Oktober 2003.pmd - AZ Maria Middelares

november 2003
Hot Spots
Nieuwsbrief van het Laboratorium AZ Maria Middelares • Sint-Jozef
Opsporen van een tromboseneiging
De jaarlijkse incidentie van diepe veneuze trombose (DVT) bedraagt 2 tot 3 gevallen per 1000 (1). Deze
incidentie neemt toe met de leeftijd tot bijna 1% bij ouderen (2). Ongeveer drie op tien patiënten met een
DVT hebben een aangeboren tromboseneiging.
We belichten in deze hotspot de aangeboren en verworven vormen van trombofilie. Deze kunnen door
bloedonderzoek worden aangetoond.
1 Vormen van trombofilie
Bij een groep patiënten met een veneuze trombose of
longembolie is de prevalentie van aangeboren
trombofilie de volgende (1):
· APC-resistentie of F V- mutatie ‘Leiden’: 12-20%
van de gevallen (bij trombose in de zwangerschap:
40% van de gevallen)
· Protrombinemutatie G20210A (of F II mutatie):
6-10%
· Proteïne C-deficiëntie: 3-5%
· Proteïne S-deficiëntie: 2-3%
· Antitrombine III-deficiëntie: 1-2%
Andere oorzaken van een verhoogde stollingsneiging
zijn aangeboren of verworven hyperhomocysteïnemie
en Lupus Anticoagulans (verworven) die beide
veneuze en arteriële trombosen kunnen veroorzaken.
Een erfelijke tromboseneiging wordt teruggevonden in
25-40% van de trombosegevallen.
1.1 APC-resistentie (synoniem: F V-mutatie
‘Leiden’)
De bloedstolling wordt gereguleerd door een groot
aantal pro- en anticoagulante eiwitten waartussen
normaliter een balans bestaat. Bij beschadiging van
weefsel wordt een cascade van stollingsfactoren
geactiveerd waardoor fibrine wordt gevormd om het
defect te sluiten. In deze cascade kan de geactiveerde
Factor V worden geïnactiveerd door anticoagulerende
eiwitten waaronder het geactiveerd proteïne C (APC).
Door een puntmutatie in het gen dat codeert voor F V
kan F V niet meer omgezet worden van een actieve in
een inactieve vorm. Dit verklaart de tromboseneiging
die 7 tot 10 maal hoger ligt bij deze patiënten.
Hot Spots
Volgens een onderzoek van het stollingslab van het UZ
Gent bedraagt de prevalentie van APC-resistentie in
de bevolking 5% (3). Ridker vond bij blanke Amerikanen een gelijkaardige prevalentie, namelijk 5,27%;
bij Afrikaanse en Aziatische Amerikanen bedraagt de
prevalentie respectievelijk 1,23% en 0,45% (4).
Bepaling en interpretatie
- functionele test: Een aPTT wordt uitgevoerd op het
plasma van de patiënt nà toevoeging van APC (A) en
zonder toevoeging van APC (B). De stollingstijd (A)
na toevoeging van APC is normaliter minstens tweemaal verlengd door het antistoleffect van APC. Bij
APC-resistentie is deze verlenging minder uitgesproken. De aanwezigheid van de F V-mutatie verlaagt dus
de APC-ratio (A/B).
- DNA-onderzoek met de PCR-methode is nuttig
voor de zekerheidsdiagnose.
1.2 Protrombinemutatie G20210A of F II mutatie
Deze mutatie vertaalt zich in een verhoging van de
plasmaspiegel van protrombine (>115%), waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde synthese in de lever
(2). Hierdoor verhoogt het tromboserisico 2 tot 4
maal, afhankelijk van de concentratie aan protrombine.
Deze mutatie komt vaak samen met APC-resistentie
voor. Zij zou vooral leiden tot intracraniële veneuze
trombosen.
Bepaling
De diagnose kan uitsluitend door DNA-onderzoek
gesteld worden (PCR-methode).
1
1.3 Proteïne C-deficiëntie
Wanneer proteïne C geactiveerd wordt tot Activated
Protein C (APC) remt het in de stollingscascade de
plasmatische stolling af. Een gebrek aan proteïne C is
een gevolg van diverse mutaties en wordt autosomaal
dominant overgeërfd. Heterozygoten vertonen een
trombofilie; homozygoten overlijden meestal kort na de
geboorte door purpura fulminans.
De prevalentie in de bevolking bedraagt 1/500 (5).
Bepaling en interpretatie
Het meten van proteïne C gebeurt bij voorkeur door
bepaling van de proteïne C activiteit met een
enzymatische methode. Is de activiteit gedaald dan
wordt de eiwitconcentratie bepaald met een
immunologische methode (6).
De plasmaspiegels dalen met de leeftijd, bij orale
contraceptie en bij verschillende aandoeningen. Dit
bemoeilijkt de diagnose.
Aangezien proteïne C vitamine K-afhankelijk is, daalt
het gehalte bij behandeling met perorale
anticoagulantia. In dat geval moeten de referentiewaarden worden aangepast.
Referentiewaarden voor proteïne C activiteit liggen
tussen 58 en 169%.
1.4 Proteïne S-deficiëntie
Ook proteïne S is een van vitamine K afhankelijk
eiwit, dat in vrije en gebonden vorm in plasma circuleert. Alleen het vrije proteïne S fungeert als co-factor
voor geactiveerd proteïne C (APC). Een tekort
resulteert in een onvoldoende remming van het
stollingssysteem en in een verhoogde trombosekans.
Het defect komt eerder zelden voor in de bevolking
(1/2000 tot 1/10.000) (1).
Bepaling en interpretatie
Met immunologische methoden kunnen zowel het
totale proteïne S als vrij proteïne S bepaald worden.
Vrouwen hebben iets lagere waarden dan mannen.
Contraceptiva met oestrogenen doen het proteïne Sgehalte flink dalen, wat van belang is voor de diagnose
van een deficiëntie. Ook bij patiënten die perorale
anticoagulantia gebruiken zijn aangepaste referentiewaarden nodig. Tijdens de zwangerschap daalt het
proteïne S in belangrijke mate en normaliseert vlug
postpartum. Neonaten hebben een verlaagd totaal
proteïne S (idem voor proteïne C), terwijl de vrije
Hot Spots
fractie normaal is (6). Zoals voor proteïne C is de
diagnose niet steeds eenvoudig omdat een verlaagd
proteïne S een gevolg kan zijn van verschillende
aandoeningen of factoren.
Referentiewaarden voor het proteïne S vrij antigeen
liggen tussen 51 en 144%.
1.5 Antitrombine III-deficiëntie
Antitrombine (AT) is de belangrijkste fysiologische
remmer in ons stollingssysteem. Antitrombine werkt
vooral door trombine en factor Xa te remmen.
Een antitrombine III-deficiëntie kan het gevolg zijn van
een aantal aandoeningen zoals ernstig leverlijden,
nefrotisch syndroom, diffuse intravasale stolling. Ook
bij orale contraceptie is de plasmaconcentratie verlaagd. In de acute fase van een belangrijke trombose
daalt het AT-gehalte. Tijdens en vlak na de langdurige
toediening van heparines kan de AT-activiteit gedaald
zijn. De diagnose van een erfelijke deficiëntie wordt
door al deze mogelijke oorzaken van gedaalde ATconcentratie bemoeilijkt.
Bepaling en interpretatie
Het meten van de AT-activiteit berust op de remming
van factor Xa door antitrombine in aanwezigheid van
heparine. De mate van remming is recht evenredig met
de activiteit van antitrombine (2).
Referentiewaarden voor AT-activiteit liggen tussen 80
en 120%. Vindt men bij een risicopatiënt bij herhaling
waarden van 40 tot 80% dan kan de diagnose gesteld
worden.
1.6 Hyperhomocysteïnemie
Hyperhomocysteïnemie veroorzaakt zowel veneuze als
arteriële trombosen, waarschijnlijk door verstoring van
de verschillende antitrombotische eigenschappen van
het vasculair endotheel (1,6). De aandoening kan
aangeboren of verworven zijn en komt vooral bij
mannen en ouderen voor (7). De prevalentie van
hyperhomocysteïnemie bedraagt 5 tot 10% in de
algemene bevolking (waarde > 15 µmol/L) (8).
De aangeboren vorm wordt meestal veroorzaakt
door een deficiëntie van cystathionine-β-synthase
(CBS). Homozygote deficiëntie veroorzaakt al op
jeugdige leeftijd fataal verlopende trombo-embolie en
atherosclerose. De heterozygote vorm verloopt milder
en een geeft een verhoogd risico op atherosclerose.
2
Een tweede oorzaak van erfelijke hyperhomocysteïnemie zijn diverse thermolabiele varianten
(homozygoot) van het enzym
methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR), te
wijten aan puntmutaties in het DNA (2). Heterozygote
CBS-deficiëntie en thermolabiele MTHFR-varianten
zijn waarschijnlijk onbelangrijk zonder bijkomend
foliumzuur en/of vitamine B 12-tekort (1).
De verworven vorm wordt meestal veroorzaakt door
vitamine B6-, B12- en of foliumzuurtekort, waarbij
foliumzuurdeficiëntie het meest voorkomt (2). Ook
nierinsufficiëntie kan hyperhomocysteïnemie veroorzaken.
2 Bij wie en wanneer een aangeboren
stollingsafwijking opsporen?
Bepaling en interpretatie
Hyperhomocysteïnemie wordt aangetoond op een
EDTA-monster bewaard op ijs.
Vanaf 10 µmol/L stijgt het risico op coronaire trombose; het risico op veneuze trombose stijgt pas vanaf ±
20 µmol/L (6).
Indien screening aangewezen is gebeurt dit bij voorkeur vóór de zwangerschap.
Bij gebruik van orale anticoagulantia moeten de
referentiewaarden worden aangepast voor de
trombofiliefactoren die vitamine K-afhankelijk zijn
(proteïne C en S).
Abnormale tests worden na 1 tot 3 maanden herhaald.
Voor een volledig trombofilieonderzoek is de afname
van 3 citraatbuisjes van 5ml vereist.
1.7 Lupus Anticoagulans (LA)
Dit is een niet-erfelijke (verworven) toestand waarbij
het lichaam antilichamen maakt tegen een bepaald
bestanddeel (fosfolipiden) van de membraan van de
bloedplaatjes.
Dit geeft het aparte resultaat dat aan de ene kant de
aPTT (stollingstijd) verlengd kan zijn wat meestal een
bloedingsneiging geeft, en aan de andere kant een
verhoogde kans op trombose. De aPTT verlenging is
enkel een laboratoriumfenomeen.
De aanwezigheid van LA kan deel uitmaken van het
zgn. antifosfolipiden syndroom waarbij antifosfolipiden
(anticardiolipinen) antistoffen kunnen worden aangetoond. Het voorkomen van LA is gerelateerd aan een
verhoogde kans op veneuze trombose, een verhoogde
kans op arteriële trombo-embolie en op problemen
tijdens de zwangerschap. LA werd voor het eerst
geobserveerd bij mensen met SLE maar wordt ook
uitgelokt door infecties, medicijnen en andere ziekten.
Bepaling
Het opsporen van LA gebeurt in plasma.
Veneus
Arterieel
Tabel: oorzaken van verhoogde stollingsneiging
Hot Spots
· bij volwassenen jonger dan 45 jaar met een
veneuze trombo-embolie
· bij familiale anamnese van recidiverende veneuze
accidenten
· bij een veneuze trombose tijdens de zwangerschap
· bij een veneuze trombose in de eerste maanden van
contraceptie met oestrogenen (3)
· bij een veneuze trombose op een ongewone lokalisatie (v. subclavia, v. porta, v. mesenterica, sinus
cavernosus) (2)
3 Consequenties voor de patiënt
De diagnose van trombofilie heeft belangrijke gevolgen. Bij deze patiënten zal men
· geen perorale anticonceptie voorschrijven
· perorale anticoagulantia toedienen bij recidiverende
DVT
· onderzoek naar erfelijke trombofilie bij familieleden
uitvoeren
· Heparineprofylaxe instellen in het geval van een
bijkomend risico zoals ingrepen, immobilisatie, langdurige vliegreizen, enz. (3).
„
Aangeboren
- APC-resistentie of F V- mutatie
‘Leiden’
- Protrombinemutatie G20210A
(of F II mutatie)
- Proteïne C-deficiëntie
- Proteïne S-deficiëntie
- Antitrombine III-deficiëntie
- Hyperhomocysteïnemie
Hyperhomocysteïnemie
Verworven
- Hyperhomocysteïnemie
- Lupus Anticoagulans
- Hyperhomocysteïnemie
- Lupus Anticoagulans
3
Samenvatting
•
•
•
•
•
•
•
25-40% van de patiënten met een DVT hebben een aangeboren tromboseneiging.
Bij patiënten met een DVT vindt men volgende aangeboren stollingsafwijkingen: APC-resistentie
(synoniem: F V- mutatie ‘Leiden’): 12-20% van de gevallen (bij trombose in de zwangerschap: 40% van
de gevallen), protrombinemutatie G20210A (of F II mutatie): 6-10%, proteïne C-deficiëntie: 3-5%,
proteïne S-deficiëntie: 2-3%, antitrombine III-deficiëntie: 1-2%
Hyperhomocysteïnemie veroorzaakt zowel veneuze als arteriële trombosen en kan aangeboren of
verworven zijn.
De aanwezigheid van Lupus Anticoagulans is een verworven toestand gerelateerd aan een verhoogde
kans op veneuze trombose, een verhoogde kans op arteriële problemen en problemen tijdens de
zwangerschap.
Indicaties voor onderzoek naar erfelijke trombofilie zijn: DVT bij volwassenen jonger dan 45 jaar, DVT
tijdens de zwangerschap, DVT in de eerste maanden van orale contraceptie met oestrogenen, DVT op
een ongewone lokalisatie en familiale anamnese van recidiverende DVT.
Een volledig trombofilieonderzoek vereist de afname van 3 citraatbuisjes van 5ml.
Bij gebruik van perorale anticoagulantia moeten de referentiewaarden voor bepaalde trombofiliefactoren
(proteïne C en S) worden aangepast.
Literatuur
1
2
3
4
5
6
Criel A. Symposium Congenitale oorzaken van
verhoogde neiging tot veneuze trombosen: trombofilie
5/6/2003 AZ-Sint-Jan.
Van Leusden A et al. Diagnostisch Kompas 2003,
Voorlichting over aanvullende diagnostiek. Uitg.
Synavant.
Baele G. Opsporen van een tromboseneiging door
bloedonderzoek. Folia Diagnostica 1999;8 nr 2:23-30.
Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE.
Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and
women. Implications for venous thromboembolism
screening. JAMA 277, 1305: 1997
Tait RC et al. Prevalence of protein C deficiency in the
healthy population. Thromb Haemost. 1995
Jan;73(1):87-93.
David J.-L. Hemostatisch evenwicht. In: Wegwijzer in
laboratoriumdiagnose 2001, Garant-Leuven: 89-118.
7
8
Carmel L. Megaloblastic anemias. In: Kelley’s textbook
if internal medicine 2000. Lippincot.
Philadelphia:1765.
Booth L et al. Screening and Management of
Hyperhomocysteinemia for the Prevention of
Coronary Artery Disease Events. Canadian task force.
Preventive Health Care, 2000 Update. http://
www.ctfphc.org/Abstracts/Homocyst_abs.html
Uitgave
Laboratorium AZ Maria Middelares z Sint-Jozef, Kortrijksesteenweg 1026 te 9000 Gent - Tel. 09 241 69 50
Auteurs
Dr. Jan Dierick, Dr. Annic Sijs, Apr. Hilde Vanhouteghem, Apr. Koen Demey, dienst Klinische Biologie, AZMMSJ
Dr. Peter Mareen, wetenschappelijk medewerker
Hot Spots
4