WNT10A-mutaties als verklaring voor tandagenesie
advertisement
H. Backaert, C. Carels Visie WNT10A-mutaties als verklaring voor tandagenesie In de onderzoeksliteratuur zijn al heel wat verschillende mutaties in het WNT10A-gen beschreven in verband met het voorkomen van tandagenesieën. Dergelijke mutaties kunnen aanleiding geven tot sterk uiteenlopende uiterlijke kenmerken. Klinisch kan eenzelfde genmutatie aanleiding geven tot louter hypodontie of tot uitgebreide syndromale afwijkingen. Zowel het Schöpf-Schulz-Passarge syndroom, odonto-onycho-dermale dysplasie als geïsoleerde tandagenesie werden reeds in verband gebracht met mutaties in dit gen. Ingeval het WNT10A-gen zou worden opgenomen in DNA-testen, is voorspeld dat geïsoleerde tandagenesie in 70% van de gevallen kan worden verklaard door een WNT10A-mutatie. Uit een analyse van alle gerapporteerde casussen in de onderzoeksliteratuur blijkt dat patiënten met een mutatie in beide allelen altijd een fenotype vertonen. Meer dan de helft hiervan heeft naast hypodontie ook klinische afwijkingen in andere ectodermale weefsels. Wanneer de patiënt nog beschikt over een niet-gemuteerd allel, heeft hij 41,3% kans asymptomatisch te zijn. Backaert H, Carels C. WNT10A-mutaties als verklaring voor tandagenesie Ned Tijdschr Tandheelkd 2014; 121: 541-544 doi: 10.5177/ntvt.2014.11.13207 Inleiding Elke tandarts wordt in de praktijk wel eens geconfronteerd met tandagenesie. Deze - schijnbaar onschuldige - afwijking heeft vaak een grote impact op de patiënt, zeker wanneer het gaat om uitgebreide tandagenesie. De oorzaak voor het afwezig zijn van een aantal tandkiemen is vaak niet onbekend. Recent heeft men vastgesteld dat tandagenesie in een groot aantal gevallen kan worden verklaard door een mutatie in het WNT10A-gen. Andere, reeds langer gekende, oorzakelijke genen voor tandagenesie zijn: MSX1, PAX9, AXIN2, EDA en EDARADD. Tandagenesie kan bovendien wijzen op een onderliggende pathologie ter hoogte van de overige ectodermale weefsels (voornamelijk huid, haar, nagels en (zweet)klieren). Door het duiden en verklaren van de exacte oorzaak van tandagenesie, kan weer een stap verder worden gezet in het proces om in de toekomst hypodontie eventueel te voorkomen of te behandelen. Wanneer patiënten een tandarts raadplegen met schijnbaar geïsoleerde tandagenesie, moet bovendien de nodige aandacht worden besteed aan het screenen van de overige ectodermale weefsels met het oog op mogelijke medische implicaties. Zo wordt gesuggereerd dat wanneer er symptomen zijn voor het Schöpf-Schulz-Passarge syndroom (SSPS), er een hoger risico bestaat op het ontwikkelen van maligne huidletsels (intermezzo 1). Voor een masterthesis is informatie uit de onderzoeksliteratuur over mutaties in het WNT10A-gen met betrek- Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde Leerdoelen Na het lezen van dit artikel: - heeft u inzicht in de relatie tussen mutaties in het WNT10A-gen en tandagenesie; - weet u waar heterozygositeit, homozygositeit en samengesteld heterozyositeit in dit kader toe kan leiden. king tot tandagenesie geïnventariseerd (Backaert, 2013). De gevonden informatie wordt hierna besproken. Het WNT10A-gen In het menselijk genoom kan een aantal genfamilies worden teruggevonden. Een daarvan wordt de WNT-genenfamilie genoemd. WNT is een samentrekking van wingless en int. Wingless is de naam van het met Wnt1 corresponderende gen bij de fruitvlieg (Drosophila Melanogaster) en ‘int’ staat voor de integratiepositie voor een retrovirus. Een WNT-gen codeert voor een WNT-eiwit, dat op celniveau een hele cascade van signaalreacties in gang zet. Deze cascade noemt men de WNT-signalisatiepathway. Deze WNT-pathway is essentieel voor een groot aantal ontwikkelingsprocessen, zoals de ontwikkeling van de hersenen, de ledematen, de organen en bot. Bij de mens ligt het WNT10A-gen, net als het WNT6gen, op chromosoom 2, welbepaald op positie 2q35. Het bestaat uit 4 exonen en codeert voor een mRNA van 2,4 kilobaseparen. Het WNT10A-eiwit is samengesteld uit 417 aminozuren. Intermezzo 1. SSPS en OODD Aan het Schöpf-Schulz-Passarge syndroom (SSPS) worden de volgende kenmerken toegeschreven: ooglidcysten (perioculaire apocriene hidrocystoma’s), hypodontie, hypotrichose (geringe haargroei), palmoplantaire hyperkeratose en nageldystrofie (nagelmisvorming). Volgens sommigen hebben patiënten die lijden aan het SSPS ook een hoger risico op huidkanker (Petrof et al, 2011). De aanwezigheid van ooglidcysten en het mogelijk verhoogde risico op huidkanker wordt door een aantal auteurs gezien als een verschil tussen SSPS en odonto-onycho dermale dysplasie (OODD). Dit onderscheid kan klinisch evenwel niet langer worden aangehouden omdat de aandoeningen zich ook binnen dezelfde families voordoen als expressie van obligaat dezelfde WNT10A-mutatie. Men neigt er toe om OODD en SSPS niet als 2 verschillende syndromen te beschouwen, maar om SSPS als onderdeel te zien van het OODD-spectrum (Wedgeworth et al, 2011). OODD wordt gekarakteriseerd door droog haar, ernstige hypodontie, vlakke tong, onychodysplasie, hyperhidrose en hyperkeratose van de huid (Petrof et al, 2011). 541 121 | november 2014 Backaert en Carels: WNT10A-mutaties als verklaring voor tandagenesie Visie Tijdens de tandontwikkkeling wordt dit eiwit teruggevonden in het dentale epitheel en ook in het mesenchym (Kantaputra en Sripathomsawat, 2011). Tot de andere afwijkingen behoren onder andere: nagelmisvormingen, verminderde lichaamsbeharing, hyperkeratose op handpalm- en voetzolen en cysten op de oogleden. Mutaties in het WNT10A-gen Genotype-fenotype relatie bij WNT10A-mutaties In het WNT10A-gen kunnen verschillende mutaties voorkomen. Deze mutaties kunnen aanleiding geven tot een grote variatie van uiterlijk waarneembare kenmerken, fenotypes. Daar WNT10A voornamelijk een rol speelt in de ontwikkeling van de ectodermale weefsels, worden afwijkingen ten gevolge van dergelijke mutaties dan ook in deze weefsels teruggevonden. Meer bepaald gaat het om afwijkingen ter hoogte van de gebitselementen, de tong, de huid, het haar en de nagels. Deze fenotypes kunnen geïsoleerd voorkomen, waarbij bijvoorbeeld enkel een aantasting van de huid wordt aangetroffen, of in het kader van een syndroom. Twee ectodermale dysplasiesyndromen worden in de onderzoeksliteratuur in verband gebracht met mutaties in het WNT10A-gen, het Schöpf-SchulzPassarge syndroom (SSPS) en odonto-onycho-dermale dysplasie (OODD) (Castori et al, 2008; Petrof et al, 2011). Recent heeft men vastgesteld dat mutaties in WNT10A ook aanleiding kunnen geven tot geïsoleerde tandagenesie (Van den Boogaard et al, 2012; Mostowska et al, 2013). Men spreekt van geïsoleerde tandagenesie wanneer een patiënt enkel een pathologie vertoont ter hoogte van de gebitselementen, en er verder geen enkele andere afwijking is. Hiertegenover staat de syndromale tandagenesie. Deze benaming wordt gegeven indien er naast de dentale afwijkingen nog andere afwijkingen aanwezig zijn, die mogelijk kunnen kaderen in een syndroom. Tot april 2013 werden er 27 verschillende WNT10Amutaties gerapporteerd in de onderzoeksliteratuur (afb. 1). Tussen vele daarvan bestaat een aanzienlijke overlap op klinisch en moleculair vlak. Een duidelijke prevalentie van het voorkomen van WNT10A-mutaties is nog niet gekend. Eenzelfde mutatie geeft niet steeds hetzelfde klinisch beeld; dit beeld wordt mede bepaald door andere invloeden zoals de (rest van de) genetische achtergrond, epigenetische en/of omgevingsfactoren (Wedgeworth et al, 2011). Al deze factoren kunnen bijdragen tot compensatie van een abnormaal WNT10A-eiwit. Dit resulteert mogelijk in een milder fenotype en een grotere klinische heterogeniciteit (Adaimy et al, 2007). Een individu bezit steeds 2 allelen van een bepaald gen. Het kan voorkomen dat slechts 1 van de 2 allelen een mutatie heeft, dan spreekt men van een ‘heterozygoot’ individu met nog 1 niet ‘aangetast’ allel. Wanneer beide allelen op dezelfde wijze zijn gemuteerd, dan noemen we dit ‘homozygoot’. Samengesteld heterozygoot betekent dat beide allelen zijn gemuteerd, maar niet op dezelfde wijze. Bohring et al (2009) stelden vast dat er bij de heterozygote individuen, met een normaal en een gemuteerd allel, een geslachtsgebonden manifestatiepatroon was. Heterozygote mannen toonden immers vaker agenesie of hypoplasie van de laterale maxillaire incisieven en minder nagel- of haarafwijkingen ten opzichte van de heterozygote !%$ -. -. *#$+, !"#$ *#$,' 1).& #' &') &+-%$, -,*#$ # -'+*#$ )!,& -' 0! 2$# -) -0 -. -$+'#$ ,,*#$ #''*#$ #'' 3$$ 4$)5 $$$ 6 78 Afb. 1. Positie van de geïdentificeerde mutaties in het WNT10A-gen. De horizontale lijn met cilinders stelt het WNT10A-gen voor. De exonen zijn de coderende delen, vandaar dat alle waargenomen mutaties thuishoren in een exon. De notatie voor een mutatie is steeds als volgt opgebouwd: p.3- letterige afkorting van oorspronkelijk aminozuur; aminozuurpositie; 3-letterige afkorting van het nieuwe, gemuteerde aminozuur. Een X staat voor het genereren van een stopcodon. Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde 542 121 | november 2014 Backaert en Carels: WNT10A-mutaties als verklaring voor tandagenesie Visie ϭϮϬ vrouwen. Bij 77% van de mannen werd een aantasting van het gebit waargeϭϬϬ nomen, bij vrouwen was dit slechts bij 25%. Dit verschil ϴϬ bleek bij homozygote of bij ďŝũŬŽŵĞŶĚĞĂĨǁŝũŬŝŶŐĞŶ samengesteld heterozygote ϲϬ patiënten afwezig te zijn ĞŶŬĞůĂĂŶƚĂƐƚŝŶŐĚĞŶƚŝƚŝĞ (Bohring et al, 2009). In ϰϬ ŐĞĞŶĨĞŶŽƚLJƉĞ andere onderzoeken werd dit geslachtsgebonden verϮϬ schil bij heterozygote individuen eveneens bevestigd Ϭ (Nagy et al, 2010; WedgeŚŽŵŽnjLJŐŽŽƚ ƐĂŵĞŶŐĞƐƚĞůĚ ŚĞƚĞƌŽnjLJŐŽŽƚ worth et al, 2011). In 2011 ŚĞƚĞƌŽnjLJŐŽŽƚ publiceerden Cluzeau et al Afb. 2. Dit schema geeft de relatie weer tussen het genotype en het bijhorende fenotype. Onder bijkomende afwijkingen echter een artikel waarbij dit geslachtsgebonden feno- worden aandoeningen van voornamelijk huid, haar en nagels bedoeld. Voorbeelden hiervan zijn: nagelmisvorming, vermintypisch verschil werd tegen- derde haargroei. gesproken. Bij heterozygote patiënten stelden zij vast dat tandanomalieën het meest gegevens waren van het genotype en een beschrijving van frequente kenmerk zijn, zowel bij mannen als vrouwen. het bijhorende fenotype. Van de 212 casussen waren er 57 personen homozyTot op de dag van vandaag is er nog geen concrete correlagoot voor een WNT10A-mutatie, 46 waren samengesteld tie aangetoond tussen genotype en fenotype. Van den Boogaard et al (2012) en Plaisancié et al heterozygoot en 109 waren heterozygoot, waarbij er 1 nor(2013) hebben recent gegevens gepubliceerd die specifiek maal allel aanwezig is. Van alle patiënten met een mutatie betrekking hebben op geïsoleerde tandagenesie: op 34 pa- in beide allelen was er geen enkele persoon die geen fenotiënten waren er 19 patiënten met een WNT10A-mutatie. type tot uiting bracht; al deze individuen vertoonden dus Dit komt neer op 56%. Een WNT10A-mutatie werd terug- een afwijkend klinisch beeld. In deze groep van homozygevonden bij 12 van de 17 patiënten met hypodontie bij gote en samengesteld heterozygote individuen vertoonden wie ook nog andere ectodermale weefsels afwijkingen ver- 40 op 100 personen enkel een abnormale manifestatie van toonden (71%) (Van den Boogaard et al, 2012). Er kon de dentitie, gaande van agenesie van 2 gebitselementen tot geen specifiek patroon van tandagenesie worden ontdekt volledige anodontie. Dit betekent dat een dubbele mutatie in de gerapporteerde casussen van WNT10A-mutaties. in elk geval minstens aanleiding geeft tot tandagenesie. Door inclusie van het WNT10A-gen in de DNA-testen, kan Iets meer dan de helft van deze patiënten vertoonde bovende genetische oorzaak van geïsoleerde hypodontie worden dien nog bijkomende afwijkingen ter hoogte van haren, nagels en huid (bijvoorbeeld nageldystrofie, hyperkeratose opgetrokken tot 70% (Van den Boogaard et al, 2012). Heterozygositeit, samengestelde heterozygositeit en van de handpalmen en voetzolen) (afb. 2). Individuen die nog beschikten over een niet gemuteerd homozygositeit kunnen alle gepaard gaan met ernstige hypodontie. Indien er een stopcodon wordt geïnduceerd door allel, een zogenoemd ‘wild type’ allel, vertoonden niet aleen mutatie in beide allelen (homozygoot), blijkt dit te zijn tijd een fenotype; 41,3% van deze personen (45/109) had geassocieerd met een bijna volledige afwezigheid van de geen afwijking en waren in dit opzicht volledig ‘gezond’. Bij definitieve dentitie. Het geslachtsgerelateerde patroon, dat een kleine helft (29/64) van het resterende aantal patiënwerd aangetoond door Bohring et al (2009), kon echter ten kon er tandagenesie worden gediagnosticeerd. Dit beniet worden bevestigd door het onderzoek van Van den tekent dat slechts 35 patiënten (32,1%) een fenotype tot Boogaard et al (2012). Gesteld kan worden dat er geen sig- uiting bracht waarbij meerdere ectodermale weefsels zijn nificante relatie bestaat tussen WNT10A-genotypen en betrokken (afb. 2). het aantal ontbrekende gebitselementen, noch het patroon Met de beschikbare gegevens kunnen geen relevante van agenesie, noch de aanwezigheid van bijkomende ken- uitspraken worden gedaan over de locatie van de mutatie merken (Van den Boogaard et al, 2012; Plaisancié et al, in het gen, noch over het corresponderende fenotype. 2013). De gegevens van 113 mannelijke en 99 vrouwelijke patiënten werden verwerkt in een overzicht. Het door Bohring Analyse van gerapporteerde data et al (2009) gesuggereerde geslachtsgebonden manifestaNa het invoeren van de zoekterm ‘WNT10A mutation’ in tiepatroon werd in dit overzicht niet bevestigd. PubMed (april 2013) werden er 22 resultaten gevonden. Hiervan voldeden 13 artikelen met in totaal 212 casussen Conclusies aan de selectiecriteria. Een artikel werd geïncludeerd als er In het kader van hypodontie blijken mutaties in het WNNederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde 543 121 | november 2014 Backaert en Carels: WNT10A-mutaties als verklaring voor tandagenesie Intermezzo 2. Registratie hypodontie Visie * Mostowska A, Biedziak B, Zadurska M, Dunin-Wilczynska I, Lianeri M, Op de website ŚƩƉ͗ͬͬŚLJƉŽĚŽŶƟĞĚĂƚĂďĂƐĞ͘Ŷů kan elke tandarts- Jagodzinski PP. Nucleotide variants of genes encoding components algemeen practicus zijn patiënten met hypodontie rapporteren. of the WNT signalling pathway and the risk of non-syndromic tooth Hiervoor dient de Tooth Agenesis Code (TAC) te worden opgegeven (Van Wijk en Tan, 2006). Zo wordt elk tandnummer gekoppeld aan een waarde. De som van de waarden van de agenetische gebitselementen vormt de TAC-waarde. Het doel van een dergelijke databank is om patronen van hypodontie in kaart te brengen. Tot nog toe zijn weinig tandartsen vertrouwd met dit systeem. Een belangrijk advies voor tandartsen-algemeen practici is echter om patiënten met multiple agenesieën door te verwijzen naar een centrum voor bijzondere tandheelkunde (CBT). Dergelijke patiënten dienen immers pas te worden behandeld na het opstellen van een duidelijk behandelplan met ruimte voor een tijdelijke en een latere definitieve oplossing. agenesis. Clin Genet 2013; 84: 429-440. * Nagy N, Wedgeworth E, Hamada T, White JM, Hashimoto T, McGrath JA. Schöpf-Schulz-Passarge syndrome resulting from a homozygous nonsense mutation in WNT10A. J Dermatol Sci 2010; 58: 220-222. * Petrof G, Fong K, Lai-Cheong JE, Cockayne SE, McGrath JA. SchöpfSchulz-Passarge syndrome resulting from a homozygous nonsense mutation, p.Cys107X, in WNT10A. Australas J Dermatol 2011; 52: 224-226. * Plaisancié J, Bailleul-Forestier I, Gaston V, et al. Mutations in WNT10A are frequently involved in oligodontia associated with minor signs of ectodermal dysplasia. Am J Med Genet A 2013; 161A: 671-678. * Wijk AJ van, Tan SF. A numeric code for identifying patterns of human tooth agenesis: a new approach. Ned Tijdschr Tandheelkd 2009; 116: 63-67. T10A-gen een belangrijke rol te spelen. Een WNT10A-mutatie kan naast bepaalde vormen van ectodermale dysplasie, waar hypodontie een symptoom van is, ook aanleiding geven tot geïsoleerde tandagenesie. Tot op heden is er geen duidelijke relatie aangetoond tussen genotype en fenotype. Door het onderzoeken van alle data uit de onderzoeksliteratuur is getracht meer duidelijkheid te brengen in de ‘state-of-the-art’ met betrekking tot de pathogene rol van WNT10A bij het ontstaan van tandagenesie. Echter, aan de hand hiervan kunnen geen conclusies worden getrokken over de prevalentie van WNT10A-mutaties in de algemene populatie (intermezzo 2). Slechts recent heeft men ingezien dat mutaties in het WNT10A-gen veel vaker voorkomen dan eerst gedacht. Veel individuen die een zeer matig tot zelfs geen fenotype vertonen, kunnen dus ook een dergelijke WNT10A-mutatie hebben. Verder onderzoek en screening van een uitgebreide controlegroep kan daarbij nuttig zijn. * Wedgeworth EK, Nagy N, White JM, Pembroke AC, McGrath JA. Intrafamilial variability of ectodermal defects associated with WNT10A mutations. Acta Derm Venereol 2011; 91: 346-347. Summary WNT 10A-mutations as explanation for tooth agenesis In the literature many different mutations of the WNT10A-gene have been described in relation to the prevalence of tooth agenesis. Such mutations can result in strongly divergent phenotypes. Clinically a single phenotype can lead to either simple hypodontia or to comprehensive syndromatic disorders. Both the Schöpf-Schulz-Passarge syndrome (SPSS) and odonto-onycho-dermal dysplasia (OODD) as well as isolated tooth agenesis have been associated with mutations of this gene. If the WNT10A-gene were to be included in DNA-tests, it has been predicted that 70% of the cases of isolated hypodontia could be explained by a WNT10A-gene mutation. An analysis of all reported cases in the research literature shows that patients with a mutation in both alleles always show a phenotype. More than half of them also have, in addition to hypodontia, clinical disorders in other ectodermal tissue. When Literatuur only one allele is affected, there is a 41.3% chance that he or she will be * Adaimy L, Chouery E, Megarbane H, et al. Mutation in WNT10A is asso- asymptomatic. ciated with an autosomal recessive ectodermal dysplasia: the odontoonycho-dermal dysplasia. Am J Hum Genet 2007; 81: 821-828. * Backaert H. WNT10A-mutaties als verklaring voor tandagenesie. Leuven: KU Leuven, 2013. Masterthesis. * Bohring A, Stamm T, Spaich C, et al. WNT10A mutations are a frequent Bron H. Backaert, C. Carels Uit de opleiding Kinder- en Bijzondere Tandheelkunde, departement Mondgezondheidswetenschappen, van de KU Leuven in Leuven, België cause of a broad spectrum of ectodermal dysplasias with sex-biased Datum van acceptatie: 2 september 2013 manifestation pattern in heterozygotes. Am J Hum Genet 2009; 85: Adres: mw. H. Backaert, KU Leuven, Kapucijnenvoer 7, Leuven, 3000 97-105. België * Boogaard MJ van den, Créton M, Bronkhorst Y, et al. Mutations in [email protected] WNT10A are present in more than half of isolated hypodontia cases. J Med Genet 2012; 49: 327-331. * Castori M, Ruggieri S, Giannetti L, Annessi G, Zambruno G. SchöpfSchulz-Passarge syndrome: further delineation of the phenotype and genetic considerations. Acta Derm Venereol 2008; 88: 607-612. * Cluzeau C, Hadj-Rabia S, Jambou M, et al. Only four genes (EDA1, EDAR, EDARADD, and WNT10A) account for 90% of hypohidrotic/ anhidrotic ectodermal dysplasia cases. Hum Mutat 2011; 32: 70-72. * Kantaputra P, Sripathomsawat W. WNT10A and isolated hypodontia. Am J Med Genet A 2011; 155A: 1119-1122. Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde 544 121 | november 2014
