
cycli ) moeten we de oorzaak gaan nakijken eens een eventuele zwangerschap is uitgesloten.
1.10 Zwangerschap
Tijdens een eventuele zwangerschap kunnen we de hormoonspiegels van hCG en Progesteron
meten en vergelijken met de rest van de populatie (p10, p50, p90). Tijdens een beginnende
zwangerschap is het mogelijk om toch nog maandstonden te krijgen.
Als hCG/FSH spiegels onder de curve vallen (onder p10) is er geen goede implantatie:
- extra uteriene zwangerschap:
ruptuur
operatie indien op tijd bij => wegnemen stukje eileider
- miskraam
Als de hCG spiegels boven de curve vallen is er grote waarschijnlijkheid voor meerlingen
10
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
H2. De testiculaire functie:
2.1 Inleiding
De hormonale controle van de man lijkt sterk op die van de vrouw. De Leydig cellen zijn het
equivalent van de thecacellen, en de sertolicellen zijn het equivalent van de granulosacellen. Dwz
dat de leydigcel de site voor de productie van testosteron is, die de negatieve feedback verzorgt naar
de hypothalamus en hypofyse. Leydigcellen hebben een LH-receptor, Sertolicellen een FSHreceptor. De steroïdogenese wordt gestimuleerd door LH door binding op de LH-receptor thv de
leydigcel.
Een belangrijk molecule in de testikkels is het ABP (androgen binding proteïn) wat voor het
behoud van zeer hoge intratesticulaire androgeenspiegels in de nabijheid van de zich ontwikkelende
zaadcellen.
Op elk niveau van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as kunnen fouten optreden, en om die
fouten te kunnen diagnostiseren bestaan er verschillende testen voor elk niveau.
1)
clomifeencitraat zal op de oestrogeenreceptor binden en zorgen voor een productie van LH
en FSH om de reactie van de hypothalamus te testen.
2)
Om de reactie van de hypofyse te testen kunnen we GnRH toedienen, wat normaal tot een
enorme stijging van LH en FSH moet lijden als de receptoren aanwezig zijn op de cellen van de
hypofyse.
3)
Om het eindorgaan te testen kunnen we meten wat de testosteronspiegels zijn. Met deze test
kunnen we nagaan hoe ver in de puberteit een patiënt gevorderd is. Om dit te doen spuiten we LH
of zijn structuuranaloog hCG in.
4)
Een andere test van de hypofyse bestaat erin een bolusinjectie van E2 te doen wat normaal
tot een stijging van LH moet leiden.
2.2 Histologie
De testes bestaan uit seminifere tubulen en interstitiële cellen van leydig tussen de tubulen gelegen.
De seminifere tubulen bestaan uit germinaal epitheel gelegen op een basale membraan.
De testes hebben een bloed-testis barrière. De testis zelf zijn dus avasculair. Bij trauma kan het zijn
dat de bloed-testis barrière verbroken is, in dit geval zal Ig tegen de eigen spermacellen gevormd
worden wat leidt tot een verminderde motiliteit omdat de spermacellen vol antilichamen hangen. De
leydigcellen hebben de bloedbaan nodig voor hun functie en liggen dus achter de basale membraan
buiten de bloed-testisbarrière.
Spermacellen ontstaan vanaf stamcellen, spermatogonia genaamd. Deze stamcellen verzekeren de
fertiliteit tot op latere leeftijd ( in tegenstelling tot de vrouw die een menopauze heeft ), deze
stamcellen verklaren ook waarom fertiliteit regenereert bij de man na een (niet te zware =>
vernietigen stamcellen) chemotherapie.
De testikel is de belangrijkste site voor de productie van androgenen (5% in bijnier). De
belangrijkste cel hiervoor is de Leydigcel. In de leydigcel zal cholesterol via pregnenolone naar
testosteron worden omgezet.
Testosteron heeft een direct effect op spieren en interne genitaliën, op de andere organen heeft het
een indirect effect, dit omdat het moet worden omgezet door 5α-reductase tot DHT
(dihydroxytestosteron) wat veel actiever (tot 40 maal) is ter hoogte van de androgeenreceptor. DHT
heeft een veel hogere affiniteit thv de testosteron receptor dan gewoon testosteron, dit verklaard ook
waarom deze veel actiever is. Testosteron kan worden omgezet tot oestradiol (E2) via aromatase in
11
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
targetcellen. DHT daarentegen kan niet worden gemetaboliseerd via aromatase.
Testosteron heeft ook een inhibitorische actie op de hypothalame-hypofysaire-gonadale axis.
Inhibines geven een negatieve feedback naar de anterieure hypofyse, testosteron geeft een negatieve
feedback naar anterieure hypofyse en hypothalamus. En heeft bovendien ook een invloed op het
sexuele gedrag.
2.3 Coöperatie tussen LC en SC
bij het inzetten van de puberteit:
1)
Stijgen van LH en FSH spiegels
2)
Proliferatie van leydigcellen en groei seminifere tubulen => testiculaire vergroting
3)
Stijgen van testosteronspiegels => zorgt samen met groeihormoon voor groeispurt.
Andere androgeen-afhankelijke effecten tijdens de pubertiet zijn: haargroei, lager worden van de
stem, groei secundaire geslachtskenmerken ( penis, scrotum ).
Noodzakelijk voor een goede spermatogenese zijn:
beide celtypes(Leydig/Sertoli) + spermatogonia
de 2 gonadotrofines (LH/FSH)
1 androgeen (Testosteron)
Testosteronspiegels kennen enkele pieken voor de puberteit, doch hun functie is niet volledig
gekend. Tijdens de puberteit stijgen de testosteronspiegels en blijven ze op een plateau tot op latere
leeftijd waar we nu weten dat ze dalen. Deze daling zou vele ouderdomsverschijnselen kunnen
verklaren, zoals het verlies van been- en spiermassa, verminderde eetlust, verminderde haargroei en
libido. Het geven van testosteron aan oudere mannen neemt deze problemen deels weg.
12
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
De Leydigcel maakt testosteron dat zal
inwerken op de sertolicel.
De sertolicel:
1)
converteert testosteron naar een
klein beetje oestrogeen wat een effect
heeft op de leydigcel. (volwassen
mannen hebben weinig aromatase (p450
aromatase))
2)
Groeifactoren worden gemaakt
oiv FSH, deze groeifactoren verhogen
de expressie van de LH receptor op de
leydigcellen
3)
Hoge ABP concentraties =>
non
genomische
werking
van
testosteron. ( werking niet via
androgeenreceptor
maar
via
membraanreceptor )
=> hogere
proteïnesynthese in spermatocyt.
4)
Inhibine B: antagoniseert de
werking van FSH op sertolicel.
Limiteert de groei van tubuli seminiferi,
zonder deze limitatie ontwikkelen zich
tumoren.
5)
Transferrine: ijzerionen zijn
nodig
voor
de
cytochromen.
Transferinne fungeert als shuttle
systeem om ijzerionen door de bloedtestisbarrière te krijgen voor de
mitochondriale cytochromen.
LC: Steroïdogenese na puberteit bij mannen is LH-afhankelijk
LH => LH-receptor => PKA => STAR => expressie p450 SCC (side chain cleavage) => zorgt voor
het afsplitsen van de eerste keten van cholesterol.
STAR: proteïne aanwezig in de binnenmembraan van de mitochondria zorgt voor het transport van
cholesterol naar de binnenkant van het mitochondrion waar het p450 SCC er dan pregnenolone van
maakt.
2.4 Testosteron: productie, metabolisme en werking
De precursor van testosteron is cholesterol, er zijn twee manieren om aan cholesterol te komen,
ofwel vanaf LDL via de voeding, ofwel via de novo synthese vanaf acetaat. De preferentiële weg
voor hormoonsynthese gaat via DHEA en androsteendiol.
De Leydigcel maakt 95% van het testosteron in de circulatie maar secreteert ook de
voorlopermoleculen alsook DHT en een beetje E2. Bij hypersecretie van LH (bv in adolescent) kan
dat E2 zorgen voor gynaecomastie (borstvorming) maar dit normaliseert zich mettertijd.
13
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Het merendeel van het DHT wordt in de targetcellen gemaakt door het 5α-reductase.
Androstenedion wordt in perifere weefsels omgezet tot oestrogenen.(80-90%) uit vetweefsel, er is
een correlatie tussen BMI en gynaecomastie bij de man.
De bijnier maakt DHEA, DHEAS, androsteendion (zwakke androgenen) wat een belangrijke
bijdrage geeft aan androgeenspiegels maar slechts een beperkte stimulatie van de groei van de
mannelijke accessoire organen. Testosteron kan dus worden gemaakt uit zijn precursormoleculen,
maar ook andersom. Testosteron kan in de huid weer worden omgezet tot androstenedion.
Voorbeelden van sterke androgenen zijn: oestrogeen en DHT die bv in de huid aangemaakt worden
door aromatase en 5α-reductase.
Slechts 2% van het testosteron is vrij en kan in de cel diffunderen waar het biologisch actief is. 45%
is SHBG gebonden (reservefunctie) en 55% is albuminegebonden.
Er zijn drie mogelijkheden voor het vrije testosteron:
1)
bindt op de nucleaire androgeenreceptor (zal zich gedragen als transcriptiefactor als
testosteron bindt)
2)
omgezet door 5α-reductase tot DHT wat 30-50 maal meer bioactief is en op dezelfde
androgeenreceptor bindt.
3)
Non-genomisch effect van testosteron: niet via androgeenreceptor
- in hersenen: door aromatase omgezet tot oestrogeen
- in prostaat: effect via adenylylcyclase/PKA systeem
2.5 Uitrijping mannelijk germinatief weefsel
Het volledig uitrijpen van een spermatogonium tot een
functioneel spermatozoön duurt ongeveer 74 dagen. (bij
de vrouw duurt het uitrijpen van een follikel 84 dagen)
Er zijn twee types spermatogonia: spermatogonia type A
en B. De type A zullen een mitose ondergaan, de twee
dochtercellen hebben de keuze tussen stamcel blijven en
verder differentiëren tot type B spermatogonia. Door dit
systeem krijgen we al een clonale expansie nog voor de
differentiatie begonnen is.
De spermatogonia type B zullen verder differentiëren tot
rustende primaire spermatocyten. In dit stadium zullen ze
hun twee reductiedelingen uitvoeren om een haploïd
genoom te bekomen. Mitose I duurt ongeveer 23 dagen,
mitose II slechts 8 uur.
Na de reductiedelingen spreken we van een secundaire
spermatocyt. Deze differentiëren verder tot ronde
spermatiden, deze hangen vast aan elkaar door
cytoplasmatische bruggen. Tijdens de differentiatie naar
lange spermatiden en uiteindelijk spermatozoa zal de
spermatide loskomen uit de cytoplasmatische bruggen en
zal het cytoplasma beginnen uitstoten tot alleen kern met
acrosomaal vesikel overblijft.
De differentiatie van spermatogonia tot spermatiden noemt men spermacytogenese (functionele
14
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
differentiatie). De differentiatie van spermatide tot spermatozoön noemt men spermiogenese
(morfologische differentiatie). . De twee samen noemt men spermatogenese.
2.6 De morfologische differentiatie
2.6.1 Spermiogenese
De spermiogenese verloopt in 4 fasen:
1)
Golgi fase: De anterieure-posterieure as wordt vastgelegd, omdat het golgi apparaat
anterieur het acrosomale vesikel (de kop) produceert, en posterieur de 2 centriolen het axonemaal
complex (de staart) initieren.
2)
De cap fase: De acrosomale vesikel plat af en vormt een kap
3)
Acrosoom fase: Proximale centriole verbindt zich met de nucleus tot vorming van het
middenstuk. Het cytoplasma wordt naar achteren geduwd waardoor mitochondriën rond het
middenstuk de mitochondriale schede gaan vormen
4)
Maturatie fase: het cytoplasma wordt afgesplitst en gefagocyteerd door sertolli cel.
De spermatozoa bekomen de elementen die ze nodig hebben voor hun functionaliteit.
haploid chromosoom (heterogeen genoom door: meiotische crossing over, en random
toekenning van chromosoom van vader of moeder )
acrosoom met enzymes voor penetratie van:
mucus in de eileider
corona rond de eicel
zona pellucida
flagel voor beweging
mitochondria voor de productie van ATP
2.6.2 De verdere rijping van de spermatozoa
Vanuit de tubuli seminiferi gaan de spermatozoa naar het rete testis en naar de epididymis waar ze
ongeveer 7 tot 14 dagen blijven. Tijdens de ejaculatie gaan ze dan over het vas deferens naar de
ampulla en in de ductus ejacolatoris naar de urethra. Op dit traject komt vocht uit prostaat en
Versicullae seminales bij het ejaculaat.
2.6.3 Spermamaturatie in de epididymis
tot in de rete testes zijn de spermatozoa immotiel. Het is slechts na hun verdere uitrijping in de
epididymis dat ze hun motiliteit bekomen. Vooraleer ze hier raken hebben ze dus een passief
transport nodig. Het zijn de gladde spiercellen rondom de ductuli efferentes die dit transport
verzekeren.
De epididymis bestaat uit 3 delen:
kop: zaad nog niet in staat tot fertilisatie
tussenstuk: zaad hieruit is gedeeltelijk in staat tot fertilisatie
staart: gewoonlijk competent om te fertiliseren
Het maturatieproces bestaat uit:
verkrijgen motiliteit
acrosoommaturatie
reorganisatie van de plasmamembraan
verkrijgen receptoren voor zonabinding
verhogen disulfidebruggen thv cysteïneresidus in nucleoproteïnen
verkleinen celvolume door dumping cytoplasma
regionalisatie van de glycosideresidus thv de periacrosomiale membraan
Elk van deze stappen is noodzakelijk voor de natuurlijke fertilisatie. Dit kan problemen met
fertiliteit veroorzaken na een infectie.
15
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
2.7 Accessoire klieren
zaadvocht wordt samengesteld door de accessoire klieren:
vesicullae seminales
prostaat
bulbo-urethrale klieren
Semen bestaat voor 10% uit zaad en 90% uit seminaal plasma.
2-3ml alkalisch visceus vocht wordt geleverd door de vesiculae seminales ( fructose als
energiebron voor productie ATP )
1-2ml waterig(zuur) vocht uit de prostaat (citroenzuur, zure fosfatasen, zinc, lage pH) deze
stoffen kunnen gemeten worden om een diagnose te kunnen stellen bij fertilisatieproblemen. Zodus
kan men zien of het probleem ligt bij de prostaat.
Ejaculaat liquefieerd op kamertemperatuur na 10-30min tgv het PSA (prostaat specifiek antigen)
wat een serine protease is op de semenoglobinen (welke het zaad coaguleren)
De rol van de spermatozoa is dubbel: enerzijds moeten ze een haploid chromosoom afleveren, en
anderzijds moeten ze de eicel die op pauze stond weer reactiveren om tot een normale
embryologische ontwikkeling te komen.
2.8 De acrosoomreactie
De zaadcel heeft tijdens haar maturatie species-specifieke receptoren gekregen voor zona-binding.
De binding aan deze receptoren zal de acrosoomreactie opstarten. De plasmamembraan zal fuseren
met de buitenste acrosomale membraan waardoor openingen ontstaan en de inhoud van het
acrosomale vesikel vrijkomt. De enzymes zullen een weg openen voor het spermatozoön door de
zona pellucida, waarna het oölemma zal fuseren met het equatoriale segment van de zaadcel.
Er zijn drie proteïnen in de zona pellucida:
ZP1
ZP2
ZP3
Deze drie vormen een netwerk waardoor de zaadcel niet kan zonder de acrosoomreactie. ZP3 is het
eerste ligand. Deze proteïnes zijn species-specifiek, de verschillen liggen vooral op het
posttranslationaal niveau. Het mRNA voor ZP3 is enkel te vinden in de eicel.
16
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
H3: Gametogenese
3.1 Terminologie
Syngamy: de unie van twee sex cellen
Sexual dimorphism: zijn de verschillen tussen de sexen van eenzelfde species
Meiose is een proces dat verdeeld wordt in twee fasen: scheiden van de homologe chromosomen
gedurende meiose I en het scheiden van de chromatiden gedurende meiose II.
Gender identity: betekent het zelf bewustzijn van hyet individu dat “hij of zij” hoort bij “man of
vrouw” in de maatschappij.
3.2 Inleiding
Het vrouwelijk geslacht (XX) heeft 1 populatie van eicellen en is dus een homogametische sexe.
Het mannelijk geslacht (XY) heeft 2 populaties van zaadcellen en is dus van heterogametische aard.
In het algemene kan men stellen dat de aanwezigheid van een Y-chromosoom zal leiden tot de
ontwikkeling van de mannelijke gonade (testikel). Het Y-chromosoom is klein, en het meeste van
zijn DNA bestaat uit heterochromatine (maw gecondenseerd DNA, dat niet in staat is RNA te
synthetiseren). Eigenlijk is het een gen (SRY-gen / Sex determining Region Y), dat normaal gezien
gesitueerd is tegen het einde van de korte arm van het Y-chromosoom dat ervoor zal zorgen dat een
individu de mannelijke gonade zal ontwikkelen. Het SRY-gen codeert voor een proteine (TDF /
Testis Determining Factor). Dit TDF gaat specifieke sequenties binden van het DNA in de kern en
zal hierdoor DNA-bending veroorzaken. Dit is kenmerkend voor controller genen die andere genen
downstream beïnvloeden.
Soms gebeurt het dat het SRY gen getranslokeerd wordt op het X chromosoom gedurende de
meiose. Het gevolg hiervan is een met met 46,XX: een klinisch voorbeeld hiervan is Klinefelter
syndroom. Wat eveneens kan gebeuren is dat het SRY stukje ontbreekt op de Y chromosoom,
waardoor men een vrouw krijgt met 46,XY (dit is volledige gonadale dysgenesie).
Het enige actieve X chromosoom in spermatogonium wordt geïnactiveerd tijdens de meiose;
een functionele X is NIET nodig voor de vorming van fertiel sperma.
In oogonia wordt het 2de X gereactiveerd en beide X-en zijn nodig voor een normale
eicelontwikkeling.
1 X bij de vrouw wordt geïnactiveerd op het morula stadium. Dit inactiveren gebeurt in elke cel
ad random.
17
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
3.3 De vroege ontwikkeling van de menselijke gonade
In de vroegste fase van de ontwikkeling zijn de mannelijke en vrouwelijke gondae niet van mekaar
te onderscheiden.
De primordia in de genitale groeve ontwikkelen vanaf 3,5 à 4,5 weken. Op dag 30 na fertilisatie
bevinden de meeste van de PGC zich in de regio rond de genitale groeve, waar ze samen met de
cellen van de medullaire strengen en de primitieve sex strengen afkomstig van coeloomisch
epitheel de gonade zullen vormen.
De impregnatie van een Y chromosoom zal slechts duidelijk worden in de zesde week, wanneer alle
PGC zich in de gonade bevinden. Dan zal er zich een duidelijke proliferatie voordoen van de sex
strengen tot diep in de medullaire zone van de gonade, waardoor er een contact gevormd wordt met
de ingroeiende strengen van de mesonefros. Op deze manier worden de definitieve testis strengen
gevormd (syn: semineferous cords). Deze gaan verder ontwikkelen tot de tubuli seminiferi.
Bij de vrouw zullen de medullaire strengen degenereren (degenerating rete ovarii), zodat er
GEEN verbinding meer bestaat met de mesonefrische regio. De ingroeiende cellen vanaf
mesonefros en coeloomisch epitheel zullen zich eerder condenseren in de corticale zone van het
ovarium.
3.4 primair (of echt) hermafroditisme
Wanneer individuen een mengsel hebben van ovarieel en testiculair weefsel kan het karyotype zijn:
46XX (met SRY positief), mozaïek 46XX/ 46XY en 46XY (zelden).
Het SRY gen speelt een rol totdat de foetale gonade gevormd is. De verdere sexuele differentiatie
pre- en postnataal staat onder controle van de gonade zelf.
3.5 Verdere differentiatie van de 2 sexen staat onder endocriene controle van de foetale testes
Leydig cellen: adrogenen
Sertoli cellen: MIS(müllerian inhibiting substance) of AMH (anti-müllerian hormoon)
De sexuele differentiatie richting man wordt als ACTIEF beschouwd. Terwijl die leidende tot de
vrouw als DEFOLD wordt beschouwd.
3.6 Ontwikkeling van het urogenitaal systeem
De mannelijke en vrouwelijke interne genitalia ontwikkelen vanaf 2 verschillende precursoren door
inwerking van androgenen en AMH.
3.6.1 Vorming van de interne genitalia tijdens het foetale leven
tweevoudig ductaal systeem:
mesonefrishce ductus = kanaal van Wolff
→ die zal leiden tot de ontwikkeling van: rete testis, epididymis, vas deferens en vesiculae
seminalis
paramesonefrische ductus = kanaal van Müller
→ die zal differentiëren tot: eileiders, baarmoeder en bovenste ½ van de vagina
oiv de hormonale secretie productie van de testis zal differentiatie optreden.
Rond de 7-8ste week zullen er twee processen optreden. Enerzijds regressie van de kanaal van
Müller door het AMH (dit gebeurt locoregionaal). En anderzijds zal door testosteron (dit gebeurt
algemeen) de ductus van Wolff vitriliseren en wanneer testosteron door 5α-reductase wordt
omgezet tot DHT zal dit leiden tot de ontwikkeling van externe genitalia en prostaat.
18
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Gecoordineerde actie van al deze systemen is nodig voor de normale ontwikkeling van de
mannelijke differentiatie. (einde 3de maand)
3.6.1 Vorming van de externe genitalia tijdens het foetale leven
De primordia van de externe genitalia zijn bipotentieel. Ongedifferentieerd bestaan ze uit:
genitale tuberkel
genitale zwelling (syn: labioscrotale zwelling)
urethrale plooi
cloacale membraan
Bij de vrouw blijven de genitale zwelling en urethrale plooi gescheiden, deze zullen de labia
majora en minora vormen. De genitale tuberkel zal de clitoris vormen.
Bij de man zullen door androgenen geproduceerd uit de testis, de genitale zwelling en urethrale
plooi samensmelten, waardoor de schacht van de penis ontstaat. Beide zijden van de genitale
zwelling fuseren tot de scrotum. De genitale tuberkel zwelt tot de glans penis.
Wat gebeurt er indien:
ovaria foetaal worden weggenomen?
→ geen veranderingen
de vrouwelijke foetus blootgesteld wordt aan androgenen?
→ “masculinisatie” van de externe genitalia
de mannelijke foetus gecastreerd wordt?
→ billaterale castratie: “feminisatie van de externe genitalia
→ unilaterale castratie: experiment van Jost: In dit experiment zal men in een embryo van een
konijn naast het ovarium een testikkel inplanten. Onder invloed van het testosteron zal dan de
ductus van Wolff blijven en onder invloed van het AMH zal lokaal (slechts aan 1 kant) de ductus
van Müller regresseren. De effecten zijn dus slechts lokaal en gaan niet naar de andere kant van het
lichaam.
3.7 Abnormale sexuele differentiatie
3.7.1 Genotypisch man
Inadequate gemasculiniseerde man = mannelijk pseudo of secundair hermafroditisme
karyotype = XY
gonade = exclusief testis
fenotype = vrouwelijk in verschillende graden
mogelijke mechanisme:
defect in testo synthese: bvb. Enzymendeficiëntie: T↓ DHT↓ => ambigue genitlia
insensitiviteit van eindorgaan:
5α-reductase deficiëntie in targetweefsel: hierdoor wordt er geen DHT gevormd, waardoor
er geen normale mannelijke externe genitalia ontstaan: hypospadias, open urethra aan basis penis,
gereduceerde prostaat. Bij de pubertijd is er een ↑ T en hierdoor kan gewoon testo een deel van de
effecten uitoefenen zoals: een toename in de virilisatie, toename van de hypospadische fallus,
toename in testisvolume en soms zelfs spermatogenese. Deze patiënten schijnen van sexe te
veranderen, dit wordt ook “penis at 12” syndroom genoemd. Eveneens is er een toename van
spiervolume en een diepere stem. Maar sebum en haarontwikkeling zijn defectueus, want DHT
afhankelijk.
Onmogelijkheid om op androgenen te antwoorden: Testiculaire feminisatie. Dit komt
doordat de receptoren op het eindorgaan ofwel afwezig zijn ofwel een veranderde AZ sequentie
hebben. Dit defect kan ofwel slaan op Testo en/of 5α-DHT, waardoor er een spectrum van klinische
19
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
abnormaliteiten ontstaan. AMH zal wel bij deze patiënten zijn rol spelen, maw regressie van de
kanaal van müller. Indien testosteron en DHT insensitief zullen er zich vrouwelijke externe genitalia
ontwikkeld worden. Maar aangezien AMH werkt zal er geen ontwikkeling van de bovenste 1/3 van
de vagina optreden, dit wordt ook blinde vagina genoemd. Eveneens zal hierdoor geen uterus noch
tubae gevormd worden. Indien androgenen niet “gevoeld” worden, zal er geen Wolffiaanse
ontwikkeling, noch epididymis, noch vesicula seminalis, noch vas deferens zijn. Dus men krijgt een
XY met testikel (intern) maar met vrouwelijke externe genitalia zonder vrouwelijke interne
delen. Deze patiënten worden opgevoed als meisjes. Er zullen zich borsten vormen tijdens de
puberteit tgv afwezige testo die de oestrogenen kan counteren. Er is geen pubaire en axillaire
beharing (DHT insensitief). Deze patiënten komen voor als grote struise vrouwen.
Abnormale AMH productie of abnormale gevoeligheid voor AMH: kenmerken hiervoor
zijn:
genotypisch XY
persistentie van de afgeleiden van kanaal van Müller (tgv inadequate AMH impregnatie)
androgenen afgeleid uit de foetale testikel doen hun werk, maw stimulatie van de externe
genitalia en persitenie van de kanaal van Wolff afgeleiden. Het gevolg is: een genetisch gonadale
man met interne genitalia van beide sexen.
3.7.2 Genotypisch vrouw
Het natuurlijke tegengestelde van testiculaire feminisatie is het “adrenogenitaal syndroom” bij de
vrouwelijke foetussen. Deze zijn genotypisch XX en vormen ovaria. Maar de bijnier vormt
overdreven veel androgenen, tgv een enzymdeficiëntie op de metabole weg van de gluco-en
mineralocorticoïden in de cortex surrenalis. Deze androgenen stimulleren de vorming van de
afgeleiden van het wolffiaanse kanaal, alsook de masculinisatie van de externe genitalia. Het
mulleriaanse systeem blijft bestaan, want er is geen AMH (geen embryonale testikel). Dus men
krijgt fenotypisch een man met een penis en scrotum dat leeg is. Genetisch en gonadaal vrouwelijk
met interne genitalia van beide sexen.
20
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
H4. Pubertaire veranderingen:
De puberteit is de overgang tussen juveniele en adulte status waarin men secundaire
geslachtskenmerken ontwikkeld, de adolescente groeispurt doormaakt en de mogelijkheid tot
voortplanting verwerft. Tijdens de puberteit zullen de gonaden veranderen van infantiele naar adulte
conditie. Dit gaat gepaard met physiologische, morphologische en psychologische veranderingen.
Definitieve en duidelijke tekens:
De duidelijke tekens van puberteit zijn menstruatie (vrouw) en zaadlozing (man). Deze tekens zijn
een bewijs van een stimulatie van de gonaden en een transformatie naar een adulte activiteit.
Meestal zal tijdens deze eerste stadia de persoon in kwestie nog niet fertiel zijn.
Tekens bij de man:
Het eerste teken bij de man is de toegenomen omvang van de testikels(>2,5cm) als groei van
enerzijds toegenomen groei van seminifere tubulen en anderzijds van een proliferatie van
leydigcellen.
Een tweede teken is spermarchy ( het verschijnen van spermatozoa in de ochtendurine ) rond de
13,4 jaar.
Als laatste teken zien we een pubaire groeispurt veroorzaakt door groeihormonen en testosteron.
Effecten van androgenen bij de man:
De puberteit bij de man wordt vooral gestimuleerd door testiculaire androgenen, androgenen uit de
bijnieren stimuleren haargroei. Haargroei en genitale ontwikkeling worden dus best apart bekeken.
Androgenen kunnen anabole effecten ( op somatische weefsels ) of androgene effecten ( op sexuele
karakteristieken ) hebben:
ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken ( penis, scrotum, prostaat, ves. Seminales )
ontwikkeling genitalia
Stemverzwaring
mannelijk patroon haargroei
stimulatie lineaire lichaamsgroei
spierontwikkeling
Tekens bij de vrouw:
bij de vrouw zijn er verschillende eerste tekens van puberteit:
menarche (eerste maandstonden)
thelarche (borstontwikkeling)
adrenarche (verhoging androgeensynthese in bijnier)
Historisch gezien valt de puberteit steeds vroeger bij vrouwen, hiervoor vermoed men verschillende
oorzaken. Een ervan is de verbeterde nutritionele factoren, maar ook afstand van de evenaar en
lagere hoogtes kunnen voor een vervroegde puberteit zorgen.
Tijdens de puberteit zal de hypothalamus pulsatiel GnRH beginnen vrijstellen (uit de nucleus
arcuatus) tijdens de REM-slaap. Hierdoor zullen secundaire geslachtskenmerken beginnen
21
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
veranderen. Later zal deze pulsatiliteit ook tijdens de dag voorkomen.
De verschijning van deze GnRH-pulsen is geassocieerd met een verminderde gevoeligheid van het
hypothalame-hypofysair systeem voor circulerende sex-steroïden. Waardoor de negatieve feedback
minder sterk wordt en hormoonspiegels zullen stijgen. Uiteindelijk zal dit leiden tot de eerste LHpiek.
Voordat deze duidelijke tekens waarneembaar zijn zijn reeds enkele jaren subtielere veranderingen
aan de gang in verschillende organen. Deze veranderingen zijn afhankelijk van stijgende spiegels
aan steroïden afkomstig van gonade en bijnier, en van de groeihormoonsecretie.
5 veranderingen zijn:
1)
groeispurt bestaande uit 3 stadia:
1.
leeftijd bij de start van de groeispurt
2.
leeftijd bij de piekwaarde van de groeispurt
3.
stoppen van de groei door het sluiten van de groeischijven
2)
veranderingen in lichaamscompositie:
Voor de puberteit is de lichaamscompositie vergelijkbaar bij meisjes en jongens. Tijdens de
puberteit veranderd deze. De man wordt ongeveer 1,5 keer zwaarder dan de vrouw voornamelijk
door een toename aan spiermassa (onder invloed van testosteron) en zijn skeletmassa wordt ook met
1,5 vermenigvuldigd. De vrouw haar vetmassa stijgt echter tot ze ongeveer dubbel zo groot is als
die van de man.
3)
1.
2.
3.
4.
veranderingen van de secundaire geslachtskenmerken:
borsten
genitalia
baardgroei
stemverandering
Oestrogenen zorgen voor de ontwikkeling van de externe vrouwelijke genitalia en borsten
Androgenen vanuit ovarium en bijnier controleren haargroei in d eoksels en pubische beharing.
Testiculaire androgenen: zorgen voor de ontwikkeling van de genitalia, beharing en vergroting van
larinx (stemverzwaring)
4)
hypofysaire veranderingen:
De puberteit wordt in hoofdzaak gedreven door een primaire verandering in de GnRH uitscheiding
in de hypothalamus.
1.
Vroege puberteit: stijging van LH tijdens de slaap
2.
Late puberteit: stijging van de pulsaliteit overdag
5)
vroegste endocriene veranderingen:
De eerste veranderingen zijn de stijgende spiegels van zwakke androgenen uit de bijnier (DHEA,
DHEAS) => adrenarche. De functie van deze zwakke androgenen is de controle van de pubische
beharing en het okselhaar.
Trigger tot opstarten puberteit:
Er wordt geloofd dat nutritionele factoren de trigger zijn voor het opstarten van de puberteit. Het
22
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
lichaamsgewicht blijkt een kritische determinant te zijn van het inzetten van de puberteit, 45kg voor
vrouwen, 55kg voor mannen. De boodschapper zou het hormoon leptine uit de vetcellen zijn. Deze
zou de hypothalamus aanzetten tot productie van GnRH. Dit verklaard waarom we een vertraging
van de puberteit kunnen zien bij topsporters die dus een tekort aan veet hebben.
Bijkomend bewijs voor deze hypothese is de observatie dat een tekort aan leptine ( mutatie in
obese-gen ) of een defecte receptor samengaan met deficiëntie van de hypothalamische GnRH
secretie.
23
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Hoofdstuk 5: Adenohypofyse en groei:
I. Soorten Hormonen:
Er zijn 3 grote families van hormonen:
Afgeleiden van POMC (Pro Opio Melano Cortine), een Prohormoon. Vooral ACTH
(Adrenocorticotroop hormoon)
Glycoproteïne H: TSH, FSH, LH en hCG dat zich in de placenta bevindt.
Somatommamotrope H: GH (groeihormoon), PRL (prolactine) en hPL dat zich in de
placenta bevindt, deze laatste heeft 92% homologie met het GH.
II. Werking:
In het algemeen werken ze allemaal via:
G-proteine gekoppelde receptoren deze worden steeds deels via cAMP gemedieerd.
Uitz: GH en PRL => via JAK-STAT (JAnus Kinase: een tyrosine proteine kinase,
en Signal
Transducer of Activator of Transcription)
Stockeren H in secretoire granules (vroeger kon men deze aankleuren, en hierop werd hun
benaming gedaan. Men kon basofiele 10%, acidofiele 40% en chromofobe 50% onderscheiden.
Deze laatste kleurden immers niet aan. De dag van vandaag wordt alles via immunohistochemie
gedaan)
III. Localisatie:
De gonadotrope en somatotrope vindt men posterolateraal van de pars distalis.
Meest vulnerabel voor trauma: FSH en LH: ↓ eerst wanneer er mechanische verstoring is thv
Hypofyse
De corticotrope en thyreotrope vindt men anteromediaal van de pars distalis.
ACTH en TSH: meest resistent tegen mechanische hinder (tumor granuloma)
De lactotropen zijn verspreidt over vele cellen
IV. Veranderingen:
Veranderingen kunnen optreden als gevolg van zwangerschap of door het ontstaan van hypofysaire
adenomen. Bij de zwangerschap, treedt er hyperplasie op van de lactotrofe cellen, dit is een
oestrogeen gemedieerd proces. Hierdoor zal de hypofyse in volume toenemen, tot tweemaal zijn
normale waarde. Na de zwangerschap zal de hypofysaire volume terug normaal worden, doch
24
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
gedeeltelijk kleiner. Het feit dat het een oestrogeen gemedieerd proces is, kan men verklaren oa,
doordat bij een verlengde innname van E's en hyperplasie en PRL secreterende adenomen ontstaan.
De rangschikking van de frequentie van het voorkomen van hypofysaire adenomen (meest→ minst
frequent)
PRL > GH > >ACTH > GnF, LH, FSH > TSH.
Kenmerken zijn:
volwassenen
monoclonaal
microadenoom (<10mm) in situ
macroadenoom (>10mm) suprasellaire uitbreiding
Functionele gevolgen:
geen normale feedback regulatie meer
gaan onafhankelijk van hypothalamus functioneren
stoornissen gezichtsveld
bloedingen met gevolg: vermindering of destructie van ganse hypofyse
V. Functie:
Alle hypofysaire hormonen worden gesecreteerd op een pulsatiele wijze (of episodische), maw bijb
dag/nacht of slaap. Dit komt doordat de hypothalamische neurohormonen op een episodische wijze
worden gesecreteerd. Deze synchronisatie tgv netwerkvormige neuronale organisatie heet “pulse
generator”(de suprachiasmatische nucleus). Alle adenohypofysaire hormonen behalve PRL
staan onder een stimulatoire controle van de hypothalamus. PRLstaat onder inhibitoire invloed
van Dopamine. De meeste adenohypofysaire hormonen oefenen een werking uit op specifieke en
discrete doelorganen. Een buitenbeentje hierop zijn: GH en PRL die inwerken op multipele
doelorganen.
GH-IGF-I As
A. GH
I. Groeihormoon (GH) inleiding:
GH (syn: somatotropine) is de hoofdregulator van de groei van het skelet en “zachte” weefsels.
Het is ook een regulator van het metabolisme voor de homeostase van de mineralen en
hematologische parameters. Vanwege GH is een biologische weg te verwachten door 2
mechanismen:
directe werking op GH receptor
via aanmaak van IGF-I (lever of ander weefsel en zo via IGF-I receptor zijn werking
uitoefenen)
II. Structuur:
GH en PRL hebben eenzelfde ancestraal gen. Gelegen op Chrom 17 voor GH en Chrom 6 voor
PRL. Door alternatieve splicing van het hGH gen bekomt men GH onder 2 vormen: één van 22
kDa en één van 20kDa. Doordat er zekere structuuranalogieën zijn tussen GH en PRL kan er
kruisreactie ontstaan thv de PRL receptor. Een voorbeeld hiervan is een acromegaal (maakt zeer
veel GH aan) dat soms galactorrhea (verlies van vocht thv tepel oiv PRL) heeft.
III. Transport:
Als vrij GH
in associatie met GH-bindingsproteïne (GH-BP). Dit GH-BP is in feite het extracellulaire
deel van de GH-receptor dat vrijkomt door proteolytische klieving. Dit stelt ongeveer 30-40% van
25
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
de getransporteerde GH voor. GH-BP voor vrijlating van GH tussen de episodische secretiepieken,
maw wanneer de vrije GH fractie te laag geworden is.
Als “BIG GH” = GH-GH (ttz groeihormoon complexen). Hierdoor is er een afname van de
biologische activiteit tgv sterische hindering.
GH receptor + 1 GH: dimerisatie van receptoren (enzym linked receptor; er moet cross-fosforylatie
optreden) Dit zal uiteindelijk leiden tot de activatie van de JAK/STAT pathways. Elk ligand (GH
molecule) heeft 2 sites voor binding aan de receptor. Dimerisatie van de receptor kan slechts
optreden als een bindingssite op GH vrijblijft. Maar er moeten eveneens veel vrije receptoren zijn
anders geen dimerisatie.
IV. Regulatie:
Acute effecten van GH: GH heeft tegengestelde effecten als insuline, daarom wordt GH ook wel
een diabetogeen hormoon genoemd.
Dynamische testen:
GHRH: synthetische analoog: Sermorelin, Hexarelin
Somatostatine: synthetische analoog: Octreotide
Voorwaarden normale GH syunthese impliceert normale:
glucocorticoïde
thyroïde
GHRH
Pit-1 Transcriptie Factor
Pit-1 Transcriptie Factor is een transcriptiefactor die specifiek is voor de hypofyse. Deze reguleert
de genexpressie van: GH, PRL en β subeenheid TSH. Indien er een mutatie van Pit-1 optreedt,
kan men simultane deficiëntie zien van GH, PRL, TSH (dit werd beschreven in Small Dwarf Mice).
Dit is waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak van gecombineerde pituitaire hormoon deficiëntie
bij de mens.
26
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Mutatie in PROP-I (Prophet Of Pit-1” = transcriptiefactor die fungeert als een vroege enhancer voor
Pit-1 genexpressie.
GH receptor is sterk species specifiek. Alleen rec GH kan thans nog gebruikt worden voor therapie.
Vroeger GH uit cadavers, maar die konden gecontamineerd zijn met prionen => Jacob Creutzfeld
encephalopathie:
Kuru
mad cow disease
scrapie
Farmacologie:
Recombinant GH kan dienen als therapie voor groeistoornissen zoals:
dwerggroei
turnersyndroom
wasting disease
GH receptor antagonist kan dienen bij:
gigantisme
acromegalie
Hte pricipe hierachter is dat men maar 1 AZ gaat wijzigen. Site 1 zal kunnen binden, maar
dimerisatie zal niet kunnen optreden aangezien er een mutatie is aangebracht thv site 2.
IGF-1 (insulin like growth factor 1):
synthese van IGF-1 en in mindere mate IGF-2 zijn afhankelijk van GH. Het is een polypeptide van
70 AZ met een 3D-structuur gelijkend op pro-insuline.
De IGF-1 receptor vertoond ook gelijkenissen met de insulinereceptor, het is een
hetrotetrametrische tyrosine kinase receptor met 2 extracellulaire alfa-ketens en 2 transmembranaire
Beta-ketens met een intrinsieke tyrosine kinase activiteit. In weefsels die zowel insuline als IGFreceptor tot uiting brengen kunnen zelfs hybride receptoren ontstaan met een alfa en Beta-keten van
zowel insuline als IGF-1. Deze receptoren kunnen zowel interageren met insuline als met IGF-1
maar de affiniteit voor IGF is veel groter. Bovendien is ook gebleken dat de groeipromotie van IGF1 al op een lagere concentratie kan plaatsgrijpen dan zijn metabole effecten.
IGF komt in bloed bijna niet ongebonden voor, 99% is gebonden aan IGF-BP's aangemaakt door de
lever. Omdat IGF gebonden is aan deze BP's zal de vrije concentratie (=biologisch actief) constant
blijven. Daarom kunnen we de IGF-concentratie gebruiken in klinische tests als maat voor de GHactiviteit. Groeihormoon zelf wordt enkel gemeten na inspuiten RH als metabole test.
Een tweede functie van de BP's is het faciliteren van transport van IGF naar zijn doelwitweefsels.
Effecten van IGF-1:
IGF-1 heeft verschillende werkingen:
metabole effecten:
glucose metabolisme (diabetogeen hormoon = tegengesteld aan insuline)
lipide metabolisme
groeifactor effecten
directe stimulatie van proliferatie (=mitogenen)
promotie van differentiatie
verhinderen apoptose
27
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Beide effecten samen leiden tot groei van skelet en zachte weefsels.
IGF-2 heeft enkel prenataal effecten, maar deze kunnen gecompenseerd worden met IGF-1
IGF-1 heeft effecten pre- en postnataal.
Als de IGF-1receptor niet werkt overlijden knock-out muizen door hypoplasie van de spieren ( niet
ademen )
GH-deficiëntie prenataal heeft geen effect, dus GH-receptor kan geactiveerd worden door
alternatieve liganden (hPL)
GH-receptor deficiëntie: kort, laaggewicht => GH-R/IGF-1 as is de regulator van de prenatale
groei.
Noot: Schildklierfunctie is belangrijjk voor de GH/IGF-1 werking:
promoot de werking van IGF-1 in bot en zachte weefsels
onderhoudt GH-productie
onderhoudt GH-stimulatie van IGF-1
28
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Abnormale secretie:
hypersecretie:
voor sluiten groeischijven:
Gigantisme
Na sluiten groeischijven:
Acromegalie
Veroorzaakt door adenoom in de hypofyse of ectopische productie van GH of GHRH
hyposecretie:
dwerggroei: (klein, obesitas, hypoglycemie )
Larondwerg: disfunctie GH-receptor
pygmee: ontbrekende pubertaire stijging IGF-1
hypothyroidie
Sheehan's syndroom (postbevalling: acute bloeddrukval => necrose hypofyse )
mutaties GH-gen
Pit-1 defect
neurosecretoire deficiëntie GHRH-secretie
tumorgroei in hypofyse
neurosecretoire GH-deficiëntie: GHRH-secretie is verminderd door maternaal deprivatie
syndroom => psychosociale dwerggroei
29
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Hoofdstuk 6: Prolactine:
De basiseenheid van de borst is de alveolus, georganiseerd in lobulen met elk hun eigen ductus, 1520 van deze ducti gaan samen naar een ductus lactiferens. De maturatie van de borst hangt af van
verschillende hormonen maar vooral oestrogenen en progesteron. Tijdens de zwangerschap:
Prolactine
hPL (human placental lactogen)
hoge oestrogeen- en progesteronspiegels
Prolactine is een ketenvormig proteïne van 22kD met verschillende vormen ( little, Big, Big-Big,
macro, geglycosyleerde vorm ) met een halfwaardetijd van enkel 20 minuten want het is niet
gebonden aan serumproteïnes.
Als in een bloedstaal het prolactinegehalte verhoogt is, moeten we voorzichtig zijn met de diagnose.
Het is immers mogelijk dat in het labo ook de macrovorm (gebonden aan IgG) gemeten is. Deze
vorm is niet biologisch actief dus moeten we deze precipiteren. Meestal zal in het geval van een
verhoogd prolactine sprake zijn van galactorrhea (verliezen vocht via de tepel).
Prolactine is structureel verwant met GH en zal ook op dezelfde familie van receptoren binden, zijn
receptor gaat via de Jak/STAT weg en is aanwezig in borst, ovarium en lever. Zijn effecten worden
teweeg gebracht door tyrosine kinase activiteit en Ca-influx. Maar het exacte mechanisme is niet
gekend. Aangezien GH en PRL verwant zijn kunnen ze kruisreageren bij hogere dosissen, zodat bv
bij acromegalie waar een overproductie GH aanwezig is er ook galactorrhea zal optreden.
Prolactine heeft verschillende effecten: (minstens85) het heeft een rol bij de foetale ontwikeling
maar de belangrijkste functies bij de mens zijn:
mammogenese (proliferatie van alveolaire en ductale cellen)
lactogenese (initiatie van melkproductie door alveolaire cellen)
galactokinese (contractie myoepitheliale cellen => melkejectie)
galactopoiese (behouden melkproductie)
Mammogenese:
Voor de puberteit vinden we enkel atrofische ducti terug. Onder invloed van oestrogeen, GH,
cortisol krijgen we ductale groei.
Vervolgens onder invloed van de maandelijke cyclus (oestrogeen, progesteron, prolactine, GH,
cortisol, hPL ) zal lobuloalveolaire groei optreden.
Tijdens de zwangerschap zullen oestrogenen, progesteron, hPL, en Prolactine de verder
ontwikkeling van de klier ondersteunen, de lactatie zelf kan echter plas plaatsvinden als de spiegels
van oestrogeen en progesteron (aangemaakt door placenta) dalen.
Lactogenese:
= de initiëring van de melkproductie
De lactogenese wordt geïnitieerd door de daling van oestrogenen en progesteron na de bevalling
samen met een stijging van Prolactine en Cortisol (stress tijdens de bevalling) Cortisol zet de
lactatie in gang, Prolactine onderhoudt ze. Bovendien zal prolactine een verhoogde transcriptie van
melkproteïnen veroorzaken (caseïne, lactalbumine en enzymes belangrijk voor lactoseproductie)
Galactopoiese:
30
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
= behoud van de melkproductie
Voor de galactopoiese zijn 2 hormonen belangrijk, Prolactine en Oxytocine. Deze hormonen blijven
hoog 8 tot 10 weken postpartum, normaal stijgen ze daarna tenzij borstvoeding gegeven wordt, dan
zal door het zogen hun spiegel hoog blijven.
Andere effecten van prolactine:
daling van GnRH-secretie => anovulatie
Dit is een beschermingsmechanisme tegen een tweede zwangerschap, aangezien een moeder het
energetisch niet aankan om twee kinderen tegelijk te voeden.
FSH-synthese komt weer op gang door de daling in oestrogeen en progesteron, LH komt echter pas
weer op gang als Prolactine daalt. Als men geen borstvoeding geeft dan komt de eerste ovulatie
ongeveer na 6 weken. Hierdoor kunnen soms 2 kinderen op een jaar geboren worden als men
flesvoeding geeft.
Noot: Als men tijdens de zwangerschap LH-spiegels meet zullen deze heel hoog zijn omdat door de
meetmethode ook het hCG gemeten wordt.
Regulatie van PRL-secretie:
Prolactine is normaal onder inhibitorische controle van dopamine. Zuigen verminderd de dopamine
afgifte in het poortadersysteem waardoor de inhibitie wegvalt en prolactine gesecreteerd wordt.
31
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Stimuli voor PRL remming:
dopamine agonisten
somatostatine
TSH
GH
Stimuli voor PRL-secretie:
zogen en borststimulatie
stress
slaap
oestrogenen
TRH
Het Prolactinegehalte bij de vrouw is dus veel hoger dan dat van de man door de hogere
oestrogeenconcentratie. We moetne dus andere referentiewaarden gebruiken aangezien de
concentratie van de vrouw nog normaal is als die van de man al verhoogd is.
Oestrogenen stimuleren PRL op 4 manieren:
Pit-1 transcriptiefactor
32
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
inhiberen dopamine turnover
hyperplasie van lactotrofe cellen
verhogen gevoeligheid voor TRH
We kunnen de secretie van PRL testen door TRH toe te dienen.
Inaccurate prolactinesecretie kan veroorzaakt worden door:
farmacologische oorzaken:
oestrogeentherapie
DA blokkerende agentia (metaclopramide = motilium )
DA reuptake blokker
DA depleting agentia
pathologische oorzaken:
hypothalamische lesie
granuloma
acromegalie
cushing's disease
prolactinoma's
adenoma's
hypothyroidie
nierfalen
33
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Hoofdstuk 7: De Neurohypofyse
De posterieure hypofyse reguleert de water balans & uteriene contractie.
Het is een neuro-endocrien orgaan
In hypothalame nuclei:
- magnicellulaire neuronen: axonen eindigen in de pars nervosa
- parvicellulaire neuronen: axonen eindigen in de eminentia mediana (thv het hypofysair portaal
systeem)
→ produceren ADH (=AVP) & oxytocine (=OT) → snel axonaal transport naar de glandula, waar
ze gestockeerd worden in zenuwuiteinden tot ze vrijgesteld worden in respons op gepaste stimuli.
Legende:
1. Supraoptische nucleus
2. Paraventriculaire nucleus
→ hypothalamus: uitlopers naar de hypofyse
3. Eminentia mediana
4. Truncus infundibularis
5. Processus infundibularis (pars nervosa)
→ vormen alledrie de neurohypofyse
6. Aa. hypophysialis inferior & mediana
Zie vooral: boulpaep p 1016 fig 47-3
In tegenstelling tot de anterieure hypofyse, is de posterieure lob echt een deel van de hersenen.
Doch wordt het gecatalogeerd onder de zogenoemde circumventriculaire organen, wiens vezels de
bloedhersenbarrière doorbreken en zo zorgen dat het gesecreteerde AVP en OT de systemische
circulatie bereiken. De neurohypofyse bevat zenuwuiteinden van grote (diameter) neuronen, wiens
cellichamen zich bevinden in de supraoptische en paraventriculaire nuclei van de hypothalamus. De
kleine (diameter) neuronen in de hypothalamus produceren releasing factoren, die inwerken op de
trophische cellen in de anterieure hypofyse. De grote (diameter) neuronen synthetiseren arginine
vasopressine en oxytocine. Daarna worden deze hormonen getransporteerd langs de axonen van
34
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
deze neuronen, naar de releasing site in de posterieure hypofyse. Zodus: zowel de posterieure als
anterieure hypofyse stellen peptide hormonen vrij. In beide gevallen is de vrijlating van deze
hormonen onder controle van de hypothalamus. De hypothalame axonen verplaatsen zich door de
posterieure hypofyse en combineren zo de verplaatsing van deze factoren met de synthese tot
hormonen. Uiteindelijk worden de hormonen vrijgesteld in een uitgebreid veneus netwerk.
1. ADH (anti diuretisch hormoon)
= AVP (arginine – Vasopressine)
genen voor ADH en oxytocine liggen op chromosoom 20
De productie begint in de supraoptische en paraventriculaire kernen:
- ADH < vnl uit supraoptische kern
- oxytocine < vnl uit paraventriculaire kern
OT en ADH hebben een gemeenschappelijk voorstadium: vasotocine in amfibiën en andere nietzoogdieren. Ze worden beide vrijgesteld door hypothalame nuclei als precursoren en na axonaal
transport biochemisch omgezet in de neurohypofyse.
Precursoren & Structuur
Nonapeptiden → ADH
precursor ADH = proneurophysine II
Pre-propressophysine → ADH is geassocieerd met Neurophysine II (afklieving gebeurt in de
neuronen tijdens transport naar de posterieure hypofyse)
precursor OT = proneurophysine I
Preprooxyphysine → oxytocine is geassocieerd met Neurophysine I
opm. Indien de transport functie hiervan deficiënt is → apoptose
[Oxytocine verschilt enkel 2 residues van de nonapeptide sequentie met AVP en dus slechts 1
aminozuur]
In beide gevallen wordt de proneurophysine gesplitst gedurende axonaal transport. Als het
geactiveerd neurohormoon gesecreteerd is, zal diens residueel neurophysine ge-co-secreteerd
worden in dezelfde hoeveelheid. Defecten in het verwerken van de neurophysine precursoren kan
leiden tot een nadelig beïnvloede hormoonsecretie. Bv. Bij ADH kan dit leiden tot gedeeltelijke of
volledige diabetes insipidus.
ADH en Oxytocine worden gestockeerd in membraangebonden granules in de terminale delen van
de neuronen in de posterieure hypofyse (neurosecretie).
Werking ADH
Primaire rol:
verhogen van de permeabiliteit van het distale nefron voor water
Bij hoge dosis
vasoconstrictor (bv. Via angiotensine II)
ACTH secretie stimulatie (CZS)
- door het potentialiseren van de werking van CRH op de corticotrofe
(CRH : real factor voor ACTH)
- door directe actie op ACTH release
Inhibitie ADH:
De afferente vezels van de atriale receptoren die projecteren naar het Nc tractus solitarius, nemen
35
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
ook een synaps daar met de neuronen die projecteren naar magnocellulaire neuronen in de
paraventriculaire Nc. Deze produceren dan AVP en axonaal transporteren die naar de
neurohypofyse, alwaar er vrijstelling in het bloed gebeurt. Toegenomen atriale uitrekking inhibeert
deels AVP secretie (daling), wat zorgt voor diurese en een daling van het totale lichaamsvolume.
Komt tot expressie in verschillende neuronengroepen
functie :
- neurotransmitter
- antipyretische werking
- verbetering geheugencapaciteit (hippocampus)
ADH & oxitocine
circuleren vrij (ongebonden op proteïne)
halfwaardetijd = 15 à 20 min
Afbraak ADH
door proteolyse voornamelijk in lever en nier (belang in pathologie lever & nier)
Effecten ADH
STRESS hormoon
“acute toestanden” bv. Hypovolemie ten gevolge van een acuut bloedverlies.
promoot reabsorptie van H2O ‘vrije fractie’ door de renale tubuli (luminale pool van de collecting
tubuli en de collecting ducts).
→ V II receptor (Gs mediated rec) = 2nd messenger cAMP
AVP bindt op de V2 receptor ter hoogte van het basolaterale membraan van de doelwitcellen. AVP
→ V2 rec → Gs → [cAMP]i ↑ → urine met een hoge osmolaliteit en retentie van water en
stimulatie van Na reabsorptie:
- dikke stijgende lus (Henle) :
- stimulatie apicale NKCC2 & K channels
- initiele & corticale collecting duct:
stimulatie Na transport door toegenomen aantal open Na kanalen (apicaal)
OVERZICHT
second messenger system: adenylyl cyclase
weefseldistributie: nier
functie: antidiurese door de mobilisatie van AQP2 in de collecting ducts + stimulatie van NaCl
reabsorptie in de dikke stijgende loop (Henle) + stimulatie van UT1 gemedieerde urea reabsorptie
in de terminale binnenste medullaire collecting ducts.
Zie zeker ook fig 38-9 boulpaep p 847
contractie gladde spiercellen (mesangiale cellen): vasoconstrictie
(ook in lever, hersenen, bijnier)
→V I receptor (Gq mediated receptor) = 2nd messenger is phosphoinositol + DAG (Ca++↑)
opm. V I receptor wordt ook wel de V 1a genoemd.
V1a → Gαq → PLC↑ → [IP3]i↑ → IP3 rec (SR) → ↑Ca2+ release → [Ca2+]i ↑
AVP bindt met V1a rec op VSMCs, dat zorgt voor vasoconstrictie. Dit gebeurt enkel bij
concentraties hoger dan die die sterk antidiuretisch zijn. Hemorrhagische shock zorgt voor een
toegenomen AVP release en vasoconstrictie, die dan bijdraagt tot een transiënte restauratie van de
arteriële bloeddruk.
36
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
OVERZICHT
2nd messenger systeem: PLC/PLA2, DAG, IP3, Ca2+, arachidonaat metabolieten
weefseldistributie: glad spierweefsel in de mesenteriale arterie
functie: vasoconstrictie
V 3 receptor (Gq mediated receptor) → cAMP (Ca++↑) → potentialiseert werking van CRH →
ACTH↑
opm. V III receptor wordt ook wel de V1b genoemd.
OVERZICHT
2nd messenger systeem: PLC/PLA2, DAG, IP3, Ca2+, arachidonaat metabolieten
weefseldistributie: hypofyse
functie: ACTH vrijlating, gedeeltelijk door het potentiëren van de CRH actie.
Zie ook: fig 47-4B boulpaep (p 1020)
Regulatie van de posterieure hypofyse
signalen voor ADH secretie → = gestegen osmolaliteit
Osmoreceptoren
in hypothalamus is organum vasculosum (bloedvoorziening < carotis interna) in anteroventrale
regio van het derde ventrikel. (De cellen die deze osmoreceptoren bevatten staan in connectie met
de magnicellulaire neuronen)
→ staan in verbinding met ADH productie cellen van supraoptische kern en paraventriculaire kern
= neuro endocriene reflex.
Het regulatoir systeem is gevoelig voor serum osmolaliteitsveranderingen in het interval tussen 280
– 295 mOsm/kg
→ 1% verandering hierin induceert reeds een significante AVP vrijlating.
De neurohypofyse secreteert AVP in respons op verhoogde plasma osmolaliteit. Inname van grote
volumes water zorgen voor een daling in de plasma osmolaliteit, wat dus leidt tot gereduceerde AVP
secretie. In gezonde individuen, is de plasma osmolaliteit 290 mOsm. De drempel voor AVP release
is iets lager (op 280 mOsm). Een toename in de osmolaliteit van enkel 1% is sufficiënt voor de
productie van detecteerbare toename in [AVP]pl . Hyperosmolaliteit leidt tot toegenomen levels van
AVP, die de feedback loop doorlopen ter stimulatie van de nieren om water op te houden.
Als respons op een toename in osmotisch druk in het ECV, krijgt men een AVP vrijlating in de
neurohypofyse, die in de eerste plaats zorgt voor toegenomen water absorptie in de collecting ducts,
en in de 2e plaats verhoogde vasculaire weerstand. Ondanks de physiologische fluctuaties in AVP
levels, blijft de totale renale bloedtoevoer en GFR bijna constant. AVP kan de bloedstroom naar de
renale medulla doen afnemen, waarbij de doorstroming van de hypertone medulla tot een minimum
wordt herleid. Deze hypertoniciteit is essentieel voor de vorming van geconcentreerd urine. Ernstige
afname in het effectief circulerend volume (bv. Shock) veroorzaakt een massieve vrijlating van
AVP via nonosmotische stimuli. Enkel onder deze omstandigheden zal AVP systemische
vasoconstrictie produceren en dus bijdragen tot het onderhoud van de systemische bloeddruk.
Volume expansie: dit reduceert AVP secretie, via het desensitiveren van de centrale osmoreceptoren
voor veranderingen in de plasma osmolaliteit. Bv. Bij hyperalderonisme. (mogelijk hypernatriëmie
ontwikkelend)
Fig 40-9 p 877: invloeden en feedback van osmolaliteit (boulpaep)
37
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Volumereceptoren
Lage druk rec. veneuze kant atria
venae thoracica via craniale zenuwen
IX en X =
hoge druk rec. arteriële kant sinus carotis
hersenstam
aortaboog
→ synaptische kernen ↑
Volumereceptoren reageren niet op kleine veranderingen. Ze moeten > 10-15% zijn vooraleer er
stimulatie optreedt → deze regulatie is dus GEEN fine tuning systeem voor bloedvolume.
Retentie van vrij water is immers ook geen effectief systeem om volume te compenseren want
slechts 1 ml op 12 ml vrij water blijft in de bloedbaan (rest wordt verdeeld over alle
compartimenten)
→ dit compensatiesysteem met ADH schiet slechts in gang bij levensbedreigende hypovolemie
(bv. Bij hemorraghie) (dus vooral bij plotse en grote veranderingen)
Samenwerking van de 2 receptoren:
indien er een daling is in perfusie volume OF in druk → stijging van de gevoeligheid van de
osmoreceptoren → gevolg: verlaging van de drempel voor ADH secretie als antwoord op de
gestegen osmolaliteit.
Algemene regel:
ADH secretie bij:
- Toename in Extracellulaire osmolaliteit = toename distale nefron water permeabiliteit = water
retentie
- Grote reducties in effectief circulerend volume (bv. Hemorrhagie) + promotie van Na retentie
Indien de volume depletie klein is: preferentiële bewaring van de osmolaliteit.
Indien de volume depletie groot is: osmolaliteit wordt opgeofferd om de integriteit van de circulatie
te vrijwaren.
Opm. verdedigingsmechanismen voor het behoud van het effectief circulerend volume zijn
prioritair boven het behoud van osmolaliteit. (Na en H2O retentie mechanismen) uitzondering:
ernstige dehydratatie (correctie hyperosmolaliteit door water inname en retentie & door natriurese)
Werking ADH op tubulaire cel:
ADH is een neuropeptide hormoon dat intereageert met de collecting duct van de nier, ter
bevordering van de water reabsorptie.
Distaal deel van de loop van Henle, collecting tubuli, collecting ducts
→ 10% van het water wordt gereabsorbeerd.
opm. 90% van het water wordt gereabsorbeerd ter hoogte van de proximale & distale tubulus + de
lus van Henle (AQ1) → ook protonen opname dus…
ADH receptor (V2) is basolateraal gelegen op target cell → activering Adenylaat cyclase → cAMP
→ PKA → permeabiliteit voor H2O2 ↑
ADH induceert biosynthese van aquaporine 2 (AQP2)
38
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
opm. regulatie van de Na/H2O balans via ADH gevoelige cellen:
ADH → AC → cAMP → kinase → cytoplasmatische tubulus met waterdoorlaatbare kanalen
migreert & fusioneert met het luminaal membraan → de kanalen worden geinsereert in het
membraan.
AVP reguleert de variabele fractie water reabsortpie in de 4 nefron segmenten (intiele en corticale
collecting ducts, binnenste en buitenste medulaire collecting ducts).
Osmotische permeabiliteit van de collectin tubules en ducti voor water worden door AVP in gang
gezet (H2O reabsorptie).
OPMERKING:
Verwar onder geen geval de effecten van aldosteron op de zoutbalans (determinatie van het
extracellulair volume) en de effecten van ADH, die de vrije water balans reguleert. H2O passeert
vrij over de celmembranen en beinvloedt de concentratie van Na en andere oplossingen.
Integenstelling tot aldosteron, maakt AVP enkel een kleine bijdrage tot het onderhoud van het
extracellulair volume. AVP reguleert de serum osmolaliteit, en dus de Na concentratie. Men kan
dus aldosteron zien als de primaire regulator van het extracellulair volume (effect op reële Na
reabsorptie) en AVP als de primaire regulator van de plasma osmolaliteit (effect op de vrije water
balans).
Opm. AVP stimuleert onrechtstreeks de distale K secretie (p831)
Regulatie van ADH
Effect van ADH = H2O retentie
Gevolg:
- daling osmolaliteit van ECV
- stijging van volume van ECV
ADH secretie en dorst worden beide geregeld door 2 feedback systemen:
1. Osmoreceptor controle
1 à 2 % ↑ in osmolaliteit → ADH↑
Treshold = 280-284 mOsm/kg H2O
2. Baroreceptor controle
minstens 10% à 15% ↓ → ADH↑
Deze 2 feedbackmechanismen werken gecoördineerd
Opm.:
- productie ADH gaat sneller toenemen bij kleine veranderingen in de osmolaliteit, dan bij dezelfde
volumeverandering
- Dorst treedt op wanneer de plasma osmolaliteit > 290 mOsm/kg
(te hoge osmolaliteit = teveel deeltjes per volume eenheid)
- normogram: aanpassing van de drempel en gevoeligheid van osmoreceptoren voor ADH secretie.
Wijziging van de relatie tussen osmolaliteit en ADH, afhankelijk van de toestand van de patiënt
(hypo of hypervolemie - hypo of hypertensie)
bv. Snellere aanmaak ACTH bij lagere osmolaliteit bij hypovolemie.
Ook andere factoren reguleren ADH secretie:
39
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
POSITIEVE STIMULATIE ADH:
- stress via endogene opioiden
- posturale veranderingen: opstaan na lang liggen: ADH↑
- angiotensine II werkt synergetisch met osmoreceptor: ADH↑ en dorst↑
- nicotine
- E2 en P: H2O retensie tijdens luteale fase
- toegenomen lichaamstemperatuur
NEGATIEVE STIMULATIE ADH:
- alcohol inhibeert ADH secretie, daarom zullen alcoholrijke dranken eerder leiden tot deshydratatie
dan tot bloedvolume expansie.
- gedaalde lichaamstemperatuur
Pathways van AVP release in respons op afgenomen effectief circulerend volume & gedaalde
arteriële bloeddruk:
- Reductie art. druk (door volumedepletie) → lage druk rec (li atrium) → minder frequente afvuring
van de vagale afferenten → stimulatie hypothalamus. Dus bij constante osmolaliteit verandert de
AVP secretie omgekeerd in functie van de atriale druk.
-Laag effectief circuleren volume → granulaire cellen (JGA) → renine vrijlating → angiotensine II
vorming → rec in organum vasculosum lamina terminalis → stimulatie AVP vrijlating
-Arteriële bloeddrukval → hoge druk rec (carotis sinus) →AVP release
Bv. Bij hemorrhagische shock en hypovolemisch shock (zorgen beide voor hyponatriëmie)
Gereduceerde effectieve circulerend volume door congestief hartfalen, kan leiden tot een
ongewenste toename in AVP levels. De waterretentie in dit geval kan zo ernstig zijn dat de patiënt
een hyponatriëmie ontwikkeld (hypoosmolaliteit).
Regulatie van dorst
Eveneens door distincte osmoreceptoren gelegen in circumventriculaire organen.
Drinkgedrag is een belangrijke component van de vochtbalans regeling.
Dorst wordt gereguleerd door veel factoren die eveneens de ADH secretie reguleren.
- gestegen osmolariteit van serum indien Osm = 295 mOsm/Kg
- gedaald vasculair volume: Vagus
→ beide zijn effectieve stimuli voor de dorst
De osmoreceptoren die de dorst regelen liggen in de mediale hypothalame regio, dicht bij deze die
de ADH secretie regelen.
Angiotensine II zou ook en hoofdrol spelen in dorstregulatie →ageert op osmoreceptor
Nog andere factoren omvatten chemische, sociale en pharyngeale & gastrointestinale factoren
(bepaalde voedingsbestanddelen).
Dorstsensatie wordt opgewekt door:
- Hyperosmolaliteit
- Diepgaande volume contractie
- Grote afname bloeddruk
- Laag effectief circulerend volume
→ stimulatie dorst centra in hypothalamus (AVP release)
Disregulaties van ADH secretie:
ADH
40
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
diabetes insipidus (1) syndrome of inapropiate secretion of ADH (SIADH) (2)
centrale (defect secreties) nefrogene (perifere resistentie van ADH) ectopische
productie
Behandeling: desmopressine receptor herkening faalt
zorgt voor vlugge ADH secretie
Tekens
- hoog normaal natriëmie en geen geconcentreerde urine
(vrij water vloeit weg) soms tot 25l/d
- lage plasma osmolaliteit en geen maximaal gedilueerde urine
(abnormaal geconcentreerd)
ADH dosage in bloed
Interpretatie in functie van de osmolaliteit van plasma
Externe invloed AVP vrijstelling:
Stimulatie van AVP (geen diurese): pijn, misselijkheid & drugs (morfine/nicotine/barbituraten
overdosis). Postoperatief !
Depressie AVP (diurese) : alcohol en opiaat antagonisten
Oxytocine
Nonapeptide
halfwaardetijd: 5-12 min (nier, lever eliminatie)
hypothalamus: neurotransport naar posterieure hypofyse (bloedbaan)
Vrijlating oxytocine
- “rek” receptoren thv cervico-vaginale regio → neurosensorieel
(bv. Bij bevalling, borstvoeding, …)
- stimulatie tepel, clitoris → neurosensorieel
- bij borstvoeding: door psychosensoriële stimulatie + zuigen van de baby → horen wenen van de
baby/zien van de baby/verzorgen van de baby.
Neurohormonale reflex: sensorische banen eindigen op de magnicellulaire neuronen → oxytocine
productie
zie boulpaep p 1190 fig. 56.12
- dehydratatie
- stress
Inhibitie oxytocine vrijlating:
alcohol !
Inhibitie thv. Nc. Arcuatus:
1. Dopamine rem = prolactine ↑
2. Paraventriculaire en supraoptische Nc. = secretie oxytocine ↑
= contr myoepitheel (melkejectie reflex)
3. Synthese LH/RH onderdrukt → geen normale cycli of ovulatie bij borstvoeding
Werking oxytocine
OT is een neuropeptide dat gesecreteerd wordt door de neurhypofyse; doch zijn primaire
41
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
biologische actie is het stimuleren van gladde spiervezels van de uterus tot contractie gedurende de
geboorte & van de borstklier gedurende het zogen.
Receptor (gen op chromosoom 3): heptahelicale receptor → Gαq/II → phospholipase C → Ca2+
vrijlating van intracellulaire stocks → Ca2+ openen de Ca geactiveerde chloride en cation kanalen
→ depolarisatie myometriale cellen → opent de voltage dependente calcium kanalen → Ca2+
influx uit ECV → contractie van de myoepitheliale cellen.
Circuleren OT + Gαq gekoppeld OT receptoren (plasma membraan van de gladde spiercellen van
de uterus) → PLC cascade → IP3 → Ca release (uit interne opslagruimten) → [Ca]i ↑ →activatie
calmoduline → myosine light chain kinase fosforyleert de regulatoire lichte keten → contractie
gladde spiercellen van de uterus → toegenomen intrauterine druk.
OT + receptor deciduale cellen →stimulatie PGF2α productie
42
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Lokale werking oxytocine
CENTRAAL
- promotie van “maternale” houding: aanvaarden van de pasgeborene
- inhibeert geheugen (↔ADH) via werking thv hippocampus = vergeten van het pijnlijk voorval
van de bevalling
PERIFEER
- op gladde spiercellen: uterus, cervix, vaatboom, borst
borst & aortaboog effect !
regelmatige contracties door rekreceptoren in de baarmoederhals.
- bij lactatie (galactopoiese: gestimuleerd door systemische hormonen: PRL, Cortisol, Insuline)
OT doet de bevalling doorstaan:
- oestrogeen = ↑aantal OT rec (zowel myometriaal als deciduaal) → uterus blijft ongevoelig voor
OT totdat (na 20 weken zwangerschap) het aantal OT receptoren 80x hoger zijn als voorheen → (na
36 weken zwangerschap) een plateaufase → (begin bevalling) 200x zoveel rec.
- Het aantal OT receptoren is een meetschaal voor de toename in spontane myometriale contracties
(zelfs bij afwezigheid van toegenomen plasma OT levels).
opm. uterus is pas OT gevoelig op het einde van de zwangerschap, maar is gedurende de gehele
zwangerschap gevoelig voor prostaglandines !
- materneel OT staat niet in voor de initiatie van de bevalling, maar helpt wel in het onderhouden
ervan. Foetale OT, die zich verplaatst naar de maternele circulatie, is betrokken bij het initiëren van
de bevalling, omdat de foetale plasmalevels van OT sterk stijgen gedurende het eerste stadium van
de bevalling. Dus normale foetale niveaus van OT hebben weinig invloed op de bevalling zelf.
- na stadium 1 van de bevalling: maternele OT wordt vrijgelaten in vlagen, waarvan de frequentie
toeneemt terwijl de bevalling vordert. De eerste stimulatie voor maternaal OT release is de distensie
van de cervix (Ferguson reflex).
- OT is ook een belangrijke stimulator in de latere stadia van bevalling. In de 2e fase speelt OT een
synergische rol in de expulsie van de foetus via stimulatie van prostaglandine vrijlating.
- In de 3e fase van bevalling: uteriene contracties (door OT) zorgen voor constrictie van afgerukte
bloedvezels (waar de placenta zat), ter promotie van de hemostase (bloedcoagulatie).
- De basale maternale plasma OT levels zijn onveranderd na de bevalling, foetale plasma OT levels
zijn hoger (vooral bij normale bevalling – minder bij keizersnede). Waarschijnlijk doordat de
maternale OT (getriggerd door de Ferguson reflex) door de placenta naar de foetus doorstroomt.
43
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Oxytocine stimuleert de melk-ejectie:
Zie ook figuur 56-12 (p 1190 boulpaep)
- OT vermeerdert de melkejectie door stimulatie van de contractie van myoepitheliale cellen ronde
alveoli en ducti van de borst (galactokinetisch effect).
- zorgen voor (psychische stimuli) kan leiden tot uteriene krampen. Zogen daarentegen stimuleert
de zenuwuiteinden in de tepel en triggert snelle vlagen van OT release. Deze neurogene reflex
wordt overgedragen via de medulla spinalis → mesencephalon → hypothalamus: paraventriculaire
en supraoptische nuclei = OT vrijlating naar de neurohypofyse → systemische circulatie →
myoepitheel cellen van de borst (longitudinaal langs de lactifereuze ducti en rond de alveoli) OT rec
→ contractie (gelijkaardig als in de uterus) → melkrelease na 40 à 60 sec (Let-Down Reflex)
- OT release
stimulatie ook
door andere psychische stimuli (kind)
kind zien of horen
→ anticipatie van zogen
door endocriene factoren
inhibitie door: angst – woede – andere stressoren
Opmerking:
Zogen heeft 4 effecten:
- stimulatie sensorische zenuwen → m.s. → hersenen
- Nc arcuatus (hypothalamus) ontvangt de afferente input van de tepel → inhibitie dopamine
releasing neuronen → geen onderdrukking PRL vrijlating in de lactotrofe cellen (anterieure
hypofyse) → toename PRL vrijlating
- supraoptische en paraventriculaire kernen → productie & release OT
- preoptische area & Nc arcuatus: inhibitie GnRH → geen transport door het hypothalame portaal
systeem naar de anterieure hypofyse → dus geen stimulatie synthese/release FSH & LH = inhibitie
van de ovariumcyclus.
Farmacologisch gebruik bij bevalling
Inductie van de arbeid
verhogen van de contracties gedurende arbeid
Inleiding bevalling na termijn zwangerschap
UTERUS:
- contractie: 40 à 60 sec
- relax: 2,5 à 4 min
en opnieuw (steeds herhalend)
oxytocine verhoogt: amplitude & frequentie van de contractie
!! uteriene tetanie = geen relaxatie meer = daling oxygenatie foetaal bloed = foetale hypoxie =
cerebral palsy (hersenverlamming).<
!! scheuring hals door constante contractie
OT infuus in de foetale circulatie stimuleert de uteriene contracties.
Na de bevalling
Gebruik oxytocine als Vasoconstrictor en vasocompressor → daling bloeding van het postpartum
Vermijden van uteriene atonie → daling bloeding van het postpartum
afklieven placenta : bloeding stop
44
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Gegeven in zeer hoge dosis
kruisreactie met V2 receptor voor ADH in nier → vochtretensie → zoals SIADH syndroom
45
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Hoofdstuk 8: Schildklier Fysiologie:
Anatomie
gewicht 10-25 gr
goed gevasculariseerd
bilobulair
vergroting van de schildklier = kropgezwel/goiter/struma
(focaal : modulair of diffuus)
→ !! kan voorkomen met verschillende types van schildklierfunctie problemen
(eu-, hypo-, hyper-thyroïdie)
Parathyreoïden: 4 kliertjes die posterolateraal gelegen zijn.
→ Ca2+ homeostase
Tijdens een thyreoïdectomie kan schade worden aangebracht aan zowel de parathyroïden, als aan de
N. recurrens.
Bij operaties: oppassen voor bloedingen & schade aan N. vagus
De schildklier produceert ook calcitonine (synthese door thyroid C-cellen → geen onderdeel
folliculair gedeelte van de klier).
Embryologie
De schildklier is de eerste klier die ontwikkelt: 24d na fertilisatie
folliculair epitheel < ductus thyreoglossus = endodermale uitgroei (divertikel) van de primitieve
pharynx (van de eerste pharyngeale instulping P1) → eerst holle structuur
Vanaf P3 en P4 pharyngeale instulpingen worden respectievelijk de superieure en inferieure
parathyreoïden gevormd.
parafolliculaire cellen < neurale groeve → migreren in thyreoïd
- soms bestaan er defecten van migratie van de ductus thyreoglossus
→ linguale of ectopische localisatie
- soms ontstaan er (zelden) ovariële teratomas met ectopisch schildklierweefsel
De aanvankelijk holle structuur involueert tot er een aantal bolvormige secretaire eenheden (gevuld
met colloïd) = ongeveer 30% van de SK massa
→ bevat thyroglobuline (Tg) = precursor voor schildklierhormonen
→ zijn verbonden met elkaar via tight junctions
→ de hoogte van het epitheel wordt bepaald door de activiteit van de TSH receptor → door cAMP
status.
→ In het stroma vindt men parafolliculaire cellen (clear cells) = calcitonine cellen
TSH↑ → activiteit TSH receptor ↑ → cAMP↑ → epitheel wordt columnair + verhoogde Tg
productie
Bidirectionele Tg secretoire activiteit
Cyclus: Tg gaat uit het lumen (colloid) via endocytose in de schildkliercellen → secretie naar het
interstitium (→ bloed: T3 & T4) + via lysosomale proteolyse secreteren de schildkliercellen
46
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
wederom Tg naar het lumen.
= lipofiel, dus ze hoeven niet geexocyteerd te worden.
- ertussen ook lymfatische vezels, capilairen, sympathische zenuwuiteinden
- rond elk colloïd gevulde eenheid, gevormd uit thyroid epitheliale cellen, zit er een basement
membraan met een ingekapselde C-cell
- vrije C-cellen ook terug te vinden
- non-actieve schildklier heeft kleine epitheliale cellen en veel colloïd in het lumen
- overactieve klier uitgerekte ep. Cellen, maar weinig colloïd (geprocessed tot thyroïdhormoon)
! geen enkel T3 of T4 hormoon is vrij in het colloïd gevulde lumen (thyroglobuline)
TSH receptor (TSHR) en de biosynthese van schildklierhormonen
TSH = thyroïd stimulerend hormoon
TSHR is de hoofdregulater van de thyreoïdfunctie
TSH afhankelijke of onafhankelijke stimulatie van TSHR op het celmembraan.
TSHR is een G-proteïne gekoppelde zeven transmembraan-segment proteïne
TSH onafhankelijke stimulatie gebeurt via antilichamen of andere glycoproteïne hormonen
bv. HCG (choriocarninoom) of Anti-TSH receptor antilichaam
47
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Boulpaep p 1053 fig 49-8
Thyrotropine releasing hormoon (TRH) stimuleert de thyrotrophe cellen tot secretie van
Thyrotropine die de T3/4 synthese stimuleert.
Stimulatie van TSHR
- veroorzaakt elk aspect van schildklierhormoon synthese en secretie + morfologische
veranderingen van de folliculaire cel.
- stimuleert de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) secretie door de folliculaire cellen:
positieve actie op de pericyten → vascularisatie van de klier ↑ → hypervascularisatie van de klier +
cardiac output↑ (door effect van gestegen schildklierhormoon op het hart) → veroorzaakt het
bruisen bij de auscultatie van de schildklier regio in geval van hyperthyreoïdie
- induceeert de proliferatie van het folliculair epitheel → hyperplasie → vorming van een
kropgezwel (goiter)
Kenmerken van TSHR
De TSH receptor is een polypeptide waarvan het extracellulair gedeelte kan afgeklieft
worden door een protease → afscheiding van het A subdeel
- De TSHR is noisy: hij functioneert op een basaal niveau zonder dat hij getriggerd wordt door een
ligand. De afgekliefde A subeenheid komt in de circulatie, maar zal (in tegenstelling tot bv. De GH
rec) geen TSH binden, en is dus geen carrierproteïne.
- De TSHR heeft een site waar autoantilichamen worden tegen opgewekt.
(2 types: binden aan verschillende regio’s van TSHR)
1. Anti TSHR (stimulatoir) = TSI of TSAb (vroeger LATS) → veroorzaakt basedown of
Graves ziekte
2. Anti TSHR (blokkerend) = TSBAb (TSH blokkerend antilichaam)
→ binden op TSHR en verhinderen de binding van TSH op de TSHR :
↓adenylcyclase activiteit
→ veroorzaken idiopatisch myxoedeem of Hashimoto ziekte.
TSHR auto AL zijn IgG → door placenta → blijven lang in de foetale circulatie → congenitale
hyperthyreose of hypothereose (T3 en T4 belangrijk voor psychomotorische controle)
opm; Het ongewone aspect van de TSHR is diens cleaving aan 2 kanten !
Het C peptide segment wordt verwijderd via de generatie van 2 ketens (disulfide bruggen). Het A
48
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
subunit wordt afgescheiden, de C-residuen worden gelabeld met C indicating cysteïnes.
Expressie van TSHR
ook in:
- adipocyten → “pretibiaal myxoedeem”
- perimysiale fibroblasten van het orbitaal bindweefsel → “exophtalmie”
→ bij de ziekte van Graves
hypothalamus maakt TRH (inhibitoire factor) → thyrotrophe doelwitcel in de anterieure hypofyse
→ TSH wordt vrijgesteld → doel: thyroid folliculaire cellen = stimulatie tot Thyroid hormoon
aanmaak
Schildklierhormonen
zijn sterk geiodineerde aminozuurderivaten = “iodothyronines”
→ zijn het resultaat van de koppeling van specifieke tyrosyl residus van Tg via ether binding
bijzonder is: de cruciale stappen van de schildklierhormoon synthese gebeuren in de extracellulaire
ruimte = colloid in het folliculaire lumen.
afsplitsing gebeurt in lysosomen (intracellulair) op enzymatische wijze (hydrolyse)
tyrosine → tyrosine + benzylgroep → thyronine → thyroxine (T4) :
Moleculaire structuur= ether link tussen tyrosine molecule aan een benzyl groep van den 2e
tyrosine molecule + 1 à 2 iodine atomen aan de benzylgroep.
Biosynthese schildklierhormonen omvat de volgende stappen:
Accumulatie
van iodide
Biosynthese
van het glycoproteïne “thyreoglobuline” (Tg) in de folliculaire cel en secretie ervan naar het colloïd.
Extracellulaire posttranslationele modificatie Tg
- organificatie van Iodide → door iodinatie van Tyrosylresidus van Tg → Dit kan pas na
voorafgaandelijke peroxidatie van iodide
- Koppeling van specifieke iodotyrosylresidus van Tg om iodothyronines te vormen op de peptide
keten.
Stokering
van geiodineerd Tg als colloïd in het folliculair lumen
Endocytose
van colloïd en samensmelting met primaire lysosoom
Secretie
proteolyse van Tg in peptiden, AZ, schildklier H
49
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Metabolisatie
van de hormonen door de deiodinase enzymen → potentialisering (T4→3) en afbraak
Biosynthese der schildklierhormonen
THYROID HORMONE SYNTHESIS
- I- trapping (TSH stimulatie): uit bloed en periferie → folliculaire cel
- I- wordt omgevormd tot I2 onder invloed van thyroid peroxidase (oxidatie)
- I2 (TSH stimulatie) en Tg (tyrosine) ondergaan organificatie (inbouw I in tyrosine)
- overdracht naar het colloid: T4-T3-MIT-DIT + thyroglobuline
- complex (TSH stimulatie) heropname in de folliculaire cell
- proteolyse complex ondergaat proteolyse en wordt overgebracht naar bloed en de periferie
- bloed/periferie: T4 verliest een I- = T3 → de schildklier maakt meer T4 vrij dan T3
dus de plasma conc T4 is 40x hoger dan T3 → perifere ionisatie van T4 zorgt voor het meeste T3
(dit gebeurt meestal in de lever) T4 wordt bijgevolg beschouwd als een prohormoon
T4 is relatief inactief bij biologische concentratie → bezit een affiniteit die 100x lager is dan die
van T3 + T4 komt moeilijk over het celmembraan = bereikt dus geen concentraties die hoog genoeg
zal zijn om de receptoren te bezetten.
zie vooral: boulpaep p 1046 fig 49-3
Mechanisme van iodiumopname in de schildklier
Iodide penetreert normaal niet in de folliculaire cel.
Actief transport → concentreert 20 à 40 x tov de plasmaconcentratie = 15 à 30 nM (2-4 µg/l)
Indien TSH↑ → tot 100x meer iodide in schildklier dan in plasma
Dietaire deficiëntie → < 50 µg iodide/dag → onvoldoende om normale hoeveelheid
schildklierhormoon aan te maken
Om tot in folliculair lumen te komen moet iodide door 2 membranen
- uit bloed: I actief getransporteerd over het basolateraal membraan via een symporter (NIS) = Na/I
uitwisseling
50
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
- over het apicaal membraan via diffusie: een iodide kanaal I/CL transporter (pendrine) naar het
colloïd
voor het actief transport is er ATP nodig
De Na exit is de drijvende kracht voor de I opname (Na/K ATPase → 2 Na)
TSH opreguleert NIS (natrium iodide symporter) expressie
TG accumulatie in colloïd onderdrukt NIS
Interferentie met transportsysteem
- lithium inhibeert NIS → hypothyreoidie
- perchloraat (Cl O4-) bindt NIS
- pertechnetaat (Tc O4-) 99mTcO4- radioimagening → halfwaardetijd=6u
- nitraat (NO3-) → in milieu: iodide transport inhibitoren (drinkwater & cassava = ongeroot in
centraal afrika)
- thiocyanaat (SCN-) → in milieu: iodide transport inhibitoren (drinkwater & cassava = ongeroot in
centraal afrika)
- Bromide (Br2-)
- Selenocyanaat (SeCN-)
Wat is het rationale voor de toediening van iodide bij een nucleaire ramp?
30 à 100 mg/d → verzadigde stocks → geen opname van de radioactieve iodium isotopen !
Thyroglobuline (Tg)
Tg = 660 kDa glycoproteïne = ongeveer 2748 AZ (is een dimeer van 2 identieke subunits 330 kDa)
carbohydraatgehalte = ongeveer 10%
- de bulk wordt gesecreteerd naar folliculair lumen → colloïd
- beetje lekt naar bloedsomloop = iodiumvrij Tg: 3-42 µg/l
Thyroglobuline is gesynthetiseerd op het rER, wordt verpakt in het Golgi complex en vrijgesteld via
kleine vesicels in het folliculaire lumen, om daar gestockeerd te worden als colloïd. Als er
stimulatie optreedt van thyrotrophine, wordt de colloïd terug geïntroduceerd in de cel onder de
vorm van colloïd druppels. Lysosomen fusioneren met die druppels en via hun zure hydrolasen
degradeert de thyroglobuline, wat leidt tot een eventuele vrijstelling van de thyroid hormonen in de
lokale capillairen. Deze zijn gefenestreerd en omgeven door een basaal membraan. Tight junctions
schermen het colloïd af.
Antilichamen tegen Tg
zijn normaal aanwezig bij 10% van de normale populatie
bij autoimmuniteit
→ anti-Tg Ab↑ → herkennen andere epitopen dan deze AntiTg Ab die bij de normale populatie voorkomen.
→ destructie tgv ontstekingsreactie → Tg met I =
immunogener dan Tg alleen
Mechanisme van Iodinatie van Tg
Enzymatisch
= Thyroperoxidase (TPO) in vesikels (uit golgi) onder inactieve vorm
Ter hoogte van apicale celrand: activatie van TPO ( zijn haemoproteïnes)
NADPH oxidase genereert H2O2 (TSH afhankelijke productie) → is electron acceptor voor de
51
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
generatie van reactief jodide
I- + H2O2 = 2OH- + TPO-IIs reactief iodium (= zal zich substitueren aan H in posities 3 en 5)
→ wordt dan getransfereerd naar een tyrosylrest op Tg
Terloops
SCN- en Carbamide drugs = blokkeren werking van TPO : inhibitie van organificatie van I bij
behandeling van Hyperthyeoidie.
voorbeeld Carbamide drug: methimazole (strumazol) en propylthiouracyl (PTU)
Vorming van T4 en T3
Slechts 20-30 tyrosylresidus van de 134 worden gejodineerd (25% dus)
Slechts 6 à 8 tyrosylresidus hiervan zijn hormonogeen (dwz dat ze aanleiding geven tot vorming
van schildklierhormoon)
Koppelingsreactie door TPO
Onder invloed van MIT (3-monoiodotyrosyl) en DIT (3,5-diiodotyrosyl) wordt een
koppelingsreactie door TPO in gang gezet (hyroperoxidase) waarbij H2O2 generatie nodig is.
Vorming van een etherbrug:
2DITs → T4
MIT+ DIT → T3 (minder rT3 = inactief)
2MIT → T2 (inactief)
Terloops
Bij iodiumdeficiëntie → preferentieel T3 vorming = actiever = compensatie voor tekort.
Degradatie van Tg
TSH → endocytose Tg → endocytose vesicels + lysosoom → cathepsines klieven Tg → peptiden,
AZ → hergebruik van het I- dat van MIT en DIT vrijkomt: reorganificatie
Metabolisatie van schildklierhormonen
door : - deiodinatie
- conjugatie (sulfatatie)
- deaminatie
- decarboxylatie
→ zijn allemaal niet mutueel exclusief
Deiodinatie
= predominante metabole weg
Al naargelang het soort weefsel en de nood ervan aan actief schildklierhormoon zal het type
deiodinase verschillend zijn. De deiodinatie reacties worden uitgevoerd door 3 types van
deiodinases (enzymen)
52
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Deiodinases
- zijn selenoproteines (bevatten een selenocysteine residu op hun actieve site)
[Se deficiënties leidt tot disfunctie van het enzyme]
- de regulatie van de deiodinase activiteiten gebeurt door de schildklierstatus zelf → dit is een
regulatie systeem om de T3 spiegels in plasma en weefsels te normaliseren.
Expressie type
sites
deiodinase
Effect
Doel
hersenen, deiodinase
lever,
Type III
zuiver hormoon degradeert:
placenta (5'deiodinase) T3 -> 3,3'T2 of T4 -> rT3
effect van SKH beperken
deiodinase
mixte functie: substraat
lever, nier, type I
(Schildklierhormoon)
schildklier (5'deiodinase) afhankelijk
-> degradatie of activatie
Dit is essentieel voor de feedback regulatie om
hersenen,
cruciaal om hoge
de TSH secretie mogelijk te maken in
hypofyse, deiodinase
intracellulaire waarden te
hersenweefsel. In bruin vet is dit enzym nodig
bruin vet, Type II
bekomen voor T3 in specifieke om snelle adaptatie bij koude mogelijk te
skeletspier (5'deiodinase) targetweefsels voor T3
maken.
OPMERKING over TYPE I:
In lever en nier geschiedt de perifere conversie van T4→T3: deze organen zijn de bron van 75%
van circulerend T3:
- breekt gesulfoconjugeerd T4 en T3 af voor reutilisatie van I
- breekt gesulfoconjugeerd rT3 af voor reutilisatie van I
- T4 → T3 (= 3 à 8 keer actiever hormoon)
Deiodinisatie type I wordt geinhibeerd door calorische restrictie en in geval van erge ziekte → T3↓:
gevolg is daling van de metabolic rate
OPMERKING over TYPE II:
wordt niet beïnvloed door proteocalorische restrictie.
Productie: T4/T3 ratio = 10/1
weefsels in lichaam kunnen T4 deiodineren naar T3 of rT3 → diiodothyronines → inactivatie tot T1
Activiteit T3 >> T4
2 deiodinasen converteren T4 tot T3:
5’3’ vorm → I van outer ring → T3 actief (T3 naar T2 = inactivatie)
5,3 vorm → I van inner ring → rT3 inactief (rT3 naar T2 = inactivatie)
bestaat onder 2 vormen
1. Type I: in lever, nier, schildklier → T3 uit circulatie
2. Type II: hypofyse, CZS, placenta → FB lokaal in hypofyse → Tyrotrofe cel : lokale generatie van
T3 afkomstig van de T4 in de weefsels
Maar substraat preferentie:
SK afhankelijke toestand
sulfo T3, T4 > rT3
T1 >T4>T3
T2 T4=rT3
T3
Hypo Hyper
↓
↑
↓
↑
↓
↑
53
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Type I deiodinase wordt geinhibeerd door calorie restrictie & stress.
→ T3 daalt in periferen en defold rT3 stijgt (door dalende conversie door zelfde enzyme naar T2)
→ metabolic rate ↓ en TSH ↑? = neen, want het is Type II (niet calorie restrictie gevoelig !) dat de
lokale generatie van T3 reguleert.
→ gevolg: hypofyse blijft blijkbaar lokaal adequate hoeveelheden T3 te produceren vanaf T4.
Bv. Euthyroïd sick syndrome (= low T3 syndrome)
echte hypothyreoïdie
T4 laag tot Normaal, laag
laag
T3 laag
laag
TSH normaal
hoog
↑
↑
niet behandelen want is natuurlijke
compensatie
behandelen wat er bestaat een tekort
Schildklierhormoontransport in bloed/ serumconcentraties van schildklierhormonen
Fysiologische rol van de carrierproteines
- helpen bij de uniforme distributie van SKH in de weefsels
anders: te snelle absorptie: gradiënt
- helpen reentry van SKH (vetoplosbaar) uit weefsels naar plasma (waterige fractie)
vrije fractie = biologisch actief
fT4 : 0,04% van totale concentratie T4
fT3: 0,4% van totale concentratie T3
Schildklierhormonen: lipofiel → circuleren proteïnegebonden op 3 proteïnes
1. thyroxine bindend globuline (TBG) bindt 68% van totale T4, en 80% van totale T3
(hoge affiniteit voor SKH)
2. Thyroxine bindend prealbumine (TBPA) bindt 9à11% van de totale T4, lage affiniteit voor T3
3. Albumine: bindt 20% van de totale T4, 20% van de totale T3
(lage affiniteit, grote capaciteit)
De extensieve binding van thyroid hormonen aan plasma proteïnen zorgt voor een grote pool in de
circulatie, zodat de actieve concentratie weinig veranderd in een min tot min basis. De binding
verlengt ook het halfleven van T3&T4. Een grote pool van T4 zorgt er ook voor dat er een reserve
prohormoon beschikbaar blijft voor de synthese van T3 (= meest bio-activiteit).
Terloops
geen enkel carrierproteïne is essentieel voor het leven (familiale afwezigheid van TBG)
Aspirine kan competeren met bindingssites voor T3 en T4 → Transitoire ↑ in vrije hormoonwaarde
Werking van SKH
intracellulair
1. Via intracellulaire receptoren → behoren tot de superfamilie van de steroïde – thyreoïde hormoon
receptoren: ze fungeren als transcriptiefactoren.
2. In sommige cellen zouden er actieve transmembranaire carrier mechanismen bestaan voor
schildklierhormonen.
3. Voor schildklier H bestaan er 2 soorten receptor sites: nucleaire receptoren en mitochondriale
sites.
54
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
T3 en T4 werken via nucleaire receptoren en reguleren zo de transcriptie van celproteïnen.
Genomische pathway: resulteert in NaK pomp – gluconeogenische enzymen – respiratoire enzymen
– myosine zware keten – β adrenerge receptoren etc.
non-Genomische pathway: in hart/spier/vet/hypofyse → verbetering van de mitochondriale
oxidatieve fosforylatie + invloed op ionkanalen/2nd messengers/proteïne kinasen.
Nucleaire werking
Modulaire structuur van de schildklierhormoon receptor
1. HORMOON BINDING SITE: +T3 = conformationele verandering → 2.
2. DNA BINDING SITE: activeert 3.
3. TRANSCRIPTIE-ACTIVATIE DOMEIN: versterken of verzwakken van transcriptie door RNA
polymerase
Gevolg: werken als hormoon responsieve transcriptie factoren die de genexpressie reguleren.
bv. Repressie van genen die TSH produceren of activatie van genen die GH produceren
Stappen in het proces
1. T4 bindt met lagere affiniteit dan T3 op de hormoonbindingssite
2. Activatie van thyroïd hormoon response element (TRE)
na fysische verandering (conformationeel) van het receptor proteïne zal het DNA binding domein
het TRE van het target gen activeren
3. Stijging of daling van transcriptie door RNA polymerase
Soorten receptoren
2 cellulaire proto-oncogenen: c-erb-α en c-erb-β → deze coderen voor 2 groepen SKH receptoren: α
(1&2) en β (1&2) receptoren → weefsel specifieke expressie van deze 2 groepen receptoren.
Verklaart de verschillen in gevoeligheid van verschillende weefsels voor schildklierhormonen.
Mitochondriale werking
Er bestaan hoge – affiniteit - receptoren voor SKH in mitochondria van bepaalde cellen, maar niet
in milt, testes, hersenen → betekenis? (slecht gekend)
Het verhoogd metabolisme → BMR ↑ zou te wijten zijn aan een verhoging in intracellulaire
concentratie van enzymes die het catabolisme regelen in de cel.
Hyperthyreoïdie: verhoging van anabole en catabole processen met een balans hellend naar
catabolisme
Effecten op metabolisme
3 aangrijpingspunten
1. Effect op proteïne expressie en –activiteit
2. Stijging metabolisme door temperatuurstijging (SKH zijn calorigeen)
3. Effect via: upregulatie van β-adrenerge receptoren & verhoogde expressie van G proteïnes →
cAMP responsen ↑
Gevolgen
55
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
zuurstof verbruik↑ tgv energieconsumptie ↑ (tgv stijging van de activiteit van Na-K ATPase) →
worden voorzien door de SKH activiteit
nl.
1. Cardiac output ↑ (ook tgv β adr rec)
2. Ademhalingsritme ↑
3. EPO ↑ → RBC↑ →O2 transport ↑
Jodium & schildklierfunctie
Jodium is niet alleen een component van de SK hormonen, maar ook een regulator van hun
synthese en secretie (2nd messenger)
I bepaalt de gevoeligheid van de folliculaire cel voor de TSH stimulus.
Overmaat Iodium
inhibitoir effect (inhibitie van organificatie)
Wolff-Chaikoff effect: tgv H2O2 productie ↓ → koppelingsreactie I - tyrosyl ↓ → Jodide transport ↓
Dit is echter slechts een tijdelijk effect; er bestaan een zogenaamd “escape fenomeen”.
Iodiumtekorten
Aangeraden dagelijks aanvoer aan Jodium = 150 µg (I-)
In USA: 240-740 µg: geiodeerd zout / broodsupplement / zeeproducten (vis)
Opname onder de vorm van I- of IO3- (jodaat in maag = jodide)
opname door dunne darm
organificatie door de schildklier: 75µg/d
verliezen: 95% via urine, minder door faeces & zweten
Tijdens zwangerschap en borstvoeding: significante Iodiumtransfer naar kind.
→ er ontstaan dan verhoogde behoeften = 175 à 200µg/d
Wat indien de dagelijkse toevoer lager is dan 150µg/d ?
schildklier secreteert meer SKH dan het aanmaakt vanaf het Tg gebonden deel in colloïd. Indien de
tekorten persisteren voor meer dan 3 maand : uitputting schildklierreserve → secretie ↓ van SKH →
TSH↑ → hyperplasie en hypertrofie schildklierweefsel → kan meer kapteren ondanks lage Iconcentratie → nog steeds euthyreoïdie (= gecompenseerde jodiumdeficiëntie voor een bepaalde
periode)
Indien toevoer minder dan 50 µ/d:
Krop met klinische hypothyreoïdie
5.10.
Endemische Krop
- geografische distributie
- adulten: krop, hypothyreoïdie “endemische krop”
- kinderen: mentale retardatie /dwerggroei “endemisch cretinisme”
→ profylaxis: gejodeerd zout eten, brood supplementen, water supplementen
Invloed van thyroidhormonen op het lichaam
Maturatieeffecten en differentiatieeffecten
hypothyreoïde kind: vertraagde botleeftijd & vertraagde puberteit
Neurologische effecten
56
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Schildklierhormoon is nodig voor de foetale en neonatale hersenontwikkeling (moleculair
substraat?)
Onopgespoorde congenitale hypothyreoïdie = mentale retardatie
bij volwassene zorgt hormoontekort voor:
- lethargie
- verlengde reflextijden
- trage spraak
- excessieve slaapperioden
Hormoon excess zorgt voor het omgekeerde.
Effecten op groei
ernstige groeivertraging bij afwezigheid hormoon
SKH stimuleren expressie van de genen voor GH
SKH stimuleren expressie van structurele proteïnes vb. in mitochondria.
Metabole effecten
Controle basaal metabolisme
- zijn calorigeen → verhogen zuurstofverbruik → verhogen oxidatieve fosforylaties
- verhogen het membranair Na-K ATPase concentratie en verhogen de Na en K permeabiliteit van
de membranen (15 à 40 van de energie van de cel wordt gebruikt om de gradiënt correct te houden)
→ ze verhogen dus het energieverbruik.
Regulatie intermediair metabolisme
Het zijn amplificatoren voor de acties van andere hormonen
SKH zijn zowel anabool als katabool: de effecten zijn dosisafhankelijk
PROTEINE BALANS
In hypothyreoide persoon zal T4 toediening een anabole werking hebben: proteïne anabolisme +
stikstof uitscheiding ↓
Hoge T4 dosis: netto catabolisme (stimulatie proteïne turnover) & verhoogde urinaire stikstof
excretie
hypothyreoïdie: proteïne synthese ↓ & degradatie ↓↓ : licht gewichtsverlies
Hyperthyreoïdie: proteïne synthese ↑ & degradatie ↑↑: sterke vermagering
VETBALANS
SKH stimuleren de lipogenese maar kunnen ook hormoongevoelige lipase verhogen.
Gewoonlijk is afbraak meer belangrijk dan synthese
Hypothyreoïdie: vetsynthese ↓ vet afbraak ↓↓ → netto: vettoename op langere termijn
“hypercholesterolemie”
Hyperthyreoïdie: vetsynthese ↑ vetafbraak ↑↑ → netto: vetafname
(cfr. vermageringspillen)
KOOLHYDRAATBALANS
Glycogeen metabolisme:
hypothyreoïdie: leversynthese ↓ degradatie ↓↓: netto glycogeen ↑
Hyperthyreoïdie: leversynthese ↑ degradatie↑↑ : netto glycogeen ↓
57
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Abnormale OGTT (orale glucose tolerantie test):
snelle GI absorptie + insulineresistentie ↑ + insulineafbraak ↓ → snellere stijgende glucose spiegels
dan normaal
Effecten op het sympatisch zenuwstelsel
de SKH verhogen de gevoeligheid voor de β-adrenerge stimulus.
Effecten op de skeletspier
verhogen de plasmalemma electrogene Na K pomp en het rust potentiaal.
Verhogende snelheid en hoeveelheid van calcium uptake.
→ meer Ca2+ voorhanden voor stimulatie
verhogen de myosine ATP-ase activiteit
Hypo- en Hyperthyreoïdie gaat gepaard met myopathie.
Cardiovasculaire effecten
verhogen membranair Na-K ATP-ase (electrogene pomp)
verhogen myosine ATP-ase activiteit
dus intrinsiek effect op verhoging hartsnelheid (pos chronotroop effect) & verhoging myocardiale
contractiliteit (pos inotroop effect).
naast stimulatoir effect via de potentialisatie van de catecholaminen.
Samenvattende tabel: fysiologische effecten van schildklierhormonen
euthyreoïdie
Metabole graad hypothyreoïdie
Hyperthyreoïdie
BMR ↑ synthese ↑ degradatie ↑
BMR ↓ synthese ↓ degradatie ↓
turnover ↑ catabolie als er
turnover ↓ BW ↓ (% met proteïne
insufficiëntie is van dietary
proteïnen
verlies)
proteïne anabolie protein
synthese ↓ degradatie ↓ turnover ↓ Β-oxidatie ↑
synthese ↑ degradatie ↑ turnover
BW ↑ (% afh van lipide toename) lipolyse ↑
↑ BW ↓ (afh van lipide afname)
lipiden
serum cholesterol ↑
lipogenesis ↑
serum cholesterol ↓
normaal serum glucose:
glucose
normaal
normaal
abnormaal OGTT
synthese ↓ degradatie ↓ turnover ↓
synthese ↑ degradatie ↑ turnover
glycogeen
glycogeen ↑
\
↑ glycogeen ↓
zelfde effect als β adr stimulatie :
aantal en affiniteit β rec ↑ en AC
actie met SNS \
\
gevoeligheid ↑
HR ↑ CO ↑ contr ↑
directe
cardiovasculair
polsdruk ↑
e acties
amplitude ECG golven ↓
actine&myosine ↑ amplitude ↑ Ecg golven
BMR : basal metabolic rate
BW: body weight
SNS: sympathetic nervous system
HR: Hart rate
CO: cardiac output
ECG: electrocardiogram
Thyroïd hormonen binden aan intracellulaire receptoren die de metabole ratio reguleren.
THRec in hart, vasculair glad spierweefsel, skelet spier, lever, nier, huid & CZS.
58
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Negatieve feedback:
- vrije T3/T4 inhibeert zowel de TRH synthese als de TSH vrijlating.
- indirecte pathway: intracellulair T3 doet het aantal TRH rec afnemen ter hoogte van de thyrotrofe
cellen. Dus inhibitie TSH vrijlating door het reduceren van de gevoeligheid van de thyrotrofe cellen
voor TSH
- directe pathway: intracellulair T3 inhibeert de synthese van α & β ketens van TSH (promotor
regio’s T3 gevoelig)
- somatostatine en dopamine → inhiberen TSH secretie (thyrotrofe cellen worden gevoeliger
gemaakt voor de inhibitie van intracellulair T3)
Ziektetoestanden van de schildklier (frequentste)
Hypothyreoïdie bij het kind
endemische vorm; endemisch cretinisme
- myxoedemateuse vorm (centraal Afrika)
- neurologische vorm (Nepal – Himalaya)
Sporadische congenitale Hyperthyreoïdie:
verschillende redenen:
- SK agenesis
- defecten in biosynthese SKH
- zeldzame hereditaire vorm
- blokkerende antilichamen via moeder met auto-immune
aandoening
Er bestaat een screeningsprogramma dat bij wet verplicht is in vele Westerse landen.
Cretinisme: mentale retardatie – korte gestalte – achtergestelde motorische ontwikkeling – ruw haar
– protuberant abdomen (endemische Jodine deficiëntie)
Op gebied van groei is Hyperthyreoïdie veel minder erg dan hypothyreoïdie.
Hypothyreoïdie volwassene: symptomen
- hypothermie: overgevoeligheid aan koude
- droge huid: tgv zweten↓ (er is onvoldoende ATP om zweten toe te laten)
- bradypsyche
- myxoedeem: tgv accumulatie van glycosaminoglycanen in interstitiële ruimte (hyaluronzuur en
chondroïtine sulfaat) → oedeem door osmotische werking
- haarbroosheid
- constipatie
- bradycardie
- oedemen tgv bloeddruk↓ + perfusie druk weefsels ↓
Bloed: cholesterol ↑ triglyceriden ↑
Hyperthyreoïdie frequentste vorm
Ziekte van Graves (Basedown) = auto-immune ziekte
→ T lymfo’s worden gesensitiseerd door SK antigenen
→ B lymfo’s maken er IgG’s tegen = TSIs
→ binden TSH rec → effecten zijn in functie van aard van de IgGs:
soms: cytotoxisch / stimulerend / inhiberend
59
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Hyperthyreoïdie tekens
- ex-oftalmie: tgv retroorbitale inhoud aan weefsels die toeneemt → mechanisme? Tgv
immuunrespons ! is niet T3/T4 gemedieerd → GAGs ↑ (glycosaminoglycanen) → oedemen →
proptose van de oogbol
-pretibiaal myxoedeem: huidverdikking met plaques en nodules
ook auto-immuun gemedieerd via GAGs.
Thyreoïditis
tgv
1. Virale infectie: subacute Thyreoïditis
2. Auto-immuunproces: Hashimoto Thyreoïditis tgv AL die gesensitiseerd worden tov TPO en/of Tg
- AL: wand follikel wordt aangetast = Tg in bloed ↑
- AB: anti-TPO en anti-Tg
klinisch verloop:
eerste Hyperthyreoïdie tgv initiële vrijkomen van de stock aan SKH dan destructieproces →
hypothyreoïdie
meestal stelt er zich ook een goiter (kropgezwel) in.
Hoofdstuk 9: De bijnier:
inleiding:
De menselijke bijnier is gelegen boven de nier, en bestaat uit een cortex en een merg. De cortex
produceert voornamelijk twee steroïdale hormonen (cortisol en aldosteron) en enkele androgene
hormonen. Het merg produceert catecholamines (noradrenaline, adrenaline)
de cortex bestaat uit verschillende lagen die elk hun eigen hormonen synthetiseren:
zona glomerulosa: aldosteron (mineralocorticoïden => water- en zoutretentie)
zona fasciculata + reticularis:
Androsteendion/DHEA (bijproducten cortisolporductie)
cortisol (glucocorticoïden => verhoogde glucosespiegel)
bij hoge concentratie aan hormoon zal er een bepaalde overlap bestaan tussen deze twee
steroïdehormonen omdat ze structureel verwant zijn met elkaar. Hun functies verschillen echter
sterk.
Het merg maakt catecholamines noradrenaline en adrenaline (90%) vanaf het aminozuur tyrosine.
Zona fasciculata: Cortisol:
cortisol wordt in de zona fasciculata van de bijnier geproduceert. Er is echter geen stockage van
hormoon, het wordt geproduceert als het nodig is en direct gesecreteerd. Vandaar dat de tijd tot een
meetbare respons bij een stimulatie ongeveer 70-90 minuten duurt terwijl andere hormonen veel
sneller een meetbare respons uitlokken.
De steroïdogenese:
Sterroïdogenese is een tweestapsproces:
vrijmaken van cholesterol van de esters
beschikbaar stellen van het cholesterol aan de enzymen (p450) in de binnenste
mitochondriale membraan
60
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Een belangrijke rol is weggelegd voor het STAR-proteïne (steroïdogenic acute regulatory proteïne)
wat onder invloed van ACTH tot expressie zal komen op de buitenste mitochondriale membraan.
STAR zal PBR (peripheral type benzodiazepine receptor) stimuleren. Deze receptor zal cholesterol
kanalen regelen. Hierdoor zal Pregnenolone doorgelaten worden naar de binnenste matrix waar
P450 het verder zal processen. In de bijnier door de delta4 pathway, in de gonaden via de delta5
pathway.
PBR is constitutioneel aanwezig in alle steroïdogene weefsels (ovaria, bijnier, ...) STAR zal voor de
induceerbaarheid van steroïdogenese zorgen.
Cortisol wordt in de bloedbaan sterk gebonden, 75% aan CBG (Corticosteroïd binding globuline)
en 15% aan albumine. Er blijft dus 10% vrij cortisol over. Salivair cortisol is een goede estimatie
voor de vrije fractie. De urinaire vrije fractie is een goede estematie voor de gestegen vrije fractie
bij overdreven cortisolproductie (cushing) => CBG gesatureerd bij 250µg/l dus bij hogere
concentraties stijgt de vrije fractie waardoor ook de eliminatie stijgt. De voornaamste manier van
uitscheiden is een biotransformatie in de lever (conjugatie met glucuronide of sulfaat) voor meer
wateroplosbaarheid en dan renale excretie.
De zona fasciculata en reticularis worden gereguleerd door de CRH-ACTH as die een dubbele rol
heeft:
op gang brengen adaptionele respons als het lichaam onder stress komlt te staan (energie
vrijstellen om aan stress te weerstaan)
langdurige normocortisolaemie in stand houden zodat hormonen die stress onder controle
houden hun werking kunnen uitoefenen.
ACTH heeft een circadiaan ritme: piek net voor het ontwaken, dal in de namiddag gegenereerd
door de centrale nuclei. Dit ritme is beïnvloedbaar:
licht (dag/nacht)
tijdstip maaltijden
stress/angst
hypoxie
hypoglycemie
daling bloeddruk/circulatoir volume
infecties met vrijstelling IL-1beta
temperatuur
ethanol
Het feit dat ACTH een pulsatiel ritme heeft bewijst dat de cortisolsecretie onder invloed van
hogere centra staat. Een bijkomend bewijs is het reageren op stress.
ACTH is moeilijk te meten door een kort halfleven (7-12min), het plasma moet dus afgekoeld
worden en aangerijkt worden met apotinine.
ACTH heeft twee receptoren (MC1R en MC2R) MC1R bevindt zich in de epidermis en wordt
enkel geactiveerd als ACTHconcentratie hoog is. Met een bruinen tot gevolg. De werking van de
receptor is cAMP gemedieerd. MC2R bevindt zich in alle steroïdogene cellen maar enkel in de
bijnier hebben de cellen het 17alfa-hydroxylase enzym dat nodig is voor de synthese van cortisol.
ACTH wordt pulsatiel afgegeven (CRH is pulsatiel) en zal de corticosteroïdogenese stimuleren en
heeft een trofische werking.
Indien men Cortisol aan een patiënt geeft zal de bijnier ( zona fasciculata, reticularis ) in atrofie
gaan. Bij een abrupte stop zal ACTH snel stijgen, maar er is geen weefsel meer dat kan reageren =>
Addisoniaanse crisis.
61
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Negatieve feedback van cortisol:
Cortisol zal een negatieve feedback uitoefenen op zowel CRH (hypothalamus) als ACTH
(hypofyse) secretie. Op de hypofyse zal Cortisol met een cytoplasmatische receptor binden welke
naar de kern zal migreren. Waar hij de synthese van de CRH receptor en ACTH zal inhiberen.
Bovendien inhibeert een hoge plasmacortisol de secretie van ACTH uit granules.
Op de hypothalamus heeft cortisol een zelfde werking maar is die minder belangrijk. Cortisol zal
de mRNA's voor CRH verminderen en een negatieve invloed hebben op de secretie van vooraf
gesynthetiseerd CRH.
Effecten van cortisol:
Bij stress zal in de eerste plaats adrenaline geproduceerd worden, pas na een uur zal cortisol
beginnen toenemen om weerstand te bieden aan stress.
1)
veranderingen in koolhydraat-, vet- en proteïnemetabolisme:
- tegengestelde metabole effecten van insuline:
- proteolytisch
- gluconeogenetisch
- zwak lipolytisch
- stimulatie eetlust
- toename totaal lichaamsvet
2)
anti-inflammatoire effecten:
- onderdukking ontstekingsreactie
- onderdukking humorale en cellulaire immuniteit
3)
andere:
- mineralocorticoïde werking (Na-retentie)
- sensitisatie voor noradrenaline (hypertensie)
- stimulatie maagzuursecretie (ulceraties)
- stimulatie EPOsynthese (polycetemie
- ADH antagonist: afwezigheid cortisol = oedeemvorming + waterintoxicatie
Zona glomerulosa: Aldesterone:
de aldosteronscretie wordt direct gereguleerd door:
De renine – angiotensine as
K-concentratie: verhoogt intracellulair Calcium => aldosteronsynthese
ACTH
62
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
De renine-angiotensine as:
Angiotensinogeen wordt op constante basis door de lever gesynthetiseerd en gesecreteerd. Onder
invloed van het renine uitgescheiden door het juxtaglomerulair apparaat zal angiotensinogeen
geprocessed worden tot angiotensine I. Angiotensine I zal dan door het ACE (angiotensine
converting enzyme) worden omgezet tot angiotensine II wat de biologisch actieve vorm is. Ace
komt voor in:
long endothelia
proximale tubulus
geactiveerde macrofagen
hersenregio's
63
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
AII zal dan met zijn receptoren binden en zijn effect uitoefenen. Er zijn twee soorten receptoren die
verschillen door een ander post-receptor mechanisme:
type I: receptor van de gladde spiercellen
type II: tegenwerken proliferatieve actie van de tyrosine kinases
Aldosteron wordt aangemaakt door binding van AII op de receptor in de zona glomerulosa.
Regulatie Renine secretie:
renine wordt aangemaakt en gestockeerd in de juxtaglomerulaire cellen en zal gesecreteerd worden
door elke factor die de renale bloedflow ter hoogte van afferente arteriole zal verminderen.
daling druk in de afferente arteriole
sympato-adrenaal systeem:
Alfa1-adrenerge receptoren: vasoconstrictie van de afferente arteriole
Beta1-adrenerge receptoren: rechtstreekse stimulatie van de renine vrijlating
feedbackmechanismen: (macula densa, angiotensine II)
macula densa:
De macula densa is een natriumsensor. De hoevelheid natrium in de tubuli is afhankelijk van
de plasmaconcentratie natrium
GFR
In geval van volumedepletie (daling Natriumpool), zal minder Natrium gefilterd worden
waardoor de macula densa een mindere concentratie voelt en de reninesecretie zal stimuleren.
Bij een stijging van de Natriumconcentratie in de distale tubulus zal de macula densa
adenosine secreteren. Dit adenosine heeft twee effecten thv de nier:
remmen renine secretie
constrictie afferente arteriole => daling GFR
Feedbackmechanismen voor reninesecretie:
1)
Short loop feedback:
Angiotensine II werkt vooral op de efferente arteriole, en zal hier het effect van alfa1-adrenerge
receptoren op de GFR antagoneren. Anderzijds zal AII de renine secretie inhiberen
2)
Long loop feedback:
Aldosterone wordt gestimuleerd door angiotensine II, de effecten van aldosterone zullen
angiotensine II gaan inhiberen. Aldosteron geeft een natriumretentie en de bijhorende waterretentie.
Door deze retentie zal de bloeddruk stijgen waardoor de stimulus voor reninesecretie wegvalt.
Werking van aldosterone:
aldosterone zal binden op een intracellulaire receptor. Deze zal dan naar de kern migreren en
fungeren als transcriptiefactor voor bepaalde genen. De mineralocorticoïde receptor is speciaal want
deze kan cortisol en aldosterone binden met dezelfde affiniteit. De cellen die een respons geven
op aldosterone zijn echter beschermd door het enzym 11Beta-HSD (hydroxy steroid
dehydrogenase) wat cortisol zal omzetten tot cortisone, wat niet op de receptor bindt.
In de pathologie kan het zijn dat dit enzym deficiënt is, hierdoor lijkt het alsof er een teveel aan
64
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
aldosteron (apparent mineralocorticoïd excess) is. En zal er een hypertensie ontstaan. Dit enzym
wordt ook geïnhibeerd door zoethout (drop) en zal dus ook aanleiding geven tot hypertensie en
hypokalemie.
Aldosterone zorgt voor:
Natriumretentie
Kaliumexcretie
H-excretie
Gevolg is dat de bloeddruk zal stijgen door een toename in plasmavolume en vasoconstrictie
Aldosteron heeft een traag effect (aangezien het als transcriptiefactor werkt), bij langdurige
toediening zal het effect van Aldosteron verminderen door readaptatie van de feedback controle
thv de proximale tubulus.
Aldosteron is veel minder gebonden aan plasmaeiwitten dan cortisol en heeft daardoor een
korter halfleven. De concentratie in het bloed is ongeveer 1000 maal lager dan die van cortisol.
Hoewel het maar 100 keer minder wordt aangemaakt.
Aldosteron wordt in de lever gemetaboliseerd (meer wateroplosbaar gemaakt) en door de nier
uitgescheiden.
De medulla:
De medulla is afkomstig van het neuroectoderm, de pheochromocyten zijn eigenlijk
gemodificeerde postganglionaire neuronen gestimuleerd door sympatische preganglionaire vezels
die acetylcholine vrijstellen.
In de medulla worden vooral catecholamines gesynthetiseerd:
adrenaline
noradrenaline
Maar in de granules zit 5 keer meer adrenaline dan noradrenaline ( in tegenstelling tot
postganglionaire sympatische neuronen waar enkel noradrenaline zit.)
Synthese van catecholamines:
onder invloed van een sympatische stimulatie zal het enzyme tyrosine hydroxylase tyrosine
omzetten tot DOPA wat de rate limiting stap van de synthese is. Deze stap wordt gecontroleerd
door:
phosphorilatie (positief)
catecholamines (negatieve feedback)
DOPA zal dan worden omgezet tot dopamine en naar een granule getransporteerd worden. De
granules zullen adrenaline en noradrenaline beschermen tegen oxidatie door enzymes in het cytosol.
Het enzyme dopamine beta OHase zal dopamine omzetten tot noradrenaline. Het noradrenaline
zal dan weer in het cytosol terechtkomen waar het door PNMT (phenylethanolamine Nlethyltransferase) wordt omgezet tot adrenaline (geïnduceerd door cortisol). Het adrenaline zal dan
via actief transport weer naar de granules getrasnporteerd worden. Sommige granules bevatten
alleen noradrenaline of adrenaline, anderen een mengsel van de twee. De verhouding tussen beiden
kan ook veranderen.
Secretie van catecholamines:
65
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Onder invloed van Acetylcholine zal de Natriumgeleiding stijgen van de chromaffiene
celmembraan. Hierdoor zal er een Calciuminflux plaatsvinden, waardoor de microtubuli
gefosforyleerd worden. Hierdoor zullen de granules migreren naar de celmembraan en
fusioneren.
Alle adrenaline in bloed komt van de bijnier, noradrenaline komt deels uit bijnier deels uit
sympatische synapsen.
Halfleven:
noradrenaline: 15sec
adrenaline: 10sec
De clearance uit bloed wordt vcerzorcht door neuronale en non-neuronale cellen. Beiden worden
voornamelijk afgebroken in neuronaal cytosol door: MAO (mono-amine-oxidase) en COMT
(catechol-o-methyl-transferase)
66
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
werking van catecholamines:
de werking van adrenaline en noradrenaline kan je samenvatten als: “fright, fight or flight”
de catecholamines zorgen voor de snelle reactie op stress, corticosteroïden zorgen voor een trager
effect.
Bijna alle cellen in het lichaam bezitten receptoren voor catecholamines, ingedeeld in 2 klassen
(activatie of inhibitie voor verschillende geneesmiddelen)
Alle receptoren kunnen zowel adrenaline als noradrenaline herkennen. Het zijn allemaal Ggekoppelde receptoren met 7 transmembranaire helices.
67
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Adrenaline heeft een sterker effect dan noradrenaline op de beta2 receptor, op alle andere hebben ze
eenzelfde werking.
Beta1 en 2: Stimuleren adenylaatcyclase via een Gs (stimulatory guanosine binding proteïn)
Beta3 aanwezig in adipocyten zorgen voor lipolyse
alfa2: inhibitie adenylaatcyclase via een Gi (inhibitory G proteïn)
alfa1: via IP3 – DAG => stijging Calcium en PKC => fosforylatie
adrenaline in het bijzonder (noradrenaline komt bijna niet in voldoende hoge concentratie voor in
het bloed) zal alles in het werk stellen voor de overleving van het organisme door de glycogenolyse,
neoglucogenese, lipolyse (metabole effecten) te stimuleren zodat er meer energierijke substraten in
het bloed komen die de spieren kunnen gebruiken. (glucose, ketonen, .. )
Adrenaline zal ook cardiovasculaire en pulmonaire effecten uitoefenen:
verbeterde cardiale output
verbeterde perfusie lever en spieren door vasodilatatie
constrictie perifere vaten
bronchodilatatie
=> meer O2 en energierijke substraten naar de organen en spieren om een maximale
“fight or flight” respons te verkrijgen.
Catecholamines raken niet door de bloed-hersenbarrière en hebben dus geen direct effect maar door
de cardiovasculaire veranderingen krijgen ze wel een indirect effect.
Natriuretrische peptiden:
natriuretrische peptiden worden in het rechter atrium gemaakt door atriale cardiomyocyten. ANP
beschermd het lichaam tegen mineralocorticoïd geïnduceerde en dieet gerelateerde zoutretentie en
tegen hypertensie.
68
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Effecten ANP:
nier en bijnier:
stijging GFR
inhibitie Na-reabsorptie
inhibeert reninesecretie
inhibeert aldosteronsecretie
bloedvaten:
daling perifere weerstand door vasodilatatie van arterie en vene
Centraal zenuwstelsel:
minder ADH-secretie
minder zin in zout
69
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Hoofdstuk 10: Het Calcium Metabolisme:
Dit hoofdstuk werd vluchtig besproken, enkel de hormonale regeling door PTH en Vitamine D moeten gekend zijn.
Calcitonine niet! , hij legde vooral de nadruk op de schema's die achteraan in de bundel staan. Ook vermeldde hij dat er
één vraag uit dit hoofdstuk komt.
Hormonale regulatie:
PTH
(zie afbeeldingen 3,4 en schema achteraan)
Dit hormoon wordt aangemaakt door de bijschildklieren (4 stuks), is 84 aminozuren groot en heeft
een halfwaardetijd van 4 minuten.
De stimuli voor een verhoogde PTH-productie zijn:
verlaagde calciumconcentratie in plasma
verhoogde fosfaatconcentratie in plasma
verhoogde magnesiumconcentratie in plasma
Algemeen zal PTH voor een verhoging van de calciumconcentratie in het plasma zorgen, dit is
levensnoodzakelijk. Anderzijds voor een fosfaturie.
Effecten van PTH:
- Op het bot:
PTH zorgt voor een calciumflux van het botvocht naar het extracellulaire vocht. De
plasmaconcentratie zal toenemen, terwijl er in het bot demineralisatie optreedt.
- Op de nieren
PTH zorgt hier ten eerste voor een verhoogde calciumreabsorptie thv TAL (Thick ascending loop),
slechts 10% van de calciumreabsorptie kan hiermee geregeld worden, aangezien de grootste
reabsorptie thv de PT gebeurt (volledig onafhankelijk van PTH).
Ten tweede krijgen we een verlaagde fosfaatreabsorptie thv PT, er zal dus meer fosfaat in de urine
terechtkomen (fosfaturie) en minder in het plasma.
Ook de bicarbonaatreabsorptie (HCO3-) wordt verlaagd, wat voor een versterking van de
botdemineralisatie zal zorgen (zie eerder).
PTH zal in de nier ook 1α-hydroxylase gaan stimuleren, wat zorgt voor een activatie van vitamine
D3, dat via calcitriol voor een verhoogde reabsorptie van zowel calcium als fosfaat zal zorgen.
Merk op: tegenstelling in absorptie van fosfaat, maar het effect op de PT is sterker.
VITAMINE D
(zie afbeeldingen 5A en schema achteraan)
Dit hormoon is een vetoplosbaar sterol, wat wil zeggen dat het een steroïde is waarvan 1 ring werd
geopend. Er zijn 2 varianten, Vitamine D2 en Vitamine D3, ze worden opgenomen via de darmen,
maar D3 kan ook endogeen geproduceerd worden.
7-Dehydrocholesterol is aanwezig in de huid en kan omgezet worden naar vitamine D3 (ook wel
cholecalciferol genoemd) oiv UV-licht.
Dit vitamine D3 wordt in de lever omgezet tot 25-Hydroxycholecalciferol en vervolgens in de nier
omgezet tot 1,25-dihydroxycholecalciferol. Deze laatste stof wordt ook wel calcitriol genoemd en is
de actieve stof. De omzetting in de nier gebeurt door 1α-hydroxylase, dit enzym wordt gestimuleerd
door PTH (zie eerder) en door een lage fosfaatconcentratie.
70
Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie
Calcitriol is voor 99% gebonden op transcalciferine en de halfwaardetijd varieert van 5 tot 24 uur.
Effecten van calcitriol:
- Op het bot (!)
Klein directe effect: Versterking van het effect van PTH en activatie van osteoclasten resulteert in
een flux van calcium en fosfaat naar de extracelluaire ruimten vanuit het bot. Dit is een
demineralisatie.
Groot indirect effect: De twee mechanismen hieronder zorgen voor een verhoogde calcium- en
fosfaatreabsorptie, de concentraties in het plasma worden dus groter. Door dit effect kan het bot aan
mineralisatie doen. Dit effect is tegengesteld aan het eerste maar overschaduwt het wel in grote.
Netto zorgt calcitriol voor botmineralisatie.
- Op de dunne darm (belangrijkste rol!)
De calcium, fosfaat en magnesiumreabsorptie verhoogt. De calciumreabsorptie wordt vooral
aangedreven door calbindine (transportproteïne).
- Op de nieren
De synthese van calbindine wordt gestimuleerd, waardoor de renale reabsorptie van calcium
verhoogt. Ook de fosfaatreabsorptie wordt verhoogd.
71