Behandeling van patiënten met herpes zoster door epidurale

oorspronkelijke stukken
Behandeling van patiënten met herpes zoster door epidurale injectie
van steroïden en lokale anesthetica: minder pijn na 1 maand, maar geen
effect op langdurige postherpetische pijn; gerandomiseerd onderzoek*
W.Opstelten, A.J.M.van Wijck, K.G.M.Moons, G.A.van Essen, R.J.Stolker, C.J.Kalkman en Th.J.M.Verheij
Zie ook het artikel op bl. 2633.
Doel. Bepalen van de effectiviteit van een eenmalige epidurale injectie van steroïden en lokale anesthetica als aanvulling op de standaardbehandeling bij oudere patiënten met herpes zoster om postherpetische neuralgie te voorkomen.
Opzet. Open gerandomiseerd onderzoek.
Methode. In de periode september 2001-februari 2004 werden 598 patiënten ouder dan 50 jaar met
herpes zoster beneden dermatoom C6 in de acute fase, dat wil zeggen bij uitslag < 7 dagen, gerandomiseerd voor standaardbehandeling met orale antivirale middelen en analgetica dan wel standaardbehandeling, aangevuld met een eenmalige epidurale injectie van methylprednisolon 80 mg en bupivacaïne
10 mg. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met zostergerelateerde pijn 1 maand
na inclusie. Secundaire uitkomstmaten waren aanwezigheid en ernst van de zostergerelateerde pijn op
andere tijdstippen.
Resultaten. Een maand na inclusie hadden 137 (48%) patiënten in de injectiegroep pijn en 164 (58%) in
de controlegroep (relatief risico (RR): 0,83; 95%-BI: 0,71-0,97; p = 0,02). Na 3 maanden bedroegen deze
waarden respectievelijk 58 (21%) en 63 (24%) (RR: 0,89; 95%-BI: 0,65-1,21; p = 0,47) en na 6 maanden
39 (15%) en 44 (17%) (RR: 0,85; 95%-BI: 0,57-1,13; p = 0,43). Er werden geen subgroepen gevonden
waarin het relatieve risico voor de aanwezigheid van pijn na 1 maand anders was dan voor de gehele
groep. Na 1 maand was de mediane ernst van de pijn in de injectiegroep 2 (op een 100-puntsschaal)
en in de controlegroep 6 (p = 0,02). Bij langere follow-up werden geen statistisch significante verschillen
in de ernst van de pijn meer waargenomen. Geen van de patiënten had ernstige bijwerkingen van de
epidurale injectie.
Conclusie. Een eenmalige epidurale injectie van steroïden en lokale anesthetica, gegeven in de acute
fase van herpes zoster, resulteerde in een bescheiden vermindering van de zostergerelateerde pijn
gedurende de eerste maand. Deze behandeling voorkwam optreden van langdurige pijnklachten echter
niet.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2649-55
Postherpetische neuralgie is de meest voorkomende complicatie van herpes zoster (gordelroos). De gerapporteerde
frequentie bedraagt 9-14%, afhankelijk van de gebruikte
definitie.1 Postherpetische neuralgie is een neuropathisch
pijnsyndroom dat de kwaliteit van leven ernstig kan aan*
Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in The Lancet (2006;367:
219-24) met als titel ‘The PINE study of epidural steroids and local
anaesthetics to prevent postherpetic neuralgia: a randomised controlled trial’.
Universitair Medisch Centrum Utrecht, Postbus 85.060, 3508 AB Utrecht.
Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde: hr.dr.W.Opstelten, hr.dr.G.A.van Essen en hr.prof.dr.Th.J.M.Verheij, huisartsen; hr.prof.dr.K.G.M.Moons, klinisch epidemioloog.
Afd. Perioperatieve Zorg en Spoedeisende Hulp, onderafd. Pijnbestrijding: hr.dr.A.J.M.van Wijck en hr.prof.dr.C.J.Kalkman, anesthesiologen.
Catharina Ziekenhuis, afd. Anesthesiologie, Eindhoven.
Hr.dr.R.J.Stolker, anesthesioloog.
Correspondentieadres: hr.dr.W.Opstelten ([email protected]).
tasten. De resultaten van behandeling van postherpetische
neuralgie zijn vaak teleurstellend.2
Daarom wordt veel waarde gehecht aan de preventie
van deze complicatie.3 Hoewel de eerste resultaten van een
vaccin tegen herpes zoster veelbelovend zijn,4 zal vaccinatie nooit volledig beschermen tegen postherpetische neuralgie. Antivirale middelen kunnen de duur van de pijnklachten enigszins bekorten, maar ondanks deze medicatie
ontwikkelt zich bij veel patiënten postherpetische neuralgie.5-7
Omdat herpes zoster gepaard gaat met een lokale ontsteking van het sensibele ganglion en deze ontsteking mogelijk bijdraagt aan de ontwikkeling van langdurige pijn,8 9
worden ook wel ter plaatse van het aangedane ganglion epiduraal steroïden en lokale anesthetica geïnjecteerd om postherpetische neuralgie te voorkomen.10 In Nederland gebeurt dit door een eenmalige epidurale injectie in de acute
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 december;150(48)
2649
fase van herpes zoster.11 De effectiviteit van deze behandeling is echter nooit aangetoond. Daarom voerden wij een
gerandomiseerd onderzoek uit om de effectiviteit van deze
eenmalige epidurale injectie als aanvulling op de gebruikelijke behandeling te vergelijken met die van de gebruikelijke
behandeling.
patiënten en methoden
Patiënten. Dit open gerandomiseerde onderzoek, waarvan
de opzet eerder werd beschreven en toegelicht,12 13 werd uitgevoerd in de periode september 2001-februari 2004. Door
300 huisartsen werden patiënten geïncludeerd. Inclusiecriteria waren herpes zoster beneden dermatoom C6, waarbij de blaasjes korter dan 7 dagen bestonden, bij patiënten ouder dan 50 jaar die de Nederlandse taal beheersten.
Exclusiecriteria waren stollingsstoornissen en het gebruik
van cumarinederivaten (salicylaten waren toegestaan), bacteriële infectie van de huid ter hoogte van de wervel van het
aangedane dermatoom, allergie voor methylprednisolon of
bupivacaïne en bekende afweerstoornissen (zoals aids). Het
onderzoek werd goedgekeurd door de medisch-ethische
commissie en ‘informed consent’ werd verkregen van alle
deelnemende patiënten.
Behandeling. Patiënten die gerandomiseerd waren voor de
controlegroep kregen de gebruikelijke behandeling voor
herpes zoster, bestaande uit noodzakelijke pijnstillers en,
indien de uitslag niet langer bestond dan 72 h, antivirale
medicatie.14 De huisarts had de keuze uit 3 middelen: aciclovir 800 mg 5 dd, famciclovir 500 mg 3 dd en valaciclovir
1000 mg 3 dd, alle oraal gegeven gedurende 7 dagen.
Patiënten die gerandomiseerd waren voor de epidurale
injectie kregen eveneens bovengenoemde behandeling.
Daarnaast werden zij verwezen naar hun lokale ziekenhuis,
waar hun binnen 1 werkdag een epidurale injectie werd
gegeven. Door middel van de ‘hanging drop’- of de ‘loss
of resistance’-techniek werd een mengsel van methylprednisolon 80 mg en bupivacaïne 10 mg epiduraal geïnjecteerd
op het niveau van het aangedane dermatoom.15 Deze procedure werd herhaald indien binnen 30 min geen sensibiliteitsverlies in het dermatoom optrad; dit bleek nodig bij
7 patiënten.
Onderzoeksuitkomsten. De primaire onderzoeksuitkomst
van onze studie was de aanwezigheid van zostergerelateerde pijn 1 maand na inclusie. Secundaire uitkomsten waren
aanwezigheid en ernst van dergelijke pijn op andere
tijdstippen. De aanwezigheid van pijn werd bepaald door
patiënten een aan hen toegestuurde vragenlijst te laten invullen. Hierop beantwoordden zij de vraag of zij die dag nog
gordelroospijn hadden en hoe ernstig deze pijn was gedurende de afgelopen 24 h op een visuele analoge schaal (VAS)
van 100 mm, waarbij 0 stond voor ‘geen pijn’ en 100 voor
‘maximale pijn’. De patiënten kregen deze vragenlijsten
2650
gedurende de eerste maand iedere week en daarna op 2, 3 en
6 maanden. De verwerking van de gegevens gebeurde door
administratieve medewerkers die niet op de hoogte waren
van de aan de patiënt toegewezen behandeling.
Statistische analyse. De benodigde groepsgrootte werd
berekend op basis van een klinisch relevante reductie van de
frequentie van zostergerelateerde pijn 1 maand na inclusie
van 12 naar 5%. Hoewel in eerdere onderzoeken een frequentie van 9-34% werd gerapporteerd bij de gebruikelijke
behandeling,1 hanteerden wij een voorzichtiger schatting
op basis van een eerder door ons uitgevoerd onderzoek in
de Nederlandse huisartsenpraktijk.16 Uitgaande van een α
van 0,05 en een onderscheidingsvermogen (‘power’) van
0,80 en rekening houdend met 10% uitval van patiënten
(‘loss-to-follow-up’) zouden 550 patiënten aan het onderzoek moeten deelnemen.
Alle analysen werden uitgevoerd volgens het ‘intentionto-treat’-principe. Het effect van de epidurale injectie op de
frequentie van zostergerelateerde pijn werd berekend als
risicoverschil en als risicoverhouding (relatief risico; RR)
met 95%-betrouwbaarsheidsinterval. Ook werden de mediane VAS-scores in beide groepen vergeleken. De χ2- en de
U-toets van Mann en Whitney werden gebruikt om verschillen in respectievelijk percentages en mediane waarden
tussen de groepen aan te tonen. Ook voerden wij een perprotocolanalyse uit om de effectiviteit van de epidurale injectie te beoordelen als werkelijk ontvangen behandeling.
Aangezien de belangrijkste risicofactoren voor postherpetische neuralgie leeftijd, ernst van de acute pijn en ernst
van de zosteruitslag zijn en die factoren derhalve de relatie
tussen interventie en uitkomst konden verstoren,1 17 planden wij reeds vooraf voor deze risicofactoren een multivariate logistische-regressieanalyse en subgroepanalysen
voor de uitkomst ‘zostergerelateerde pijn’.
resultaten
In het onderzoek werden 598 patiënten geïncludeerd. In
figuur 1 staat het stroomdiagram van het onderzoek en in
tabel 1 staan de patiëntkenmerken van beide onderzoeksgroepen. De uitgangskarakteristieken van beide groepen
kwamen overeen, zij het dat de mediane pijnscore in de controlegroep iets lager was dan in de injectiegroep. Na 1 maand
waren in beide groepen 10 (3%) patiënten uitgevallen. In de
controlegroep verzochten 3 patiënten met een gemiddelde
VAS-score van 33 mm om een epidurale injectie, die zij ook
kregen, en in de injectiegroep weigerden 27 patiënten met
een gemiddelde VAS-score van 35 mm de epidurale injectie.
Een maand na inclusie rapporteerden minder patiënten
in de injectiegroep zostergerelateerde pijn dan patiënten
in de controlegroep (RR: 0,83; 95%-BI: 0,71-0,97; p = 0,02;
tabel 2). Het risicoverschil bedroeg afgerond 10%, wat bete-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 december;150(48)
patiënten met herpes zoster
(n = 1955)
niet voldoen aan inclusiecriteria (n = 655)
voldoen aan exclusiecriteria (n = 51)
deelname weigeren (n = 470)
huisarts ziet af van inclusie (n = 98)
onbekend (n = 83)
randomisatie
(n = 598)
standaardtherapie
(n = 297)
standaardtherapie met epidurale injectie
(n = 301)
teruggetrokken na randomisatie
(n = 5)
teruggetrokken na randomisatie
(n = 3)
begin van het onderzoek
(n = 292)
inclusie
onttrokken aan follow-up (n = 2)
teruggetrokken na problemen met de injectie (n = 4)
teruggetrokken na andere ziekte (n = 1)
onttrokken aan follow-up
(n = 5)
1 maand follow-up
(n = 287)
1 maand
onttrokken aan follow-up (n = 2)
teruggetrokken na andere ziekte (n = 1)
3 maanden follow-up
(n = 284)
1 maand follow-up
(n = 291)
onttrokken aan follow-up (n = 2)
teruggetrokken na andere ziekte (n = 2)
3 maanden
onttrokken aan follow-up (n = 3)
teruggetrokken na andere ziekte (n = 1)
6 maanden follow-up
(n = 280)
begin van het onderzoek
(n = 298)
3 maanden follow-up
(n = 287)
onttrokken aan follow-up
(n = 2)
6 maanden
6 maanden follow-up
(n = 285)
figuur 1. Stroomdiagram van een onderzoek naar de effectiviteit van epidurale injectie van steroïden en lokale anesthetica als
aanvulling op de standaardbehandeling bij patiënten met herpes zoster.
kent dat van de 10 patiënten die met een epidurale injectie
werden behandeld 1 pijnvrij was na 1 maand vergeleken met
patiënten die alleen de standaardbehandeling kregen. Het
relatieve risico veranderde niet wanneer een per-protocolanalyse werd uitgevoerd. Ook bij subgroepanalysen bleef
het relatieve risico onveranderd.
Na correctie voor leeftijd, ernst van de acute pijn en ernst
van de huiduitslag was het relatieve risico 0,81 (95%-BI:
0,69-0,95). Wanneer een drempel in de VAS-score van 30
mm werd toegepast, om alleen pijnklachten te identificeren
die klinisch relevant worden geacht,18 was het aantal patiën-
ten met zostergerelateerde pijn 58 (21%) in de controlegroep en 74 (26%) in de injectiegroep (RR: 0,78; 95%-BI:
0,58-1,06).
Figuur 2 laat de afname van de aanwezigheid van pijn in
de eerste 6 maanden zien. In de eerste 4 weken was de frequentie van pijn significant minder in de injectiegroep. Na
3 maanden rapporteerden 58 (21%) patiënten in de injectiegroep en 63 (24%) in de controlegroep zostergerelateerde
pijn (RR: 0,89; 95%-BI: 0,65-1,21; p = 0,47; zie tabel 2); na
6 maanden waren deze aantallen resp. 39 (15%) en 44 (17%)
(RR: 0,85; 95%-BI: 0,57-1,13; p = 0,43; zie tabel 2).
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 december;150(48)
2651
tabel 1. Uitgangskenmerken van 598 patiënten met herpes zoster die
standaardtherapie kregen met of zonder aanvullende epidurale injectie
van steroïden en lokale anesthetica
kenmerk
standaardtherapie
(n = 297)
standaardtherapie met
epidurale injectie
(n = 301)
aantal mannen/vrouwen
leeftijd in jaren
(25e-75e percentiel)
lokalisatie van de zoster; n (%)
cervicaal
thoracaal
lumbaal
sacraal
onbekend
ernst van de pijn in mm VAS
(25e-75e percentiel)
duur van de pijn in dagen
(25e-75e percentiel)
aantal blaasjes; n (%)
0-20
21-46
47 en meer
onbekend
duur van de uitslag in dagen
(25e-75e percentiel)
116/181
118/183
66 (58-75)
66 (57-74)
18 (6)
210 (71)
56 (19)
11 (4)
2
14 (5)
226 (75)
41 (14)
20 (7)
–
49 (27-67)
54 (29-72)
4 (3-6)
5 (3-7)
135 (47)
91 (32)
59 (21)
12
132 (45)
103 (35)
56 (19)
10
2 (1-4)
2 (1-4)
tussen beide groepen: de mediane VAS-score was 39 mm
(25e-75e percentiel: 21-60) in de injectiegroep en 49 mm
(30-66) in de controlegroep (p = 0,001) (resultaten niet apart
getoond).
Van de 277 patiënten die een epidurale injectie kregen,
namelijk 274 in de injectiegroep en 3 in de controlegroep,
hadden er 31 (11%) één of meer complicaties die mogelijk
samenhingen met de interventie: 6 patiënten (2%) klaagden over duizeligheid, 3 (1%) over opvliegers, 8 (3%) over
hoofdpijn en 15 (5%) over rugpijn. Ernstige bijwerkingen
zoals disseminatie van de herpes zoster, meningitis en epiduraal hematoom, werden niet waargenomen. Ook perforaties van de dura mater spinalis werden niet gerapporteerd.
beschouwing
VAS = visuele analoge score op een schaal van 0-100 mm.
Figuur 3 laat de afname van de ernst van de pijn zien. Een
maand na inclusie was de mediane VAS-score 2 mm (25e75e percentiel: 0-23) in de injectiegroep en 6 mm (0-32) in
de controlegroep (p = 0,02). De afname in de tijd van de aanwezigheid en de ernst van de pijn was in beide groepen
gelijk (zie figuren 2 en 3). Wanneer patiënten zonder pijn
werden geëxcludeerd, bedroeg de mediane VAS-score na 1
maand 25 mm (25e-75e percentiel: 9-50) in de injectiegroep
en 22 mm (6-45) in de controlegroep (p = 0,55). Alleen 1
week na inclusie was de pijnintensiteit van de subgroep
patiënten die pijn rapporteerden significant verschillend
Een eenmalige epidurale injectie van steroïden en lokale
anesthetica bij patiënten in de acute fase van herpes zoster
verminderde in ons onderzoek gedurende de eerste maand
de zostergerelateerde pijn. Na een maand was er echter
geen effect meer waarneembaar, zodat de injectie niet het
ontstaan van langdurige pijn voorkwam.
Hoewel epidurale injecties al geruime tijd worden gebruikt voor zowel het bestrijden van acute zostergerelateerde pijn als de preventie van postherpetische neuralgie,19-21
werd de effectiviteit van deze behandeling niet eerder
onderzocht in een gerandomiseerd onderzoek. De Nederlandse situatie leende zich goed voor een dergelijk onderzoek, waar iedere patiënt direct door de huisarts naar een
nabijgelegen ziekenhuis verwezen kon worden. Bovendien
is vrijwel iedere anesthesioloog in staat om met de hangingdrop- of de loss-of-resistance-techniek een epidurale injectie beneden dermatoom C6 te geven.15
Niet alle patiënten die in aanmerking kwamen voor ons
onderzoek deden daadwerkelijk mee, wat de generaliseerbaarheid van onze resultaten kan beperken. Er waren echter
geen grote verschillen tussen de deelnemende patiënten en
degenen die uiteindelijk niet meededen wat betreft kenmerken die het effect van de epidurale injectie zouden kunnen
beïnvloeden. Ons onderzoek beperkte zich tot patiënten
tabel 2. Resultaten bij patiënten met herpes zoster die gerandomiseerd de standaardbehandeling kregen of tevens epidurale behandeling met
steroïden en lokale anesthetica
tijd na behandeling
1 maand
3 maanden
6 maanden
patiënten met pijn (%)
standaardbehandeling
epidurale injectie
164/283 (58)
63/266 (24)
44/258 (17)
137/284 (48)
58/275 (21)
39/268 (15)
RV = risicoverschil; RR = relatief risico.
2652
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 december;150(48)
RV in % (95%-BI)
RR (95%-BI)
–9,7 (–17,9-–1,5)
–2,6 (–9,6-4,4)
–2,5 (–8,7-3,7)
0,83 (0,71-0,97)
0,89 (0,65-1,21)
0,85 (0,57-1,13)
100
90
*
†
80
‡
70
§
60
50
40
30
20
10
aa
nd
en
en
6m
aa
nd
en
nd
aa
3m
nd
0
aa
met herpes zoster beneden dermatoom C6, omdat boven dit
niveau een epidurale injectie doorgaans niet zonder röntgendoorlichting gegeven wordt. De resultaten van ons onderzoek zijn dan ook alleen geldig voor deze groep patiënten, die overigens ongeveer 75% van alle herpeszosterpatiënten uitmaken.22 Bovendien betrof ons onderzoek
patiënten in de acute fase van herpes zoster. Behandeling
van patiënten met langer dan 1 week bestaande herpes
zoster viel buiten het bereik van ons onderzoek.
Onderzoeken met ‘zachte’ uitkomsten, zoals pijn, zijn
gevoelig voor placebo-effecten. Niettemin kozen wij bewust
voor een pragmatisch onderzoek om zodoende de effectiviteit van de interventie in de dagelijkse praktijk te kunnen
meten. Zouden wij de werkzaamheid, dat wil zeggen het
specifieke effect van de epiduraal geïnjecteerde stoffen,
hebben willen vaststellen, dan zou een gerandomiseerd en
placebogecontroleerd onderzoek de voorkeur hebben gehad. In dat geval zouden wij de patiënten in de controlegroep een epidurale injectie met fysiologisch zout hebben
moeten geven met bijkomende grotere belasting voor
patiënten en een, weliswaar klein, risico van bijwerkingen
zoals een epiduraal hematoom of meningitis.23-25 Een dergelijke opzet vonden wij uit ethische overwegingen onverantwoord. Daarbij zou het blinderen lastig zijn geweest,
want het uitblijven van sensibiliteitsverlies na een placeboinjectie zou de aard van de behandeling direct verraden.
Bovendien moet ieder placebo-effect gezien worden als
onderdeel van het gehele behandelingseffect, dat ook mag
worden verwacht bij toekomstige patiënten in de dagelijkse
praktijk.
2m
figuur 2. Percentage patiënten met herpes zoster en met pijn op
verschillende tijdstippen na randomisatie voor een standaardbehandeling ( ) of voor epidurale injectie van steroïden en lokale
anesthetica als aanvulling op de standaardbehandeling ( ): (*) p
= 0,017); (†) p = 0,045; (‡) p = 0,041; (§) p = 0,021.
1m
17
%
15
%
6m
aa
nd
en
24
%
21
%
3m
aa
nd
en
29
%
27
%
en
2m
aa
nd
58
%
48
%
nd
1m
aa
76
%
68
%
65
%
57
%
ek
en
3w
k
ek
en
2w
85
%
77
%
ee
1w
in
clu
sie
90
%
94
%
0
ek
en
10
3w
20
ek
en
30
k
40
2w
50
ee
60
1w
§
70
ie
‡
80
De frequentie van zostergerelateerde pijn na 1 maand in
de controlegroep bedroeg 58% (zie tabel 2), veel hoger dan
vermeld in eerdere publicaties.1 3 5 14 16 Deze lagere frequenties kwamen echter uit onderzoeken waarin patiënten op
eigen initiatief hun huisarts consulteerden wegens pijnklachten, terwijl in ons onderzoek alle patiënten actief
werden benaderd en geen pijndrempel werd gehanteerd.
Zouden wij alleen zostergerelateerde pijn van minimaal 30
mm op de VAS als klinisch relevant aanmerken, dan was het
percentage patiënten met pijn in de controlegroep 26, wat
meer overeenkomt met gegevens uit de literatuur.
Men veronderstelt dat de werking van de epiduraal toegediende medicatie bij herpes zoster berust op twee principes. Steroïden verminderen de deafferentatie door het
tegengaan van ontsteking en de door zwelling veroorzaakte neurale ischemie.9 Lokale anesthetica bewerkstelligen
pijnvermindering en blokkade van de sympathicusactiviteit,
waardoor het proces van sensitisatie onderbroken wordt.8
Hierbij is het van belang dat de geïnjecteerde stoffen het
sensibele ganglion in voldoende mate bereiken. In ons
onderzoek kozen wij voor een eenmalige epidurale injectie,
waarbij de epidurale ruimte werd gelokaliseerd met behulp
van de hanging-drop- of de loss-of-resistance-techniek.
Deze technieken vereisen immers geen speciale apparatuur
en de meeste anesthesiologen prefereren deze boven een
benadering onder röntgendoorlichting.11 26 Hoewel de door
de patiënt aangegeven verminderde sensibiliteit volgend op
de injectie erop wijst dat de anesthetica de epidurale ruimte
lu
s
patiënten met pijn (in %)
†
in
c
*
90
VAS-score (in mm)
100
figuur 3. Ernst van de pijn bij patiënten met herpes zoster op
verschillende tijdstippen na randomisatie voor een standaardbehandeling ( ) of voor epidurale injectie van steroïden en lokale
anesthetica als aanvulling op de standaardbehandeling ( ); de
boxen geven het 25e-75e percentiel weer; de horizontale lijn in de
boxen geeft de mediaan weer, de verticale lijnstukken geven de
95%-betrouwbaarheidsintervallen weer; (*) p < 0,0001; (†) p =
0,037; (‡) p = 0,058; (§) p = 0,018.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 december;150(48)
2653
bereikt hebben, zou het kunnen dat de toegediende stoffen
toch niet in voldoende mate rond het sensibele ganglion
aanwezig waren.27 Het is mogelijk dat andere technieken,
zoals injectie onder röntgendoorlichting, de plaatsing van
een epidurale katheter, het gebruik van grotere volumen of
herhaalde injecties leiden tot hogere concentraties van de
geïnjecteerde stoffen rond het ganglion met een navenant
groter effect. In een eerder uitgevoerd gerandomiseerd
onderzoek werd de effectiviteit bepaald van de herhaalde
epidurale toediening van methylprednisolon en bupivacaïne, via een onder röntgendoorlichting ingebrachte katheter, gedurende 7 à 21 dagen totdat de patiënt pijnvrij
was.28 De in dat onderzoek gerapporteerde effectiviteit was
beduidend hoger dan in ons onderzoek (RR: 0,19 versus
onze 0,83 voor pijn op 1 maand; zie tabel 2). Een langdurige behandeling met een epidurale katheter vereist
echter een ziekenhuisopname en heeft een hoger risico op
bijwerkingen zoals infecties en onderdrukking van de bijnierfunctie.
Voor het ontstekingsremmende effect zouden ook orale
steroïden overwogen kunnen worden. Twee onderzoeken
met hoge doses prednisolon gedurende 21 dagen lieten inderdaad een bescheiden effect op de acute pijn zien, maar
geen effect op de frequentie van postherpetische neuralgie.29 30 Mede gezien de potentieel ernstige bijwerkingen
van deze middelen worden orale steroïden dan ook niet
geadviseerd bij de behandeling van herpes zoster.30
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: dit onderzoek
werd gefinancierd door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO nr 945-02-009).
Aanvaard op 12 juni 2006
Literatuur
1
2
3
4
5
6
conclusie
Uit de bevindingen van dit onderzoek concluderen wij dat
een eenmalige epidurale injectie van steroïden en lokale
anesthetica, gegeven in de acute fase van herpes zoster,
resulteert in een bescheiden vermindering van de met zoster
samenhangende pijn gedurende de eerste maand. Echter,
omdat op langere termijn postherpetische neuralgie niet
wordt voorkomen, stellen wij voor om een epidurale injectie van steroïden en lokale anesthetica slechts te overwegen
bij patiënten met herpes zoster in het acute stadium die
ernstige pijn hebben die niet reageert op de standaard toegepaste analgetische therapie.
De eerste en tweede auteur droegen in gelijke mate bij aan deze publicatie.
Aan dit onderzoek droegen bij dr.E.Buskens en dr.N.J.de Wit (onderzoeksopzet), dr.A.A.A.Bak, ir.J.H.den Breejen en J.Schipper-Kleijn (onderzoeksorganisatie), prof.dr.B.A.van Hout (analyse van de onderzoeksresultaten) en dr.J.W.G.Jacobs (commentaar op het manuscript). Het
onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de medewerkende anesthesiologen en huisartsen. De epidurale injecties werden verricht in de
volgende ziekenhuizen: Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen;
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven; Deventer Ziekenhuis; Diakonessenhuis, Utrecht en Zeist; Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn en Zutphen; Isala
klinieken, Zwolle; Maasziekenhuis, Boxmeer; Máxima Medisch Centrum,
Eindhoven en Veldhoven; Meander Medisch Centrum, Amersfoort; Medisch Centrum Alkmaar; Mesos Medisch Centrum, Utrecht; Slingeland
2654
Ziekenhuis, Doetinchem; Universitair Medisch Centrum St Radboud,
Nijmegen; Universitair Medisch Centrum Utrecht; Ziekenhuis Gelderse
Vallei, Ede; Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem; Ziekenhuis St Jansdal, Harderwijk en Ziekenhuis Zevenaar.
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Dworkin RH, Portenoy RK. Pain and its persistence in herpes zoster.
Pain. 1996;67:241-51.
Alper BS, Lewis PR. Treatment of postherpetic neuralgia: a systematic
review of the literature. J Fam Pract. 2002;51:121-8.
Kost RG, Straus SE. Postherpetic neuralgia – pathogenesis, treatment, and prevention. N Engl J Med. 1996;335:32-42.
Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb
LD, et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352:2271-84.
Alper BS, Lewis PR. Does treatment of acute herpes zoster prevent or
shorten postherpetic neuralgia? A systematic review of the literature.
J Fam Pract. 2000;49:255-64.
Lancaster T, Silagy C, Gray S. Primary care management of acute herpes zoster: systematic review of evidence from randomized controlled
trials. Br J Gen Pract. 1995;45:39-45.
Jackson JL, Gibbons R, Meyer G, Inouye L. The effect of treating
herpes zoster with oral acyclovir in preventing postherpetic neuralgia. A meta-analysis. Arch Intern Med. 1997;157:909-12.
Rowbotham MC, Baron R, Fields HL. Spectrum of pain mechanisms
contributing to PHN. In: Watson CPN, Gershon AA, editors. Herpes
zoster and postherpetic neuralgia. 2nd ed. Amsterdam: Elsevier;
2001. p. 183-95.
Winnie AP, Hartwell PW. Relationship between time of treatment
of acute herpes zoster with sympathetic blockade and prevention
of post-herpetic neuralgia: clinical support for a new theory of the
mechanism by which sympathetic blockade provides therapeutic
benefit. Reg Anesth. 1993;18:277-82.
Opstelten W, Wijck AJ van, Stolker RJ. Interventions to prevent
postherpetic neuralgia: cutaneous and percutaneous techniques.
Pain. 2004;107:202-6.
Wijck AJM van, Opstelten W, Essen GA van, Sival P, Verheij TJ, Stolker
RJ, et al. Herpes zoster en post-herpetische neuralgie: beleid in eerste
en tweede lijn. Ned Tijdschr Pijn en Pijnbestr. 2003;22:18-21.
Opstelten W, Wijck AJM van, Essen GA van, Buskens E, Bak AAA,
Kalkman CJ, et al. The PINE study: rationale and design of a randomised comparison of epidural injection of local anaesthetics and
steroids versus care-as-usual to prevent postherpetic neuralgia in the
elderly. BMC Anesthesiol. 2004;4:2.
Opstelten W, Wijck AJ van, Moons KG. Design issues for studies into
prevention of chronic pain: lessons from post-herpetic neuralgia.
Anaesthesia. 2004;59:213-5.
Gnann jr JW, Whitley RJ. Herpes zoster. N Engl J Med. 2002;347:
340-6.
Cousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural blockade in clinical anesthesia
and management of pain. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 december;150(48)
16 Opstelten W, Mauritz JW, Wit NJ de, Wijck AJ van, Stalman WA, Essen
GA van. Herpes zoster and postherpetic neuralgia: incidence and risk
indicators using a general practice research database. Fam Pract.
2002;19:471-5.
17 Whitley RJ, Weiss HL, Soong SJ, Gnann JW. Herpes zoster: risk categories for persistent pain. J Infect Dis. 1999;179:9-15.
18 Coplan PM, Schmader K, Nikas A, Chan IS, Choo P, Levin MJ, et al.
Development of a measure of the burden of pain due to herpes zoster
and postherpetic neuralgia for prevention trials: adaptation of the
brief pain inventory. J Pain. 2004;5:344-56.
19 Rowbotham MC. Postherpetic neuralgia. Semin Neurol. 1994;14:
247-54.
20 Perkins HM, Hanlon PR. Epidural injection of local anesthetic and
steroids for relief of pain secondary to herpes zoster. Arch Surg.
1978;113:253-4.
21 Rutgers MJ, Dirksen R. The prevention of postherpetic neuralgia:
a retrospective view of patients treated in the acute phase of herpes
zoster. Br J Clin Pract. 1988;42:412-4.
22 Hope-Simpson RE. The nature of herpes zoster: a long-term study
and a new hypothesis. Proc R Soc Med. 1965;58:9-20.
23 Abram SE, O’Connor TC. Complications associated with epidural
steroid injections. Reg Anesth. 1996;21:149-62.
24 Fitzgibbon DR, Posner KL, Domino KB, Caplan RA, Lee LA, Cheney
FW. Chronic pain management. American Society of Anesthesiologists Closed Claims Project. American Society of Anesthesiologists.
Anesthesiology. 2004;100:98-105.
25 Moen V, Dahlgren N, Irestedt L. Severe neurological complications
after central neuraxial blockades in Sweden 1990-1999. Anesthesiology. 2004;101:950-9.
26 Cluff R, Mehio AK, Cohen SP, Chang Y, Sang CN, Stojanovic MP. The
technical aspects of epidural steroid injections: a national survey.
Anesth Analg. 2002;95:403-8.
27 Liu SS, Melmed AP, Klos JW, Innis CA. Prospective experience with
a 20-gauge Tuohy needle for lumbar epidural steroid injections.
Is confirmation with fluoroscopy necessary? Reg Anesth Pain Med.
2001;26:143-6.
28 Pasqualucci A, Pasqualucci V, Galla F, De Angelis V, Marzocchi V,
Colussi R, et al. Prevention of post-herpetic neuralgia: acyclovir and
prednisolone versus epidural local anesthetic and methylprednisolone. Acta Anaesthesiol Scand. 2000;44:910-8.
29 Whitley RJ, Weiss H, Gnann jr JW, Tyring S, Mertz GJ, Pappas PG, et
al. Acyclovir with and without prednisone for the treatment of herpes
zoster. A randomized, placebo-controlled trial. The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study
Group. Ann Intern Med. 1996;125:376-83.
30 Wood MJ, Johnson RW, McKendrick MW, Taylor J, Mandal BK, Crooks
J. A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster. N Engl J Med.
1994;330:896-900.
Abstract
Treatment of patients with herpes zoster by epidural injection of steroids
and local anaesthetics: less pain after 1 month, but no effect on longterm postherpetic neuralgia – a randomised trial
Objective. To assess the effectiveness of a single epidural injection of
steroids and local anaesthetics, as a supplement to the standard treatment, for the prevention of postherpetic neuralgia in older patients with
herpes zoster.
Design. Open randomised trial.
Method. In the period September 2001-February 2004, 598 patients,
aged > 50 years, with acute herpes zoster (rash for < 7 days) below dermatome C6, were randomly assigned to receive either standard therapy (oral
antiviral agents and analgesics) alone or standard therapy plus an additional single epidural injection of 80 mg methylprednisolone and 10 mg
bupivacaine. The primary endpoint was the proportion of patients with
zoster-associated pain one month after inclusion. The presence and
severity of zoster-associated pain at other time points were secondary
endpoints.
Results. At one month, pain was reported by 137 (48%) patients in the
injection group versus 164 (58%) in the control group (relative risk; RR:
0.83; 95% CI: 0.71-0.97; p = 0.02). After three months, these values
were 58 (21%) and 63 (24%), respectively (RR: 0.89; 95% CI: 0.65-1.21;
p = 0.47), and at 6 months: 39 (15%) and 44 (17%) (RR: 0.85; 95% CI:
0.57-1.13; p = 0.43). No subgroups were detectable in which the relative
risk for pain at one month after inclusion substantially differed from the
overall estimate. At one month, the median severity of pain in the injection group was 2 (on a 100-points scale) versus 6 in the control group
(p = 0.02). At later follow-up, there was no longer any statistically significant difference in the severity of pain between the two groups. No patient
had major adverse events related to the epidural injection.
Conclusion. A single epidural injection of steroids and local anaesthetics
in the acute phase of herpes zoster resulted in a modest decrease in zoster-associated pain in the first month. This treatment did not, however,
prevent long-term postherpetic neuralgia.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2649-55
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 december;150(48)
2655