Metabolisme

PFI75423_NL
DEEL 2 Klinische aspecten
Metabolisme
Hoofdstuk 4
Pathologie van de
schildklier
Diabetes Mellitus
Nierfunctie en
elektrolytenstoornissen
Anemie
203
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Pathologie van de schildklier
P. Nève
A. Inleiding
Schildklierpathologie is ver van uitzonderlijk bij ouderen.
De symptomatologie van hyperthyreoïdie is vaak discreet en manifesteert zich soms enkel door
hartritmestoornissen.
De prevalentie van auto-immune chronische thyreoïditis neemt toe met de leeftijd en is
verantwoordelijk voor de meest verspreide vorm van hypothyreoïdie bij volwassenen. De
symptomen van hypothyreoïdie worden makkelijk verward met die van normale veroudering.
De schildklier oefent via de hormonen T4 en vooral T3, die ingrijpen op de intramitochondriale oxidatieve fosforylatie,
een modulerende werking uit op alle cellen in het organisme. De schildklierhormoonafscheiding is afhankelijk van
het hypofysair TSH, dat op zijn beurt gemoduleerd wordt door de afscheiding van TRH door de hypothalamus. Het
geheel wordt beheerst door een ‘feedback’-controlemechanisme waarin de serumspiegel van T 3 een essentiële rol
speelt (figuur 1).
B. Fysiologie van de schildklier bij de volwassene
Thyroxine en T3 zijn jodiumhoudende hormonen die geproduceerd worden door de schildklier. Deze hormonen
worden na synthese opgeslagen in een proteïne met hoog moleculair gewicht (thyroglobuline), de belangrijkste
component van het colloïd. Thyroglobuline wordt gesynthetiseerd door de thyrocyten waarna het in de follikelholte
wordt afgescheiden
Het jodium dat geresorbeerd wordt in de darm, wordt specifiek door de thyrocyten gecapteerd in de vorm van
anorganisch jodium. Dat gaat snel over van de celbasis naar de apicale membraan, waar zijn organificatie door een
peroxidase leidt tot de jodiumverzadiging van het thyroglobuline. Dat laatste vormt een belangrijke reserve van
jodiumhoudend prehormonaal materiaal.
Onder invloed van het hypofysair TSH en door middel van macrofagocytose of micropinocytose resorberen de
thyrocyten colloïd dat een thyroglobulinolyse ondergaat, die gemedieerd wordt door thyrocytaire lysosomiale activering. Daarbij worden T4 en T3 gescheiden van het thyroglobuline: de daaropvolgende hormonale afscheiding van
T4 en T3 in de capillaire ruimte gebeurt zeer snel. Men schat dat er drie minuten verlopen tussen het ogenblik waarop
het TSH zich bindt aan de thyrocytaire receptor en het ogenblik waarop de afscheiding van de hormonen begint.
Figuur 2 geeft de belangrijkste fasen van de hormonale synthese en afscheiding weer.
De uiteindelijk expressie van de schildklierfunctie hangt af van:
het transport van het hormoon naar zijn doelweefsel
het metabolisme van het schildklierhormoon door de perifere weefsels
Het T4 is het prohormoon dat moet worden omgezet in T3, het uiteindelijke actieve hormoon dat in de cellen gaat
penetreren om zich overwegend met de kernreceptoren te binden;
hierdoor hebben de doelweefsels het vermogen om te reageren op de metabole boodschap van
het schildklierhormoon. Stoornissen van dat mechanisme kunnen leiden tot perifere weerstand
tegen de schildklierhormonen, waarvan enkele zeldzame gevallen beschreven zijn.
De laatste jaren heeft men aangetoond dat de receptor voor T3 overeenstemt met het oncogeen CRB-A, waarvan de
genen gelokaliseerd zijn op chromosoom 3 en 17.
Na hun afscheiding door de schildklier binden de schildklierhormonen zich aan transporteiwitten, vooral TBG
204
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
(thyroxinebindend globuline), TBPA (thyroxinebindend prealbumine) en albumine. De plasmaspiegels van die bindingseiwitten, die voornamelijk door de lever geproduceerd worden, zijn gevoelig voor inflammatoire reacties, kanker of
inname van contraceptiva of andere hormonen (zie tabel 1).
De hormonale activiteit ter hoogte van de perifere cellen is niet afhankelijk van de totale hoeveelheid circulerende
hormonen, wel van de vrije fractie die ongeveer 3‰ bedraagt van de totale hoeveelheid thyroxine).
T3 wordt ook rechtstreeks, doch in een veel kleinere hoeveelheid, afgescheiden door de schildklier. Het wordt vooral
geproduceerd buiten het schildklierweefsel, door omzetting van T4 in T3 via een alomtegenwoordig enzym T4-5’dejodinase.
T4-5-dejodinase, een ander enzym, produceert reverse-T3, dat geen enkele hormonale activiteit bezit.
Zoals figuur 3 aantoont, kunnen talrijke factoren interfereren met de activiteit van het 5’-dejodinase. De inname van
koolhydraten is de belangrijkste bepalende factor voor de activiteit van 5’-dejodinase. Deze activiteit wordt daarentegen onderdrukt door vasten, acute ziekten en door bepaalde geneesmiddelen zoals bètablokkers, corticoïden en
amiodarone. Door het hoog jodiumgehalte van contraststoffen zal een cholecystografie of angiografie dezelfde
inhiberende invloed uitoefenen.
Uit het bovenstaande blijkt dat een acute aandoening de serum-T 4-spiegels kan verhogen, terwijl ernstige chronische ziekten daarentegen leiden tot een ‘laag-T4’ syndroom met normale of licht verhoogde vrije-T4-spiegels. Dit
syndroom zou worden veroorzaakt door circulerende inhibitoren van T4 die geassocieerd voorkomen met een ernstige ziekte of met weefselnecrose en die zich binden aan een thyroxinebindend globuline.
C. Evolutie van de schildklierfunctie met de leeftijd
De schildklierfunctie blijft goed bewaard bij normale veroudering, alhoewel de plasmaspiegels van
thyroxine en TSH dikwijls iets lager dan normaal zijn. TSH reageert minder op TRH-stimulatie.
De ultragevoelige TSH-bepaling laat soms toe hypo- en hyperthyreoïdie te differentiëren van wijzigingen
van de schildklierparameters veroorzaakt door ziekten en geneesmiddelen.
Historisch gezien werd het verband tussen de schildklier en veroudering reeds enkele decennia geleden voor het
eerst geobjectiveerd toen men een leeftijdsgebonden afname vaststelde van het basaalmetabolisme. Toen vormde
dit de enige test om de schildklierfunctie te evalueren. Nu weet men dat dit het gevolg is van een progressieve
vermindering van de vetvrije spiermassa (lean body mass) met de leeftijd.
Bij dieren heeft men duidelijk aangetoond dat het gewicht van de schildklier toeneemt met de leeftijd. Dit is vooral
te wijten aan het verschijnen van zgn. koude follikels met verminderde activiteit, die massaal colloïd accumuleren,
naast hyperactieve follikels. Bij mensen is de situatie minder duidelijk wegens gebrek aan systematische studies. Dit
komt voornamelijk omdat het moeilijk is om ‘normale’ ouderen te definiëren.
Over het algemeen zou met de leeftijd het gewicht en het volume van de schildklier verminderen, wat vaak gepaard
gaat met het ontstaan van macroscopische of microscopische noduli.
Naar analogie van dierexperimentele resultaten hebben zorgvuldig opgezette studies bij gezonde ouderen aangetoond dat er met de leeftijd een daling optreedt van de productie van TSH en schildklierhormonen, meer uitgesproken voor T4 dan voor T3. De T4- en T3-spiegels vertonen de neiging om te dalen, maar blijven binnen normale grenzen.
Het nycthemeraal, pulsatiel 24-uursritme van TSH vertoont een geringere amplitude bij ouderen. Vergeleken met de
gemiddelde serum-TSH-spiegel over 24 uur zijn de nycthemerale schommelingen van zuiver TSH echter dezelfde als
bij jonge volwassenen. De TRH-test toont een verminderde TSH-afscheiding, vergeleken met jonge volwassenen
(figuur 4).
Vermits zowel T3 als TSH op hoge leeftijd dalen, is het waarschijnlijk dat er een verzwakking van de feedback T3-TSHTRH optreedt.
Daaruit volgt een bijzondere overgevoeligheid voor bepaalde geneesmiddelen. Niet alleen jodiumhoudende geneesmiddelen (bv amiodarone) en contrastmiddelen kunnen de schildklierfuncties verstoren (vooral bij aanwezigheid van auto-immune thyreoïditis), maar ook andere geneesmiddelen zoals lithium (tabel 2 en 3).
205
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
D. Pathologie
Het is niet mogelijk om in dit hoofdstuk de gehele schildklierpathologie bij ouderen te bespreken Alleen twee
aandoeningen die in de dagelijkse huisartsenpraktijk vrij vaak gezien worden, namelijk hypothyreoïdie en
hyperthyreoïdie, zullen hier behandeld worden.
Hypothyreoïdie
a) Pathogenese
Behalve in uitzonderlijke gevallen van congenitale perifere weerstand tegen de schildklierhormonen is hypothyreoïdie
een systemische aandoening, die het gevolg is van verlaagde schildklierhormoonspiegels. Met uitzondering van de
andere oorzaken van hypothyreoïdie, weergegeven in tabel 4, zijn de meeste gevallen van hypothyreoïdie bij
volwassenen het resultaat van een chronische auto-immune thyreoïditis, die over verscheidene decennia evolueert.
In die lange periode treden er geen symptomen van hypothyreoïdie op; er zijn enkel thyreoïd-auto-antistoffen in het
bloed aanwezig en in de schildklier ontstaat een lymfo-plasmatocytaire infiltratie met fibrose en trage doch progressieve vernietiging van het schildklierparenchym. Het laatste restje schildklierparenchym werkt op het maximum van
zijn capaciteiten, gestimuleerd door hoge TSH-spiegels. De symptomatologie van hypothyreoïdie treedt pas op als
de totale productie van schildklierhormonen door het overmatig gestimuleerd maar intact blijvend parenchym, niet
meer aan de behoeften van de perifere weefsels kan voldoen.
Chronische auto-immune thyreoïditis komt voor bij 16 tot 26% van de vrouwen na de menopauze, tegenover 10% van
de mannen. De prevalentie neemt toe tot de leeftijd van 90 jaar en vermindert dan weer. Inductie van chronische
thyreoïditis is beschreven na toediening van geneesmiddelen, vooral interferon. Metingen van stabiel jodium door
middel van röntgenfluorescentiescintigrafie hebben aangetoond dat er bij chronische auto-immune thyreoïditis een
progressieve vermindering van het jodiumgehalte in de schildklier optreedt, samen met een toename van de serumTSH-spiegel: vanaf een jodiuminhoud lager dan 3 mg ontstaat klinische schildklierinsufficiëntie.
b) Incidentie
Chronische auto-immune thyreoïditis komt voor met een prevalentie van 2% in de geriatrische ziekenhuispopulatie,
0,5% bij ambulante vrouwen ouder dan 65 jaar en 0,94% bij individuen ouder dan 90 jaar. Hypothyreoïdie komt meer
bij vrouwen dan bij mannen voor, met een verhouding van 5/1.
c) Klinisch beeld
De klinische tekens van hypothyreoïdie lopen parallel met het verouderingsproces zelf, waardoor de diagnose
gemakkelijk kan worden miskend. Vaak bemerkt noch de patiënt noch zijn omgeving de aanzienlijke wijzigingen die
in de loop der jaren optreden. Het is niet onze bedoeling alle klassieke tekens van uitgesproken hypothyreoïdie te
bespreken. Wel zullen we enkele aspecten aanhalen die meer specifiek aanwezig zijn bij hypothyreotische ouderen.
Neuromusculaire symptomen domineren vaak het klinisch beeld. Een vermindering van de lichamelijke en geestelijke vitaliteit leidt tot demotivatie, geheugenverlies, verwardheid, toegenomen vermoeidheid en slaperigheid. Sommige patiënten lijken depressief, anderen zijn geprikkeld of vijandig of vertonen een uitgesproken paranoïde gedrag. Houdingsgebonden duizeligheid en doofheid zijn frequent. Cerebellaire ataxie, gangstoornissen en perifere
neuropathieën kunnen optreden. Bij ernstige hypothyreoïdie kan vertraging van alle intellectuele functies verkeerdelijk
leiden tot de diagnose van dementie. Vitamine B12-deficiëntie moet altijd worden uitgesloten, temeer daar er een
bekend verband bestaat tussen pernicieuze anemie, thyreoïditis en hypothyreoïdie.
Ondanks de belangrijke vermindering van het hartdebiet ontstaat slechts zelden hartdecompensatie. Coronaire
atheromatose komt veel voor bij hypothyreotische ouderen, ten gevolge van hyperlipoproteïnemie. Vijfentwintig
procent van de patiënten vertoont atrioventriculaire geleidingsstoornissen; pericarduitstortingen zijn niet zeldzaam. Een restrictieve longfunctie kan het resultaat zijn van een verzwakte thoraxmusculatuur,
pleuravochtuitstortingen of (zelden) een bovenste-luchtwegobstructie, die zelf het gevolg is van een zwelling van
de tong of van de farynxweefsels door myxoedemateuze infiltratie.
Constipatie is zeer verspreid en soms ontstaat een echte ileus. Ascites kan eveneens optreden, onafhankelijk van
een cardiale, hepatische of renale oorzaak en resistent tegen evacuerende puncties en diuretica.
206
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
d) Laboratoriumgegevens
De serum-TSH-spiegel is het meest betrouwbare diagnostische middel en is steeds verhoogd bij primaire
hypothyreoïdie. Bij een patiënt die dopamine toegediend krijgt, is de TSH-afscheiding echter onderdrukt. Bromocriptine
vermindert eveneens de TSH-spiegels, evenals de TSH-respons op TRH. Dopaminereceptorblokkers daarentegen,
zoals metoclopramide, hebben een tegengestelde invloed. Bij de euthyreotische patiënt verhogen sulpiride,
domperidon en haloperidol de circulerende TSH-spiegels, deze effecten zijn meer uitgesproken bij vrouwen en bij
hypothyreotische patiënten. De serum-T3-spiegels zijn van weinig nut bij de diagnose van primaire hypothyreoïdie:
ze zijn meestal normaal, terwijl zij verlaagd kunnen zijn bij euthyreotische patiënten met een acute aandoening. Bij
niet-behandelde hypothyreotische ouderen ontstaat soms dilutiehyponatriëmie. De TRH test met een respons boven 40 UI/ml is geen absolute vereiste om de diagnose van hypothyreoïdie te stellen. Uitzonderlijk vindt men lage T4
en T3 waarden naast hoge TSH waarden zonder hypothyreoïdie bij herstel van acute ziekten en in die gevallen is er
geen verhoogde respons van TSH op TRH.
Het hypometabolisme dat de hypothyreoïdiepatiënt kenmerkt, veroorzaakt een verlaagde productie van
erythropoïetine met als gevolg een matige normocytaire anemie met een hypoproliferatief beenmerg. De serumwaarden van creatinefosfokinase (CPK) en andere spierenzymen zijn vaak verhoogd als gevolg van de verminderde
klaring. Immers, de verminderde glomerulaire filtratie bij hypothyreoïdie komt nog bovenop de effecten van de
fysiologische veroudering. Dat kan leiden tot retentie van zowel zout als water. Vandaar het optreden van een
verdunningshyponatriëmie bij een niet-behandelde hypothyreoïdie.
e) Behandeling
L-thyroxine is thans de voorkeursbehandeling. De vereiste dosis boven 65 jaar is ongeveer 120 µg/d, veel lager dan
voor de jonge volwassene (100-300 µg/dag). Deze verlaging van de vereiste substitutiedoses is het farmacologisch
tegengewicht van een verminderde afscheiding van endogeen T4, die op haar beurt deels het gevolg is van de
verminderde LBM (lean body mass) van de oudere patiënt en deels van de verminderde klaring van T4.
Hoe hoger de leeftijd bij de diagnose van hypothyreoïdie, hoe voorzichtiger een specifieke behandeling moet
worden ingesteld. Een te bruusk cardiogeen effect van de substitutiebehandeling kan tot zware hartcomplicaties
leiden en moet vermeden worden.
Bij een oudere patiënt start ment de behandeling met 25 µg thyroxine per dag. De dagdosis wordt dan om de 4 tot
6 weken met 25 µg verhoogd, tot er klinisch en biologisch een toestand van euthyreoïdie bereikt is. Een te lage
dosering wordt best opgespoord met een TSH-bepaling, een te hoge dosering met een serum-T 4-bepaling.
Het herstel van de diurese is een van de eerste tekens dat de patiënt reageert op de toediening van thyroxine. De
metabole, neurologische, cardiale en gastro-intestinale symptomen verdwijnen in de loop van de volgende weken.
De anemie en de spierzwakte zullen pas als laatste verdwijnen.
Voor de zeldzame gevallen van hypothyreoïdie als gevolg van disfunctie van de hypothalamus of de hypofyse moet
vóór elke behandeling met L-thyroxine een concomitante bijnierinsufficiëntie uitgesloten en behandeld worden om
te vermijden dat er via een verhoging van het cortisolmetabolisme door L-thyroxine, een acute bijnierinsufficiëntie
optreedt. De te volgen parameters beperken zich hier tot het klinisch beeld en de serum-T4 waarden omdat in deze
gevallen de serum TSH waarden niet verhoogd zijn.
Aangezien thyroxine een sterke inductor is van leverenzymen (cytochroom P450), kan de toenemende productie van
aldosteron leiden tot hartdecompensatie waarna de dosering moet worden verlaagd.
Gelijktijdige aanwezigheid van coronaire ziekte en hypothyreoïdie stelt een groot therapeutisch probleem. De reactie van het hart op de behandeling met L-thyroxine is onvoorspelbaar. Angor kan verbeteren of verslechten. Soms
kunnen een myocardinfarct of aritmieën en hartkloppingen uitgelokt worden. Afgezien van die gevallen moet de
aanvangsdosis van L-thyroxine laag zijn (12,5 µg/dag) en mogen de doses slechts met een interval van een maand
verhoogd worden.
Wegens zijn lange serumhalfwaardetijd (8 dagen) kan L-thyroxine toegediend worden in één dosis per week (dagdosis x 8) bij oudere patiënten met een gebrekkige therapietrouw. Dat kan uiteraard enkel gebeuren als onderhouds-
207
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
behandeling, nadat een euthyreotische status bekomen werd.
In dit hoofdstuk wordt de behandeling van myxoedemateus coma niet besproken. Deze ernstige verwikkeling kan bij
niet-behandelde hypothyreotische patiënten optreden ten gevolge van een behandeling met een sedativum naar
aanleiding van een trauma of van een acute ziekte.
Hyperthyreoïdie
In tegenstelling tot wat men in het algemeen denkt, ligt de incidentie van hyperhyreoïdie zevenmaal hoger bij
patiënten ouder dan 60 jaar dan bij jonge volwassenen. De globale prevalentie wordt bij personen boven 65 jaar op
0,47% geschat.
a) Klinisch beeld
De ziekte van Basedow, gekenmerkt door een diffuus vergrote schildklier, exoftalmie en andere klassieke tekens van
hyperthyreoïdie, is eerder zeldzaam bij ouderen. Warmte-intolerantie, overvloedig transpireren en hyperactiviteit
zijn eveneens zeldzaam. Slechts 25% van de hyperthyreotische patiënten klaagt over energiegebrek of snelle
vermoeidheid. Gewichtsverlies is aanwezig in 60 tot 70% van de gevallen.
Cardiale symptomen beheersen vaak het klinisch beeld: 50% van de hyperthyreotische ouderen vertoont hartkloppingen. Voorkamerfibrillatie als voornaamste teken van hyperthyreoïdie komt bijna uitsluitend bij ouderen voor.
Doordat de schildklierhormonen het myocard sensibiliseren voor b-adrenerge stimulatie, is het niet verwonderlijk
dat in meer dan 50% van de gevallen hartdecompensatie voorkomt. Dit hartfalen reageert weinig op digoxine
wegens de verhoogde klaring en niet wegens resistentie van het myocard tegen dat geneesmiddel. Hyperthyreoïdie
wordt ook vernoemd als oorzaak bij de aandoeningen van het perifeer motorisch neuron.
Bij 30% van de hyperthyreotische ouderen kan geen schildklier gepalpeerd worden. Bij 10 tot 15% is zelfs op CT-scan
of ultrasonografie geen toename van het schildkliervolume aantoonbaar (tabel 5).
b) Pathogenese
Hoewel thyreoïd-antistoffen frequent worden aangetroffen bij hyperthyreotische ouderen, is een auto-immune
hyperthyreoïdie met aanwezigheid van TSI (thyroid stimulating immunoglobulin) minder frequent.
De meest verspreide oorzaak van hyperthyreoïdie bij ouderen is een toxische nodule in een multinodulair struma
(tabellen 6 en 7). Niet zelden wordt in die gevallen de thyreotoxicose uitgelokt door inname van jodium in de vorm
van jodide, jodiumhoudende geneesmiddelen of radiologische contrastmiddelen. Genezing gebeurt dan spontaan
na één tot zes maanden. Ongeveer 2% van de patiënten die amiodarone nemen, ontwikkelt hyperthyreoïdie. Een
geïsoleerde toename van T4 moet in die gevallen niet beschouwd worden als een teken van hyperthyreoïdie.
c) Laboratoriumgegevens
De ultragevoelige bepaling van het circulerend TSH is de meest betrouwbare methode om de diagnose van
hyperthyreoïdie te stellen. Een derde van de hyperthyreotische ouderen heeft immers normale T3-spiegels, anderen
vertonen T3-toxicose met een normale T4-spiegel. De bepalingen van vrij T4 en T3 zijn preciezer dan die van totaal T4
en T3 en zijn meer in overeenstemming met de verlaagde TSH-spiegel, die kenmerkend is voor hyperthyreoïdie. De
TRH-test is nuttig bij patiënten die geen enkel teken van hyperthyreoïdie vertonen bij een verhoogd T4, wanneer men
niet beschikt over een ultragevoelige TSH-bepaling.
d) Behandeling
Radiotherapie door toediening van I131 is de eerstekeuzebehandeling van hyperthyreoïdie bij de oudere. Over de toe
te dienen dosis bestaat niet altijd eensgezindheid tussen Amerikanen en Europeanen. Dit is alleszins een zaak van
specialisten.
Thyreostatica kunnen voorgeschreven worden hetzij als voorbereiding op een radiotherapeutische behandeling,
hetzij als enige behandeling indien radiotherapie om een of andere reden niet mogelijk is.
In de Verenigde Staten dient men onmiddellijk een ablatieve dosis radioactief jodium toe (12-15 mCi voor een weinig
vergrote schildklier, 30-50 mCi voor een toxisch adenoom en soms 250µCi/g voor een solitaire toxische nodus). De
hyperthyreoïdie vermindert in de meeste gevallen binnen 4 tot 6 weken. Klinische exacerbaties van hyperthyreoïdie
door radiolyse zouden zeer zeldzaam zijn. In België is men minder agressief en gaat men anders te werk om een
hyperthyreoïdaal paroxisme te vermijden. Men dient eerst orale thyreostatica toe die de organificatie van jodium
208
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
blokkeren. Die behandeling wordt drie dagen voor het bepalen van de captatie van een tracerdosis radioactief
jodium stopgezet, om de therapeutische dosis van 131I te berekenen. Na toediening van radioactief jodium in een
dosis die aanzienlijk lager ligt dan in de Verenigde Staten, herneemt men de behandeling met thyreostatica gedurende één tot drie maanden, met in het begin eventueel 1-5 druppels lugol per dag gedurende enkele dagen.
Een druppel lugol vertegenwoordigt 5 mg van een verzadigde oplossing kaliumjodide. Lugol wordt stopgezet zodra
de T4 is genormaliseerd. In tweederde van de gevallen is de euthyreoïdie na 1 jaar hersteld. Het risico van hypothyreoïdie
na de bestraling is 15% na 1 jaar en 30% na 10 jaar. Een weerstand tegen de behandeling met radioactief jodium kan
te wijten zijn aan een kleine pool snel vernieuwend schildklierjodium, wat voornamelijk voorkomt na chirurgie of na
een langdurige behandeling met thyreostatica. Door de dosering van PBI131 kan men hiervoor een correctiefactor
invoeren. De hoge doses I131 die dan nodig zijn, worden problematisch wegens de bestraling van het bloed zodat
naar alternatieven moet worden gezocht: ofwel chirurgie ofwel voorbehandeling met lithium.
Orale thyreostatica blokkeren niet alleen de organificatie van jodium maar hebben nog 3 bijkomende werkingsmechanismen:
1) als immuunmodulatoren verminderen zij infiltraten van schildklierlymfocyten, de TSH-receptor antistoffen en de antiperoxidase (microsomiale) antistoffen;
2) als antioxidantia helpen zij de ontstekingsverschijnselen in de schildklier onderdrukken;
3) geconcentreerd door de intrathyreotische macrofagen spelen zij een ontstekingsremmende rol.
De meest gebruikte thyreostatica zijn methimazole (30-60 mg/dag) en propylthiouracil (300-600 mg/dag). Het
eerste heeft een langere werkingsduur dan het tweede, en is 24 uur na de toediening nog detecteerbaar. De
zeldzame nadelen van methimazole zijn prurigineuze huiduitslag, artralgieën, levertoxiciteit, en vooral agranulocytose
(0,1%) die verdwijnt na stopzetting van het geneesmiddel. Sommigen geven de voorkeur aan propylthiouracil, dat
het voordeel heeft ook de perifere conversie van T4 in T3 te inhiberen.
Perchloraat blokkeert de jodiumcaptatie, maar wordt niet meer aanbevolen wegens zijn hematologische toxiciteit.
Het is misschien nuttig te vermelden dat 41% van de hyperthyreotische ouderen een normale jodiumcaptatie vertoont.
Chirurgie is op dit ogenblik alleen voorbehouden voor de patiënten met drukverschijnselen op de trachea of indien
naast hyperthyreoïdie ook het vermoeden van schildklierkanker bestaat. Uitzonderlijk zal een partiële thyreoïdectomie
worden uitgevoerd bij een recidief van thyreotoxicose waar geen thyreostatica kunnen worden voorgeschreven
omwille van toxische reacties en bij een geringe jodiumcaptatie in de schildklier.
e) Hyperthyreoïdie geïnduceerd door jodium.
Jodiumhoudende contrastmiddelen en amiodarone kunnen thyreotoxicose uitlokken. In die gevallen kan een hoog
jodiumgehalte in de urine de diagnose bevestigen.
In principe dient de oorzaak van de contaminatie opgeheven te worden. Amiodarone, vaak gebruikt in de cardiologie,
kan interfereren met de schildklierfunctie gedurende meer dan zes maanden. In dat geval maakt een lage T3-spiegel
het mogelijk hyperthyreoïdie uit te sluiten. Omgekeerd kan alleen een hoge T3-spiegel de diagnose met zekerheid
doen stellen. De duur van de door jodium geïnduceerde hyperthyreoïdie is meestal evenredig met het volume van
het schildklierparenchym (struma) en de duur van de inname van het geneesmiddel. Bij de oudere met een
cardiovasculair risico moet zelfs een lichte hyperthyreoïdie behandeld worden. Zij reageert soms op een behandeling met propylthiouracil, dat dankzij zijn inhibitie van de omzetting van T4 in T3 het eerstekeuzegeneesmiddel is in
deze gevallen.
Bij zeer ernstige hyperthyreoïdie met ritmestoornissen die niet op de klassieke anti-arritmica reageren, wordt een
combinatie aanbevolen van kaliumperchloraat (1 gr/dag) boven op de klassieke doses propylthiouracil. Zelfs hoge
doses propylthiouracil kunnen in die gevallen nog ontoereikend zijn.
Eventueel kunnen corticoïden effectief zijn door inhibitie van de proteolytische werking van schildklierlysosomen op
thyroglobuline. Indien alle bovengenoemde behandelingen ondoeltreffend blijken, kan een brede thyreoïdectomie
worden overwogen.
209
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Bij contra-indicaties voor een chirurgische ingreep en wanneer een behandeling met amiodarone toch nodig is werd
in enkele gevallen met succes een combinatie gebruikt van dexamethason en een synthetisch thyreostaticum. Het
is aanbevolen met dexamethason door te gaan tot de TSH spiegel supranormaal wordt, of tot de intrathyreoïde
jodiuminhoud weer normaal is geworden. Vanaf dat ogenblik volstaat een gemiddelde dosis synthetisch thyreostaticum
om de euthyreoïdie te behouden onder voortgezette toediening van amiodarone.
210
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Figuur 1 Regeling van de afscheiding van TSH en schildklierhormoon
Hypothalamus
TRH
Perifere
weefsels
Hypofyse
TSH
Fysiologische
effecten
Schildklier
Schildklierhormoon (vrij)
+
TBG
Schildklierhormoon•TBG
Het verband tussen gebonden en vrije schildklierhormonen in het serum is weergegeven, met de nadruk
op het belang van de concentratie van vrij schildklierhormoon in de terugkoppelingsregeling van de TSHvrijzetting en in de effecten op de perifere weefsels.
Figuur 2
Follikelcel
I-
Colloïd
I-
I
Exocytosevacuolen
Bloed
JODERING
MIT DIT Tg
DIT DIT -
T3 -
Nietjodiumhoudend Tg
(thyroglobuline)
Tg
T4 -
DEJODERING
Endocytosevacuolen
MIT
DIT
AFSCHEIDING
PINOCYTOSE
PROTEOLYSE
T3
T4
MIT = Monojodothyronine
DIT = Dijodothyronine
Tg = Thyroglobuline
T3 = Trijodothyronine
T4 = Thyroxine
Lysosomen
211
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Figuur 3 Perifeer metabolisme van T 4 en factoren die de weefselconversie van T4 in T3 beïnvloeden
Schildklier
Reverse-T3
T4
5-dejodinase
T3
5'-dejodinase
Te grote aanvoer
van koolhydraten
Vasten
Acute ziekte
Geneesmiddelen
(propranolol,
glucocorticoïden,
amiodarone)
Radiografische
contrastmiddelen
Tabel 1 Klinische situaties geassocieerd met abnormale concentraties van thyroxinebindend globuline (TBG)
(thyroxin binding globulin)
TBG-overmaat
TBG-tekort
Oestrogeenbehandeling
Androgeenbehandeling
Acute hepatocellulaire ziekte
Chronische leverziekte
Ernstige katabole ziekte
Aangeboren X-gebonden deficiëntie
212
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Figuur 4 Tijd na TRH-injectie
12
a
TRH 200 µg
10
plasma-TSH (µU/ml)
8
6
4
2
0
minuten
0
10
20
30
40
50
60
b
135
125
115
105
95
T3 (µg/dl)
85
75
65
uren
0
1
2
3
4
c
10
9
T4 (µg/dl)
8
7
Tijdsverloop (gemiddelde ± SEM) van de reacties in plasma-TSH (a),
T3 (b) en
T4 (c), na een IV bolusinjectie van 200 µg TRH.
Jonge mannen
Bejaarde mannen
213
Black Cyan Magenta Yellow
5
6
7
8
PFI75423_NL
Tabel 2 Geneesmiddelen die de schildklierfunctie kunnen beïnvloeden
Verminderen TSH secretie
Dopamine
Glucocorticoïden
Octreotide
Wijzigen de schildklierhormoonsecretie
Verminderde secretie van schildklierhormoon
Lithium
Jodide
Amiodarone
Aminoglutethimide
Verhoogde secretie van schildklierhormoon
Jodide
Amiodarone
Verminderen T4 absorptie
Colestipol
Cholestyramine
Aluminiumhydroxyde
IJzersulfaat
Sucralfaat
Wijzigen T4- T3 transport in het serum
Verhoogde serum-TBG-spiegel
Oestrogenen
Tamoxifen
Heroïne
Methadone
Mitotaan
Fluorouracil
Verminderde serum-TBG-spiegel
Androgenen
Anabole steroïden (bv. danazol)
Slow release nicotinezuur
Glucocorticoïden
Wijzigen eiwitbinding
Furosemide
Fenclofenac
Metenaminezuur
Salicylaten
Wijzigen T3 en T4 metabolisme
Verhoogd levermetabolisme
Fenobarbital
Rifampicine
Fenytoïne
Carbamazepine
Verminderde activiteit van T4-5’-dejodinase
Propylthiouracil
Amiodarone
Bètablokkers
Glucocorticoïden
Cytokinen
Interferon alfa
Interleukine-2
TSH=thyrotropine (thyroid stimulating hormone);
T4=thyroxine, T3=trijodothyronine en
TBG=thyroxinebindend globuline
214
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 3 Jodiumgehalte van sommige jodiumhoudende medicaties en radiografische contrastmiddelen
Substantie
Hoeveelheid jodium
Expectorantia
- Iophen
- Organidine (jodiumhoudend glycerol)
- Par glycerol
- R-Gen
25 mg/ml
15 mg/tablet
5 mg/ml
6 mg/ml
Jodiden
- Kaliumjodide
(verzadigde oplossing van lugol)
- Pimasiroop
(kaliumjodide)
- Iodo-Niacin
± 2,5 mg/druppel
255 mg/ml
115 mg/tablet
Antiasthmatica
- Mudrane
- Elixofylline-K1
(theofylline) elixir
- Iofylline
195 mg/tablet
6,6 mg/ml
2 mg/ml
Anti-arritmica
- Amiodarone
75 mg/tablet
Anti-amoeben
- Iodoquinol
134 mg/tablet
Lokale antiseptica
- Povidon-jodium
- Clioquinolzalf
10 mg/ml
12 mg/g
Douches
- Povidon-jodium
10 mg/ml
Radiografische contrastmiddelen
- Iopanoïnezuur
- Jopodaatnatrium
- Intraveneuze bereidingen
333 mg/tablet
308 mg/tablet
140-380 mg/m1
Tabel 4 Etiologieën van hypothyreoïdie bij geriatrische patiënten
Primaire hypothyreoïdie
Chronische thyreoïditis
Iatrogene
Radioactief jodium
Externe straling
Chirurgie
Geneesmiddelen
(thyreostatica, jodium, lithium)
Jodiumdeficiëntie
Secundaire hypothyreoïdie
Hypopituïtarisme
Primaire tumor
Hypofysetumor
Beschadiging van de hypofyse
Hypothalamusdeficiëntie
215
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 5 Symptomen van hyperthyreoïdie en hun frequentie bij oudere thyreotoxische patiënten
Symptomen
Gewichtsverlies
Zenuwachtigheid/beven
Hartkloppingen
Warmte-intolerantie
Dyspnoe
Toegenomen transpiratie
Zwakte
Verminderde eetlust
Constipatie
Verhoogde eetlust
% patiënten
70
63
63
63
59
52
40
36
26
11
Tabel 6 Belangrijkste oorzaken van abnormale serum-T4-spiegels bij oudere patiënten
Verhoogde T4-spiegels
Hyperthyreoïdie
Toename van de eiwitbinding
TBG-deficiëntie
Anti-T4-antistoffen
Abnormale bindingseiwitten
Acute (voorbijgaande) ziekte
Verlaagde T4-spiegels
Hypothyreoïdie
TBG overmaat
Ernstige chronische ziekte
TBG= thyroxinebindende globuline (thyroxin binding globulin)
Tabel 7 Etiologieën van hyperthyreoïdie bij oudere patiënten
Productie van endogeen schildklierhormoon
Overmatige afscheiding van schildklierhormoon
Humorale schildklierstimulatoren
. Ziekte van Graves
(schildklierstimulerende antistoffen)
. Hypofysetumor (TSH)*
. Toxisch nodulair struma
. Gemetastaseerd folliculair schildkliercarcinoom
. Door jodium geïnduceerde hyperthyreoïdie
Autonome afscheiding van schildklierhormoon
Folliculaire verstoring
Subacute thyreoïditis
‘Silentieuze’ lymfocytaire thyreoïditis
Bestralingsthyreoïditis
Exogene hyperthyreoïdie
Pseudo-hyperthyreoïdie
*TSH-thyroïd-stimulerend hormoon
(Naar gegevens uit De Wind e.a. 67, Davis and Davis 69, en Kawabe e.a. 70)
216
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Diabetes Mellitus
S. Smitz, P. Lefèbvre
-
Eén oudere op vijf heeft diabetes mellitus.
De helft van de diabetespatiënten weet niet dat zij aan de ziekte lijdt.
Het diagnostisch criterium is een glycemie, nuchter, > 126 mg/dL met bevestiging door
een tweede meting.
De meeste oudere patiënten lijden aan type 2-diabetes.
De verwikkelingen van diabetes zijn vaak aanwezig op het ogenblik van de diagnose.
A. Inleiding
Diabetes mellitus is bij ouderen een frequent voorkomend klinisch syndroom dat bestaat uit metabole en vasculaire
stoornissen en uit afwijkingen van het perifeer zenuwstelsel. Het metabool syndroom is het gevolg van een onvoldoende afscheiding en/of werking van insuline; het manifesteert zich onder meer door hyperglycemie. Het vasculair
syndroom uit zich door afwijkingen van de kleine (microangiopathie) en de grote bloedvaten (macroangiopathie).
De prevalentie van diabetes is hoog onder ouderen: bijna een persoon op vijf. Vermits diabetes doorgaans een
weinig specifiek klinisch beeld heeft, weet bijna de helft van de oudere patiënten niet dat ze aan de ziekte lijdt. De
meeste patiënten vertonen een type 2-diabetes. De verwikkelingen van diabetes (retinopathie, neuropathie...), vaak
aanwezig op het ogenblik van de diagnose, dragen niet alleen bij tot een toename van de morbiditeit en de mortaliteit maar ook tot een verandering van de functionele toestand en van de levenskwaliteit. De grote geriatrische
syndromen (cognitieve achteruitgang, valpartijen, ulcera, urine-incontinentie) verschijnen vroegtijdig bij diabetische
ouderen. De kans op verwikkelingen zou waarschijnlijk verminderd kunnen worden door een vroegtijdige diagnose
en een aangepaste metabole controle. Behandeling van de vaak geassocieerde cardiovasculaire risicofactoren is
eveneens belangrijk.
Hoge leeftijd is een factor die de gevoeligheid voor hypoglycemica (ernstige hypoglycemieën) en metabole onevenwichten (fataal hyperglycemisch coma) verhoogt. Opleiding van de patiënt en omgeving spelen naast preventieve
maatregelen een zeer belangrijke rol. De benadering van oudere diabetespatiënten impliceert een aanpak van een
multidisciplinair team wegens de frequente aanwezigheid van meerdere medische en psychosociale problemen.
B. Epidemiologie
De NHANES III* studie heeft aangetoond dat de totale prevalentie van diabetes toeneemt met de leeftijd, namelijk
van 2% tussen 20 en 40 jaar tot 19% in de leeftijdscategorie 60-74 jaar en > 75 jaar. In die laatste groepen was bij
bijna de helft van de gevallen de diabetes niet bekend. De meest waargenomen vorm van diabetes bij ouderen is
type 2-diabetes; de prevalentie is dezelfde bij mannen en vrouwen. Na 75 jaar daalde de prevalentie. Deze daling
zou kunnen verklaard worden door een verhoogde selectieve mortaliteit bij oudere diabetici.
* Third National Health and Nutrition Examination Survey
C. Eerste klinische tekens
Zoals tabel 1 aantoont, zijn de eerste klinische tekens van type 2-diabetes bij ouderen weinig typisch. Sommige
worden waargenomen bij het normale verouderingsproces. Op die manier blijft de aandoening bij 50% van de
oudere diabetespatiënten vaak gedurende jaren niet gediagnosticeerd. Type 2-diabetes kan zich manifesteren in de
vorm van onverklaard gewichtsverlies, vermoeidheid, pruritus vulvae of balanitis, urine-incontinentie. Vaak uit de
aandoening zich door verwikkelingen: visusstoornissen, neuropathie, myocardinfarct, cerebrovasculair accident,
nierinsufficiëntie. Eén oudere patiënt op vier vertoont een retinopathie op het ogenblik van de diagnose. Het eerste
teken van de ziekte is soms een ketoacidotisch of hyperosmolair coma. Polyurie en polydipsie worden minder vaak
waargenomen wegens een verminderd dorstgevoel en een verhoogde nierdrempel voor de uitscheiding van glu217
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
cose. Nog andere factoren kunnen op diabetes wijzen: obesitas, hyperlipemie, arteriële hypertensie, obstetrische
antecedenten (zwangerschapsdiabetes, geboortegewicht van meer dan 4 kg...), familiale antecedenten van type 1
of type 2-diabetes.
Type 1-diabetes is niet uitzonderlijk bij ouderen. Men moet erop bedacht zijn bij snelle en aanzienlijke vermagering,
vooral indien dit gepaard gaat met polyurie, polydipsie en ketose.
Een jaarlijkse glycemiecontrole wordt aanbevolen bij personen met een verhoogd risico (familiale antecedenten,
obesitas…). Bij personen met een klein risico is het verstandig om de drie jaar een nuchtere glycemie te bepalen.
Tabel 1 Eerste klinische manifestaties van type 2-diabetes bij ouderen
Klinische symptomen
Onverklaard gewichtsverlies, vermoeidheid
Vertraagde wondheling
Recidiverende bacteriële infecties of mycosen (huid of urinewegen)
Pruritus vulvae, urine-incontinentie, balanitis
Polyurie, polydipsie, polyfagie (zeldzaam)
Acute verwikkelingen
- hyperosmolair coma en/of
- keto-acidotisch coma
Chronische verwikkelingen
- oculaire verwikkelingen
visusstoornissen (cataract, glaucoom, retinopathie)
- neurologische verwikkelingen
gevoelsstoornissen
spierzwakte, amyotrofieparalyse van de hersenzenuwen
cognitieve stoornissen
autonome neuropathie
spijsverteringsstoornissen (diarree)
cardiovasculaire stoornissen (orthostatische hypotensie)
urogenitale stoornissen (erectiele disfunctie, incontinentie)
- macrovasculaire verwikkelingen
hart: silentieuze ischemie, angina pectoris, myocardinfarct
hersenen: cerebrovasculair accident, transiënt ischemisch accident
perifeer: claudicatio, gangreen, diabetische voet
- microvasculaire verwikkelingen
nefropathie: nierinsufficiëntie, proteïnurie,
retinopathie- mononeuropathie
- osteoarticulaire verwikkelingen
scapulaire pijn (periartrose), ziekte van Dupuytren
- andere verwikkelingen
huidletsels (ulceraties…)
Familiale antecedenten
- diabetes (type 1 of 2)
Persoonlijke antecedenten
- zwangerschapsdiabetes
- geboortegewicht van meer dan 4 kg
Metabole en/of endocriene ziekten
- hyperlipemie
- obesitas
- arteriële hypertensie
D. Diagnose
De diagnose van diabetes is momenteel gebaseerd op de aanwezigheid van abnormaal hoge glycemiewaarden. In
1997 publiceerde het internationaal comité van deskundigen, onder auspiciën van de American Diabetes Association,
de nieuwe criteria voor de diagnose van diabetes mellitus. Volgens dit rapport kan de diagnose gesteld worden
indien aan de twee volgende voorwaarden is voldaan:
218
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
a) aanwezigheid van één van de drie volgende anomalieën:
• symptomen van diabetes en een glycemie > 200 mg/dL (11.1 mmol/l). De glycemie wordt gemeten op
veneus plasma, op eender welk ogenblik, zonder rekening te houden met de tijd verlopen sinds de laatste
maaltijd. De klassieke symptomen van diabetes zijn polyurie, polydipsie en onverklaard gewichtsverlies.
• nuchtere glycemie > 126 mg/dL (7.0 mmol/l). ‘Nuchter’ impliceert een afwezigheid van calorietoevoer
sinds ten minste 8 uur.
• glycemie > 200 mg/dL (11.1 mmol/l) twee uur na een orale glucose-belastingstest toediening van 75 g
watervrij glucose). De glucose-belastingstest wordt in de courante klinische praktijk niet aanbevolen.
b) bij afwezigheid van een duidelijke hyperglycemie met acute metabole decompensatie, bevestiging van één van
de drie anomalieën. Eén ervan moet aanwezig zijn bij een test die op een andere dag ter bevestiging wordt uitgevoerd.
Voor de dagelijkse praktijk bestaat de benadering uit (herhaalde) bepaling(en) van de nuchtere glycemie. De nuchtere glycemiebepaling vertoont de volgende voordelen:
- weinig beïnvloed door veroudering, door voeding of door inspanning
- goede reproduceerbaarheid van dag tot dag, gemakkelijke standaardisatie, goedkoop.
Momenteel is de bepaling van het geglycosyleerd hemoglobine geen diagnostische test. Een abnormale verhoging
van de concentratie geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) is nochtans een goede aanduiding voor een chronische
hyperglycemie.
- omwille van de interpreteerbaarheid moet een glucose-belastingstest in gestandaardiseerde omstandigheden worden uitgevoerd. Bij ouderen moet men rekening houden met een fysiologische vermindering van de glucosetolerantie door de veroudering (na de leeftijd van 30 jaar neemt de glycemie 2 uur na
glucosebelasting gemiddeld met 10 mg/dL toe per decennium).
E. Differentiaal diagnose
Bij ouderen wordt voorgesteld om hyperglycemie secundair aan bepaalde ziektetoestanden te onderscheiden van
hyperglycemie tengevolge van een echte diabetes. Enkel die laatste zou geassocieerd zijn met de kenmerkende
klinische verwikkelingen: versnelde ontwikkeling van micro- en macroangiopathie. De ‘secundaire’ hyperglycemie,
die potentieel reversibel is, is geassocieerd met afwijkingen die vaak aangetroffen worden bij ouderen: obesitas,
sedentair leven, onaangepaste voeding, vermindering van de spiermassa, voedingsstoornissen (cachexie) en chronische ziekten (infecties, operatieve stress...) met langdurige bedlegerigheid en gebruik van geneesmiddelen die
hyperglycemie bevorderen (corticosteroïden, bètablokkers, fenytoïne…).
F. Verwikkelingen van diabetes en van de behandeling
De verwikkelingen van diabetes zijn frequent. Zij dragen bij tot versnelde achteruitgang van de functionele toestand,
de levenskwaliteit, en beperking van de levensverwachting. De verwikkelingen doen zich vooral voor ter hoogte van
de grote arteriële vaten (macroangiopathie), de kleine vaten (retinopathie, nefropathie) en de perifere zenuwen.
Deze verwikkelingen
- houden verband met de duur van de ziekte;
- zijn vaak aanwezig op het ogenblik van de diagnose;
- worden bevorderd door een slechte metabole controle (hoge waarden HbA1c)
- worden beïnvloed door andere risicofactoren (roken…)
Bovendien stijgt bij hoge leeftijd de gevoeligheid voor hypoglycemica (verhoogd risico op ernstige Hypoglycemie) en
metabole onevenwichten (fataal hyperglycemisch coma).
219
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
1. Hypoglycemie
Hypoglycemie is soms gevaarlijker dan de diabetes zelf en is de meest voorkomende urgentie bij oude diabetespatiënten. Die bijzondere gevoeligheid voor hypoglycemica is vooral te verklaren door een verminderde perceptie
van de hypoglycemische symptomen en een geringere doeltreffendheid van de aanpassingsmechanismen (met
name een verminderde afscheiding van glucagon).
De klinische tekens van hypoglycemie zijn ook minder typisch. Vooral de symptomen geassocieerd met activering
van het autonoom zenuwstelsel (tachycardie, zweten, beven…) zijn minder uitgesproken of afwezig.
De hypoglycemische symptomen zijn vaak beperkt tot de weinig specifieke manifestaties van neuroglycopenie:
hongergevoel, vermoeidheid, verwardheid... Frequente gevolgen van ernstige hypoglycemie zijn onder andere valpartijen, cerebrovasculair accident (CVA), myocardinfarct, coma en dood. De meest voorkomende oorzaak van
Hypoglycemie is het gebruik van één of meer geneesmiddelen die een daling van de glycemie bevorderen (orale
antidiabetica, insuline, ACE-inhibitoren…). Factoren die het ontstaan van hypoglycemie in de hand werken zijn onder
meer psychosociale problemen, polymedicatie, geassocieerde pathologieën (hartdecompensatie…) en diabetesgebonden stoornissen: depressie, anorexie, nierinsufficiëntie, (verminderde uitscheiding van hypoglycemica, minder efficiënte neoglucogenese), cognitieve en visusstoornissen (fouten in de bereiding of de inname van geneesmiddelen) en voedingsstoornissen. Langdurige (> 48 uur) of terugkerende Hypoglycemie is niet zeldzaam (gebruik
van langwerkende sulfonylurea, sepsis, tumor…). en vereist vaak hospitalisatie. Preventie van hypoglycemische
accidenten is noodzakelijk.
2. Hyperglycemie, hyperosmolair coma, keto-acidotisch coma
Een acute en matige toename van de glycemie kan leiden tot functionele stoornissen: polyurie, incontinentie,
dehydratie, visusstoornissen (vallen, verkeerd gebruik van geneesmiddelen).
Ernstiger is de hyperglycemie geassocieerd met keto-acidotisch en/of hyperosmolair coma. De factoren die coma in
de hand werken zijn dehydratie, infecties, bepaalde geneesmiddelen (diuretica, corticoïden…) en operatieve stress.
De mortaliteit van diabetische coma’s is sterk afhankelijk van de leeftijd: 3% vóór de leeftijd van 50 jaar en meer dan
40% bij ouderen boven de 80 jaar.
Hyperosmolair hyperglycemisch coma treft vooral patiënten ouder dan 60 jaar met een niet gekende diabetes. Het
begin is sluipend, met een discrete polyurie en slaperigheid. In enkele dagen tijd ontstaat ernstige dehydratie,
waarbij het organisme meer dan 25% van zijn watergehalte kan verliezen. Het ernstige waterdeficit wordt in de hand
gewerkt door het verminderd dorstgevoel en/of het onvermogen om een voldoende watertoevoer te verzekeren. De
gebruikelijke verwikkelingen zijn infecties (pneumonie, sepsis), cardiocirculatoire accidenten (myocardinfarct, flebitis,
longembolie), hemorragieën van het spijsverteringskanaal en hypothermie. Een vroegtijdige diagnose is dus van
vitaal belang.
3. Oogverwikkelingen
Door het wijzigen van de osmotische druk van de lens, leiden acute stijgingen van de glycemie tot visusschommelingen
die met de dagelijkse activiteiten kunnen interfereren.
Behalve retinopathie zijn de meest voorkomende oogaandoeningen glaucoom, cataract, macula-degeneratie en
stoornissen van de kleurenperceptie. Die laatste kunnen interfereren met de interpretatie van tests waarbij gekleurde strookjes worden afgelezen. In de praktijk is een oogonderzoek op het ogenblik van de diagnose en vervolgens om het jaar noodzakelijk. Conjunctivale instillatie van timoptol (equivalent met een IV-injectie) kan de reactie op
hypoglycemie verminderen.
4. Neurologische verwikkelingen
Diabetes verhoogt de incidentie van cognitieve stoornissen en depressie en is een risicofactor voor multi-infarct
dementie. Dit kan interfereren met de educatie van de patiënt en de follow-up van de behandeling. Diabetes
vergroot het risico en bezwaart de prognose van een cerebrovasculair accident.
Neuropathie kan zich uiten door
gevoeligheidsstoornissen, pijn en wonden ter hoogte van de voeten
diabetische amyotrofie (pijn, zwakte van de proximale spieren van de onderste ledematen) en diabetische
cachexie
autonome stoornissen met valpartijen (o.a. orthostatische hypotensie), urineweginfecties (stase in de
blaas), maag-darmstoornissen (gastroparese, constipatie), silentieuze myocardischemie en vooral
220
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
-
afzwakking van de hypoglycemische tekens.
mononeuropathie (hersenzenuwen, nervus medianus…). Sommige neuropathieën (nervus peroneus…) volgen op een licht trauma (lokale compressie…) en illustreren de verhoogde kwetsbaarheid van de perifere
zenuwen.
5. Syndroom van androgenentekort en erectiele disfunctie
Bij de oudere man kan diabetes leiden tot verminderde afscheiding van testosteron met vermindering van het libido
en erectiele disfunctie. Dit laatste komt frequent voor en de voornaamste causale factoren zijn
- neuropathie (perifeer en autonoom)
- androgenentekort
- micro- en macrovasculaire aantasting
- bijwerkingen van bepaalde geneesmiddelen
De therapeutische benadering veronderstelt een goede metabole controle, behandeling van de risicofactoren (roken…) en het uitsluiten van een medicamenteuze oorzaak.
6. Podologische verwikkelingen
De voet is de Achilleshiel van de diabetespatiënt. Podologische verwikkelingen zijn frequent, ernstig en verantwoordelijk voor langdurige hospitalisaties en achteruitgang van de functionele toestand. Amputaties komen veel voor bij
oudere patiënten, meestal als gevolg van de neuropathie (sensorisch en autonoom), arteriopathie (vaak bilateraal
en distaal) en onvoldoende preventiemaatregelen. Infectie is een courante complicatie van neuropathie en ischemie.
7. Cardiovasculaire verwikkelingen
Diabetes verhoogt de incidentie van perifere vasculaire insufficiëntie, gangreen en amputatie (x 10 tot 20), de kans
op arteriële hypertensie (x 3), myocardinfarct (x 2,5), cerebrovasculair accident (x 2), silentieuze ischemie, silentieus
myocardinfarct en mortaliteit (x 4,5).
Bij oudere diabetici houdt 50 tot 75% van de mortaliteit verband met cardiovasculaire verwikkelingen. De belangrijkste doodsoorzaak is coronaire hartziekte. Bij diabetes is de mortaliteit door myocardinfarct tweemaal hoger bij
mannen en viermaal hoger bij vrouwen. Andere factoren die macroangiopathie in de hand werken zijn arteriële
hypertensie, hyperlipemie, obesitas, roken en nierinsufficiëntie.
8. Renale verwikkelingen
Bij oudere diabetici is de kans op nierinsufficiëntie (en de noodzaak tot dialyse) toegenomen. Andere factoren die
bijdragen tot nierinsufficiëntie zijn atherosclerose, arteriële hypertensie, infecties, geneesmiddelen (NSAID’s…) en
diagnostische contrastmiddelen.
9. Infectieuze verwikkelingen
Infecties (met name urinaire) zijn frequent. Een pyelonefritis kan gepaard gaan met papilnecrose. Een maligne
buitenoorontsteking is een specifieke verwikkeling bij de oudere diabetespatiënt. Een hoge mortaliteit (ongeveer
50%) getuigt van de ernst van deze infectie waarvan de pseudomonas vaak de oorzaak is. Zij kan gepaard gaan met
een aantasting van de hersenzenuwen. Een oesofagitis door candida albicans kan anorexie in de hand werken.
Diabetes verhoogt het risico voor cholecystitis door lithiasis en voor reactivering van tuberculose. Regelmatige
tetanosvaccinatie is noodzakelijk (verhoogd risico op voetwonden).
10. Nutritionele verwikkelingen
Ondervoeding en tekorten aan oligo-elementen zijn frequent bij slecht geregelde diabetes. Zink tekort komt vaak
voor en kan verantwoordelijk zijn voor ageusie. Supplementen van zinkzouten zouden de wondgenezing gunstig
beïnvloeden.
221
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
G. Vormen van diabetes en pathogenese
Type 1 (insuline-afhankelijke) diabetes treft voornamelijk kinderen, adolescenten en jonge volwassenen, maar kan
ook tot uiting komen op hoge leeftijd. Deze diabetes is het resultaat van de progressieve vernietiging van de
bètacellen van de eilandjes van Langerhans door een auto-immuun proces. Type 1-diabetes ontwikkelt zich op een
daartoe gepredisponeerd genetisch terrein: dragers van de HLA-DR3 en DR4-fenotypen lopen 3 tot 4 maal meer kans
om de ziekte te krijgen dan personen zonder die fenotypen. Hyperglycemie ontstaat wanneer 80 tot 90% van de
massa van de bètacellen is vernietigd. Progressieve insulinopenie leidt in afwezigheid van een substitutiebehandeling
onvermijdelijk tot keto-acidose. Type 1-diabetes komt bij ouderen voor in twee omstandigheden:
- patiënten bij wie type 1-diabetes reeds jaren bestaat. Door de stijging van de levensduur zijn personen die diabetes
gekregen hebben na de leeftijd van 25 jaar, 30 tot 50 jaar later nog in leven.
- patiënten bij wie een typische type 1-diabetes, met gestoorde auto-immuniteit en neiging tot keto-acidose, op hoge
leeftijd ontstaat.
Latente type 1-diabetes is een ‘verborgen’ groep bij type-2 diabeten, gekenmerkt door de aanwezigheid van autoantistoffen (anti-eilandjes van Langerhans) en het fenotype HLA DR3 en DR4.
Type 2 (niet-insuline-afhankelijke) diabetes ontstaat vooral na 50 jaar. Erfelijke predispositie, zonder verband met
het HLA-systeem, speelt hier een overwegende rol. Insulinetherapie is soms noodzakelijk om een bevredigend
metabool evenwicht te bereiken. Acidose is meestal afwezig, maar kan waargenomen worden in stresstoestanden
(infectie, myocardinfarct, chirurgie...). In die omstandigheden is (soms tijdelijke) insulinetherapie vaak noodzakelijk.
Type 2-diabetes is het gevolg van een combinatie van insulineresistentie en onvoldoende insulineafscheiding.
Diabetes 1 ½:: Bij sommige magere patiënten zien we
een markante vermindering van de insulineafscheiding
een relatief lichte insulineresistentie
bij een ernstige metabole decompensatie, een hyperosmolair en keto-acidotisch coma.
Sommige auteurs noemen dit syndroom dat tussen type 1 en type 2 ligt, een diabetes 1 ½.
De diabetes kan secundair zijn aan ziekten en/of toediening van geneesmiddelen die een toename van de glycemie
in de hand werken: pancreatectomie, endocriene aandoeningen (acromegalie, syndroom van Cushing...),
corticotherapie…
H. Nut van een ‘goede’ controle van de glycemie en van de behandeling van de risico
factoren
Preventie van acute verwikkelingen
Een slechte metabole controle (glycemie > 200 mg/dL) is vaak geassocieerd met functionele stoornissen (polyurie,
dehydratie), werkt voedingsstoornissen in de hand en verhoogt de kans op hyperglycemisch coma. Het terugbrengen van de nuchtere glycemie tot onder 230 mg/dL verbetert vaak de levenskwaliteit en vermindert het risico voor
acute verwikkelingen.
Preventie van chronische verwikkelingen
Door de stijgende levensverwachting zullen de meeste ouderen met type 2-diabetes blootgesteld worden aan de
chronische verwikkelingen van de aandoening. Kan een ‘goede’ controle van de glycemie bij deze patiënten deze
chronische verwikkelingen voorkomen? Geen enkele gecontroleerde klinische studie heeft deze vraag kunnen
beantwoorden(1). Het optimale niveau van de glycemie, dat de kans op ontstaan of progressie van de verwikkelingen
zou verminderen zonder de risico’s verbonden aan de behandeling (hypoglycemie) te verhogen, is niet bekend.
Wel is bewezen dat bij een slechte diabetescontrole de prevalentie van de verwikkelingen verhoogd is. Men kan
derhalve hopen dat een goede controle van de glycemie de chronische verwikkelingen tot een minimum zal beperken. De leeftijd van de patiënt wijzigt echter de risico’s verbonden aan een zeer strikte glycemiecontrole: een
hypoglycemie die door een jonge diabeticus betrekkelijk goed getolereerd wordt, kan bij een oudere diabetespatiënt catastrofale gevolgen hebben.
222
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Chronische hyperglycemie kan de afscheiding van insuline en de gevoeligheid ervoor wijzigen. Vroegtijdige opsporing en behandeling van diabetes zouden kunnen bijdragen tot het behoud van de insulineafscheiding en aldus een
verergering van de diabetes voorkomen.
Behandeling van de risicofactoren
Wanneer risicofactoren voor cardiovasculaire ziekte (arteriële hypertensie, dyslipidemie, roken, obesitas, sedentair
leven) aanwezig zijn, is de kans op micro- en macrovasculaire verwikkelingen verhoogd. Een microalbuminurie
(albuminurie > 30 mg per 24 uur) verhoogt het cardiovasculair risico. Het is nuttig om deze risicofactoren te behandelen door antiaggregantia en/of antioxidantia voor te schrijven. Voor de arteriële hypertensie is het redelijk om te
streven naar een systolische druk onder 160 mmHg en een diastolische druk onder 95 mmHg. Orthostatische
hypotensie wordt opgevolgd door meting van de arteriële bloeddruk in liggende en staande houding.
(1) Er zijn immers geen gecontroleerde klinische studies die ook oudere patiënten omvatten. De DCCT-studie (Diabetes Control and
Complication Trial) heeft aangetoond dat een strikte controle van de diabetes het ontstaan en de progressie van microvasculaire
verwikkelingen vertraagt. De maximumleeftijd van de patiënten opgenomen in de DCCT-studie was 39 jaar. Zij vertoonden
bovendien slechts één aandoening: type 1 -diabetes.
Recenter heeft de UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) studie aangetoond dat type 2-diabetici met een goede
metabole controle (glycemie < 135 mg/dL) minder micro- en macrovasculaire verwikkelingen hebben. Deze studie heeft ook
aangetoond dat type 2-diabetici met een goede bloeddrukcontrole (waarden onder 145/ 85 mmHg) minder micro- en
macrovasculaire verwikkelingen hebben. Aangezien deze twee studies echter geen oudere patiënten omvatten, zijn hun conclusies
moeilijk extrapoleerbaar naar oude diabetespatiënten. Bij deze laatsten is het mogelijk dat de baten/risico verhouding bij een
strikte controle niet zo gunstig is.
I. Therapeutische benadering
De behandeling van de oudere diabetespatiënt vergt een multi-factoriële strategie en dit vereist een multidisciplinair team dat bestaat uit artsen, verpleegkundigen, een sociaal assistent, een diëtist, een podoloog...
Evaluatie van de patiënt
Het doel van de multidisciplinaire evaluatie is de talrijke factoren die de behandeling compliceren te bepalen. Het
onderzoek behelst
- een medische evaluatie: voedingstoestand, huidige verwikkelingen van de diabetes, de kans op latere verwikkelingen, polymedicatie, risico voor hypoglycemie, geassocieerde aandoeningen en hun relatief belang (de
diabetes is misschien niet de belangrijkste aandoening). Cognitieve of depressieve stoornissen kunnen met de
behandeling interfereren. Vaccinatie status.
- een functionele evaluatie: vermogen van de patiënt om zich te behelpen (banale en intellectuele ADL) en zijn
ziekte aan te pakken (correct innemen van de geneesmiddelen, zelf de glycemie meten...).
- een socio-economische evaluatie: onder de talrijke psychosociale problemen die de benadering bemoeilijken
zijn armoede, isolement, moeilijke toegang tot medische verzorging en onvoldoende hulpverleningssystemen
te vermelden.
Educatie van de patiënt en zijn omgeving
Informeren van patiënt en/of personen die voor hem zorgen is belangrijk. Dit informatieprogramma moet continu
worden voortgezet en heeft een gunstige invloed op de metabole controle, de therapietrouw, en kan sommige
verwikkelingen, zoals amputaties, vermijden. Oudere diabetespatiënten hebben echter dikwijls een moeilijke toegang tot die programma’s, en hun kennis van de ziekte is meestal beperkt.
Informatie doorgeven aan deze patiënten vergt tijd en geduld. Het gebruik van documenten met aangepaste lettergrootte is aan te bevelen (visus- en geheugenstoornissen). Informatieprogramma’s verbeteren de levenskwaliteit
maar zijn ook positief op het vlak van kosten/baten efficiëntie.
Doel van de behandeling
De hoofdbekommernis is het vermijden van hypoglycemieën door een veilige controle te verkiezen boven een
strikte. Men moet rekening houden met de levensverwachting, de wensen van de patiënt, de algemene toestand, de
geassocieerde aandoeningen, de mogelijke medicamenteuze interacties en het vermogen van de patiënt en zijn
223
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
omgeving om de ziekte aan te pakken. Behandeling van cardiovasculaire risicofactoren, met name arteriële hypertensie, moet overwogen worden.
Voeding
Vermits de meeste oudere diabetespatiënten geen overgewicht vertonen, is een hypocalorisch dieet zelden aangewezen. De zorgverleners worden vaak geconfronteerd met anorexie en ondervoeding. De oorsprong van die anorexie
is multifactorieel (tabel 2). De (soms onverwacht) verminderde aanvoer van voedingsstoffen verhoogt de kans op
hypoglycemie en vereist soms een snelle aanpassing van de behandeling.
Tabel 2 Belangrijkste oorzaken van anorexie
Sociaal
armoede, isolement
Medisch
vermindering van het basaal metabolisme,
de smaak en de reuk
neurologische aandoeningen
(restverschijnselen van CVA, Parkinsonsyndroom...)
Gastro-intestinaal
oesofagitis, tandproblemen, gastroparese
Psychisch
depressie, cognitieve stoornissen
Medicamenteus
digoxine, sedativa, orale antidiabetica
(biguaniden)...
Een strikt voedingsschema op het vlak van koolhydraten is weinig gerechtvaardigd: het is duur, maakt de behandeling ingewikkelder en kan leiden tot marginalisatie van de patiënt. De aanbevelingen dienen vaak vereenvoudigd te
worden: 3 maaltijden, 1 of 2 versnaperingen, zorgen voor een voldoende toevoer van proteïnen, vermijden van een
overdreven toevoer van enkelvoudige suikers en verzadigde vetten. De voeding moet gepersonaliseerd worden en
tussenkomst van een diëtist is welkom. Een zeer vezelrijke voeding kan een bestaande constipatie aanvankelijk
verergeren (fecaloom) bij weinig beweeglijke (bedlegerige) patiënten. Sommige patiënten vertonen tekorten aan
micronutriënten (vitamine C, D…, calcium, zink, magnesium...). Een supplement kan soms nuttig zijn. Zinkzouten
kunnen bijvoorbeeld de wondgenezing en de werking van het immuunsysteem verbeteren, zelfs een ageusie corrigeren.
Fysieke inspanning
Bij diabetici van middelbare leeftijd verbetert regelmatige fysieke inspanning de glucosetolerantie en de insulinegevoeligheid. Wij weten echter niet of dit ook zo is bij oudere diabetespatiënten.
Op dit ogenblik lijkt een voorzichtig en geïndividualiseerd oefenprogramma gunstig. Wegens de co-morbiditeit
(ischemische hartziekte, perifere arteriopathie, retinopathie, neuropathie) moet elk fysiek oefenprogramma worden
voorafgegaan door een medische evaluatie met een inspanningsproef. Die evalueert het functioneel vermogen en
spoort silentieuze ischemie en andere afwijkingen op die bij inspanning kunnen optreden (aritmie, angina pectoris,
arteriële hypertensie, neurovegetatieve stoornissen...).
De fysieke inspanning moet progressief, onder medisch toezicht, opgevoerd worden en er moet rekening gehouden
worden met de mogelijkheden van de patiënt. Naast monitoring van de glycemie en van het cardiovasculair systeem
(hartritme, bloeddruk, ECG...) zijn voorzorgsmaatregelen ter voorkoming van andere letsels, bijvoorbeeld voetletsels,
onontbeerlijk. Aërobe inspanning (wandelen, fietsen, zwemmen) is aanbevolen. In geval van osteoarticulaire afwijkingen zijn een home trainer of mobilisatie in water goede keuzes. Oefeningen die de ademhaling blokkeren doen
de bloeddruk stijgen en verhogen het risico voor netvliesloslating, glasvochthemorragieën en cerebrovasculair
accident. Bij patiënten die behandeld worden met hypoglycemica kan fysieke inspanning het optreden van
hypoglycemie bevorderen. Die kan zich nog voordoen enkele uren na de inspanning. Hierover dient de patiënt
ingelicht te worden.
Orale antidiabetica
Voor een aantal patiënten zijn dieetmaatregelen onvoldoende. De bloedsuikerspiegels blijven te hoog en/of de
symptomen persisteren met polyurie, gewichtsverlies, vermoeidheid en infectie.
Toediening van antidiabetica moet dan overwogen worden. Fysiologische en pathologische wijzigingen bij ouderen
224
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
(nierfunctie...) beïnvloeden het metabolisme en de werking van de hypoglycemica zodat de behandeling individueel
moet aangepast worden. Aangezien oudere patiënten bijzonder blootgesteld zijn aan hypoglycemische verwikkelingen, is voorzichtigheid geboden bij gebruik van deze geneesmiddelen. De verschillende klassen orale antidiabetica
en hun voornaamste werkingswijze staan in tabel 3.
Tabel 3 Orale antidiabetica
Therapeutische klasse
Voornaamste werkingswijze
Sulfonylurea
Stimulatie van de insulineafscheiding
Meglitiniden (derivaten van
Carbamoylmethyl benzoëzuur)
Stimulatie van de insulineafscheiding
Biguaniden
Inhibitie van de hepatische glucosesynthese
Verhoging van de insulinegevoeligheid
Alfa-glucosidase remmers
Inhibitie van de vertering en absorptie van koolhydraten
in de darmen
Thiazolidines
Vermindering van de resistentie van de perifere weefsels
(vetweefsel, spieren) tegen de werking van insuline
Sulfonylurea
De bloedsuikerverlagende werking van de sulfonylurea is vooral toe te schrijven aan een stimulatie van de insulineafscheiding. Wegens een deficiënte insulineafscheiding reageert ongeveer 20% van de diabetespatiënten slecht
op deze geneesmiddelen. Het gaat vaak om magere personen met keto-acidose; zij behoeven een insulinetherapie.
Bij de keuze van het sulfonylureum dient men rekening te houden met
a) de eigenschappen van de molecule: werkingsduur, metabolisatie en eliminatie;
b) de bijzonderheden van de patiënt: de nier- en leverfunctie, voedingstoestand, polymedicatie, therapietrouw,
alcoholisme…;
De sulfonylurea met lange werkingsduur (>24 uur) zijn bijna altijd af te raden (onaanvaardbaar risico voor ernstige
hypoglycemie). De voorkeur dient uit te gaan naar sulfonylurea van de tweede generatie, met korte werkingsduur
(glipizide: 6 tot 12 uur; gliquidone: 2 tot 4 uur) of intermediaire werkingsduur (gliclazide: 12 tot 18 uur). De therapietrouw verbetert soms door het aantal innamen per dag te verminderen.
In geval van nierinsufficiëntie zou gliquidone de voorkeur genieten (korte werkingsduur, gemetaboliseerd door de
lever).
De dosering moet zeer voorzichtig worden opgevoerd (in principe om de 2 tot 3 weken). De kans op hypoglycemie
mag nooit uit het oog verloren worden.
Bij patiënten onder sulfonylurea dient men zeer bedacht te zijn op medicamenteuze interacties (sulfonamiden,
diuretica, ACE-inhibitoren...) en op de bijwerkingen (anorexie, hematologische stoornissen, leverstoornissen...).
Nauwlettende opvolging van de klinische toestand en controle van de nier- en leverfunctie maken het mogelijk om
in geval van ernstige stoornissen de behandeling snel aan te passen of te staken. Bijwerkingen en/of een ontoereikende respons vereisen vaak het instellen van insulinetherapie.
Meglitiniden (derivaten van carbamoylmethyl benzoëzuur)
De eerste vertegenwoordiger van deze klasse is repaglinide. Net als de sulfonylurea stimuleert het de insulineafscheiding door de bètacellen van de eilanden van Langerhans. Het onderscheidt zich echter door zijn snelle en
korte werking. Repaglinide, dat voornamelijk wordt uitgescheiden via de gal, is aangewezen voor behandeling van
patiënten met een verminderde nierfunctie. De kwaliteit van de verkregen metabole controle lijkt op wat met
sulfonylurea kan worden verkregen, met misschien een kleiner risico op hypoglycemie.
Als maaltijdregulator van de glycemie wordt repaglinide voor elke hoofdmaaltijd met het ritme van de maaltijden
toegediend (aanvangsdosis 0.5 mg). De verkregen insulinerespons ligt dicht bij de fysiologische respons. Als de
patiënt een maaltijd overslaat wordt ook het geneesmiddel niet genomen. Deze flexibiliteit is potentieel interessant
225
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
voor oudere patiënten en kan met name de kans op hypoglycemie helpen verminderen. De eerste studies wijzen op
een goede tolerantie bij oudere patiënten.
Biguaniden (metformine)
Het werkingsmechanisme van metformine is nog niet volledig opgehelderd. Men neemt algemeen aan dat het
geneesmiddel de gevoeligheid voor insuline verbetert. Zijn werkingsduur (8 tot 12 uur) is kort. Het wordt in ongewijzigde vorm via de nieren uitgescheiden. Bij monotherapie zijn hypoglycemische accidenten zeer zeldzaam.
Melkzuuracidose is zeldzaam, indien de contra-indicaties (tabel 4) gerespecteerd worden. De bijwerkingen (anorexie,
misselijkheid, diarree, malabsorptie...), meestal van voorbijgaande aard, kunnen verminderd worden door de dosis
te verlagen en het geneesmiddel in te nemen bij de maaltijd. Helaas kunnen deze ongewenste effecten de anorexie
en de ondervoeding verergeren.
Studies die ook oudere patiënten insluiten hebben aangetoond dat metformine een effectief en veilig geneesmiddel
is. Het kan bijdragen tot correctie van overgewicht en van een eventuele dyslipidemie. Nochtans moeten bij oudere
patiënten de voor- en nadelen zorgvuldig tegen elkaar afgewogen worden (tabel 4).
Bij gebruik van metformine bij oudere diabetespatiënten is voorzichtigheid geboden: bewaking van de nutritionele
parameters (gewicht, hematologie, vitamine B12, foliumzuur...), nierfunctie en leverfunctie. Het nut van deze behandeling dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De behandeling moet gestaakt worden vóór een chirurgische ingreep, vóór toediening van radiologische contrastmiddelen, in geval van lever- en/of nieraantasting, keto-acidose, hart- of longinsufficiëntie, perifere arteriopathie...
Tabel 4 Belangrijkste contra-indicaties voor het gebruik van metformine
-
Nierinsufficiëntie of risico voor nierinsufficiëntie (dehydratie, injectie van contrastmiddelen en/of
nefrotoxische geneesmiddelen…)
Leverinsufficiëntie
Hart-, long- en vaatziekten (arteriopathie), risico voor melkzuuracidose
Keto-acidose
Alcoholisme
Acute ziekten (infecties...)
Chirurgische ingreep
Alfa-glucosidase remmers
Alfa-glucosidase remmers (acarbose, miglitol, voglibose) werken enteraal. Door inhibitie van de alfa-glucosidases
vertragen deze middelen de splitsing van oligosacchariden in monosacchariden. Het gevolg is een vermindering van
de postprandiale hyperglycemie. Deze remmende werking op de vertering van koolhydraten leidt vaak tot maagdarmklachten (flatulentie, diarree) die het gebruik van deze klasse van antidiabetica bij oudere personen beperken.
Thiazolidines
Door de insulineresistentie te verminderen, bevorderen de thiazolidines een daling van de glycemie bij type 2diabetespatiënten. Het voornaamste aangrijpingspunt bevindt zich in de spieren en het vetweefsel. Troglitazone (uit
de markt genomen wegens levertoxiciteit), rosiglitazone en pioglitazone behoren tot deze therapeutische klasse en
vertonen een synergie met een sulfonylureum of metformine.
Momenteel zijn de Thiazolidines in Europa alleen geïndiceerd voor diabetes type 2 tezamen met een ander oraal
antidiabeticum (sulfonylureum of metformine). Eén van de doelen van deze combinatietherapie is de insulinetherapie uit te stellen.
De voornaamste bijwerkingen zijn anemie, gewichtstoename, verhoging van LDL-cholesterol, vochtretentie,
hartdecompensatie en levertoxiciteit. Polyposis coli en/of hartdecompensatie (klassen III of IV van de NYHA) zijn
contra-indicaties. Met bepaalde thiazolidines zijn er potentieel gevaarlijke geneesmiddeleninteracties.
Insuline
Wanneer insulinetherapie geïndiceerd is heeft dit een gunstige invloed op de levenskwaliteit van oudere diabetespatiënten.
226
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Een insulinebehandeling is noodzakelijk in volgende gevallen:
a)
patiënten met type 1-diabetes, sinds jaren behandeld met insuline. Kenmerkend voor type 1-diabetes is de
totale insulineafhankelijkheid: bij stopzetting van de behandeling evolueert de patiënt in weinig tijd naar
keto-acidose en coma.
De insulinetherapie moet bij die patiënten dus voortgezet worden. De hypoglycemische risico’s, geassocieerd met een strikte metabole controle, nemen toe met de leeftijd. Het doel van de behandeling moet dus
met de patiënt nauwkeurig besproken worden. De hypoglycemische verwikkelingen (irreversibele hersen
letsels, coronair accident, cerebrovasculair accident, vallen...) vermijden is noodzakelijk. Veroudering kan
leiden tot een vermindering van de insulinebehoefte door gewichtsverlies en door een verminderde klaring
en metabolisatie van insuline.
b)
patiënten bij wie type 1-diabetes pas is gediagnosticeerd. De patiënt (en zijn omgeving) dient een opleidings
programma te volgen. De insulinetherapie wordt voorzichtig ingesteld (bij voorkeur in ziekenhuismilieu).
Vaak worden twee injecties van een insuline met intermediaire werkingsduur gegeven. Net als in de vorige
situatie dient het doel van de behandeling met de patiënt te worden besproken.
c)
patiënten met type 2-diabetes, bij wie de diabetes zeer slecht geregeld is met dieet en orale antidiabetica.
Uitgesproken hyperglycemie (onderdrukking van de insulineafscheiding) kan optreden met waarden boven
250 mg/dl. De klinische tekens ervan zijn vermagering, polyurie-polydipsie en zeer vaak een belangrijke
asthenie.
Aan de strikte criteria van insulineafhankelijkheid is echter niet voldaan: ketonurie is afwezig, de insulineen C-peptidebepalingen wijzen op een lichte, residuele insulineafscheiding. Een ingestelde insulinetherapie
zal echter dikwijls de vermoeidheid, de polyurie en de vermagering kunnen corrigeren. Insuline wordt vaak
toegediend in de vorm van twee injecties van een insuline met intermediaire werkingsduur per 24 uur. In
meer zeldzame gevallen wordt een injectie van insuline retard (bij het slapengaan) geassocieerd met de
inname van een oraal antidiabeticum voor de maaltijden. Bij het voorschrijven van de insulinedosis moet
rekening gehouden worden met een risico voor nachtelijke hypoglycemie. De insulinetherapie is niet altijd
definitief.
d)
patiënten met type 2-diabetes die als gevolg van een intercurrente aandoening (infectie, vasculair accident), een behandeling (corticosteroïden) of een chirurgische ingreep een metabole ontregeling vertonen.
Hier dient de insulinetherapie vaak te worden aangepast in functie van de resultaten van de glycemietests
en van de klinische evolutie.
Het instellen van een insulinetherapie veronderstelt:
aanpassing van de insulinedosissen (aan de glycemieën, de voeding, de gezondheidstoestand...);
- correcte bereiding en inspuiting van de insuline;
- vroegtijdige opsporing, onmiddellijke behandeling en vooral preventie van hypoglycemie. Het vermogen
van de patiënt om deze complexe opdracht uit te voeren moet regelmatig opnieuw geëvalueerd worden.
Fouten bij de dosering van insuline (van 10 tot 20%) zijn waargenomen bij oudere patiënten met
visusstoornissen. Het gebruik van aangepast materiaal (voorgemengde insuline, stylo-injector) kan voor
sommige patiënten nuttig zijn. Bij anderen worden de injecties bereid en toegediend door een naaste
verwant of een verpleegkundige. De insulinetherapie, waarvoor meer contacten met het verplegend perso
neel nodig zijn, vereist of versterkt de sociale ondersteuning en draagt aldus bij tot het behoud van de
patiënt in zijn woning.
227
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
J. Evaluatie van de efficiëntie van de therapie
Bepaling van de glucosurie om de glycemie te evalueren is niet aangewezen, want de nierdrempel voor de glucosereabsorptie stijgt met de leeftijd. Wanneer glucosurie optreedt, is de glycemie vaak zeer hoog.
Interessanter is de glycemiebepaling door de patiënt zelf. Deze techniek, die een correct gebruik van een leestoestel
vereist, stelt de patiënt in staat de behandeling aan te passen (eventueel na contact met zijn arts). Indien zelfcontrole niet mogelijk is, moeten de klassieke glycemiebepalingen regelmatig plaatsvinden. De diabetescontrole van de
voorbije weken kan beoordeeld worden door de geglycosyleerde hemoglobine (HbA 1 ) en/of fructosamine.
K. Preventie
Primaire preventie van type 2-diabetes is aangewezen bij hoog-risicopersonen (familiale antecedenten van diabetes, arteriële hypertensie, obesitas...) en veronderstelt informatie van het grote publiek. Ze is gebaseerd op het
verminderen van de insulineresistentie en het behoud van de functie van de bètacellen van de eilanden van
Langerhans. De belangrijkste voorgestelde maatregelen zijn onder andere correctie van de obesitas, aansporing tot
fysieke inspanning, aanpassing van de voeding en vermijden van bepaalde diabetogene geneesmiddelen
(corticosteroïden, bètablokkers…).
Secundaire preventie van type 2-diabetes heeft als doel de asymptomatische diabetici en de personen met een
hoog risico voor diabetes (familiale antecedenten, obesitas, arteriële hypertensie, macroangiopathie, hyperlipemie)
op te sporen.
Dit is gerechtvaardigd, want het schept de mogelijkheid om snel en doeltreffend op te treden, waardoor de kans op
verwikkelingen afneemt. Op dit ogenblik is de nuchtere glycemiebepaling de beste test. Elke positieve test moet
gevolgd worden door diagnostische bevestiging en een aangepaste follow-up.
Tertiaire preventie omvat de maatregelen die getroffen worden om het optreden van acute verwikkelingen
(hypoglycemieën, hyperglycemisch coma, infecties, mononeuropathie) of chronische verwikkelingen (retinopathie,
nefropathie, diabetische voet...) te voorkomen of te vertragen. De belangrijkste strategieën voor tertiaire preventie
zijn weergegeven in tabel 5. Tertiaire preventie is doeltreffend. Zij vermindert het risico voor potentieel dodelijke
acute verwikkelingen (hypoglycemie, coma…). Door ernstige verwikkelingen zoals blindheid en amputatie te voorkomen, kunnen preventieprogramma’s het menselijk leed verminderen en bieden ze goede perspectieven voor besparingen in de gezondheidssector.
Tabel 5 Strategie voor tertiaire preventie van diabetes
Educatie van patiënt en zijn omgeving
Educatie van zorgverleners
Aangepaste metabole controle
Geschikte behandeling
Vroegtijdige opsporing van verwikkelingen met het oog op een snelle tussenkomst en behandeling
- De opleiding van de diabetespatiënt vereist een multidisciplinair team.
- De informatie van de patiënt (en van zijn omgeving) en de preventieve maatregelen
spelen een zeer belangrijke rol.
- Men moet de verwikkelingen van diabetes opsporen en behandelen, alsook de
risicofactoren op cardiovasculaire ziekten.
- De behandeling moet geïndividualiseerd zijn, en aanpassingen moeten snel worden
uitgevoerd.
- De kans op een ernstige hypoglycemie is hoog, een hyperglycemisch coma is vaak fataal.
228
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Nierfunctie en elektrolytenstoornissen
G. Decaux
A. Inleiding
Diverse fysiologische functies van de nier gaan achteruit met de leeftijd (zie tabel 1). Men schat dat de glomerulaire
filtratie vanaf 30 jaar om de 10 jaar met 10% afneemt (of ongeveer 1 ml/min/jaar). Bij sommige personen is dit 2 ml/
min/jaar en bij anderen (ongeveer 30%) verandert de glomerulaire filtratie om nog onbekende redenen vrijwel niet.
Serumcreatinine blijft normaal met het ouder worden, ondanks de daling van de glomerulaire filtratie. Dat komt door
de verminderde creatinineproductie als gevolg van regressie van de spiermassa. Een ‘vuistregel’ om de glomerulaire
filtratie te schatten in functie van de leeftijd en het gewicht, is de formule van Cockroft & Gault:
(140 – leeftijd) x (gewicht in kg)
Creatinineklaring:
72 x creatinine in mg/dl
Het resultaat van deze formule moet met 0,85 vermenigvuldigd worden om de clearance van een vrouw te berekenen.
Die formule is belangrijk om de medicatie van ouderen aan te passen.
Een oudere persoon die op een zoutloos dieet wordt gezet, doet er 2 tot 3 keer langer over dan een jongere persoon
om zijn natriurie aan te passen aan verminderde aanvoer. Men begrijpt dan ook dat het circulerend volume van
ouderen veel ‘fragieler’ is in geval van extrarenaal vochtverlies (gastro-enteritis, enz.), en dat de nier het klinisch
beeld nog verergert door zijn langzame aanpassing. Anderzijds scheidt de nier bij een natriumbelasting die ‘load’
langzamer uit, met het risico van overbelasting van het extracellulair volume, en van longoedeem (vooral omdat ook
de hartfunctie achteruitgaat).
De nier verliest eveneens haar excretievermogen bij een kaliumoverbelasting, en dit door diverse mechanismen
(vermindering van celmassa van de distale tubulus, tubulaire aldosteronresistentie). De meeste hyperkaliëmieën
zijn evenwel iatrogeen en gebonden aan de inname van bepaalde geneesmiddelen (zie tabel 5).
Een oudere persoon heeft ook een zwakker concentratievermogen van de urine, wat zich uit in nycturie. Dat verlies
is niet te wijten aan een tekort aan ADH. Integendeel, voor een bepaalde osmolaliteit hebben ouderen een hogere
ADH-spiegel. Op 80 jaar is de maximale urine-osmolaliteit 400 tot 500 mOsm/kg H 2O tegen 1100 tot 1200 mOsm/kg
H20 bij jonge personen. Bovendien hebben ouderen ook nog een gestoord dorstcentrum. Bij een zelfde hypertoniciteit
zullen ze pas later drinken dan jonge mensen. Om diverse redenen komt hyponatriëmie zeer veel voor bij geriatrische
patiënten.
Het bepalen van het ionogram is een eenvoudig onderzoek dat vele ziektes kan opsporen. Dit onderzoek is zeker
nuttig bij ouderen die frequent verschillende geneesmiddelen nemen die iatrogene stoornissen van het ionogram
kunnen veroorzaken. We zullen in dit hoofdstuk de verschillende elektrolytenstoornissen bespreken met nadruk op
de praktische aspecten. Het zal verder duidelijk blijken dat verschillende ionenstoornissen ook vaak samen voorkomen (metabole alkalose is bijvoorbeeld vaak geassocieerd met hypokaliëmie).
Dit hoofdstuk handelt in eerste instantie over de stoornissen van de natrium- en kaliumhuishouding (van differentiaal
diagnose tot behandeling), alsook, in het kort, over de afwijkingen van het zuur-base-evenwicht.
Hyponatriëmie
Hyponatriëmie is zeer frequent en komt voor bij nagenoeg 2% van de gehospitaliseerde patiënten van elke leeftijd
en bij nagenoeg 10% van de geriatrische patiënten die zich op de raadpleging aanbieden.
De klinische manifestaties van hyponatriëmie zijn in de eerste plaats neurologisch en hangen ook af van de snelheid
waarmee de hyponatriëmie zich ontwikkelt. Een snel optredende hyponatriëmie (> 0,5 mEq/l/h) kan gepaard gaan
229
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
met zeer ernstige neurologische stoornissen, bij een nog lichte hyponatriëmie ( + 128 mEq/l). De daling van de
osmotische druk van het bloed leidt tot een overgang van H20 naar het intracellulair compartiment. Vermits de
hersenen ingesloten zitten in de benige hersenpan zal in korte tijd hersenoverdruk ontstaan. De hersencel verdedigt
zich daartegen door osmotisch actieve stoffen vrij te maken. Kalium is het belangrijkste intracellulair ion. Reeds na
2-3 uur wordt een belangrijke hoeveelheid kalium vrijgelaten. De cellen maken ook meer ingewikkelde moleculen
vrij, de zgn. organische osmolyten (creatine, taurine, glutamine, myoinositol...). Na 24 tot 48 uur komt de hersencel
opnieuw op haar oorspronkelijk volume en is er nog slechts licht hersenoedeem aanwezig (3 tot 6% toename van het
hersenvocht).
Indien die aanpassingsmechanismen niet tijdig in werking treden, kan de patiënt echter sterven door inklemming
van de hersenen. Oudere personen zijn evenwel vrij goed beschermd tegen deze complicaties omdat er doorgaans
corticale atrofie is, die meer ruimte geeft voor uitzetting van het hersenvolume binnen de schedel. Deze neurologische complicatie komt eerder uitzonderlijk voor buiten het ziekenhuis, maar is bijvoorbeeld courant na chirurgische
ingrepen (overmatige vochttoediening bij een onderdrukte diurese). De situatie wordt soms ook beschreven bij
alcoholisme of bij primaire polydipsie (met name bij chronische schizofreniepatiënten). De neurologische symptomen treden vaak abrupt op; de patiënt klaagt over misselijkheid en hoofdpijn, vervolgens treden onverwachts
epilepsieaanvallen op en ten slotte is er een ademhalingsstilstand. Deze situaties, die gelukkig uitzonderlijk zijn,
vergen een snelle behandeling met hypertoon NaCl-oplossing om te vermijden dat de patiënt in een blijvende
vegetatieve toestand terechtkomt.
Bij een zich trager ontwikkelende hyponatriëmie stelt het neurologisch beeld zich sluipend in met verwardheid,
desoriëntatie en slaperigheid, maar uiteindelijk ook met diep coma. Dat beeld is frequent binnen en buiten het
ziekenhuis.
Een bespreking van stoornissen in de concentratie van het serumnatrium komt in feite neer op een bespreking van
de stoornissen in het watergehalte van het lichaam.
Tabel 2 stelt een diagnostische benadering voor van hyponatriëmie.
Klassiek wordt aanbevolen ook de serumosmolaliteit te bepalen wanneer men een natriumbepaling laat uitvoeren.
Die serumosmolaliteit is normaliter gelijk aan
glycemie (mg/dl)
2 x natriëmie (mEq/l) +
ureum (mg/dl)
+
18
6
Een pseudohyponatriëmie treedt op wanneer het volume van het bloed toeneemt door een grote hoeveelheid
proteïnen of lipiden (triglyceriden) in het serum. Die macromoleculen nemen voldoende plaats in om de natriumconcentratie, uitgedrukt per volume van de oplossing, te vertekenen. Die fout is klassiek bij de dosering van natrium
met een vlamfotometer. De osmolaliteit van het bloed blijft hier echter normaal. Met de nieuwe apparaten, die het
natriumgehalte in de waterige fase meten, komt dit probleem minder voor.
Een daling van het serumnatrium kan ook optreden wanneer het extracellulair vocht moleculen bevat die niet in de
cellen penetreren. Dit wordt typisch beschreven bij hyperglycemie waarbij voor elke 100 mg suiker boven de normale
glycemie het natrium met 2 mEq/l daalt.
De osmolaliteit van het bloed is hier echter meestal verhoogd. Hetzelfde fenomeen kan zich ook voordoen met
andere moleculen (tabel 2). Een gedaald serumnatrium gaat echter meestal gepaard met een gedaalde osmolaliteit.
De differentiaal diagnose van een gedaald serumnatrium steunt klassiek op de anamnese en op de evaluatie van
het circulerend volume; eventueel kunnen de natriurie en uricemie ook nuttig zijn. Hyponatriëmie impliceert steeds
230
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
een verstoring van het effectieve bloedvolume. Bij een zuivere depletiehyponatriëmie observeert men
dehydratietekens (verminderde huidturgor, ‘platgevallen’ vena jugularis, droge tong, orthostatische hypotensie,
enz.). Hyponatriëmie impliceert dat het organisme meer zout dan H2O verloren heeft, bijvoorbeeld bij een relatief
grote inname van elektrolytenarme vloeistoffen. De nier retineert echter H 2O, wat leidt tot hyponatriëmie. Klassiek
ziet men in deze situaties een lage natriurese (< 30 mEq/l). De symptomen van volumedepletie zijn echter dikwijls
niet duidelijk, zodat het niet altijd gemakkelijk is om de diagnose van depletiehyponatriëmie te stellen. De frequentste oorzaak van die vorm van hyponatriëmie is waarschijnlijk het gebruik van diuretica. Bij inname van diuretica is de
natriurie hier echter hoog (> 30 mEq/l). Deze hyponatriëmie kan zich gemakkelijk ontwikkelen indien de inname van
natrium gewijzigd wordt. Bijvoorbeeld wanneer een hypertensieve patiënt zijn diureticum blijft innemen gedurende
een periode dat hij niet eet (ten gevolge van een indigestie, griep, enz.). De depletiehyponatriëmie gaat meestal
gepaard met renale hypoperfusie, met een stijging van de uremie en de uricemie tot gevolg. De behandeling bestaat
erin het elektrolytenverlies te stoppen en de aanvoer van natrium te verhogen. Bij ernstige hyponatriëmie gebeurt
de behandeling meestal in het ziekenhuis, met aangepaste intraveneuze infusen.
De verhoging van het circulerend volume en de verbetering van de nierdoorbloeding zal de uitscheiding van vrij H20
mogelijk maken door remming van de ADH-secretie, die door de daling van het circulerend volume gestimuleerd
werd.
Expansie van het extracellulair volume, in die mate dat er oedemen ontstaan, is een andere frequente oorzaak van
hyponatriëmie. Hier wordt de daling van het natrium uitgelokt door waterretentie die groter is dan de zoutretentie. Dit
wordt klassiek waargenomen bij ernstige hart- en leverinsufficiëntie, alsook bij het nefrotisch syndroom wanneer het
circulerend volume ernstig gedaald is. De toestand wordt vaak verergerd door inname van diuretica. Indien de
hyponatriëmie ontstond tijdens de inname van thiazidediuretica, kunnen ze vervangen worden door lisdiuretica, die
duidelijk minder problemen geven. Vochtbeperking is in deze toestanden ook belangrijk. Men heeft aangetoond dat
de combinatie van een ACE-inhibitor met een lisdiureticum de hyponatriëmie bij hartinsufficiëntie kan corrigeren
(meestal na verloop van een tiental dagen). Andere therapeutische maatregelen zijn mogelijk, maar vallen buiten
het bestek van dit hoofdstuk.
De derde groep bestaat uit de ‘euvolemische’ hyponatriëmieën. Patiënten met deze afwijking vertonen noch oedeem, noch symptomen van volumedepletie. Een typisch voorbeeld van dergelijke vorm van hyponatriëmie is het
syndroom van de niet aangepaste ADH-secretie (SIADH). Dit type van hyponatriëmie is in feite het meest frequent.
Men ziet het in associatie met (vooral kleincellige) kanker, maar ook bij verschillende pulmonale en neurologische
aandoeningen.
Een vierde veel voorkomende vorm van hyponatriëmie wordt geïnduceerd door geneesmiddelen (tabel 3).
Deze producten stimuleren de ADH-secretie, wat retentie van enkele liters water door de nieren uitlokt, met een
gewichtstoename van 2 tot maximum 4 kg. Het ‘effectief’ arterieel volume is in deze toestand licht verhoogd,
hetgeen de paradoxale natriurie verklaart die bij dit syndroom waargenomen wordt. Deze patiënten hebben ondanks de retentie van water geen verhoogde bloeddruk. Door de verhoogde klaring van ureum en vooral van
urinezuur is het ureumgehalte vrij laag, evenals de uricemie (vaak minder dan 4 mg/dl; zie tabel 2). De thiaziden
kunnen een beeld induceren dat in alle opzichten gelijkt op een SIADH.
De behandeling van de euvolemische hyponatriëmie bestaat in het opheffen van de oorzaak van de antidiurese. Dat
is helaas niet altijd mogelijk. De meeste patiënten worden onder controle gehouden met vochtbeperking. Indien dat
niet lukt, zijn diverse therapeutische modaliteiten mogelijk (orale inname van ureum, inname van zout in combinatie
met furosemide, en waarschijnlijk binnenkort anti-V2 receptoren die geabsorbeerd worden door de darm).
Een te agressieve behandeling van hyponatriëmie kan leiden tot een zeer ernstige neurologische verwikkeling, de
‘centrale pontiene myelinolyse’. (De demyelinisatieletsels kunnen echter ook buiten de pons cerebri gelegen zijn).
Daarom raadt men aan om bij een behandeling van een chronische hyponatriëmie een correctie van 10mEq/l/24 uur
niet te overschrijden, zeker wanneer de hyponatriëmie samen gaat met hypokaliëmie (wat frequent voorkomt bij het
gebruik van diuretica).
231
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Hypernatriëmie
De differentiaal diagnose van een verhoogd serumnatrium is doorgaans gemakkelijk. Het waterverlies is in deze
toestand relatief belangrijker geweest dan het natriumverlies. Meestal heeft de patiënt (ten gevolge van dementie
of andere oorzaken) onvoldoende kunnen drinken en heeft hij daardoor ongemerkt een belangrijk vochtverlies
geleden (koorts, enz.). Deze vorm van hypernatriëmie is dan ook meestal geassocieerd met duidelijke tekens van
dehydratie, oligurie en biologische tekens van renale hypoperfusie (prerenale uremie, hyperuricemie).
Hypernatriëmie kan echter ook het gevolg zijn van een overdreven klaring van vrij water door de nieren. Ofwel
produceert de patiënt geen ADH meer (idiopathische diabetes insipidus, vernietiging van de neurohypofyse door
een tumor, enz.), ofwel heeft het ADH geen effect meer op de niertubuli, hetgeen leidt tot nefrogene diabetes
insipidus (bv ten gevolge van lithium). Een osmotische diurese (hyperglycemie) kan eveneens een ADH-resistente
polyurie induceren.
De klinische tekens van hypernatriëmie zijn eveneens in eerste instantie neurologisch (verwardheid, desoriëntatie,
coma). Hypernatriëmie geassocieerd met neurologische tekens impliceert gewoonlijk een hospitalisatie. De rehydratie
dient traag te gebeuren (normalisatie in enkele dagen) om hersenoedeem te vermijden.
B. Stoornissen van de kaliumhuishouding
Hypokaliëmie
Men schat dat een daling van het serumkalium met 1 mEq/l overeenkomt met een vermindering van de kaliumpool
van het lichaam met ongeveer 350 mEq.
De symptomen van hypokaliëmie zijn meestal spierzwakte, vermoeidheid en krampen. Bij ernstige depletie noteert
men constipatie of zelfs een ileus. Bij zware hypokaliëmie (minder dan 2,5 mEq/l) kan een slappe verlamming met
hyporeflexie en soms zelfs rhabdomyolyse optreden.
Het elektrocardiogram toont kleine en brede T-toppen, gevolgd door een grote U-golf en een depressie van het STsegment. Bij zeer ernstige hypokaliëmie kan atrioventriculair block en hartstilstand optreden.
Hypokaliëmie verhoogt eveneens de cardiale toxiciteit van digitalispreparaten.
Tabel 4 geeft de belangrijke oorzaken van hypokaliëmie weer.
De frequentste oorzaak van hypokaliëmie is diureticagebruik.
Men neemt aan dat de hypokaliëmie van renale oorsprong is, wanneer het urineverlies meer dan 30 mEq/24 uur
bedraagt. Is de hypokaliëmie geassocieerd met hypertensie, dan dient men te denken aan hyperaldosteronisme
(tabel 4). Bij een normale bloeddruk dient men eerder te denken aan tubulopathieën. Een laag serumbicarbonaat
wijst op een tubulaire acidose, een hoog bicarbonaat op het syndroom van Bartter (en aanverwante syndromen).
Het herstel van de kaliumhuishouding gebeurt oraal, wanneer de depletie niet te ernstig is, en parenteraal bij
ernstige hypokaliëmie. Een kaliumrijke voeding (abrikoos, banaan, sinaasappel, spinazie, tomaat, enz.) wordt aanbevolen.
Hyperkaliëmie
Hyperkaliëmie interfereert met de normale werking van de neuromusculaire signaaloverdracht en veroorzaakt spierzwakte, abdominale opzetting en soms diarree.
Het elektrocardiogram is onvoldoende gevoelig om hyperkaliëmie op te sporen: bijna de helft van de patiënten met
een serumkalium hoger dan 6,5 mEq/l vertoont immers een normaal elektrocardiogram. Een serumkalium hoger dan
232
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
6 mEq/l dient men als een medische urgentie te beschouwen. De elektrocardiografische afwijkingen bestaan uit
spitse hoge T-toppen, het optreden van een atrioventriculair block en verbreding van het QRS-complex.
Ventrikelfibrillatie is een terminaal fenomeen.
Een serumkalium kan foutief verhoogd zijn door laattijdig onderzoek van het monster, ten gevolge van hemolyse
(vrijmaking van intracellulair kalium). Te hoge waarden kunnen ook optreden bij belangrijke trombocytose of
leukocytose.
Tabel 5 geeft de voornaamste oorzaken van hyperkaliëmie weer.
Een metabole acidose is een bekende oorzaak van hyperkaliëmie. De penetratie van H+-ionen in de cel gaat
gepaard met verlies van kaliumionen. Acute of chronische nierinsufficiëntie is een andere oorzaak. Bij chronische
nierinsufficiëntie treedt de hyperkaliëmie pas in een gevorderd stadium op.
Stoornissen van de renine-aldosteron-as zijn eveneens klassieke oorzaken van hyperkaliëmie. Vele geneesmiddelen (NSAID’s, ACE-inhibitoren, triamtereen, spironolactone, amiloride, pentamidine, trimetoprim, enz.) kunnen de
kaliumuitscheiding door de nieren verstoren. Trimetoprim in hoge dosissen (20 mg/kg/dag) voorgeschreven bij de
behandeling van pneumocystis-pneumonie is een klassieke oorzaak van hyperkaliëmie. Trimetoprim bezit een zelfde
structuur als amiloride en triamtereen.
Diabetespatiënten vertonen vaak een latent hypoaldosteron-hyporeninesyndroom dat decompenseert naar aanleiding van een behandeling met bètablokkers en/of NSAID’s en/of ACE-inhibitoren.
Een kalium hoger dan 6 mEq/l is levensbedreigend en vergt een urgente behandeling, zelfs in afwezigheid van
elektrocardiografische afwijkingen. Bij geleidingsstoornissen kan de intraveneuze toediening van calcium de cardiale
toxiciteit in enkele minuten opheffen. Het heeft echter slechts gedurende hoogstens één uur effect. Men kan 1 tot 2
ampullen calciumgluconaat toedienen door middel van een trage intraveneuze inspuiting (15 minuten).
Toediening van natriumbicarbonaat (44 tot 88 mEq) zal omwille van de alkalose een intracellulaire shift van kalium
teweegbrengen. De werking begint na ongeveer 15 minuten en duurt niet langer dan 1 of 2 uur. Deze behandeling
kan gecombineerd worden met een infuus van glucose en insuline (bv een traag intraveneus infuus van 25 g glucose
in combinatie met 5 tot 10 eenheden van een snelwerkende insuline) of met continue toediening van een infuus van
10% glucoseoplossing met 10 eenheden insuline over een tijdsspanne van enkele uren. De daling van het serumkalium begint pas na 15 tot 60 minuten. De werkingsduur bedraagt 4 tot 6 uur. De insuline stimuleert de synthese van
glycogeen door de lever en leidt (naast andere mechanismen) tot concentratie van kalium in de lever. Bij
nierinsufficiëntie kan men ook b2-mimetica (salbutamol in aërosol) gebruiken. Dialyse is een andere doeltreffende
maatregel om de kaliëmie te doen dalen.
Een trager werkend (enkele uren) geneesmiddel is natriumpolystyreen (kayexalaat), hetzij langs orale weg (15 tot 30
g/dag in herhaalde dosissen), hetzij eventueel in de vorm van lavementen in het ziekenhuis (50 g in een 20%
sorbitoloplossing; eerder te vermijden). 1 g kayexalaat bindt ongeveer 0,5 tot 1 mEq kalium.
C. Stoornissen van het zuur-base-evenwicht
Bij de bepaling van de elektrolyten wordt meestal ook het totaal CO2 (bicarbonaat) gedoseerd.
1. Een laag totaal CO2
Een lage serumbicarbonaatspiegel wijst op een chronische respiratoire alkalose of op een metabole acidose. Enkel
met de bepaling van de bloedgassen kan men het onderscheid maken.
De ‘anion gap’ is het verschil tussen de positieve en de negatieve ionen in het serum. Elke meetapparatuur heeft zijn
233
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
referentiewaarden. De som van de positieve ionen (natrium + kalium) - de som van de negatieve ionen (chloor +
bicarbonaat) bedraagt ongeveer 16 mEq/l (10 tot 12 mEq/l met de nieuwe apparaten). In het bloed zijn immers nog
negatief geladen ionen aanwezig, zoals proteïnen en organische zuren. De concentratie van deze organische zuren
(lactaat, pyruvaat, citraat, uraat, enz.) bedraagt normaal ongeveer 5 tot 6 mEq/l. Indien de ‘anion gap’ verhoogd is,
dient men in de eerste plaats te denken aan diabetische keto-acidose (accumulatie van ketonen).
Andere oorzaken van metabole acidose met verhoogde ‘anion gap’ zijn weergegeven in tabel 6. Indien de ‘anion
gap’ echter normaal is, dient men allereerst te denken aan digestieve verliezen van bicarbonaat en aan tubulaire
acidose (tabel 6).
2. Een verhoogd totaal CO2
Een verhoogde serumbicarbonaatspiegel wijst op bicarbonaatretentie in het kader van een chronische respiratoire
insufficiëntie of op een metabole alkalose. Gemengde stoornissen zijn eveneens mogelijk. Enkel de bepaling van de
arteriële gaswaarden kan hieromtrent uitsluitsel geven, ofschoon de anamnese en het klinisch onderzoek over het
algemeen reeds richtinggevend zijn.
Een metabole alkalose is meestal geassocieerd met een vermindering van het circulerend volume en chloordepletie
hetzij extrarenaal (door braken, enz., en in dat geval is er hypochlorurie) hetzij renaal (diureticagebruik, syndroom
van Bartter, enz.) (tabel 7).
Een metabole alkalose die samen voorkomt met hypertensie suggereert daarentegen hyperaldosteronisme (aanwezigheid van chloor in de urine). Al deze vormen van metabole alkalose gaan gepaard met hypokaliëmie.
Er dient ook vermeld dat inname van glycyrrhizinezuur (aanwezig in alcoholvrije pastis, enz.) hypokaliëmie kan
veroorzaken.
De behandeling van deze metabole stoornissen wordt in dit hoofdstuk niet besproken. Wanneer men de oorzaak
kent (alkalose of acidose) kan men meestal het zuur-base-evenwicht herstellen (bv exerese van een bijniertumor bij
een syndroom van Conn of voorschrijven van een aldosteronantagonist). Is de metabole alkalose veroorzaakt door
extrarenaal chloorverlies, dan kan zij gemakkelijk gecorrigeerd worden door infusen die chloor bevatten (of door
orale toediening van chloorsupplementen).
234
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 1 Leeftijdsgebonden wijzigingen in de homeostase van water en elektrolyten
Vermindering van de glomerulaire filtratie
Verminderingen van de tubulaire functies
Verminderde capaciteit voor excretie bij kaliumbelasting
Vermindering capaciteit voor natriumretentie of voor excretie bij natriumbelasting
Verminderde capaciteit van excretie bij zuurbelasting
Vermindering van het urineconcentratievermogen
Vermindering van de dorstperceptie
Verminderde stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem
Tabel 2 Diagnostische benadering van hyponatriëmie
Diagnostische benadering van hyponatriëmie
Serumosmolaliteit
Normo-osmolair
(280-295 mOsm/kg)
Hyperproteïnemie
Hyperlipemie
Hypo-osmolair
(< 280 mOsm/kg)
Hyperosmolair
(> 295 mOsm/kg)
Hyperglykemie
Mannitol
Sorbitol, glycerol
Maltose
Radiografische contrastmiddelen
Evaluatie van
het circulerend volume
Hypovolemie
(urinezuur > 4 mg/dl)
UNa < 30 mEq/l
• Dehydratie
• Diarree
• Braken
UNa > 30 mEq/l
• Diuretica
• Tubulopathie
• Mineralotroop deficit
• ....
Euvolemie
(urinezuur < 4 mg/dl)
UNa > 30 mEq/l
• SIADH (neoplasma, pulmonale en
neurologische aandoeningen, geneesmiddelen)
• Hypothyreoïdie
• Corticotroop deficit
• Thiaziden (idiosyncrasie)
• Polydypsie (UNa over het algemeen < 20 mEq/l)
235
Black Cyan Magenta Yellow
Hypervolemie
(urinezuur > 4mg/dl)
UNa < 20 mEq/l
• Hartinsufficiëntie
• Leverinsufficiëntie
• Nefrotisch syndroom
PFI75423_NL
Tabel 3 Geneesmiddelen verantwoordelijk voor SIADH
Antidepressiva
-
Amitriptyline
Clomipramine
Desipramine
Imipramine
Mono-amino-oxidaseremmers
Nomifensine
Fluoxetine
Antimitotica
-
Cyclofosfamide
Vincristine
Vinblastine
Carbamazepine
Valproïnezuur
Clofibraat
Neuroleptica
Chloorpropamide, tolbutamide
NSAID
Omeprazole
Tabel 4 Oorzaken van hypokaliëmie
Transcellulaire redistributie
Respiratoire of metabole alkalosen
Insuline
Mineralocorticoïden
Bèta2-mimeticum
Familiale periodieke paralyse
Celproliferatie (post B12 bij pernicieuze anemie)
Overmatige renale verliezen
Diuretica
Antibiotica (carbenicilline, gentamicine, amfotericine B, vervallen tetracycline, enz.)
Levodopa
Tolueen
Lithium
Thallium
Mineralocorticoïden
- Primair hyperaldosteronisme
- Syndroom van Cushing
- Renovosulaire hypertensie
- Reninetumoren
- Zoethout
- Carbenoxolone
- 9-alfa-fluoroprednisolon (neusspray)
Intrinsieke nierziekte
- Tubulaire acidosen
- Idiopathische of familiale syndromen (Syndromen van Bartter en Gittelman)
Hypomagnesiemie
Overmatige digestieve verliezen
Braken
Diarree (villeuze tumoren, syndroom van Zollinger-Ellison, cholera pancreatica, laxantia, enz.)
236
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 5 Oorzaken van hyperkaliëmie
Foutieve hyperkaliëmie
Laboratoriumfouten
Pseudohyperkaliëmie (in vitro hemolyse, trombocytose, leukocytose, familiale hyperkaliëmie)
Metabole acidose
Overdreven kaliumtoevoer
Voeding
Hemolyse
Crush-syndromen
Tumorlysis
Nierinsufficiëntie
Acuut
Chronisch (GFR < 15-20 ml/min)
Stoornissen van de renine-aldosteron-as
Addison
Primair hypoaldosteronisme
Hyporenine-hypoaldosteronsyndroom
Angiotensinedeficit
Geneesmiddelen (bètablokkers, prostaglandineninhibitoren, ACE-inhibitoren, pentamidine,
heparine, enz.)
…
Gestoorde kaliumafscheiding door de nier
Sikkelcelanemie
Obstructieve uropathie
Tubulo-interstitiële nieraandoeningen
Distale tubulaire acidose met hyperkaliëmie
Geneesmiddelen (spironolactone, triamtereen, amiloride, digitaline, ciclosporine, lithium,
trimetoprim, enz.)
…
Stoornis van de kaliumdistributie
Metabole acidose
Insulinegebrek
Aldosterondeficit
Bètablokker
Hypertoniciteit (mannitol, glucose, enz.)
Alfablokker
Inspanning
Digitalis (ernst van de intoxicatie)
Weefseldestructie
…
237
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 6 ‘Anion gap’ en acidose
Verhoogde ‘anion gap’ (normochloremische acidose)
Diabetische acidose
Alcoholische acidose
Melkzuuracidose
Ernstige nierinsufficiëntie (SO4 = - en PO4 = retentie)
Vasten (door ‘ketose’)
Intoxicatie door salicylaten
Intoxicatie door methanol (mierenzuur)
Intoxicatie door ethyleenglycol (oxaalzuur)
…
Normale ‘anion gap’ (hyperchloremische acidose; verlies van HCO3)
Diarree
Verlies van pancreasvocht
Ileostomie
Koolzuuranhydrase-inhibitoren (acetazolamide…)
Tubulaire acidosen
ileumblaas
…
Tabel 7 Metabole alkalosen
Exogene bicarbonaatbelastingen
Melk-alkalisyndroom
Vermindering van het ‘effectief circulerend volume’, normotensie, kaliumdeficit, hyperreninemie, secundair
hyperaldosteronisme
Digestieve chloorverliezen
Renale oorzaken
Diuretica (thiaziden, lisdiuretica)
Recuperatie van een ketoacidose of een melkzuuracidose
Magnesiumdeficit
Niet-reabsorbeerbaar anion
Kaliumdeficit
Syndroom van Bartter, syndroom van Gittelman...
Expansie van het ‘effectief circulerend volume’, hypertensie, kaliumdeficit, hyperaldosteronisme
Geassocieerd met verhoogd renine:
- Renovasculaire stenose
- Maligne hypertensie
- Reninetumor
Geassocieerd met verlaagd renine:
- Primair hyperaldosteronisme
- Syndroom van Cushing
- Zoethout
- Carbenoxolon
- Neusspray
-…
238
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Anemie
E. Joosten
A. Inleiding en definitie
Anemie wordt gedefinieerd als een daling van het totaal volume aan rode bloedcellen (RBC) in de circulatie en is een
belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij ouderen. Anemie is het gevolg van een verminderende RBC
productie, gestegen RBC afbraak of RBC verlies door bloeding. In de praktijk wordt anemie gedefinieerd als een
hemoglobinewaarde onder een bepaalde drempel maar er bestaat geen standaard referentiewaarde. Het
hemoglobinegehalte in het bloed daalt weinig met de leeftijd en leeftijdsafhankelijke criteria zijn niet nodig. De WHO
criteria waarbij anemie arbitrair gedefinieerd wordt als een hemoglobinegehalte < 130 g/L bij de man en < 120 g/L
bij de vrouw worden het meest gebruikt, ook voor de oudere populatie. Een belangrijk nadeel van zulke criteria is dat
er ‘normale’ individuen zijn met hemoglobinewaarden onder deze referentiewaarden. De prevalentie van anemie
wisselt aanzienlijk, afhankelijk van de diagnostische criteria en bestudeerde populatie (thuiswonend - rusthuis ziekenhuis). De anemieprevalentie (WHO criteria) in de meeste studies bij 65 plussers bedraagt 5-10 % bij thuiswonende en 20-25 % bij gehospitaliseerde ouderen. Het mortaliteitsrisico bij de anemische vergeleken met nietanemische ouderen is verdubbeld door onderliggende ziekten, vooral tumoren en infectieziekten. De hemoglobinewaarde waaronder een diagnostisch onderzoek klinisch zinvol kan genoemd worden is niet bekend maar bedraagt
vermoedelijk 115 g/L. De uitgebreidheid van het technisch onderzoek zal afhankelijk zijn van de ernst van de anemie
en de toestand van de patiënt.
B. Algemene benadering van de anemische patiënt
1. Anamnese en klinisch onderzoek
De symptomen van een zich traag instellende anemie kunnen aanvankelijk afwezig of subtiel zijn zoals bleekheid en
moeheid. Bij lichte anemie is er een gestegen productie van 2,3-diphosphoglyceraat in de RBC waardoor voor
hetzelfde hemoglobinegehalte de zuurstofvrijzetting in de weefsels toeneemt. Het veneus zuurstofgehalte daalt
waardoor er een lagere zuurstofreserve is bij een verder toenemende zuurstofbehoefte, zoals fysieke inspanning.
Eens de hemoglobine daalt onder de 70 tot 80 g/L neemt het hartdebiet toe; zowel bij rust als inspanning, treden
tachycardie op, moeheid, dyspnoe , angor, claudicatie en uiteindelijk hartfalen met pulmonaire stase en perifeer
oedeem. Deze compensatiemechanismen krijgen niet de tijd zich te ontwikkelen bij een acuut optredende anemie
waar tachycardie en posturale hypotensie als gevolg van volumedepletie alarmsymptomen zijn die snel optreden en
uiteindelijk kunnen leiden tot shock.
Naast de beoordeling van de ernst van de anemie-afhankelijke klachten is het van belang de oorzaak van de anemie
te detecteren. De anamnestische gegevens en de bevindingen tijdens het klinisch onderzoek worden bepaald door
de onderliggende oorzaak van de anemie. Zeker bij ouderen is een grondige evaluatie van de cardio-pulmonaire
toestand nodig. Anemie en tekens van hartfalen, angor pectoris, tachycardie en hypotensie vereisen een dringende
hospitalisatie. Er is geen plaats voor een ‘blinde’ behandeling van anemie zonder de nodige inspanningen gedaan
te hebben om de oorzaak te achterhalen.
2. Initiële diagnostische benadering
Bij een oudere patiënt met een laag hemoglobinegehalte wordt initieel een ‘screening’ gedaan: perifeer bloedbeeld
met formule en trombocyten, reticulocyten met berekening van het gecorrigeerd aantal reticulocyten (aantal
reticulocyten patiënt x Hct patiënt/45), rode bloedcelindices (vooral MCV en in mindere mate MCH en MCHC), serumconcentratie van ferritine, ijzer, transferrine met berekening van de saturatieindex, vitamine B12, foliumzuur,
haptoglobine, LDH en bilirubine, nierfunctietesten, foliumzuurconcentratie in de RBC. Alhoewel ten onrechte wat op
de achtergrond geraakt, blijft een morfologisch onderzoek van een perifeer bloeduitstrijkje essentieel voor de
beoordeling van de anemie (fragmentocyten, hypersegmentatie, …). Naargelang de bekomen resultaten kunnen
meer gerichte testen aangevraagd worden. Eens de anemie gediagnosticeerd, zijn verdere onderzoeken noodzake-
239
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
lijk om de oorzaak vast te stellen. Zeker bij ouderen zijn niet-hematologische oorzaken (chronische inflammatie en
infectie, tumoren, gastro-intestinale letsels, chronische nierinsufficiëntie, …) frequenter dan de klassieke
hematologische aandoeningen.
Voor geen enkele biochemische parameter bestaan universeel geaccepteerde referentiewaarden. Klassieke tekstboeken delen anemie in volgens morfologische (bv hypochroom-microcytair, normochroom-normocytair, normochroom-macrocytair) en pathofysiologische (absolute reticulocytose) criteria. Alhoewel zulke indeling een oversimplificatie is, kan het nuttig zijn als eerste beoordeling omwille van de eenvoud en snelle beschikbaarheid. Een
gestegen absoluut aantal reticulocyten wijst op een gestegen RBC afbraak in het beenmerg of RBC verlies en komt
voor bij hemolyse en acuut bloedverlies. Bij de meeste anemische patiënten is er een gedaalde RBC aanmaak
gekenmerkt door een laag absoluut aantal reticulocyten.
Wanneer men na uitgebreid laboratoriumonderzoek geen duidelijke oorzaak voor de anemie kan weerhouden en
indien de algemene toestand van de oudere patiënt het verantwoordt, is een beenmergaspiraat met botbooronderzoek voor morfologisch onderzoek noodzakelijk voordat men de anemie als ‘onbekend’ zal beschouwen.
C. Diagnostiek van de belangrijkste oorzaken anemie
Tabel 1 Oorzaken anemie (hemoglobine < 115g/L) bij 178 gehospitaliseerde geriatrische patiënten
Anemie bij chronische ziekte
IJzerdeficiënte anemie
Bloeding
Nier-, lever-, endocriene aandoeningen
Myelodysplasie + acute leukemie
35 %
15 %
7%
6,5 %
5,5 %
Lymphoma gerelateerd
B12/foliumzuur
Andere hematologische aandoeningen
Onbekend
5,5 %
5,5 %
3%
17 %
1. Chronische inflammatoire anemie of anemie bij chronische ziekte (ACZ)
Deze hypoproliferatieve anemie, oorspronkelijk beschreven in 1946 als ‘anemia of infection’ en later als ‘anemia of
chronic disease’ is de frequentste oorzaak van anemie bij gehospitaliseerde ouderen en wordt gedefinieerd als de
anemie die geassocieerd is met chronische aandoeningen zoals infectie, ontsteking en tumoren. Het gemeenschappelijk kenmerk is een laag serum ijzer en ijzerbindingscapaciteit, gedaalde saturatieindex, een adequate ijzerreserve en een lichte verkorting van de RBC overleving. Gewoonlijk wordt de anemie die voorkomt bij chronische
nierinsufficiëntie, lever- en endocriene aandoeningen hier niet toe gerekend. Hoewel vaak gediagnosticeerd, bestaat onenigheid over de benaming, is het pathogenetische mechanisme onduidelijk en bestaan standaard diagnostische criteria niet. Het prototype van de aandoening geassocieerd met deze anemie is reumatoïde artritis,
waarbij het pathogenetisch mechanisme homogeen is. Bij ouderen daarentegen komt de ACZ voor bij een heterogene groep van diverse inflammatoire en tumorale aandoeningen, elk met een specifiek pathogenetisch mechanisme, en dit maakt onderliggende vergelijking moeilijker. Bij ACZ is de proliferatie van de erytroïde progenitorcellen
gestoord als gevolg van de toegenomen productie van de inflammatoire cytokines, TNF-alfa en interleukine 1, die de
erytropoietineproductie inhiberen. Deze inflammatoire cytokines induceren hypoferremie met een gestoorde
ijzervrijzetting uit het reticoloendotheliaal systeem en onderdrukken gelijktijdig zowel de eryrthopoietineproductie
en de proliferatie van de erytroïde voorlopers in antwoord op het erythropoietine.
De diagnose wordt gesteld wanneer het serum ijzer laag is en de ijzerreserve normaal tot gestegen, in aanwezigheid
van een chronische inflammatoire pathologie. Karakteristieke laboratoriumafwijkingen zijn een laag serum ijzer,
verlaagde serum ijzer bindingscapaciteit, gedaald serum transferrine, gedaalde saturatieindex en normaal tot gestegen serum ferritine. Om het inflammatoir karakter van een aandoening te benadrukken wordt in enkele studies
gebruik gemaakt van een gestegen CRP, sedimentatie of een andere acuut fase reactans. Voor geen enkele parameter zijn er standaard referentiewaarden. ACZ wordt eveneens aangetroffen bij andere dan bovenvermelde ziekten
zoals acute infectie, hartsdecompensatie, hartinfarct, tromboflebitis. Bij de typische ACZ vindt men een matige
(hemoglobine tussen 80 - 100 g/L), normocytaire anemie. Nochtans kan de anemie uitgesproken (hemoglobine
< 80 g/l) en microcytrair (MCV < 80 fl ) zijn. Tabel 2 geeft de verdeling van enkele biochemische testen volgens
arbitrair gekozen referentiewaarden bij patiënten met ACZ en IDA. Deze studie werd uitgevoerd bij 72 opeenvol-
240
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
gende geriatrische patiënten die een beenmergpunctie kregen ter beoordeling van de ijzerstatus, 34 met IDA
(afwezig ijzer in beenmergkleuring) en 38 met ACZ (aanwezig ijzer in beenmerg met een chronische inflammatoire
ziekte of acute infectie en uitsluiting andere oorzaken van anemie). Een beperkt aantal studies propageren het
gebruik van bijkomende testen zoals bepaling van zinkprotoporfyrine maar het diagnostisch belang van deze testen
is onduidelijk.
Tabel 2 Verdeling van enkele biochemische testen volgens arbitrair gekozen referentiewaarden bij patiënten
met ACZ en IDA
CRP > 5 g/L
CRP > 10 g/L
Sed > 30 mm/h
MCV > 80 fl
Hb < 80 g/L
s-ijzer < 60 µg/dl
Saturatieindex < 25 %
IDA (n = 34)
79 %
53 %
65 %
74 %
9%
97 %
100 %
ACZ (n = 38)
95 %
87 %
85 %
87 %
8%
90 %
87 %
Behandeling
Behandeling van de ACZ is in essentie de behandeling van de onderliggende ziekte. IJzertherapie alleen is niet
zinvol. Indien er klachten optreden als gevolg van de anemie kan een bloedtransfusie overwogen worden doch dit is
eerder zeldzaam. Over de behandeling met recombinant humaan erytropoietine bij oudere patiënten met ACZ zijn de
gegevens nog te beperkt.
2. IJzerdeficiënte anemie (IDA)
IJzer is essentieel voor het zuurstoftransport door de hemoglobine en myoglobine, voor oxidatief metabolisme en
voor de normale cellulaire groei. Langs de voeding wordt dagelijks gemiddeld 15 mg ijzer aangeboden waarvan 1 tot
2 mg geabsorbeerd wordt in de proximale dundarm. Bij de mens zijn 3 eiwitten belangrijk voor transport en opstapeling:
1)
het plasma transferrine bindt 2 ijzeratomen en transporteert ijzer; dit ijzer bindt aan
2)
transferrine receptoren die aanwezig zijn op de cellen waardoor ijzer intracellulair opgenomen
wordt;
3)
het ferritine is het belangrijkste opstapelingseiwit voor ijzer. IJzerdeficiëntie wordt gedefinieerd als
de hematologische toestand waarbij er geen ijzerreserve meer aanwezig is, standaard gemeten
met een ijzerkleuring op een beenmergaspiraat. Alhoewel meerdere stappen optreden alvorens
een typische IDA ontstaat, zijn er 2 vormen belangrijk in de kliniek:
- ijzerdepletie of ijzerdeficiënte erytropoiese waarbij de ijzerreserve uitgeput is (afwezig
ijzer op beenmerg of gedaald serum ferritine) doch zonder anemie;
- ijzerdeficiënte anemie waarbij de ijzerreserve uitgeput is en de gedaalde hemoglobine
concentratie een maat is voor de ernst van het ijzertekort. De prevalentie varieert naar
gelang de gehanteerde diagnostische criteria. In een recente Amerikaanse studie
(NHANES III - 1997) werd aangetoond bij 70 plussers dat 7 % van de vrouwen en 4 % van
de mannen een ijzerdeficiëntie (uitgeputte ijzerreserve met of zonder anemie) had en
ijzerdeficiënte anemie bij 2 % voor kwam.
Er zijn meerdere biochemische parameters beschikbaar om de ijzerstatus te beoordelen. De meest gebruikte zijn
serum ijzer, transferrine, MCV, MCH, berekende saturatieindex en serum ferritine. Het serum ijzer is laag zoals bij ACZ
en dit betekent dat een laag serum ijzer geen betekenis heeft voor de diagnostiek van IDA of ACZ. Een microcytose
(MCV< 80 fl) is een maat voor de ernst van de ijzerdeficiëntie doch de meeste patiënten met ijzertekort hebben een
normaal MCV. Indien men ijzerdeficiëntie definieert als een serum ferritine < 50 µg/L, hebben slechts 6% van de
patiënten met ijzerdeficiëntie zonder anemie en 52% van de patiënten met anemie een MCV < 80fl. In een andere
studie vonden we dat slechts 26 % van de anemische patiënten zonder aantoonbaar ijzer in het beenmerg een MCV
< 80 fl had. Een MCV < 80 fl kwam eveneens voor bij 15 % (in de literatuur zelfs tot 50 %!) van de patiënten met ACZ
(MCV< 70 fl is zéér uitzonderlijk). Andere minder frequente oorzaken van microcytaire anemie zijn thyrotoxicose en
241
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
sideroblastische anemie. Het serum transferrine stijgt bij ijzerdeficiëntie en de berekende saturatieindex is laag
doch discrimineert onvoldoende met ACZ. Het serum ferritine is de beste biochemische parameter om een uitgeputte
ijzerreserve te diagnosticeren. Een serum ferritine spiegel onder de drempelwaarde betekent dat de ijzerreserve
uitgeput is doch geeft geen informatie over de ernst (negatieve ijzerbalans) van het ijzertekort. Het nadeel is dat
deze test een acuut fase reactans is waardoor de spiegel toeneemt als gevolg van inflammatoire processen.
Naargelang de bestudeerde populatie zijn referentiewaarden beschreven voor het serum ferritine tussen 12 en
100 µg/L om ijzertekort te diagnosticeren. Een serum ferritinewaarde van 12 µg/L is historisch de meest gebruikte
onderste referentiewaarde met een hoge specificiteit doch een te lage sensitiviteit. Voor een oudere populatie is de
onderste referentiewaarde van 50 µg/L de beste discriminant om IDA te onderscheiden van non-IDA. Voor serum
ferritinewaarden in de grijze zone (20-100 µg/L) kan bij twijfel een ijzerkleuring op beenmergaspiraat uitgevoerd
worden. De laatste decade werd de bepaling van de serum transferrine receptor (sTfR) concentratie geïntroduceerd
als merker voor het functioneel ijzertekort. De transferrine receptor is een transmembraneus gelegen dimeer
glycoproteïne die bestaat uit 2 identieke polypeptideketens en is aanwezig op het cellulair oppervlak van nieuw
gevormde cellen met een grote ijzerbehoefte. In tegenstelling tot serum ferritine is sTfR geen acuut fase reactans
maar gestegen bij verhoogde cellulaire ijzernood waardoor deze test in staat zou moeten zijn om IDA te onderscheiden van non-IDA. sTfR is eveneens gestegen bij hemolyse en B12 of foliumzuurtekort. Alhoewel in enkele studies
aangekondigd als de ideale test om IDA te onderscheiden van ACZ, is dit in de meest recente studies niet meer het
geval. In onze eigen studie was de diagnostische accuraatheid van de serum TfR bepaling beduidend minder goed
dan de serum ferritinebepaling voor de differentiële diagnose tussen IDA en ACD bij gehospitaliseerde ouderen.
(tabel 3)
Eens de diagnose van IDA gesteld, is het noodzakelijk de onderliggende oorzaak op te sporen. Enkel een behandeling instellen voor de anemie is onvoldoende (cf. hoofdstuk gastro-intestinaal bloedverlies).
Tabel 3 Differentiële diagnostiek IDA en ACZ bij ouderen (de gebruikte referentiewaarden zijn enkel
richtinggevend)
IDA
ACZ
MCV
< 100 fl
< 100 fl
Serum ferritine
< 50 µg/L
> 50 µg/L
Serum ijzer
< 70 µg/dl
< 70 ug/dl
Saturatieindex
< 25 %
< 25 %
BM ijzer
Afwezig
Nl tot gestegen
Serum transferrine receptor
Diagnostisch belang nog onduidelijk
Behandeling
Peroraal ijzer geniet de voorkeur. Verschillende doseringen en farmacologische vormen zijn beschikbaar: bv aanvangsdosis van 2 x 100 mg elementair ijzer per dag gedurende 6 weken, daarna dagelijks 100 mg elementair ijzer tot
herstel van de hemoglobine (> 110-120 g/L) en ferritinestijging tot ± 100 µg/L (totale behandelingsduur 4 tot 6
maanden).
Indien intolerantie, malabsorptie, gebrekkige compliantie of bloedverlies groter is dan compensatie door ijzerinname, kan parenterale (I.M.) ijzertoediening overwogen worden. Deze toedieningswijze moet gebeuren met de
nodige omzichtigheid (toediening met Z-techniek, proefdosis om tolerantie te testen, niet bij patiënten die
anticoagulantia toegediend krijgen). De totale hoeveelheis ijzer die parenteraal toegediend wordt kan berekend
worden als volgt: Hemoglobine normaal - Hemoglobine patiënt) in g/dl x gewicht in kg x 2.2 + 500 mg (aanvullen ijzerreserve). De hematologische respons treedt niet vlugger op vergeleken met de perorale toediening. In zeldzame
gevallen kan Intraveneuze toediening overwogen worden doch deze dient steeds te gebeuren tijdens hospitalisatie.
3. Vitamine B12 en foliumzuur deficiënte anemie
Vit B12 en foliumzuurtekort worden in de typische vorm (wanneer de weefselreserve aan vitaminen uitgeput is)
gekenmerkt door een lage serum of RBC vitaminespiegel, macrocytaire anemie met megaloblastische kenmerken op
perifeer bloed-/beenmergonderzoek en een uiteenlopend neuropsychiatrische kliniek (tabel 4). Dit floried beeld
zoals typisch voor pernicieuze anemie (prevalentie bij 65-plussers 1/100 tot 1/1000) is zeldzaam geworden in de
242
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
westerse landen. De diagnose van vitamine B12 en foliumzuurtekort is de laatste decade erg complex geworden met
een gradatie in verschillende stappen naargelang de biochemische afwijkingen en uitputting van de vitaminereserve samen met het typisch klinisch beeld als laatste stap. De toepassing hiervan is minder relevant voor de
dagelijkse praktijk maar heeft tot gevolg dat het klinisch beeld op zijn minst vervaagd en atypisch geworden is. Deze
evolutie is mede bepaald door de introductie van de bepaling van het methylmalonzuur (MMA) en totaal homocysteïne
(tHcy) in serum en urine. Een gestegen MMA wordt uitsluitend gezien bij B12 tekort. Zowel vitamine B12 als
foliumzuurtekort veroorzaken een gestegen serum tHcy omdat beide vitaminen betrokken zijn als co-enzymen bij de
omzetting van homocysteïne tot methionine onder invloed van het methionine synthase.
Tabel 4 Diagnostische tests bij vitamine B12 en foliumzuurtekort
Serum B12
Vitamine B12 tekort
Foliumzuurtekort
B12 + foliumzuurtekort
Gedaald
Nl tot gedaald
Gedaald
Serum folaat
Nl tot gestegen
Gedaald
Gedaald
E folaat
Nl tot gedaald
Gedaald
Gedaald
Serum MMA
Gestegen
Nl
Gestegen
Serum tHcy
Gestegen
Gestegen
Gestegen
Bepaling van vitamine B12 en foliumzuur in het serum en foliumzuur in de RBC zijn de meest beschikbare en
gebruikte testen om de vitaminestatus te beoordelen. Bepaling van serum MMA en tHcy is duurder en momenteel
nog te beperkt beschikbaar. Zowel voor vitaminebepaling maar ook voor de metabolietenbepaling is er geen eensgezindheid over de te gebruiken referentiewaarden.
De meest gebruikte onderste referentiewaarden voor de concentratie van vitamine B12 liggen tussen 170 en 200 ng/
l. Serum vitamine B12 spiegels zijn direct afhankelijk van de concentratie aan bindingseiwitten. Fout gestegen
vitamine B12 serumwaarden komen voor bij myeloproliferatieve aandoeningen, leverlijden en intestinale bacteriële
overgroei. Foute lage waarden worden gezien bij foliumzuurtekort, zwangerschap, multiple myeloma en
transcobalaminetekort. De meest gebruikte onderste referentiewaarde voor het serum folaat is 3 µg/L. Het serum
folaat daalt reeds na enkele dagen voedselrestrictie terwijl de foliumzuurreserve onaangetast blijft. Het folaat in de
RBC (meest gebruikte onderste referentiewaarde 180 µg/L) is theoretisch een betere test om de foliumzuurvoorraad
te meten dan serum waarden omdat RBC folaat constant blijft gedurende de levensduur van de RBC en niet beïnvloed wordt door recente dieetinname en medicatie. Vergeleken met serum folaat wordt RBC-folaat meer beïnvloed
door de vitamine B12 status en de bepaling is onnauwkeuriger door de gebruikte analysemethoden. Om deze
redenen wordt in de Amerikaanse literatuur bijna uitsluitend de serum folaat bepaling gebruikt.
Een ander probleem is de interpretatie van de vitaminespiegels bij de respectievelijke vitaminedeficiënties. Patiënten met vitamine B12 tekort zonder foliumzuurtekort hebben een gedaalde serum vitamine B12 spiegel terwijl het
serum folaat normaal is of zelfs licht gestegen kan zijn (methylfolaattrap hypothese) maar het RBC-folaat is frequent
gedaald (gebrekkige foliumzuurpolyglutamaat synthese). Patiënten met foliumzuurtekort zonder vitamine B12 tekort hebben een gedaald serum en RBC-folaat terwijl de vitamine B12 spiegels normaal maar ook gedaald kunnen
zijn.
Bij een klinisch belangrijke vitamine B12 deficiëntie is de MMA spiegel (bijna) altijd gestegen (meest gebruikte
bovenste referentiewaarde tussen 276 en 376 nmol/L) maar deze patiënten hebben in belangrijke mate (80-90 %)
eveneens een gedaalde serum vitamine B12 spiegel. Het tHcy is (bijna) altijd gestegen (meest gebruikte bovenste
referentiewaarde tussen 13 en 16 µmol/L) bij zowel klinisch belangrijke vitamine B12 als foliumzuurtekort. Het probleem stelt zich naar de klinische betekenis van een gestegen MMA en/of tHcy bv tijdens screeningonderzoek
wanneer de vitaminespiegels normaal zijn, zeker in afwezigheid van hematologische en neuropsychiatrische afwijkingen. Deze bevindingen kunnen niet als fout positief beschouwd worden omdat bij de meerderheid van deze
patiënten het MMA en tHcy normaliseren na toediening van vitamine B12, foliumzuur en vitamine B6. Dit wordt door
sommige auteurs subklinische vitamine B12 en foliumzuurtekort genoemd en zij stellen voor in de initiële fase
gebruik te maken van serum vitamine B12 en foliumzuurspiegels met een hogere dan normaal gebruikte referentie-
243
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
waarde (bv 350 ng/l voor vitamine B12, 5 µg/l voor serum folaat) in combinatie met de MMA en tHcy concentratie.
Vitamine B12 of folaattekort wordt gediagnosticeerd indien patiënten met een lagere referentiewaarde voor de
vitamine eveneens een gestegen metabolietenspiegel hebben. Zolang de betekenis van dit subklinisch vitaminetekort niet duidelijk is (is er een evolutie naar een klinisch duidelijke vitaminedeficiëntie met neurologische en/of
hematologische afwijkingen die beantwoordt aan substitutie?), blijft een solitair gestegen MMA en/of tHcy voor
andere auteurs weinig meer dan een aspecifieke bevinding zonder duidelijke argumenten voor een klinisch belangrijk vitaminetekort. Er moet nochtans gewezen worden op het belang van een gestegen tHcy spiegel, wat ook de
oorzaak moge zijn, als risicofactor voor atherosclerose en spina bifida bij de zwangere vrouw doch dit valt buiten het
bestek van deze uiteenzetting.
Een licht gestegen MCV als solitaire test heeft weinig belang voor screening maar wint aan belang indien de MCV
waarde toeneemt (vanaf 110 fl) of vergezeld is van andere afwijkingen zoals anemie met laag aantal reticulocyten,
lage serum vitamine B12, serum foliumzuur en RBC-foliumzuurspiegels, leucopenie en trombopenie. Tijdens een
screeningsonderzoek vonden wij een MCV > 100 bij slechts 5 % van de 70-plussers met vitamine B12 tekort (laag
serum vitamine B12 en gestegen MMA spiegel) en eveneens bij 5 % met foliumzuur tekort (normale MMA, laag serum
foliumzuur en gestegen tHcy spiegel) en anemie. Van de 70 opeenvolgende senioren (80 % met anemie en 20 %
zonder anemie) ouder dan 70 jaar en een MCV > 100 fl voldeed slechts 15 % aan de criteria voor een megaloblastische
hematopoiese. Belangrijkere oorzaken voor een macrocytose zijn medicatie, alcohol en intrinsieke beenmergaandoeningen (myelodysplasie, leukemie en metastase). Bij 10 tot 20 % blijft de oorzaak van de macrocytose
onbekend, ook na beenmergonderzoek.
Afwijkingen bij beenmergonderzoek variëren van mild en moeilijk herkenbaar tot de typische megaloblastische
afwijkingen. Bij twijfel is dit onderzoek van belang voor de differentiële diagnose (bv myelodysplasie). Om de
oorzaak van het vitaminetekort verder uit te werken kan in tweede lijn een beroep gedaan worden op bepaling van
de intrinsieke factor-antistoffen (50 % positief bij pernicieuze anemie), pariëtaalcel antistoffen (lage specificiteit) en
serum gastrine (sterk gestegen bij atrofische gastritis en eiwitgebonden vitamine B12 malabsorptie). Absorptietesten (Schilling test en eiwitgebonden vitamine B12 absorptietest) blijven van groot belang voor verdere diagnostiek en therapie (bv levenslange substitutie bij pernicieuze anemie, lagere substitutiedosis indien eiwitgebonden
vitamine B12 malabsorptie) doch wegens praktische problemen (moeilijkheden met 24h urinedebiet bij de oudere
patiënt, eiwitgebonden vitamine B12 absorptietest is niet commercieel beschikbaar) worden absorptietesten weinig
uitgevoerd. De deoxyuridine suppressietest is waardevol maar beperkt tot enkele gespecialiseerde labo’s.
Behandeling
Vitamine B12:
Parenteraal schema pernicieuze anemie: Vitamine B12 1000 µg IM per dag gedurende 5 dagen, 1000 µg IM 1 x per
week gedurende 4 weken en een onderhoudsdosis van 1000 µg IM/2maanden.
Oraal: 1000 µg per dag bij pernicieuze anemie of indien oorzaak onbekend. Een lage dosis (bv 5 tot 50 µg per dag)
indien nutritioneel tekort of eiwitgebonden vitamine B12 malabsorptie door atrofische gastritis.
Foliumzuur
Perorale toediening: 5 mg/d gedurende 2 weken waarna een onderhoudsdosis van 1 mg/d.
4. Myelodysplastische syndromen
Deze syndromen omvatten een morfologisch en klinisch heterogene groep verworven clonale stamcel aandoeningen die preferentieel voorkomen met toenemende leeftijd. De diagnose is in essentie gebaseerd op het bloedbeeld
en de karakteristieke afwijkingen van de rode en witte bloedcel en de megakaryocyt in het beenmerg. Exploratie van
een gedaald hemoglobine samen met een leucopenie en/of trombopenie bij een oudere kan tot de diagnose van
een MDS leiden. Een diagnose van anemie bij ouderen mag nooit als onverklaard beschouwd worden zonder een
beenmergonderzoek aangevuld met botboorbiopt uitgevoerd te hebben om een MDS uit te sluiten indien zijn
algemene toestand het toelaat. De behandeling bij ouderen is essentieel supportief. De uitgebreide diagnostiek en
therapie behoren tot het hematologisch domein.
244
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
5. Andere hematologische en niet-hematologische aandoeningen
Hemolytische anemie, aplastische anemie, paraproteïnemie en lymfoproliferatieve aandoeningen kunnen occasioneel
voorkomen als oorzaak van anemie bij ouderen. Deze aandoeningen vragen een gespecialiseerde diagnostische en
therapeutische aanpak.
Talrijke niet-hematologische aandoeningen zijn geassocieerd met hematologische afwijkingen. Anemie bij chronische en acute nierinsufficiëntie, hypofysaire insufficiëntie, hyper- en hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficiëntie en
leverlijden (cirrose, alcohol) kunnen voorkomen bij ouderen. De pathogenese is vaak multifactorieel, de diagnose
van anemie wordt meestal gesteld in aanwezigheid van de ziekte en uitsluiting van andere oorzaken en de behandeling wordt bepaald door het onderliggend orgaanlijden.
245
Black Cyan Magenta Yellow