(zware) metalen? - Science Café Leiden

Handout, bedoeld voor eigen gebruik en website Science-café, Leiden
ZWARE METALEN
Associaties bij het horen van de
woorden “Zware metalen”
Milieuprobleem, gif, of van
nut in geneesmiddelen?
Overzicht presentatie
• Metalen zijn cruciaal in biologie en
medische toepassingen.
• Metalen in geneesmiddelen.
• Cisplatina: het meest verkochte antikankermiddel.
• Hoe werkt Cisplatina? DNA binding!
• Nieuwe Platina-geneesmiddelen.
Jan Reedijk
Leiden Institute
of Chemistry
• “Giftig, Gevaarlijk en milieuvervuilend”
en NIET met:
Science-Café
Leiden, 21-5-13
LIC
1
LIC
• Gezondheid, essentieel voor het leven,
geneesmiddel
2
LIC
Wat is het leven zonder
(zware) metalen?
Wat is een metaal?
Om welke metalen gaat het?
•
•
•
•
Wat is een zwaar metaal?
Zijn metalen altijd giftig?
Zijn metalen nuttig, en waarvoor?
Zijn metalen nodig voor het leven op
aarde?
• Zijn metalen duur?
LIC
3
• Essentiële Spoorelementen: IJzer,
Zink, Koper, Mangaan, Kobalt
• Giftige Elementen: Cadmium, Kwik,
Lood, Thallium
• Giftige Elementen met een
genezende werking: Goud, Platina,
Bismut, Zilver, Arseen
4
LIC
5
LIC
6
Bertrand-diagram (1912):
Mineralen in ons lichaam en
voedsel
Well being of organism
Te weinig is niet goed; te veel ook niet!
LIC
Metaal
Ca
Mg
Fe
Zn
Cu
Mn
Optimale gebied
concentratie
7
LIC
mg in lichaam
opname mg/dag
1 kg
40 g
4500
2000
100
20
>500
>200
10-20
12
2
3
Enkele vragen vooraf:
• Wat is het eenvoudigste geneesmiddel?
Water, alcohol, aspirine?
• Hoeveel mensen overlijden per jaar in
Nederland?
• Hoeveel daarvan door een ziekte?
• Hoeveel daarvan door kanker?
8
LIC
9
Chemie voor beginners
Voorbeelden van Metalen in
Geneesmiddelen
•
•
•
•
•
•
•
Goud bij reumabehandeling
Bismutzouten tegen maagzweren
Zilverzouten tegen brandwonden
Lithiumzouten tegen manische depressie
Platina-complexen in tumorbehandeling
Andere toepassingen:
Gadolinium-complexen en Technetiumcomplexen in scannen van o.a. tumoren
LIC
10
111In-dtpa
Li2CO3 manic
depression
153Sm
67Ga-citrate
for diagnosis
for
brain imaging
for pain
relieve in bone
cancer
Gd-bopta for
MRI imaging
Metalen hebben altijd
liganden!! (L)
• Moleculen plakken aan elkaar, of reageren
met elkaar (attractie).
• Voorbeelden:
- vloeibaar water, ijs
- geneesmiddel in een lichaamscel,
- betonharding, autolak, drogen verf
- verbranden van benzine
- celdeling in biologie
- werking van een antikanker-middel:
cisplatina op DNA
LIC
11
• In oplossing: bijv. watermoleculen
• In cellen: bijv. eiwitgroepen, chlorideionen, DNA
• Structuur hangt af van: grootte
metaalionen, grootte van de liganden;
elektronen-eigenschappen; meestal
symmetrisch maar soms niet
LIC
Wie weet wat het drankje
goldwasser is?
Een zilververbinding als
beschermer van een open huid
bij brandwonden
Ag salts for
•
•
•
•
skin protection
99mTc-
cardiolite for
hart scan
Auranofin for
arthritis
Bi-citrate for
ulcer healing
Carboplatin
and cisplatin
for anticancer
BaSO4 as a
contrast agent
for X-ray scan
LIC
13
12
LIC
14
Wat zit er in?
Kun je het drinken?
Is het gevaarlijk?
Is het gezond en zo ja,
hoe werkt het dan?
LIC
15
Gadolinium: contrast-agens in MRI
Bismut-citraten als
maagzweerbestrijders
Goud in Geneeskunde
•
•
•
•
tuberculosebehandeling (Koch)
verlichting gewrichtspijn (Lande)
rheumatoide arthritis (Forestier)
genezing rheumatoide arthritis
(Hartfall)
• 1945-60: dubbel blinde studies bewijzen
dat er een echt effect is (40% positief)
• 1980: oraal goud (pil): auranofin
(Ridaura)
LIC
1890:
1927:
1930:
1937:
16
LIC
Basis: waterprotonen bij Gd-magneet
• Colloïdaal Ammonium-bismut-citraat
(CBS) is al lang bekend als bruikbaar
middel tegen maagzweren.
• Men dacht dat het een beschermend
laagje gaf op de binnenwand van de
maag.
• Ondertussen weten we dat de bismutverbinding een antibioticum is (tegen
helicobacter pylori).
Vereist: Een hele sterke magneet (Gd-ion), gebonden aan
groepen die een verstoring (ontsteking, kanker) opzoeken.
17
LIC
Watermoleculen op die plaats binden aan het Gadolinium,
en worden magnetisch verstoord. Dit is te meten met
magnetische relaxatie van de waterprotonen (NMR).
18
Koperen armbanden:
Chemie of een placebo-effect?
De koperen armband
Voor de bestrijding van reuma of
verlichting van reumatische pijn
• Zweet en zuurstof kunnen een klein beetje
koper oplossen en bekende species vormen,
zoals [(amine)2Cu(OH)2Cu(amine)2]2+
• Zulke stoffen kunnen via de huid in de
bloedbaan komen en een zogenaamde “antiarthritic”-activiteit vertonen (zoals bekend is
van koperverbindingen).
• ECHTER: Aluminium-armbanden die in een
koperkleur geverfd waren, bleken ook te
werken!
• Is er een
chemische
verklaring voor?
• Of is het
suggestie?
LIC
19
LIC
Platina-verbindingen als
kanker-geneesmiddelen
20
Twee verbindingen bekend
sedert 1845
• Eenvoudige platinaverbindingen blijken
anti-kankeractiviteit te vertonen
• Formule o.a. cis-PtCl2(NH3)2
• Ze binden aan DNA op speciale plaats
• Daardoor kan de tumorcel zich niet meer
delen
• Normale cellen kunnen de Pt-schade
verwijderen
LIC
Kanker-chemotherapie
Pt
NH3
NH3
cisplatin
22
Cl
Pt
Statistische Informatie
Cl
NH3
transplatin
LIC
21
• Per jaar in NL: 180000 doden, waarvan 25%
aan kanker (meest ouderen)
• De helft van de nieuwe kankerpatiënten
(60000/jaar in NL) krijgt chemotherapie
• 35% van hen krijgt cisplatina als behandeling
(meestal injecties; ca. 250 mg Pt)
• Cisplatina kan leiden tot meer dan 70%
genezing; sommige tumoren boven 90%
NH3
Cl
Cl
LIC
23
LIC
Hoe het begon met Pt
24
E.coli-bacteriën, daglicht en
elektrische stroom
Pt-elektroden
• Rosenberg (biofysicus) deed een
experiment met bacteriën in een
elektrisch veld
• Hij dacht de celdeling te kunnen
beïnvloeden
• Experiment pakte verkeerd uit
Oplossing van
NH4Cl
Celdeling en splitsing van chromosomen
LIC
25
LIC
26
LIC
27
Historisch experiment:
Spaghetti-vormende
E.coli gevonden, door
Rosenberg
Cisplatina, de meest verkochte
antikankerverbinding
Storende bijverschijnselen van
cisplatina-behandeling
•
•
•
•
In gebruik sedert 1979
Grote uitbreiding vanaf 1990
Verkoopcijfers USA 2003: 850 M$
Bijverschijnselen van cisplatina en
resistentie-ontwikkeling, hebben geleid tot
nieuwe verbindingen(2e en 3e generatie).
• In 2012: 50% van alle chemotherapie
bevat (ook) platinaverbindingen.
1926-2009
•
•
•
•
Misselijkheid/overgeven
Nieraantasting (is nu goed te bestrijden)
Doofheid
Beenmergaantasting
• Soms ontwikkeling van resistentie
• Dus: zoeken naar derivaten!
LIC
28
LIC
29
Vragen vanuit de Chemie
•
•
•
•
•
•
•
31
LIC
O
Oral Drugs
1997
Injection Pt
Rescue
agent
Cl
Cl
generation:
Changing chlorides
O
NH2
O
O
Pt
NH3
NH3
O
O
O
O
Pt
Apoptosis
diuretic
Kidney (toxicity)
LIVER
NH2
CELL NUCLEUS
DNA binding
HMG binding
Farmaceutische
industrie:
targeting voor
speciale tumoren
Excretion: 50% < 48hrs; rest < 2months
LIC
Academische
research:
Nieuwe Pt-verbindingen
p53 active
32
Andere metalen, zoals Ru
en Au; meerdere metalen in
een verbinding
LIC
Waarom binding aan DNA?
33
Dubbelstrengs DNA
• Metalen zijn (een beetje) positief.
• Bindingsplaatsen voor
metalen zijn:
• O-atomen (rood) voor
harde metalen
• N-atomen (blauw) voor
“zachtere” metalen
• DNA is negatief geladen.
• Dus trekken ze elkaar aan.
TESTS
Pt
NH3 Second
Third generation:
Changing amines
Pt enters all cells
Some Pt expelled
Transport
Hoofdproblemen:
Bijwerkingen en Resistentie-ontwikkeling
Mechanistische Research
Historische ontwikkeling 3 Pt drugs
H3N
Cisplatina-Research
EVALUATIE
30
Transport of Pt in the body
Begrijpen dat cis actief is en trans niet?
Zijn analoga te maken die beter zijn?
Zijn de bijverschijnselen te begrijpen?
Wat gebeurt er met cisplatina in bloed?
Kan het ook als pil worden toegediend?
Hoe komt cisplatina in (tumor)cellen?
Waarom gaan tumorcellen dood en gezonde
cellen (vrijwel) niet?
LIC
LIC
• Ook de ruimtelijke vorm en voorkeur van
bepaalde atomen voor andere speelt een rol.
NEW DRUGS
34
LIC
35
LIC
36
NH2
1
HO
N
5'
H
O
2'
H
H
O
H3C
P
Na+
H3N
N
H O Pt
H
H
H
Na+
O
O
HN H
N
O-
O
5'
N
A
sugar
H
N
N
H
1NH
7
H 3'
H
7
3
N
N
NH2
3
NH2
N
G
sugar
LIC
40
2' H
O
H
P
O-
O
5'
N
H
H 3'
2'H
OH
H
H3 N
G
Cl
H
H
38
LIC
Cl
39
Aanpak onderzoek werking
van cisplatina
LIC
•
•
•
•
•
Neem een klein stukje synthetisch DNA
Bind het cisplatina hieraan
Bestudeer bindingsproces en kinetiek
Bestudeer structuur van de "adducten"
Vertaal structuurinformatie naar DNAstructuur in gezonde en tumorcellen:
computermodellen; theorie
• Bestudeer binding aan DNA in cellen
41
LIC
42
Cisplatina aan GG in een
oligonucleotide
G-N7
H3N
+
Pt
3
3
N
A
O
H
3
1N
7
N
Meest frequente chelatie op DNA
H3N
7
NH2
O
O
Pijlen wijzen
naar de bindingsplaatsen voor
G
zware metalen
• Hoe komt het platina bij het DNA?
• Waar bindt het cisplatina precies aan het
DNA? [Voorkeur voor G-base]
• Kan het er cisplatina er ook weer af?
• Wat gebeurt er met de DNA-structuur na
de binding van het platina?
• Hoe leidt dit tot celdood van tumorcel?
1NH
7
3
N
H
H
N
H
P
O
H
Nucleïnezuurbasen en baseparen:
N7 is altijd vrij; N3 is sterisch gehinderd
Binding aan DNA van
cisplatina
O
1N
7
N
2'
O
d(CpTpGpA)
LIC
O
5'
H 3'
H
H O Pt
H
T
1
OO
H
37
H
NH
H
N
O
Na+
H3N
Single-stranded
DNA-anion met
natrium-ionen;
O
O
H 3'
• Onderscheid: 2 soorten metalen: hard
en zacht
• Harde metalen (class A): fosfaat en aan
O-atomen van de base
• Zware metalen zoals Pt (zacht, class B):
aan N-atomen van de base.
LIC
C
N
Waar binden de metalen op het
DNA?
H3N
Pt
Pt
G-N7
G
Cisplatin
LIC
43
LIC
44
LIC
45
[Cl-]=104 mM
Hypothese voor het werkingsmechanisme van cisPt
• Cisplatina bindt aan DNA op een heel specifieke
plaats: N7-posities van twee naast elkaar gelegen
guanine-basen.
• De resulterende verstoring van het DNA is vrij
klein (knik); replicatie van geplatineerd DNA in
cellen is niet mogelijk.
• De verstoring wordt in sommige (tumor)cellen niet
herkend.
• In andere (gezonde, resistente) cellen wordt de
schade wel herkend (en verwijderd).
LIC
46
Cl
Cl
OH2
Cl Pt NH3
Cl Pt NH3
Cl Pt NH3
NH3
NH3
NH3
CTR1
hydrolysis
cisplatin
reaction with
Grote uitdagingen in het
onderzoek van Cisplatina
[Cl-]=5 mM
• Hoe passeert het cisplatina de cellulaire
membranen?
• Hoe reageert het in het cytoplasma met
zoveel platinofiele liganden in de buurt?
Waar blijft het na reactie?
• Hoe gaat het om met DNA repair in
(bepaalde) cellen?
S donor
SL
Cl Pt NH3
NH3
Golgi
“Pt”
Pt
excretion
nucleus
DNA binding
protein
No DNA
repair:
cell death
Repaired
DNA
N
N Pt
L
L
Kinked DNA
LIC
47
LIC
Kunnen we nieuwe Pt
verbindingen ontwerpen die:
Waarom zoeken we nog naar
nieuwe Pt verbindingen??
48
Crystal structure of a triazole
bis-Pt complex
• 1) crosslinks in DNA geven, en
2) Het DNA nauwelijks verstoren?
• Reduceren bijwerkingen
• Betere effectiviteit (voor bepaalde
tumoren)
• Betere kinetiek in het lichaam
• Vermijden van resistentie
• Genezen van Pt-ongevoelige
tumoren
• Ja:
Dinucleaire Pt-verbindingen met
een stevige brug!
Seiji Komeda, promotieonderzoek, Leiden.
LIC
49
LIC
Twee platinaatomen samen binden
beter aan het DNA, met kleine knik
50
Potentieel probleem met
Anorganische Geneesmiddelen
LIC
Pt2+
• Dus kan een milieuprobleem ontstaan
52
LIC
51
Slotopmerkingen
• Organische geneesmiddel breken af tot
CO2, water, ammonia, sulfaat of fosfaat
• Metaal-ionen als zodanig zijn nietafbreekbaar
2
LIC
53
• Metaalionen zijn een fantastisch
studieonderwerp in de Chemie, Farmacie
en Life Sciences.
• Metalen reguleren en controleren de
meeste biologische processen.
• Metaal-verbindingen kunnen succesvol
worden ontworpen en toegepast in de
geneeskunde; vooral platina-verbindingen
zijn erg belangrijk.
LIC
54