Insulietherapie bij DM type 2 (PPT 1,1MB)

Insulinetherapie bij
diabetes mellitus type 2
Welke behandeldoelen moeten we nastreven en
welke therapeutische interventies passen daarbij?
INSULINE
Vetweefsel
(grote adipocyten)
ontstekingsfactoren inflammatie
(TNF, IL-6, etc)
pancreas
Insuline
Insuline
effect
gevoeligheid
Hyperinsulinemie
Insuline resistentie
Insuline deficiëntie
adiponectine
vrije vetzuren
(FFA)
lipotoxiciteit
TG afgifte
lever
spierweefsel
Glucose afgifte
Glucose opname
Hyperglycemie
glucosetoxiciteit
Verstoorde glucose homeostase:
diabetes mellitus type 2
Relatieve
beta-cel functie (%)
Glucose
(mmol/ltr
DIAGNOSE
350
300
250
200
150
100
50
Post-prandiale
glycemie
Nuchtere
glycemie
Insulineresistentie
250
Verkregen:1,2
Insulineresistentie
↑ hepatische glucose productie
↓ glucose opname perifere
weefsels
200
150
Insuline level
100
Afname beta-cel functie
50
0
IGT
Diabetes
Ongecontroleerde hyperglycemie
Klinische
complicaties
Obesitas
-10
-5
0
5
10
Genetisch:1,2
Insulinedeficiëntie
↓ bèta-cel functie →
↓ insulinesecretie
15
20
MACRO
↑
MICRO
↑
25
30
Jaar
1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94
Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000
Intensieve behandeling: UKPDS
Risicoreductie diabetes gerelateerde complicaties
p=0,0099
25%
Microvasculair
Retinopathie
21%
p=0,015
Albuminurie
33%
Myocardinfarct
16%
Diabetes
gerelateerde
eindpunten
p=0,052
12%
0
5
10
15
p=0,000054
p=0,029
20
25
30
35
Risicoreductie (%)
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
ADVANCE studie
Effect van intensieve behandeling bij DMT2  HbA1c ≤ 6,5% versus
HbA1c gebaseerd op lokale behandelrichtlijnen
Gemiddeld HbA1C (%)
10.0
9.0
8.0
P < 0.001
Standaard controle
7.0
6.0
Intensieve controle
5.0
0.0
0
Baseline gegevens:
•
HbA1c 7,5% ; FBG 8,5 mmol/L
•
Macrovasculaire complicaties: 32%
•
Microvasculaire complicaties: 10%
•
Microalbuminurie: 27%
•
Orale medicatie: 91%
•
Insulinetherapie: 1,5%
•
Statine: 28%
•
Antihypertensivum: 75%
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Follow-up (mnd)
Waarde
Standaard
Intensief
7.32 7.30
7.01 6.93
7.29
6.70
7.29
6.53
7.31
6.50
7.33 7.29
6.52 6.53
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
ADVANCE studie
Risicoreductie van 10% op micro- of macrovasculaire events
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
ADVANCE studie
Risicoreductie van 21% op (verslechtering) nefropathie
Cumulatieve incidentie (%)
Major Macrovascular Events
Major Microvascular Events
25
25
20
15
HR 0.94 (0.841.06)
P = 0.32
20
Standaard
controle 15
10
HR 0.86 (0.770.97)
P = 0.01
Standaard
controle
10
Intensieve
controle
5
0
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Follow-up (mnd)
Intensieve
controle
5
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Follow-up (mnd)
.
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
ADVANCE studie
Risicoreductie met name bij patiënten zonder complicaties
• Macrovasculaire events in voorgeschiedenis:
– NEE  relatieve risicoreductie 14% (CI [4 - 23])
– JA  relatieve risicoreductie 4% (CI [-10 - 16])
• Microvasculaire events in voorgeschiedenis:
– NEE  relatieve risicoreductie 11% (CI [2 - 19])
– JA  relatieve risicoreductie 4% (CI [-16 - 21])
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
ACCORD studie
Geglyceerd Hemoglobine (%)
Effect van intensieve behandeling bij DMT2  HbA1c ≤ 6,0% versus
HbA1c tussen 7,0 en 7,9%
9.0
Standaard therapie
8.5
Baseline:
• HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 mmol/L
• Macrovasculaire
complicaties: 35%
• Metformine: 60%
• SU-derivaat: 51%
• Insulinetherapie: 35%
• Statine: 62%
• Antihypertensivum: 85%
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
Intensieve therapie
0
0
1
2
3
4
5
6
Jaren
Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
ACCORD studie
Risicoreductie van 10% op macrovasculaire events
Patiënten met events (%)
25
Niet fataal infarct  HR 0,76
20
Standaard therapie
(CI [0,62-0,92])
HR 0.90 (0.781.04)
P = 0.16
15
10
Intensieve therapie
5
Sterfte HR 1,22
(CI [1,01-1,46])
0
0
1
2
3
4
5
6
Tijd (jaren)
Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
ACCORD studie
Risicoreductie en sterfte op basis van complicaties en HbA1c
Hazard Ratio
Primary Endpoint
P value
Subgroup
Total
Previous cardiovascular event
No
Yes
Glycated hemoglobin at baseline
0.04
0.03
≤ 8.0
> 8.0
0.6
1.0
Intensive Therapy Better
Death from any cause
1.4
Standard Therapy Better
Hazard Ratio
P value
Subgroup
Total
Previous cardiovascular event
No
Yes
Glycated hemoglobin at baseline
0.53
0.15
≤ 8.0
> 8.0
0.8
Intensive Therapy Better
1.2
1.6
Standard Therapy Better
Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
Onvoldoende tijdige therapeutische
intensivering
100
Insuline
+ OAD
9
8
7
HbA1c (%)
2 OAD
ß-cel functie (%)
Leefstijl 1 OAD
6
5
0
diagnose
Tijd (jaren)
ß-cel functie
HbA1c
Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204
Uitstel insulinetherapie
Percentage patiënten zonder
insulinetherapie (%)
100
80
60
40
HbA1c ≥ 8%
20
HbA1c ≥ 9%
0
0
1
2
3
4
5
6
Tijd tot start insulinetherapie (jaren)
Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418
Psychologische insulineresistentie
•
•
•
•
Angst voor hypoglycemieën
Angst voor meerdaags injecteren en controleren
Angst voor injecteren hoge doseringen insuline
Angst voor gewichtstoename
Welk insulineregime geeft de beste glycemische
controle  verlaging HbA1c met zo min mogelijk
bijwerkingen
Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24
Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-2679
Consensus statement van ADA en EASD
Metformine + bewegen / dieet
HbA1c  7%
Toevoegen SU
Indien hypo´s dan
dosering verlagen
Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds
of
10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds
Toevoegen TZD
Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E
per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L
‘Insulin analogs with longer, nonpeaking profiles may decrease the
risk of hypoglycemia compared with NPH insulin’
Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972
Werkingsprofiel insuline
Schematische weergave werkingsprofiel basale insulinepreparaten
Bewerkt naar: McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761
Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2
Hypoglycemie
events per 100
patiëntjaren
3500
NPH
Insulin glargine
3000
T1DM
2500
p=0.004 tussen
behandelingen
2000
1500
1000
6
7
Hypoglycemie
events per 100
patiëntjaren
200
8
HbA1c (LOCF)
150
9
T2DM
100
10
p=0.021 tussen
behandelingen
50
0
6
7
8
HbA1c (LOCF)
9
10
Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.
Psychologische insulineresistentie
•
•
•
•
Angst voor hypoglycemieën
Angst voor meerdaags injecteren en controleren
Angst voor injecteren hoge doseringen insuline
Angst voor gewichtstoename
Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24
Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-2679
Insulinetherapie en gewichtstoename
Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:406-412
Insulinetherapie en gewichtstoename
Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:406-412
Insulinetherapie en gewichtstoename
Gewichtstoename met insuline is een normaal fysiologisch proces
90
Gewicht voor insulinetherapie
Gewicht tijdens
insulinetherapie
Maximaal
gewicht tijdens
insulinetherapie
Gewicht (kg)
85
80
75
70
max
voor
diagnose
start
insuline
6 mnd
1 jaar
2 jaar
3 jaar
max na
Larger et al. Diabetes Care 2001; 24:1849-1850
A randomised, 52 week, treat-to-target trial
comparing insuline detemir with insuline glargine
when administered as add-on to glucose-lowering
drugs in insuline-naive people with type 2 diabetes
Rosenstock J. et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
Opzet van de studie
582 TYPE 2
Onvoldoende onder controle
(HbA1c 7,5-10%)
HbA1c gemiddeld 8,6% op:
Metformine (11%)
SU (14%)
Metformine + SU (73%)
detemir 1 of 2dd + OAD
of
glargine 1dd (´s avonds) + OAD
52 weken
• Startdosering: 12 E
• Titratiedoel: FPG  6 mmol/L (en pre diner  6 mmol/L)
• Detemir 2dd indien ‘prediner’ PG >7 mmol/L én FPG <7 mmol/L of nachtelijke hypo’s
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
Insulinedosering en frequentie
Percentage (%)
120
100
100
80
60
40
45
55
• Merendeel van de patienten
injecteert insuline detemir
tweemaal daags
• Waarvan 80% binnen 12 weken
20
0
Insulinedosering (U/kg)
glargine 1dd
detemir 1dd
detemir 2dd
1,2
1
1,00
0,8
0,4
• Na 1 jaar is de gemiddelde
dosering insuline detemir 1,5x
de dosering insuline glargine
0,78
0,6
0,44
0,2
0
glargine 1dd
detemir 1dd
detemir 2dd
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
Plasma glucose (mmol/L)
Glycemische controle
Detemir
12
Glargine
10
8
6
4
Ontbijt Ontbijt LunchLunch
+90 min
+ 90 min
Diner
Diner
+ 90 min
Bedtijd
2:00h
4:00h
Ontbijt
volgende
dag
Tijd per dag
• Na 52 weken was het HbA1c percentage gelijk tussen de groepen:
• Insuline glargine  7,1%
• Insuline detemir  7,2%
• De kans op hypoglycemieën was laag en vergelijkbaar in beide groepen
• Geen verschil in inter-individuele variabiliteit
• Insuline glargine  100% 1dd; insuline detemir 45% 1dd
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
Gewichtstoename
Toename lichaamsgewicht (kg)
p<0,001
5
p<0,001
p<0,012
4
3
2
1
0
detemir 1dd
(45%)
detemir 2dd
(55%)
detemir totaal
glargine totaal
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
Bijwerkingen
Aantal patiënten
15
Injectieplaatsreacties
Allergische reacties
detemir
detemir
Huidafwijkingen
10
5
0
glargine
glargine
detemir
glargine
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
HbA1c en gewicht in de praktijk
Baseline
Na 32 maanden insuline glargine
10
Δ -1,6% (p<0,0001)
84
7
6
Δ -0,8 kg (p=0,0012)
83
5
4
3
82
2
1
81
0
80
HbA1c
Gewicht (kg)
HbA1c (%)
9
8
85
Gewicht
Schreiber et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:121-127
Conclusies
• Tijdig intensiveren van therapie is nodig om (het verslechteren van)
micro- en macrovasculaire complicaties te helpen voorkomen
• Bij patiënten met een verhoogd risico is het huidige behandeldoel
(HbA1c < 7%) voldoende
• Toevoegen van basale insuline met een lange werking, zonder
pieken, wordt aanbevolen in de ADA/EASD behandelrichtlijnen
• Gewichtstoename na start insulinetherapie is een normaal
fysiologisch proces
• Er bestaan geen grote verschillen in gewichtstoename tussen de
basale insulineanalogen insuline glargine en insuline detemir
• Insuline glargine en insuline detemir verschillen wel ten aanzien van
benodigde insulinedosering en doseringsfrequentie