Caffeine therapy for Apnea of Prematurity EJC Krijgh (ANIOS) 07-09-2018 Supervisor: AAT Coffeïne therapie bij prematuriteit Coffeïne reeds 40 jaar toegepast bij apneus bij premature pasgeborenen Definitie centrale apneu: Het ontbreken van de ademhalingsluchtstroom met afwezigheid van enige beweging van de ademhalingsspieren gedurende 15-20 s; hierbij kan bradycardie (< 100/min) of cyanose optreden Meest toegepaste vorm coffeïne Orale toepassing van coffeïne, onderverdeeld in base en citraat Startdosering en onderhoudsdosering. Bij persisteren van apneus onder therapie overwegen oplaaddosering Eigenschappen coffeïne Remming enzym fosfodiësterase intracellulair stijging van concentratie cAMP relaxatie van de gladde spiercel in de luchtwegen Ten gevolge van bovenstaande meer ademdrive en toegenomen pulmonale compliantie Tweede effect centraal op adenosinereceptoren; stimulatie centrale ademcentrum Kinetische gegevens Onveranderde vorm uitgescheiden met de urine (85%) Eliminatiehalfwaardetijd 3 – 4 dagen Lange termijn uitkomsten coffeïne (1) Internationaal, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd initiatief CAP: Caffeine for Apnea of Prematurity trail Gebruikt in: Beschrijving van eigenschappen coffeïne Kinderformularium Beschrijving gebruik coffeïne in NVK protocol ‘Bronchopulmonale dysplasie’; dec 2013 Lange termijn uitkomsten coffeïne (2) Leeftijd (maanden/jaren) follow-up Uitkomsten 18 – 21 / 1,5 – 1,75 - Significante toename van overleving coffeïne tov placebo groep zonder ontwikkelingsproblematiek - Afname cerebrale parese - Afname verstandelijke beperking 60 / 5 - Significante toename van motorische functie - Afname risico op developmental coordination disorder (DCD) - Geen significant verschil in cerebrale parese Mei 2018, PEDIATRICS Introductie Apneus zoals in eerder beschreven definitie treden op bij 50% van de premature neonaten Eerdere studies controversieel. Beschrijving van zowel 1) Neuroprotectieve (CAP trail en overige studies) en 2) Neurotoxische effecten, met name ten gevolge van inwerking op de adenosine receptor Een van de grotere studies van afgelopen 10 jaar ten aanzien apneus is Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) trail Data omtrent overleving, ROP en bronchopulmonale dysplasie staat op de voorgrond Data omtrent (lange-termijn) gedragsneurologische uitkomsten zijn schaars Algemene intelligentie, concentratie, executieve functies Methoden (1) Ontwerp: Internationaal, gerandomiseerd, placebogecontroleerde trail Studiegroep: Neonaten met 14 participerende centra Gemiddelde amenorroe duur (AD): 27,3 weken Geboorte gewicht (GG) : 500 – 1250 gram Inclusieperiode: Oktober 1999 – oktober 2004 Exclusie-criteria: 1) Reeds behandeling met methylxanthines 2) Congenitale abnormaliteiten, 3) Onmogelijke follow-up Methoden (2) Medicament: Coffeïne citraat Oplaaddosering: 20 mg/kg Onderhoudsdosering: 5 – 10 mg/kg Lengte behandeling: Vanaf geboorte tot gemiddelde postmenstruele leeftijd van 35 weken Methoden (3) Uitkomstmaten legenda Test/Schaal Uitleg Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence – II (WASI – II) Algemene intelligentie (IQ) Organisatie van visuele perceptie Beery-Buktenica Developmental Tests of Visual-Motor Integration (VMI) Test voor visuomotorische intergratie, visuele perceptie en fijne motorische coördinatie Rey Complex Figure (RCF) Planning en organisatie Organisatorische aspect executieve functies Beperking in één van bovenstaande testen was gedefinieerd als < 1 SD afwijking van een normale mean van de genoemde test Resultaten (1) N = 920 neonaten (primair 2006 neonaten geïncludeerd). N = 870 met minimaal één meting 35 academische centra verspreid over 9 landen 14 academische centra participeerden in 11 jaar follow-up Vergelijkbare groepen op de leeftijd van 11 – 12 jaar Uitkomsten: 1. Gekeken naar basale uitkomst van de test met een verschil in mean difference (MD) 2. Gekeken naar mate van beperking met een impairment rate (hoeveelheid scorende onder de gemiddelde van een test) uitdrukt in odds ratio (OR) Resultaten (2): primaire uitkomstmaten Test Coffeïne groep (mean (SD)) Placebo groep (mean (SD)) Significante (p – value) Beery VMI (mean: 100, SD: 15) 90.7 (+/- 13.1) 88.9 (+/- 13.8) < 0.05 Visuele perceptie 97.7 (+/- 12.9) 95.6 (+/- 13.4) 0.02 Motorische coördinatie 90.8 (+/- 15.8) 88.0 (+/- 17.0) 0.01 RCF Copy score 22.8 (+/- 5.3) 21.6 (+/- 6.1) 0.03 Resultaten (3) Test (Threshold score) Coffeïne groep Placebo groep Significante (p – Impairment rate Impairment rate value) Beery VMI (<85) 108/409 (26.4) 133/406 (32.8) 0.04 Visuele perceptie 54/407 (13.3) 77/397 (19.4) 0.02 Motorische coördinatie 122/406 (30.0) 151/397 (38.0) 0.01 RCF Copy score 385/405 (95.1) 383/400 (95.8) 0.59 Conclusie Coffeïne citraat therapie bij prematuren met apneus heeft specifieke positieve lange termijn effecten tov placebo op Fijne motoriek Visuomotorische intergratie Visuele perceptie Visuospatiële functie Geen nadelen ten aanzien van algemene intelligentie (IQ), concentratie, executieve functies of gedragsproblematiek Discussiepunten CAP-trail Onvoldoende data bekend tav beschrijving apneus (oorzaak, ernst en frequentie) Ondanks een verbetering van gedragsneurologische uitkomst met coffeïne tav placebo is er tov de gemiddelde populatie een achterstand (tgv etiologie/prematuriteit) Klinische relevantie: populatie van prematuren en very low birth weight neonaten heeft 10x grotere kans op ontwikkeling van cerebrale parese en 3 – 4 x grotere kans op DCD Ethisch verantwoord in 2018? Coffeïne vs placebo, met een bekend goed effect, zonder bekende bijwerkingen Eigen mening Coffeïne is een kosten-effectieve therapie voor apneus bij premature geboren neonaten Gemakkelijk te verkrijgen en toe te dienen Klinisch zeer lastig te testen; verschil tussen kinderen met multipele oplaaddoseringen of niet? Onderliggende etiologie lijkt me hier een grotere rol te spelen. Vragen?
