Farmacotherapeutische actualiteit

Farmacotherapeutische actualiteit
Farmacotherapeutisch Bijblijven 22 mei 2013
De Backer T. , Vander Stichele RH . , De Paepe P., Petrovic M., Van Bortel L.
Heymans Instituut voor Farmacologie, Vakgroep Farmacologie, Universiteit Gent
Nieuwe geneesmiddelen
In de periode januari tot april 2013 kwam slechts één geneesmiddel met een echt nieuw actief
bestanddeel relevant voor de eerste lijn op de markt. Ciclopirox (Mycosten®), een
antimycoticum van de groep van de pyridonen, onder de vorm van nagellak, heeft als indicatie
distale onychomycosen zonder aantasting van de nagelwortel. Deze lak wordt éénmaal per dag
aangebracht gedurende 3 maanden voor onychomycosen ter hoogte van de vingers en tot 6
maanden voor onychomycosen ter hoogte van de tenen. De doeltreffendheid is vergelijkbaar
met deze van amorolfine. Ongewenste effecten zijn zeldzaam en betreffen meestal lokale periunguale reacties.
De overige nieuwe geneesmiddelen zijn bestemd voor meer specialistisch gebruik en intrahospitaal. Chloorprocaïne (Ampres®) is een lokaal anestheticum voorgesteld voor intrathecale
anesthesie. Scopolaminehydrobromide (Scopolamine Sterop®) is een inspuitbare oplossing
geregistreerd voor de behandeling van doodsreutel en als premedicatie vóór anesthesie of
medisch onderzoek van de luchtwegen.
De twee volgende nieuwe geneesmiddelen hebben hun indicaties binnen de oncologie. Tegafur
(Teysuno®), prodrug van fluorouracil, wordt gebruikt voor de behandeling van gevorderde
maagkanker. Vandetanib (Caprelsa®), een inhibitor van meerdere tyrosinekinasen, is geïndiceerd
voor de behandeling van niet-operabele of gemetastaseerde medullaire schildklierkanker.
Teruggetrokken geneesmiddelen (januari 2013 –mei 2013)
Amifostine (Ethyol®) dat zonder veel evidentie gebruikt werd om neutropenie tijdens
antitumorale behandeling en monddroogte bij radiotherapie te beperken, is van de markt
verdwenen.
Nieuwe informatie over geneesmiddelen
Nieuwe orale anticoagulantia (NOAC)(1;2)
Dabigatran (Pradaxa®) , een directe thrombine inhibitor, is gecontra-indiceerd als anticoagulans in
geval van mechanische hartklepprothese en wordt afgeraden bij biologische hartklepprothese. Deze
contra-indicatie kwam er op basis van de resultaten van de RE-ALIGN studie. (3) De andere nieuwe
orale anticoagulantia rivaroxaban (Xarelto®) en apixaban (Eliquis®) zijn Xa
evenmin geïndiceerd als anticoagulans bij hartklepprothesen.
inhibitoren en zijn
Apixaban (Eliquis®) heeft een nieuwe geregistreerde indicatie, naast preventie van diepe veneuze
thrombose en longembool bij majeure orthopedische chirurgie (heup-en of knieprothese), met name
preventie van thrombo-embolische events bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie
(VKF) geassocieerd met een of meerdere
risicofactoren. Twee grote gerandomiseerde
gecontroleerde studies (RCTs) ondersteunen deze indicatie. In de ARISTOTLE studie bleek apixaban 2
x 5mg/dag (2 x 2,5 mg/dag in geselecteerde patiënten) superieur tegenover warfarine in de
preventie van stroke of systemische embolie (HR 0,79; 95%CI: 0,66-0,95; p<0,001 voor noninferioriteit, p=0,01 voor superioriteit; NNT 303 patiënten). Het risico op majeure bloedingen
verminderde met 31% (HR 0,69; 95%CI: 0,60-0,80; p<0,001). Het risico op totale mortaliteit daalde
met 11% (p= 0,047). (4) De AVERROES studie ging na of apixaban 2 x 5 mg/d (2 x 2,5 mg/dag in
geselecteerde patiënten) superieur was ten opzichte van aspirine 81-324 mg/dag voor de preventie
van stroke of systemische embolie bij patiënten ongeschikt voor vitamine K antagonisten
behandeling. Apixaban bleek superieur tegenover aspirine in de preventie van stroke of systemisch
embool (HR 0,45 (95% CI: 0,32-0,62; p<0,001 voor superioriteit). Er was geen significant verschil
tussen apixaban en aspirine in het risico op majeure bloedingen (HR 1,13; 95%CI: 0,74-1,75;
p=0,057). (5) Hierop adviseerde de European Society of Cardiology om antiplaatjestherapie voor VKF
enkel te overwegen indien patiënten anticoagulantia weigeren of niet tolereren (om redenen niet
gerelateerd aan bloeding). (6)
Ivabradine
Ivabradine (Procorolan®), een sinusknoop inhibitor, heeft opnieuw terugbetaling in ons land vanaf 1
mei 2013 en dit voor de indicatie van chronisch hartfalen NYHA klasse II tot IV met systolische
dysfunctie met een ejectiefractie < 35% (geobjectiveerd door een recente echocardiografie (< 1 jaar),
sinusritme en hartfrequentie >75/min (geobjectiveerd door deze zelfde echocardiografie). De
aanvraag dient te gebeuren door een cardioloog of internist. De dosering bedraagt 2 x 5 mg à 2 x 7,5
mg/dag.
Strontiumranelaat
Een recente veiligheidsanalyse stelde dat er een hoger risico bestaat op (niet-fataal) myocardinfarct
met het gebruik van strontiumranelaat (Protelos ®). Hierop volgden een beperking van de indicaties,
nieuwe contra-indicaties en waarschuwingen. De indicaties voor strontiumranelaat zijn ernstige
osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met hoog fractuurrisico en ernstige osteoporose bij
mannen met een verhoogd fractuurrisico. Het medicijn mag alleen gestart worden door artsen met
ervaring met de behandeling van osteoporose en de beslissing moet gebaseerd zijn op de evaluatie
van het individuele totale risico van de patiënt. Naast de reeds gekende contra-indicaties zijn de
nieuw gestelde contra-indicaties patiënten met ischemisch hartlijden, perifeer arterieel lijden,
cerebrovasculair lijden en ongecontroleerde hypertensie. In de waarschuwingen adviseert men de
evaluatie van het risico op cardiovasculaire aandoeningen vóór de start van de therapie en op
regelmatige tijden tijdens de behandeling, patiënten met significante risicofactoren voor
cardiovasculaire aandoeningen enkel te behandelen na grondige evaluatie, en behandeling met
strontiumranelaat te stoppen indien patiënt ischemisch hartlijden, perifeer arterieel lijden of
cerebrovasculair lijden ontwikkelt of bij bestaan van ongecontroleerde hypertensie.
Domperidone
Naar aanleiding van waarschuwingen in verband met het risico op QT-verlenging door domperidone
worden specialiteiten op basis van domperidone (Motilium®) voorschriftplichtig in België
(aanbeveling van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten(FAGG)).
De vormen voor gebruik bij kinderen (suppo’s en orale oplossing) zijn reeds lange tijd
voorschriftplichtig; nu worden ook de vormen voor gebruik bij volwassenen en kinderen ouder dan
12 jaar voorschriftplichtig. Domperidone is in verband gebracht met verlenging van het QT interval
bij jonge kinderen, bij hoge doses (> 30mg/dag voor volwassene) en bij patiënten ouder dan 60 jaar.
De data, zeker over een eventueel risico van torsades de pointes en plotse dood, zijn beperkt. Gezien
het risico van QT verlenging door domperidone, is zeker voorzichtigheid geboden bij jonge kinderen,
ouderen, patiënten met elektrolytenstoornissen of onderliggend hartlijden, zeker bij hoge doses.
Doses hoger dan 30mg per dag zijn afgeraden.
Geneesmiddelen gekend met risico van QT-verlenging
Naast het hierboven vermelde domperidone hebben de volgende geneesmiddelen (niet limitatieve
opsomming ) een bekend risico op QT-verlenging: anti-aritmica, voornamelijk de klasse IA en klasse
III anti-aritmica en iets minder frequent de klasse IC; ondansetron (vooral in hoge intraveneuze
doses); de selectieve oestrogeenreceptor modulator toremifen; methadon; antipsychotica;
antidepressiva (tricyclische antidepressiva, voornamelijk bij overdosering en citalopram en
escitalopram); atomoxetine; cannabis; anti-tumorale middelen (zoals tyrosinekinase-inhibitoren); en
anti-infectieuze middelen (onder andere macroliden, quinolones, en sommige protease-inhibitoren).
Uit de klasse van de antibiotica geven we op basis van twee recente publicaties een verdere
toelichting betreffende azithromycine en cardiovasculaire dood. (7;8)
Azithromycine en cardiovasculaire dood
Macroliden worden in verband gebracht met QT verlenging en torsades de pointes, en risico op
plotse dood. Meer specifiek erythromycine, vooral bij snelle intraveneuze toediening, en
clarithromycine worden hiermee geassocieerd. Hoewel voor azithromycine aangenomen wordt dat
de cardiotoxiciteit laag is, zijn met azithromycine enkele gevallen van ventrikelaritmiëen beschreven.
A. Azithromycine en het risico op cardiovasculaire sterfte. (7)
In een retrospectieve cohortstudie ging Ray et al de cardiovasculaire en totale sterfte na in
een Tennessee Medicaid cohorte met een leeftijdsrange van 30 tot en met 74 jaar. Er werd
een toename gezien van de cardiovasculaire sterfte, voornamelijk plotse dood, (HR 2,88;
95%CI: 1,79-4,63) en totale sterfte (HR 1,85; 95%CI: 1,25-2,75) bij patiënten die gedurende 5
dagen azithromycine kregen ten opzichte van patiënten die geen antibioticum kregen of
patiënten die amoxicilline kregen. De toename was het grootst bij patiënten met het
grootste cardiovasculaire risico. In absolute cijfers blijft de risicotoename gering, met name,
per 1 miljoen antibioticumkuren, treden 47 extra cardiovasculaire sterfgevallen op tijdens
een behandeling met azithromycine in vergelijking met amoxicilline. Bij patiënten met het
hoogste cardiovasculaire risico bedraagt dit 245 extra cardiovasculaire sterfgevallen per 1
miljoen antibioticakuren.
De risicotoename verdween na het stoppen van de behandeling. De auteurs concludeerden
dat een 5-daagse azithromycinekuur geassocieerd was met een geringe toename in
cardiovasculaire sterfte, meest uitgesproken bij patiënten met een hoog baseline risico voor
cardiovasculaire aandoeningen.
Enkele van de beperkingen van deze retrospectieve cohortstudie zijn dat er niet is nagegaan
wat de precieze oorzaak is van het meer frequent optreden van plotse dood met
azithromycine (er zijn onder andere geen gegevens over QT-verlenging), dat het onduidelijk
is of het risico nu groter is voor azithromycine dan voor de andere macroliden en bias en
confounding factoren kunnen niet uitgesloten worden.
In afwachting van meer gegevens, lijkt het raadzaam om voorzichtig te zijn wanneer naast
azithromycine ook andere geneesmiddelen worden genomen die het QT-interval verlengen
en bij patiënten met hoog baseline risico voor aritmieën.
B. Gebruik van azithromycine en sterfte tengevolge van cardiovasculaire oorzaken. (8)
In een retrospectieve cohortstudie ging Svanstrom et al het gebruik van azithromycine en het
voorkomen van cardiovasculaire sterfte na in een Deense volwassen populatie met een
leeftijd tussen 18 en 64 jaar. Het risico op cardiovasculaire sterfte bleek significant
toegenomen tijdens azithromycinegebruik (5-daagse behandeling) tegenover geen
antibioticagebruik (RR 2,85; 95%CI: 1,13-7,24). Het risico op cardiovasculaire sterfte bleek
niet toegenomen als men de sterftes onder azithromycine gebruik stelde tegenover de
sterftes onder gebruik van andere antibiotica (14 cardiovasculaire doden onder
azithromycine versus 146 doden onder peniciline V, RR 0,93; 95%CI: 0,56-1,55). De conclusie
van de auteurs was dat azithromcyine gebruik niet geassocieerd is met een verhoogd risico
op cardiovasculaire dood in een algemene populatie volwassenen van jonge en middelbare
leeftijd.
Men zou aldus kunnen besluiten dat het risico van cardiale toxiciteit met azithromycine eerder
beperkt is tot hoog risico populaties. Voor een doorsnee volwassene van jonge en middelbare leeftijd
lijkt er geen onmiddellijke reden tot bezorgdheid. Echter in een populatie met een verhoogd
cardiovasculair risico dient steeds het baten/risico van azithromycine gebruik afgewogen te worden.
Referenties
(1) De Backer T, Christiaens T. Anticoagulantia, een veld in beweging. Tijdschr voor
Geneeskunde 2010; 66:695-8.
(2) De Backer T, Christiaens T. Nieuwe anticoagulantie: een veld in blijvende beweging.
Tijdschr voor Geneeskunde 2013; 69:158-61.
(3) Van de Werf F, Brueckmann M, Connolly SJ, Friedman J, Granger CB, Hartter S, et al. A
comparison of dabigatran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves:
THE Randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral
dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN). Am Heart J
2012; 163:931-7.
(4) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-92.
(5) Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364:806-17.
(6) Camm AJ, Lip GY, De CR, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of
the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC
Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special
contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33:2719-47.
(7) Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of
cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366:1881-90.
(8) Svanstrom H, Pasternak B, Hviid A. Use of azithromycin and death from cardiovascular
causes. N Engl J Med 2013; 368:1704-12.