Maturity-onset diabetes of the young (MODY)

De toekomst van diabetes. Eilandjes- en
pancreas transplantatie, een
futuristische kijk
Belangen gerelateerd aan deze
presentatie
• Wetenschappelijk coordinator Diabetes Cell
Therapy Initiative Consortium (DCTI) waarbij naast
3 universiteiten en Diabetes Fonds ook 3
biotechnologie bedrijven betrokken zijn
• Galapagos B.V.
• Xpand Biotechnology B.V.
• Polyganics B.V.
Eelco de Koning, M.D., Ph.D.
Leids Universitair Medisch Centrum
Langerhans Symposium, 16/18 juni 2015
Wat is genezing van diabetes?
• Patient, 40 jaar, man, type 1 diabetes en nierfalen
• Krijgt een nieuwe pancreas (alvleesklier) en
nieuwe nier (gecombineerde nier-pancreas
transplantatie)
• Na transplantatie volstrekt normale HbA1c en
glucose waarde
• Genezen?
• Kans 50% dat na 10-15 jaar patient weer aan
insuline moet. Genezen na transplantatie?
Diabetes mellitus is ziekte van de insulineproducerende β-cellen
Insuline-producerende beta cellen bevinden
zich in de pancreas (alvleesklier)
Type 1 diabetes
10% (NL 80.000)
Autoimmuun -cel destructie
Snel
Type 2 diabetes
90% (NL 800.000)
Onvoldoende -cel compensatie tegen
een achtergrond van obesitas
-cel destructie
Langzaam
Pancreas
Functie pancreas
•
Productie van
spijsverteringsenzymen (98-99% van
volume pancreas)
•
Insuline productie (1-2%)
1
Insuline injecties
levensreddend, maar geen
genezing!
Technologische ontwikkelingen:
belangrijke tussenstap (pompen,
sensoren, “kunstalvleesklier”)
Pancreas (alvleesklier) transplantatie
(vaak gecombineerd met een niertransplantatie indien
nierfalen aanwezig)
De enige echte oplossing voor een normale
glucose regulatie zonder risico op hypo’s is
vervanging met insuline-producerende
cellen (beta-celtherapie)
LUMC: Pancreas transplantatie
centrum sinds 1984
Patient met type 1
diabetes en
nierfalen (dialyse)
Orgaan donor
Resultaten pancreas transplantatie
Survival after pancreas(/kidney) transplantation
1986 - 2010
100
•20-25 pancreas
transplantaties per jaar
•Meestal combinatie
met niertransplantatie
•Ingrijpende operatie
•Complicaties
% surv iv al
90
80
Pancreas
70
Kidney
60
Patient
50
40
0
2
4
6
8
10 12 14 16
Years
LUMC database
2
Nadelen van alvleesklier transplantatie
Eilandjes transplantatie
• Grote operatie
• Noodzaak voor afstotingsremmende middelen
Orgaan donor
Patient met
type 1
diabetes
Beschadiging βcellen door:
• Afstoting
• Autoimmuniteit
• Medicijnen
Eilandjes transplantatie centra in Europa : 2013
Uppsala/Nordic Network
Edinburgh
Oxford-London
/UK consortium
Leiden
Warsaw
Brussels
Dresden
Lille
Zurich
Prague
Geneva/GRAGIL
Milano
Berney T, IPITA 2013
Op welke plek moeten de eilandjes
getransplanteerd worden?
Eilandjes transplantatie
• Bij mensen met zeer instabiele type 1 diabetes
– Ernstige hypoglycemieen
– Geen/weinig hypo gevoel
• Geen operatie, infuus met eilandjes, lokale
verdoving
• Ook noodzaak voor afstotingsremmende middelen
Beschadiging beta
cellen door:
• Afstoting
• Autoimmuniteit
• Medicijnen
3
Na eilandjes transplantatie langdurige
functie van de eilandjes
..maar vaak onvoldoende voor
langdurige insuline-onafhankelijkheid:
remissie van enkele jaren
Nijhoff M et al, unpublished
Transplantatie bij type 2 diabetes?
Nijhoff M et al, unpublished
Huidige transplantatie opties
Type 1 diabetes
met nierfalen
Type 1 diabetes
en eerdere nier
transplantatie
Type 1 diabetes
zonder
nierfalen/geen
eerdere nier
transplantatie
Tekort aan donor organen
Simultaneous
pancreas-kidney (SPK)
transplantation
Pancreas
transplantatie
Eilandjes
transplantatie
Wat zijn potentiele andere bronnen van
β-cellen?
Number per year
1500
1000
1580
500
450
0
60
Available
pancreas
Type 1 < 14
yrs
Type 1 < 40
yrs
2014 NL: 271 orgaandonoren
4
Toekomst
Zelfvernieuwing
Uitrijping
(differentiatie)
huidcel
Beta-cel
hartcel
levercel
Type 1 Diabetes Kilimanjaro Challenge 2008
Bas van de Goor Stichting
Signalen uit omgeving
(voeding, contact tussen
cellen)
Erfelijke
eigenschappen
Differentiatie
(specialisatie)
Insuline
RTL Nieuws, 14 oktober 2014
Isolatie van voorlopercellen uit de
afvoerbuisjes (“duct” cellen)
Pancreas mens:
Groei van humaan pancreas weefsel uit
pancreas stamcellen
P0 :Dag 1
P0: Dag 5
P1: (Dag 12)
P3: (Dag 24)
1 % eilandjes
40%afvoerbuisjes
Collagenase digestie
Purificatie
Weefsel voor
voorlopercel
isolatie
Eilandjes
Loomans CJM et al., unpublished
5
Vorming van humane insuline producerende
β-cellen uit geëxpandeerde stamcellen
Cellen onzichtbaar maken voor het
immuunsysteem
Transplantatie van humane voorlopercellen
3 uur na transplantatie
1 maand na transplantatie – insuline-producerende cellen
Loomans CJM et al., unpublished
Viacyte website, 2014
Conclusie
• Remissie van diabetes mogelijk!
• Alvleesklier – en eilandjes transplantatie bij een
kleine groep van patienten met type 1 diabetes
• Niet bij type 2 diabetes
• Celtherapie (vervanging van de insulineproducerende cellen) uit andere celbronnen
(stamcellen) wordt in de toekomst mogelijk
6