HOOFDSTUK 1 - PATHOLOGIE VAN DE CEL 1. Adaptatie van cellulaire groei en differentiatie = reversibele respons op extreme fysiologische stress of pathologische stimuli Wat? Hypertrofie = toename van de celgrootte en dus van het volume van het orgaan. Verhoogde synthese van structurele componenten Wanneer? Gevolg en vb’en? Fysiologisch + pathologisch Bij toegenomen functionele behoefte Bij specifieke hormonale stimulatie Hyperplasie = toename van het aantal cellen in een orgaan of weefsel Proliferatie van mature cellen oiv groeifactoren of regeneratie afkomstig van stamcellen. Fysiologisch Hormonaal Compensatoir Pathologische Extreme hormonale stimulatie of groeifactoren Normale controlemechanismen van celgroei Vb. hormonale, fysiologische hyperplasie en hypertrofie: Borstklier borstklier bij borstvoeding Vb. Compensatoire hyperplasie Endometrium Vb. Pathologische hyperplasie Endometriumhyperplasie EndometriumCa Verruca Vulgaris (wrat) Atrofie = afname van het volume van een orgaan of weefsel door afname in celgrootte en aantal cellen. Verminderde EW-synthese en verhoogde EW-afbraak in de cellen. Verminderde werkbelasting Denervatie atrofie Ischemie Onvoldoende voeding Verlies van endocriene stimulatie Druk Vb. Borstklier borstklier bij postmenopauzale vrouw Metaplasie = reversibele wijziging waarbij een gedifferentieerd celtype vervangen wordt door een ander gedifferentieerd celtype (adaptatie) o.i.v.: - cytokines - groeifactoren - ECM Vb. Squameuze metaplasie bij rokers Vb. Squameuze metaplasie als precursorletsel voor invasief PlaveiselcelCa Metaplasie lichte/matige/ernstige dysplasie Ca in situ Vb. Barrett Oesofagus Door blootstelling aan maagzuur wordt plaveiselcel epitheel van de distale slokdarm vervangen door glanduair epitheel dat beter bestand is tegen zure omgeving. Diagnose: endoscopie en biopsie Verhoogd risk op slokdarmadenoCa: endoscopische followup met bioptopname 1 Intracellulaire accumulaties Wat? - Normale cellulaire component Abnormale endogene of exogene producten Pigment, lipiden, eiwitten, glycogeen, hyalien Hoe? - Abnormaal metabolisme van normale endogene substantie Mutaties die wijzigingen in eiwitaanmaak en transport veroorzaken Depositie van een abnormaal exogeen product Lipiden Vb. Steatose = leververvetting = Fatty liver Tgv een abnormaal metabolisme van lipiden. Glycogeen Glycogeen storage diseases. == > Genetische aandoeningen Deficiëntie in een van de enzymen betrokken bij synthese of afbraak van glycogeen Uitgebreidheid van glycogeenstapelijk afhankelijk van weefseldistributie van het specifieke enzym Pigment Exogeen Anthracosis thv longparenchym en pulmonale lymfeklieren < Koolstof in de lucht Endogeen Lipofuscine Hemosiderine: afkomstig van hemoglobine: ijzerneerslag Eiwitten Vb. α-1-anti-trypsine deficiëntie = Autosomaal recessieve aandoening Mutatie veroorzaakt abnormaal EW: accumulatie van dit abnormaal EW in ER van hepatocyten. Hyaliene wijzigingen = Veranderingen in cellen of extracellulaire ruimte met homogeen, glazig, roze aspect op hematoxyline-eosine kleuring. Verschillende onderliggende mechanismen: Intracellulair EW deposities Extracellulair collageen bindweefsel, amyloïd Amyloïd = pathologische EW-achtige substantie die wordt afgezet in extracellulaire ruimte in verschillende weefsels en organen in verschillende klinische settings. Amyloidoses Amyloidoses zijn een heterogene groep van ziekten gekenmerkt door misfolding van eiwitten waardoor extracellulaire depositie van onoplosbare, toxische fibrillaire eiwitten in Beta sheet configuratie 2 Hoe te herkennen? Microscopie Amorf Eosinofiel Hyalien Extracellulair materiaal Groen birefringent onder polarisatie op Congo rood kleuring. Gelokaliseerd: Amyloïd deposities op plaats van aanmaak precursoreiwitten. Vb. Ziekte van Alzheimer. Er zijn meer dan 20 verschillende precursor eiwitten beschreven die amyloïd depositie kunnen veroorzaken. Systemisch: Amyloïd deposities in verschillende orgaansystemen Gelijkaardige, niet-specifieke symptomen Vermoeidheid Zwakte Verlies eetlust Gewichtsverlies Paresthesieën in vingers of tenen (zenuwaantasting) Dyspnoe (hartaantasting) MOEILIJKE DIAGNOSE AL amyloidose (lichte keten amyloidose) Plasmaceldyscrasie waarbij monoclonale plasmacellen in het beenmerg amyloidogene lichte keten immuunglobulines aanmaken AA amyloidose (Secundaire Amyloidose) Acute fase proteïne serum Amyloïd A (SAA) wordt geproduceerd bij inflammatie: vorming van amyloïd bij chronische inflammatie (TBC, IBD, RA) Familiale amyloidose Autosomaal dominante ziekten waarbij mutant eiwit amyloïd vormt Calcificatie = abnormale depositie van calciumzouten + Fe + Mg + andere minerale zouten Dystrofische calcificatie In niet-viabel weefsel met normale Ca spiegels in het bloed Metastatische calcificatie In vitaal weefstel tgv stoornissen in het Ca-metabolisme 3 2. Celschade en celdood CELSCHADE OORZAKEN EN MECHANISMEN Hypoxie Ischemie, onvoldoende oxygenatie van het bloed, verminderde capaciteit van bloed om zuurstof te vervoeren, ernstig bloedverlies Genetisch Deficiënties in functionele eiwitten, variaties in genetische achtergrond kunnen gevoeligheid van cellen voor bepaalde chemische stoffen of andere beïnvloeden Immunologisch Auto-immuunziekten, immuunreacties tegen micro-organismen of exogene substanties Infectieus Nutritioneel onevenwicht Vitaminedeficiënties, onder- en overnutritie Chemische agentia Glucose of zout, gif, industrieel, recreatief, therapeutisch Fysische agentia Mechanisch trauma, temperatuur, drukveranderingen, bestraling, elektrische shock UNFOLDED PROTEIN RESPONS (UPR) In het ER worden proteïnen gevormd en deels opgevouwen, dit is nodig voordat het kan transporteren naar andere organellen in de cel. Proteïnen die gefaald zijn in het opvouwen blijven in het ER o.a. door te binden met chaperone eiwitten. Die chaperones voorkomen dat misfolded proteïnen gaan aggregeren en brengen deze misfolded proteins naar het cytosol om ze te degraderen. Als de protein folding capacity echter overschreden wordt door te veel te vouwen proteïnen (kan door ER stress) dan accumuleren ze in het lumen van het ER. Dit triggert het unfolded protein respons (UPR). Dit mechanisme inhibeert proteïne synthese en verhoogt de productie van chaperones. UPR gebruikt 3 type receptoren van het ER membraan: IRE-1, PERK, ATF-6. REVERSIBELE VS IRREVERSIBELE CELSCHADE Reversibele Celschade Zwelling van de cel Hydropische wijzigingen Vacuolaire degeneratie Fatty change Irreversibele Celschade Necrose Apoptose 4 CELDOOD VERSCHIL TUSSEN NECROSE EN APOPTOSE Cel grootte Necrose Vergroot Apoptose Verkleind Nucleus Pyknosis Karyorrhexis karyolysis Fragmentatie tot nucleosoom grootte fragmenten Plasma membraan Verstoord Intact wel vervormd Cellulaire componenten Enzymatische digestie, kunnen lekken uit cel Intact mogelijks vrijgelaten in apoptotisch lichaampjes Bijkomende inflammatie JA NEEN Fysiologisch of pathologische rol Invariabele pathologisch Vaak fysiologisch. Dit betekent om ongewenste cellen te doden, mogelijks pathologisch na enige vorm van celschade, voornamelijk DNA schade 5 Necrose Coagulatie necrose Liquefactie necrose Caseuze necrose Vetnecrose Fibrinoïde necrose Apoptose KEYPOINTS Activatie van caspases DNA en EW afbraak Veranderingen thv celmembraan en herkenning door fagocyten FASES: Initiatie fase: Intrinsieke/extrinsieke pathway Executiefase: Verwijderen van dode cellen FUNCTIE: Fysiologisch Cellen elimineren die niet langer nodig zijn. Homeostatisch mechanisme om celpopulaties te onderhouden in weefsels. Vb. Embryogenese Vb. involutie van hormoondependente weefsel bij hormoondeprivatie Vb. Celdeletie in prolifererende celpopulaties Vb. Eliminatie van self-reactive lymfocyten Pathologisch Cellen met onherstelbare schade elimineren zonder gastheer reactie uit te lokken. Vb. DNA schade door radiatie, cytotoxische chemotherapie of hypoxie Vb. Accumulatie van misfolded proteins Vb. Celdood in bepaalde infecties Vb. Pathologische atrofie in parenchym na ductale obstructie Vb. Eliminatie van cellen die hun functie vervuld hebben. IN ZIEKTE: Gedaalde apoptose Kanker Auto-immuunziekten Gestegen apoptose Neurodegeneratieve ziekten Ischemische schade Virale infectie 6 ANDERE VORMEN VAN CELDOOD Autofagie = Homeostatisch proces waarbij cytoplasmatische componenten eerst worden afgezonderd via autofagosomen, die vervolgens gaan fusioneren met lysosomen en vervolgens zorgen voor de afbraak en recyclage van dat materiaal. Anoikis = Apoptose van adherente cellen tgv verlies van cel-matrix interacties Cornificatie = Fysiologisch celdoodmechanisme van keratinocyten in de buitenste laag van de epidermis 3. Celveroudering = progressieve achteruitgang van de cellulaire functie veroorzaakt door genetische abnormaliteiten en accumulatie van cellulaire en moleculaire schade tgv blootstelling aan exogene invloeden. Verminderde cellulaire replicatie Accumulatie van metabole en genetische schade TELOMEREN EN TELOMERASE Telomeren = Korte, herhaalde DNA sequenties aan het uiteinde van chromosomen. Progressieve telomeerverkorting bij celreplicatie Telomerase = Enzym dat toevoegen van nucleotiden thv telomeren medieert Er is telomerase activiteit in kiemcellen en stamcellen, maar NIET in normale somatische cellen 7 8
