Synthetische biologie, een hype, een mythe of de toekomst

Synthetische biologie, een hype, een mythe of de toekomst
Synthetische Biologie: definitie
Een groep van Europese experts definieerde in consensus Synthetische Biologie als volgt: “Synthetische
Biologie is het ontwerpen van de biologie: complexe biologische systemen synthetiseren die functies bezitten
die in de natuur niet voorkomen. Zulk ontwerp of “engineering” zou kunnen toegepast worden op alle niveaus
van biologische structuren: vanaf individuele moleculen tot hele cellen, weefsels en organismen. In feite zal
Synthetische Biologie “het ontwerp” mogelijk maken van “biologische systemen” en dit op een rationele en
systematische manier.
Industriële toepassingen van Synthetische Biologie
Synthetische Biologie biedt nieuwe perspectieven voor de microbiologie.
Microbiologische organismen zijn uiterst geschikt voor toepassingen in de synthetische biologie: ze beschikken
over verfijnde genetische programma’s die het opvangen van een hele reeks signalen uit de omgeving toelaten
en ze beschikken over tamelijk eenvoudige mechanismen om deze signalen om te zetten in een complex
cellulair gedrag. Bovendien kunnen ze gemakkelijk geherprogrammeerd worden. Sommige pathogene microorganismen zijn zelfs zodanig geëvolueerd dat ze erin slagen binnen te dringen en zelfs te overleven in de
vijandige omgeving van eukaryote cellen. Door hen te wijzigen worden ze ideale dragers om bepaalde cellen
zoals vb. kankercellen binnen te dringen. Bacteriële Synthetische Biologie biedt dus uiterst veel
toepassingsmogelijkheden zowel in de medische sector als in de milieuzorg (R. Weiss, A. Arkin, ESF Systems
Biology meeting San Feliu 2008). Een succesvol voorbeeld is het aanmaken geweest van “terpenoid”
componenten in Escherichia coli ( Martin et al, 2003) en gistcellen (Lindahl et al, 2006, Ro et al, 2006) die
kunnen gebruikt worden voor de synthese van anti-malaria geneesmiddelen. Daarnaast bestaan er
veelbelovende projecten op het gebied van bioenergetics, vectoren voor genentherapie en bioremediatie.
Welke zijn de drijvende krachten die Synthetische Biologie mogelijk maken?
Technologische ontwikkelingen
Vooral de vooruitgang in de nanotechnologie heeft geleid tot de ontwikkeling en de ongeëvenaarde doorbraak
van technologieën die gebruikt worden om de sequentie van het DNA te bepalen en DNA te synthetiseren. In
2005 zorgde de vooruitgang in DNA synthese voor de reconstructie van het Spaanse griepvirus en in 2008 voor
de synthese van het eerste bacteriële genoom (door G. Venter).
Zo verwachten we dat we binnen enkele jaren zullen beschikken over het 1000 dollar genoom dat ons in staat
zal stellen om in enkele uren de sequentie van het menselijke genoom te bepalen voor minder dan 1000 dollar.
Systeembiologie
Systeembiologie ontstond in het begin van de jaren 90. Het vond zijn oorsprong in de “Moleculaire Biologie,
maar geeft in tegenstelling hiermee een heel nieuwe holistische visie nl. het inzicht of het begrijpen van
ingewikkelde biologische systemen in hun geheel. In systeembiologie wordt een cel immers beschouwd als een
systeem dat interageert met zijn omgeving. Het ontvangt veranderlijke stimuli of signalen van zijn omgeving en
zet deze om in een bepaald cellulair gedrag (het geobserveerde fenotype). De overdracht van het signaal wordt
1
gecontroleerd door een “regulatorisch netwerk”. Genetische elementen nl. proteïnen, gelocaliseerd aan de top
van een “regulatie cascade” worden geactiveerd door externe signalen. Ze geven het extern signaal door
langsheen een “regulatorische cascade” via interacties met andere regulatie proteïnen en/of via chemische
modificaties. Deze signaaltransductie resulteert uiteindelijk in de transcriptie en de daarop volgende vertaling
van de genen in de cel. De regulatorische cascade zet dus, onder invloed van externe signalen de genetische
code van de cel om in functionele proteïnen. De werking van het “regulatorisch netwerk” bepaalt in welke
mate cellen in staat zijn te reageren op veranderlijke omgevingsfactoren. Dit netwerk van signaaloverdracht
kan het best vergeleken worden met een elektrisch schakeling op een microchip. Het elektrisch circuit in een
microchip bestaat eveneens uit individuele componenten. Systeembiologie is de wetenschap die de principes
van moleculaire signaal transductiewegen tracht te ontcijferen.
Synthetische Biologie, gezien vanuit het standpunt van ingenieurs: “het rationele ontwerp”
Het grote verschil tussen het genetisch “ontwerpen” (“engineering”) van de Biotechnologie en de Synthetische
Biologie is volgens ingenieurs gebaseerd op een nieuwe manier van denken: de idee van het “ rationeel
ontwerp of design”. Synthetische Biologie steunt op de identificatie, het herbruik of de aanpassing van delen
van bestaande systemen met de bedoeling systemen te ontwerpen waarvan de “assumpties” bij de aanvang
zeer verschillend zijn van deze uit de natuurlijke systemen. De idee om delen of componenten uit het natuurlijk
systeem te gebruiken is het gevolg van de parallel die men maakt tussen elektronische circuits en biologische
systemen. Elke component van het biologische systeem kan beschouwd worden als een individuele transistor.
Als men verschillende componenten uit het biologische combineert kan hiermee een circuit ontworpen worden
dat operationele functies heeft die alsdusdanig in de natuur niet voorkomen. Het basisprincipe van
Synthetische Biologie is dus dat signalen worden doorgegeven via modulaire componenten. Deze opbouw uit
modules of modulariteit laat toe om artificiële (niet in de natuur voorkomende) biologische systemen te
construeren en te synthetiseren of samen te stellen met behulp van principes die gebruikt worden bij het
ontwerp van een microchip: het samenstellen van individuele componenten om moleculaire modules en dus
biologische systemen met een eigen functie te ontwerpen. In dit perspectief is het interessant om enerzijds
gebruik te kunnen maken van lijsten of bibliotheken met gestandardiseerde componenten en anderzijds van
software die het mogelijk maakt om die modules of onderdelen samen te brengen. Zo nam het MIT in 2003 het
initiatief om een dergelijke bibliotheek met goed gedocumenteerde en gestandardiseerde componenten aan te
leggen. Met deze bibliotheek kan men zo de moeilijke stap om zelf alle componenten en hun varianten te
moeten synthetiseren en de in- en output eigenschappen ervan te bepalen, overslaan. Vandaag bevinden zich
in deze MIT “Registry” reeds 3200 genetische onderdelen of componenten en voorziet het de IGEM teams en
de academische labs van de nodige genetische bouwstenen.
Synthetische Biologie gezien vanuit het biologisch standpunt: orthogonaliteit en evolutie
Spijtig genoeg (of gelukkig?), laat het “ leven” zich niet zo eenvoudig manipuleren. Niettegenstaande de op
zichzelf uitdagende taak om zo’n ingewikkeld archief samen te stellen, mogen we niet uit het oog verliezen dat
nieuwe onverwachte elementen of eigenschappen de kop kunnen op steken wanneer componenten die “in
isolatie” (in een proefbuis) werden gekarakteriseerd, in een verschillende context (namelijk in een levende cel)
moeten functioneren. Bij het ontwerpen van een nieuwe auto bestaan deze problemen niet: we kennen
inderdaad de specificaties van zijn onderdelen, hoe die onderling werken en dus weten we vooraf duidelijk hoe
2
deze wagen zich zal gedragen in verschillende omstandigheden. Dit is duidelijk niet het geval voor levende
wezens: we weten nog zo weinig over zelfs het eenvoudigste “levend systeem”!
Het grote probleem en de uitdaging voor Synthetische Biologie is dus het modeleren van een “onverwacht”
gedrag (emergent behavior).
Orthogonaliteit
De idee van het “louter opbouwen” als opzet van Synthetische Biologie is bijgevolg te simplistisch. De klassieke
biotechnologie was trouwens altijd al gebaseerd op de idee van “rationeel ontwerp”. Het grote verschil is nu
dat het huidige concept “rationeel ontwerp” de cel beschouwt als een compleet systeem. Aldus leunt
Synthetische Biologie meer aan bij de “Systeembiologie”. Sinds de jaren 90 van vorige eeuw tracht men met
systeembiologie complexe biologische systemen te begrijpen in hun geheel en dit met de hulp van sterke
vooruitgang in de moleculaire biologie. Voordien focuste de Biotechnologie zich op het wijzigen van een enkel
gen of een beperkte schakeling van slechts enkele genen. Vandaag echter moet “ het rationeel ontwerp”
rekening houden met het volledig cellulair gedrag. Dit betekent niet dat we het complete systeem moeten
vatten vooraleer tot het “herontwerpen” over te gaan, maar we moeten ons wel realiseren dat elke
verandering die we aanbrengen in een cel kan resulteren in een nieuw onverwacht resultaat of gedrag.
“Rationeel ontwerp” betekent nu dat we, bij het modeleren van de specifieke eigenschappen van een systeem,
moeten rekening houden met achtergrondeffecten of met effecten van het regulatorisch netwerk van de cel op
het nieuw ontworpen circuit en vice versa. Daarbij moeten we ons ook realiseren dat een biologisch systeem
leeft, groeit en reproduceert, dus voortdurend in evolutie is. Rekening houdend met al deze problemen kunnen
we stellen dat de idee van “rationeel ontwerp” in feite erg afwijkt van het ontwerp van een microchip.
Orthogonaliteit wordt daarom een opgave voor Synthetische Biologie: wanneer er een synthetisch ontworpen
circuit geplaatst wordt in de genetische achtergrond van de gastheer dient de interactie of interferentie tussen
het gastheercircuit en het synthetisch ontworpen circuit geminimaliseerd worden. Verbonden met het
probleem van de orthogonaliteit is ook het gebruik aangewezen van stammen met eenvoudige genomen om
de interferentie met de gastheerstammen te reduceren. Zulke stammen worden nu aangemaakt door een
systematisch uitzuivering van verschillende genen met de bedoeling enkel die over te houden die essentieel
zijn voor de overleving, de reproductie of de synthese van een nieuw eenvoudig genoom.
Netwerk stabiliteit en evolutie
Stabiliteit is een ander probleem: hoelang kan een ontworpen schakeling zijn gewenste functionele
karakteristieken en werking behouden. De productie van nieuwe componenten veroorzaakt door de inbreng
van circuits kan een zware bijkomende energiebelasting vormen voor de cel. Deze verhoogde energiebelasting
creëert een selectiedruk: random wijzigingen in het genoom van de cel zullen leiden tot nieuwe bacteriële
species die beter kunnen omgaan met de verhoogde belasting. Wanneer evolutie optreedt, zullen de meest
aangepaste species overleven. Het originele species kan dus ongekende mutaties accumuleren. De expertise
van biologen die zich bezighouden met evolutionaire systemen kan hierbij helpen: het opzetten van parallelle
evolutie-experimenten waarbij bestudeerd wordt of veranderingen in het genoom leiden tot een ander
fenotype leveren een fundamenteel inzicht in de genoomstabiliteit en de tijdspanne waarop evolutie actief is
(aantal generaties vooraleer ongewenste wijzigingen optreden).
Ethische problemen en problemen in verband met de veiligheid
3
Zoals elke technologie kan ook Synthetische Biologie aangewend worden voor goede en criminele doeleinden.
We kunnen veel voordelen verwachten van de Synthetische Biologie, maar zoals het met elke andere
vooruitgang vergaat, zullen er ongetwijfeld gevaren opduiken: een van de belangrijkste gevaren is wanneer een
“redesigned” micro-organisme accidenteel ontsnapt. Dezelfde bezorgdheid kennen we al omtrent de
problematiek van genetisch gemodificeerde gewassen of het gebruik van behandelde “engineered” microorganismen om de productie van bepaalde bestanddelen te verhogen. Deze problematiek is inderdaad de
voornaamste zorg van de huidige verantwoordelijke politici. Het gevaar bestaat dat schurkenstaten of
terroristische organisaties micro-organismen of levende systemen gaan “ re-engineren” of “ herontwerpen”om
ze als biologische wapens aan te wenden. Om die risico’s te minimaliseren wordt er nu op verschillende
niveaus overlegd. Een belangrijke stap in de goede richting werd voorgesteld om DNA synthese bedrijven en
labs het gebruik van efficiënte software aan te reiken, die in staat is om bestellingen, bedoeld om pathogene
genen of organismen aan te maken, op te sporen.
Naast veiligheidsproblemen zijn er ook ethische problemen: de creatie van nieuwe of het hervormen van
bestaande levensvormen zijn activiteiten die kunnen beschouwd worden als activiteiten met gevolgen op
moreel of godsdienstig vlak (de rol van God?).
Zover zijn we nog niet: er is nog heel wat tijd nodig vooraleer we zelfs kunnen denken aan het gebruik van
Synthetische Biologie om kenmerken van species te verbeteren en deze technieken toe te passen bij de mens.
Besluit: is Synthetische Biologie een hype?
Is Synthetische Biologie een hype? Waarin verschilt deze discipline met de “ Bioengineering”?
Duidelijk is dat zowel de klassieke Biotechnologie als de Synthetische Biologie steunen op het principe van “ het
rationele ontwerp”. Maar de Synthetische Biologie gaat verder: dank zij de “systeembiologie” is de
Synthetische Biologie in staat de stabiliteit en het resultaat van het gemodificeerd species in zijn globale
context te evalueren. Misschien klinkt het woord “Synthetische Biologie” ons nog wat vreemd in de oren, toch
zal deze discipline zonder twijfel erin slagen om op een meer beheerste en gecontroleerde wijze de natuur
alsdusdanig te modificeren.
K. Marchal
CMPG/Bioinformatics
Dep Microbial and Molecular Systems
K.U.Leuven
http://homes.esat.kuleuven.be/~kmarchal/
4