MASTERPROEF THK
advertisement
Academiejaar 2009 - 2010 Osteonecrose van de kaak als complicatie van een behandeling met bisfosfonaten Eva LAKIERE Promotor: Prof. dr. Mortier Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot TANDARTS Academiejaar 2009 - 2010 Osteonecrose van de kaak als complicatie van een behandeling met bisfosfonaten Eva LAKIERE Promotor: Prof. dr. Mortier Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot TANDARTS De auteur en de promotor geven de toelating deze Masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze Masterproef. Datum (handtekening student) (handtekening promotor) (Naam student) (Naam promotor) Inhoudstafel ABSTRACT ...................................................................................................................................................................1 1. INLEIDING...............................................................................................................................................................2 1.1 BISFOSFONATEN ...................................................................................................................................................4 1.1.1 Farmacologie................................................................................................................................................4 1. Farmacodynamiek ............................................................................................................................................................4 2. Farmacokinetiek ...............................................................................................................................................................5 3. Andere effecten van sBF ..................................................................................................................................................6 4. Toedieningsvormen ..........................................................................................................................................................6 1.1.2 Indicaties.......................................................................................................................................................7 1. Osteoporose.......................................................................................................................................................................7 2. Ziekte van Paget ...............................................................................................................................................................7 3. Maligne aandoeningen .....................................................................................................................................................7 4. sBF therapie bij kinderen .................................................................................................................................................8 5. Alternatieve indicaties......................................................................................................................................................9 1.1.3 Bijwerkingen ...............................................................................................................................................10 1.2 BISFOSFONAAT GERELATEERDE OSTEONECROSE VAN DE KAAK (BRONJ) .....................................................11 1.2.1 Definitie.......................................................................................................................................................11 1.2.2 Klinische presentatie..................................................................................................................................11 1.2.3 Radiografische presentatie ........................................................................................................................11 1.2.4 Histopathologie ..........................................................................................................................................12 1.2.5 Differentiaaldiagnose.................................................................................................................................13 1.2.6 Pathogenese................................................................................................................................................13 1.2.7 Risicofactoren .............................................................................................................................................14 1.2.8 Classificatie ................................................................................................................................................15 1.2.9 Preventie en behandeling...........................................................................................................................16 1. Preventie bij patiënten op orale sBF..............................................................................................................................16 2. Preventie bij patiënten op intraveneuze sBF.................................................................................................................17 3. Behandeling van BRONJ ...............................................................................................................................................18 4. Onderbreking van de sBF-behandeling.........................................................................................................................18 1.2.10 Geschiedenis.............................................................................................................................................19 2. METHODOLOGIE................................................................................................................................................20 3. RESULTATEN .......................................................................................................................................................21 3.1 ORALE SBF: CASE REPORTS ...............................................................................................................................21 3.2 OSTEOGENESIS IMPERFECTA ..............................................................................................................................26 3.3 BESCHRIJVENDE PARAMETERS EN RISICOFACTOREN ........................................................................................26 3.3.1 Laaggedoseerde sBF..................................................................................................................................26 3.3.2 Hoog en laaggedoseerde sBF....................................................................................................................31 3.3.3 Hooggedoseerde sBF .................................................................................................................................34 3.4 STUDIES IN VERBAND MET INCIDENTIE EN FREQUENTIE ...................................................................................38 4. DISCUSSIE..............................................................................................................................................................44 4.1 INCIDENTIE ..........................................................................................................................................................44 4.2 POPULATIE ..........................................................................................................................................................45 4.3 LOKALISATIE.......................................................................................................................................................45 4.4 RISICOFACTOREN ................................................................................................................................................46 4.5 CTX.....................................................................................................................................................................48 5. CONCLUSIE...........................................................................................................................................................50 REFERENTIES ..........................................................................................................................................................51 Abstract Inleiding Stikstofbevattende bisfosfonaten zijn krachtige inhibitoren van de osteoclastactiviteit die leiden tot een stijging van levenskwaliteit en levensduur bij patiënten met diverse botpathologiën. In 2003 werd echter melding gemaakt van een zeldzame maar ernstige bijwerking, bisfosfonaat gerelateerde osteonecrose van de kaak (BRONJ). In de inleiding wordt een overzicht van de huidige literatuur omtrent deze aandoening gegeven. Het doel van deze masterproef is om de incidentie en mogelijke risicofactoren van deze aandoening te onderzoeken. Methodologie In pubmed werden limieten ingesteld en de zoektermen osteonecrosis, jaw, bisphosphonate ingegeven. Hiermee werden 138 artikels bekomen. Na het lezen van de abstracts werden 52 artikels weerhouden. Na grondig lezen bleven 27 artikels over die geschikt waren om de onderzoeksvraag te beantwoorden. Uit de referentielijsten werden nog 7 extra artikels geselecteerd. Resultaten Er worden in 7 ‘case reports’ 11 patiënten met kaakosteonecrose na orale inname van sBF beschreven. Eén studie beschrijft 15 kinderen met osteogenesis imperfecta die met sBF behandeld werden. In 23 artikels worden karakteristieken en risicofactoren van BRONJ onderzocht. Drie artikels beschrijven specifiek de incidentie en frequentie van BRONJ. Discussie De incidentie van BRONJ is veel hoger bij patiënten op hoge, intraveneuze dosissen sBF (0,88% tot 15,6%) dan bij patiënten op lage dosissen (0% tot 0,10%). Een hoge cumulatieve dosis, een potent sBF, en het ondergaan van een invasieve tandheelkundige procedure zijn risicofactoren voor het ontwikkelen van BRONJ. Verder zijn er verschillende cofactoren zoals infectie, comorbiditeit en concomitant medicatiegebruik die een rol spelen in de ontwikkeling van BRONJ. De werkelijke bijdrage van al deze factoren in de pathogenese is echter nog onbekend. Conclusie Verder onderzoek is nodig om de exacte incidentie van BRONJ na orale en intraveneuze toediending van sBF te kennen en de pathogenese te ontrafelen. Dit zal leiden tot een beter preventief en therapeutisch beleid. 1 1. Inleiding Stikstofbevattende bisfosfonaten (sBF) zijn krachtige inhibitoren van de osteoclastactiviteit. Ze worden frequent gebruikt in de behandeling van osteoporose en maligne aandoeningen met botmetastasen. Zonder twijfel leiden deze geneesmiddelen tot een verbetering van de levenskwaliteit en vaak ook tot een stijging in levensduur bij vele patiënten met diverse botaandoeningen. In 2003 verscheen echter het eerste artikel van Marx, die een mogelijke associatie beschreef tussen het gebruik van sBF en osteonecrose van de kaak. (1) Hierdoor kwam deze potentiële en invaliderende bijwerking onder de aandacht van orale en maxillofaciale chirurgen en al snel verschenen wereldwijd ‘case reports’ omtrent dit onderwerp. Voor 2003 werd osteonecrose van de kaak vooral gezien als een complicatie van radiotherapie in het hoofdhalsgebied. Het werd al snel duidelijk dat het gebruik van hoge dosissen intraveneuze sBF bij oncologische patiënten een contribuerende factor is in het ontstaan van kaakosteonecrose. Het verband tussen de laaggedoseerde sBF bij osteoporosepatiënten en osteonecrose van de kaak is echter minder duidelijk. In tegenstelling tot de oncologische patiënten, die meestal een slechte prognose hebben, is de levensverwachting bij osteoporosepatiënten normaal en zullen zij dus meestal langdurig sBF innemen. Door de vergrijzing van de bevolking is er een steeds groeiende populatie die omwille van deze indicatie langdurig orale sBF inneemt. Dit zou kunnen leiden tot een toename van het probleem in deze populatie. (2) Mavrokokki et al. (3) stellen dat BRONJ een relatief zeldzaam verschijnsel is. Wanneer echter tandheelkundige behandelingen worden uitgevoerd, voornamelijk bij oudere, medisch gecompromitteerde patiënten die voor langere tijd met hoge dosissen krachtige sBF behandeld worden, neemt het risico op BRONJ toe. Naast deze brede veralgemening zijn er echter nog veel onbekenden. De in de literatuur beschreven incidentie van BRONJ bij oncologische patiënten is uiteenlopend en de incidentie bij osteoporose patiënten is onbekend. Ook werd nog geen onderscheid gemaakt naar de ernst, risicofactoren en behandelingsstrategieën tussen perorale en intraveneuze toediening. (4) De sBF hebben belangrijke preventieve effecten. Het is daarom noodzakelijk om een goed beeld te hebben van de frequentie van BRONJ zodat artsen die sBF voorschrijven hun patiënten adequaat kunnen informeren en adviseren voor de start van de behandeling. Verder is het belangrijk de risicofactoren van BRONJ beter te begrijpen zodat de ‘risk-benefit ratio’ 2 accuraat kan worden ingeschat. Deze kennis zal helpen om geschikte kandidaten voor preventieve zorg te selecteren. De specifieke onderzoeksvragen die ik in deze masterproef wil uitdiepen luiden dan ook: Welke is de incidentie van BRONJ? Is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van osteonecrose bij het gebruik van bisfosfonaten in lage dosis en welke risicofactoren spelen hierbij een rol? In een inleiding worden achtereenvolgens de farmacologie, indicaties en bijwerkingen van sBF besproken. Er wordt dieper ingegaan op de definitie, de klinische en radiologische presentatie, de histopathologie, de differentiaaldiagnose en de pathogenese van BRONJ. Preventie en behandeling worden kort besproken. In een tweede deel wordt getracht een antwoord te formuleren op de verschillende onderzoeksvragen aan de hand van een literatuurstudie van de huidige wetenschappelijke literatuur met betrekking tot BRONJ. 3 1.1 Bisfosfonaten 1.1.1 Farmacologie Er zijn twee verschillende vormen van bisfosfonaten. De eerste generatie zijn de nietstikstofbevattende bisfosfonaten zoals clodronaat, etidronaat en tiludronaat. De tweede en derde generatie bisfosfonaten bevatten een stikstof- of aminogroep zoals alendronaat, ibandronaat, pamidronaat, risedronaat, zoledronaat. Beiden leiden ze tot apoptose van osteoclasten en zo tot inhibitie van de botresorptie. Hun werkingsmechanisme is echter essentieel verschillend. De aanwezigheid van een stikstofatoom verhoogd de werkzaamheid met een factor 10 tot 10 000. Daar momenteel nagenoeg alle patiënten stikstofbevattende bisfosfonaten (sBF) gebruiken, zullen we ons in deze masterproef tot deze groep van bisfosfonaten beperken. (5) 1. Farmacodynamiek sBF binden aan en inhiberen farnesylpyrofosfaatsynthase. Dit sleutelenzyme in de mevalonaat-pathway is verantwoordelijk voor de isoprenylatie van kleine GTPasen die een reeks activiteiten, waaronder de organisatie van het cytoskelet, vesiculair transport en ‘membrane ruffling’ in de osteoclasten, reguleren. De inhibitie van dit enzyme leidt uiteindelijk tot osteoclastapoptose. (6) Hoewel farnesylpyrofosfaatsynthase alomtegenwoordig is in het lichaam en een belangrijke rol vervult in de lipideproductie, komt sBF geïnduceerde apoptose enkel voor bij osteoclasten. Dit is te verklaren door de sterke affiniteit van sBF voor hydroxyapatietkristallen in botweefsel, waar sBF tijdens botremodellering door middel van endocytose wordt opgenomen door de osteoclasten. (5) De huidige sBF hebben allemaal dezelfde basisstructuur en verschillen enkel in de R-groep (fig. 1). De R-groep bepaalt in welke mate de osteoclastfunctie geïnhibeerd wordt. (6) Figuur 1: De chemische structuur van stikstofbevattende bisfosfonaten die tegenwoordig op de markt zijn. Variaties in de R-groep zijn verantwoordelijk voor de variatie in sterkte van osteoclastinhibitie. 4 De inhibitie van osteoclasten is dosisafhankelijk. Bij relatief lage dosis wordt demineralisatie van bot en degradatie van collageen verhinderd. Bij hogere dosis wordt osteoclastdifferentiatie geïnhibeerd. Tenslotte krijgt men osteoclastapoptose bij concentraties rond 100µM. (6) 2. Farmacokinetiek sBF zijn erg hydrofiel en worden slecht geabsorbeerd na orale toediening. Verder wordt slechts 50% van de geabsorbeerde hoeveelheid in het skelet ingebouwd. De rest wordt ongemetaboliseerd uitgescheiden via de nieren. De hoeveelheid sBF die in het skelet worden ingebouwd verschilt sterk van patiënt tot patiënt en is afhankelijk van de nierfunctie, de snelheid van botturnover en de beschikbaarheid van bindingsplaatsen in het botweefsel. (5) Hoe hoger de botturnover hoe meer sBF er in het skelet worden ingebouwd. Daar sBF de turnover vertraagt, wordt bij chronisch gebruik de inbouw in botweefsel steeds minder en de uitgescheiden fractie groter.(6) Maximale onderdrukking van botresorptie wordt gezien 3 maanden na de start van een behandeling met orale sBF en blijft daarna, bij verderzetting van de therapie, ongeveer constant. Bij intraveneuze toediening wordt de botresorptie sneller onderdrukt. De halfwaardetijd van sBF wordt op meer dan 10 jaar geschat. (5) De sBF die ingebouwd worden in het bot zijn biologisch inert. Enkel de circulerende sBF inhiberen de botresorptie. Dus is de actieve werking van de medicatie vooral afkomstig van nieuw toegediende dosissen en in beperkte mate van sBF die vrijkomen uit bot door osteoclastwerking. (6) Bij een eerste toediening bindt sBF aan het totale botoppervlak. Op plaatsen waar actieve remodellering plaatsvindt, zullen osteoblasten de sBF in het bot incorporeren en wordt het als het ware begraven. De osteoclasten op deze plaats nemen via endocytose de sBF op en worden geïnhibeerd. In niet actieve delen zal de concentratie geleidelijk dalen doordat een deel van de sBF terug in de circulatie terechtkomt. Bij een volgende dosis gebeurt hetzelfde maar dan op andere plaatsen. Wanneer men weinig frequent een hoge dosis toedient, zullen er minder plaatsen zijn waar hogere concentraties aan sBF zijn. Wanneer men frequent een lagere dosis toedient, zullen er meer plaatsen zijn met een iets lagere concentratie aan sBF. (6) Het effect van sBF kan niet direct gemeten worden aan de hand van osteoclastapoptose. Maar er wordt een tijdelijke daling in biochemische merkers van botresorptie gezien. Deze merkers zijn het amino- en carboxylterminaal afbraakproduct van collageen type 1. Deze kan men meten in urine en serum. (5) 5 3. Andere effecten van sBF Verschillende studies hebben aangetoond dat sBF angiogenese kunnen inhiberen. (7-11) Analyse van deze data lijkt te suggereren dat wanneer voldoende hoge concentraties aan sBF bereikt worden in regio’s met actieve angiogenese, sBF dit proces kunnen inhiberen. Deze studies gebruiken echter modellen waarbij de sBF concentratie 10µM of groter is, iets wat moeilijk te bereiken is in vivo in niet-skeletale weefsels. (6) 4. Toedieningsvormen sBF kunnen zowel oraal als intraveneus worden toegediend. In tabel 1 worden alle beschikbare preparaten in België opgesomd. Stofnaam Alendronaat Clodronaat Merknaam Fosamax Bonefos Toedieningsvormen Comprimés van 10 mg en 70 mg comprimés van 800 mg ampullen van 300 mg / 5 ml Etidronaat Osteodidronel Comprimés van 400 mg Ibandronaat Bondronat /Bonviva comprimés van 50 mg ampullen van 2 mg / 2 ml 6 mg / 6 ml Pamidronaat Aredia ampullen van 15 mg / 5 ml 30 mg / 10 ml 60 mg / 20 ml 90 mg / 30ml Risedronaat Actonel Comprimés van 5 mg, 30 mg en 35 mg Tiludronaat Skelid Comprimés van 200 mg Zoledronaat Zometa /Aclasta Ampullen van 5 mg / 100 ml 4 mg / 5 ml Tabel 1: Beschikbare sBF in België. (12), (5) Potentie 500 10 1 1000 100 2000 10 10 000 Na orale toediening moet de patiënt minstens een half uur rechtop blijven zitten omwille van frequent voorkomende gastro-intestinale last. Ook mag er 2 uur voor en 30 minuten na inname geen voedsel worden gebruikt. Sinds de meer recente ontwikkeling van farmacologisch equivalente preparaties voor wekelijkse of zelfs maandelijkse toediening is de therapietrouw sterk toegenomen. De beschikbaarheid van IV toedieningsvormen heeft het voordeel dat nog minder frequente toediening volstaat en de gastro-intestinale symptomen volledig verdwenen zijn. Hier ziet men echter wel een toename van acute fase reacties. Deze worden gekenmerkt door griepale symptomen (laaggradige koorts, myalgie, arthralgie en hoofdpijn). (5) 6 1.1.2 Indicaties Omwille van hun sterke affiniteit voor bot en hun eigenschap om botresorptie te inhiberen en botremodellering te verminderen, worden sBF gebruikt bij ziektes die gekarakteriseerd worden door processen van excessieve botresorptie en/of hoge botturnover. (6) Deze zijn verschillende vormen van osteoporose, de ziekte van Paget, osteogenesis imperfecta, maligne hypercalcemie en botmetastasen van long-, borst- en prostaattumoren. (5) Patiënten met maligne tumoren worden altijd met hoge intraveneuze dosissen sBF behandeld. De therapie van de overige aandoeningen bestaat meestal uit lagere orale dosissen. 1. Osteoporose Osteoporose wordt gekenmerkt door een gestegen botturnover met progressief verlies van botmassa en achteruitgang in de microarchitectuur van het bot. Met als gevolg een gestegen risico op fracturen, voornamelijk van de ruggenwervels en heup, met ernstige morbiditeit en mortaliteit tot gevolg. (13) Het is een heterogene ziekte met uiteenlopende oorzaken: hormonaal (postmenopausaal, androgeendeprivatie), iatrogeen (glucocorticoïd, transplant geïnduceerd), fysisch (immobiliteit) en genetisch (juveniel, osteogenesis imperfecta gerelateerd). (5) 2. Ziekte van Paget In tegenstelling tot osteoporose, gekenmerkt door een gegeneraliseerd botverlies, treedt bij de ziekte van Paget slechts op één of enkele plaatsen een verstoorde botremodellering op. Hierbij wordt een versnelde, osteoclastgemedieerde botresorptie gevolgd door een gestoorde osteoblastgemedieerde botdepositie. Het resultaat is een mix van slecht gevormd plexiform en lamellair bot wat vaak leidt tot pijn, breuken en ernstige vervorming (buigen van gewichtdragende lange beenderen en vergroting van de schedel). Zowel orale als intraveneuze sBF worden gebruikt als behandeling voor deze aandoening. (5) 3. Maligne aandoeningen 3.1 Hypercalcemie bij maligne aandoening Hypercalcemie is een frequente complicatie bij vergevorderde maligne tumoren. Het komt meestal voor bij patiënten met tumoren van long, borst, nier en hoofd- en hals en multiple myeloma. De symptomen zijn nausea, krampen, constipatie en veranderingen in mentale 7 status. De initiële behandeling bestaat uit intraveneuze toediening van fysiologisch, calcitonine en sBF. (14) 3.2 Multiple myeloma (MM) MM wordt gekenmerkt door een monoclonale expansie van plasmacellen in het beenmerg met als gevolg anemie, osteolytische botletsels en soms nierinsufficiëntie. De osteolytische botletsels geven aanleiding tot botpijn en pathologische fracturen. (14) 3.3 Botmetastasen van long-, borst-, en prostaatkanker sBF verminderen het risico op maligne hypercalcemie, nieuwe botmetastasen, diffuse botpijnen, en pathologische fracturen. Deze indicatie vereist een hoge dosis aan sBF. Toediening gebeurt dan ook bijna altijd intraveneus. Hoewel sBF de levensverwachting van deze patiënten niet verhoogd, is er een aanzienlijke stijging van de levenskwaliteit. (6) 4. sBF therapie bij kinderen 4.1 Osteogenesis imperfecta Deze erfelijke aandoening, meestal veroorzaakt door een mutatie in de genen voor collageen type I, wordt gekenmerkt door een sterk verminderde botmassa en ernstige botzwakte. Bij deze patiënten ziet men een toegenomen osteoclastactiviteit in vergelijking met de osteoblastactiviteit, wat resulteert in een netto botverlies bij elke remodelleringscyclus. Door de osteoclastgemedieerde botresorptie selectief te inhiberen, laten sBF meer tijd voor botvorming door osteoblasten. Het aangemaakte collageen blijft echter abnormaal. Een intraveneuze behandeling met pamidronaat (om de twee tot vier maanden) leidt tot een 88% stijging in corticale dikte, een 46% stijging in trabeculair botvolume en een duidelijke verbetering van de functionele status. (5) 4.2 Osteoporose in kinderen Er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar over de efficiëntie en de risico’s van het gebruik van sBF bij kinderen met osteoporose secundair aan chronische ziekten zoals mucoviscidose, juveniele reumatoïde arthritis of anorexia nervosa of bij kinderen met ernstige brandwonden. sBF zijn volgens de huidige evidentie geen standaardtherapie in deze patiëntenpopulatie. Een behandeling gedurende maximaal 3 jaar blijkt echter goed verdragen te worden. Verder onderzoek in dit domein is noodzakelijk. (15) Gezien de lange halfwaardetijd van sBF, is voorzichtigheid geboden bij het behandelen van jonge meisjes met een eventuele kinderwens binnen de 10 jaar. Momenteel zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid van sBF gedurende de zwangerschap. 8 5. Alternatieve indicaties 5.1 Reuzenceltumor van de kaak Deze tumor komt zowel in de maxilla als in de mandibula voor in de eerste tot derde levensdecade. Het letsel is destructief en leidt tot ernstige faciale vervormingen. 5.2 Reuzenceltumor van het bot Dit is een goedaardige tumor die zelden metastaseert maar wel lokaal agressief kan zijn met invasie van de weke weefsels. 5.3 Fibreuze dysplasie Dit is een goedaardige aandoening die optreedt in de lange beenderen, ribben en het craniofaciaal skelet bij patiënten onder de 30 jaar. Medullair bot wordt vervangen door abnormaal fibreus weefsel. Dit leidt tot fracturen van lange beenderen of skeletale vervormingen van faciale beenderen. 5.4 De ziekte van Gaucher Symptomen als ernstige botpijnen, verminderde mobiliteit, osteopenie, avasculaire necrose, osteosclerose en pathologische fracturen worden in een hoog percentage van patiënten met de ziekte van Gaucher gezien. 5.5 Chronische recurrente multifocale osteomyelitis Dit is een zeldzame aandoening die vooral bij kinderen en adolescenten voorkomt. De ziekte wordt gekenmerkt door een chronische, steriele inflammatie van de metafysen van de lange beenderen, soms ook van de ribben, pelvis, wervels en mandibula. Het maakt onderdeel uit van het SAPHO syndroom. SAPHO staat voor synovitis, acne, pustulose, hyperostose, osteïtis. 5.6 Gebruik bij orthopedische implantaten Een van de meest frequente problemen na het plaatsen van een volledige heup- of knieprothese is periprothetisch botverlies wat leidt tot het loskomen van de prothese. Voor deze zes indicaties zijn slechts ‘case reports’ en studies met een heel kleine populatie beschikbaar. Verder onderzoek is dus nodig om de rol van sBF in de behandeling hiervan te bepalen. (16) 9 1.1.3 Bijwerkingen De bijwerkingen van orale en intraveneuze sBF zijn nagenoeg dezelfde (zie tabel 2). De frequentie en ernst van een aantal bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosis en de werkzaamheid. Aangezien voor intraveneuze toediening vooral de krachtigere sBF gebruikt worden, zullen de bijwerkingen ook ernstiger zijn. (17) Orale toediening Acute fase reactie Hypocalcemie en secundaire hyperparathyroïdie Oesofagitis en gastro-intestinale last Musculoskeletale pijn Oogontsteking Osteonecrose van de kaak Intraveneuze toediening Acute fase reactie Hypocalcemie en secundaire hyperparathyroïdie Musculoskeletale pijn Oogontsteking Osteonecrose van de kaak Nefrotoxiciteit Tabel 2: Bijwerkingen van sBF. Na de eerste toediening treedt bij ongeveer 1/3 van de patiënten een acute fase reactie op met koorts en griepale symptomen. De meerderheid van deze patiënten rapporteren een sterke afname of volledige afwezigheid van deze symptomen bij een volgende toediening. (6) Oesofagitis en gastro-intestinale last zoals nausea, braken, epigastrische pijn en dyspepsie, komen vaak voor na orale toediening. (6) De meest frequente oogontsteking is conjunctivitis die meestal geen behandeling behoeft. Zelden treden uveïtis en scleritis op die noodzaken tot onderbreking van de therapie. (17) De nefrotoxiciteit is te wijten aan de hoge serumconcentratie tijdens intraveneuze toediening. Deze bijwerking kan vermeden worden door de infusiesnelheid te verminderen. Chronische nierinsufficiëntie blijft echter een contra-indicatie voor alle sBF. (6) 10 1.2 Bisfosfonaat gerelateerde osteonecrose van de kaak (BRONJ) 1.2.1 Definitie Om BRONJ van andere condities met een vertraagde genezing te onderscheiden, wordt volgende werkdefinitie van de American Association of oral and maxillofacial surgeons (AAOMS) gehanteerd. (18) Men kan over BRONJ spreken als de patiënt aan alle 3 van de volgende voorwaarden voldoet: 1. Actuele of vroegere behandeling met een sBF 2. Blootliggend bot in de maxillofaciale regio voor langer dan 8 weken 3. Geen voorgeschiedenis van bestraling in het hoofdhalsgebied 1.2.2 Klinische presentatie De intra-orale letsels presenteren zich als blootliggend, geel-wit en hard bot met gladde of ruwe randen. Secundaire infectie kan optreden met pijn, weke weefsel zwelling en inflammatie. In de mucosa rondom het botdefect kunnen zich pijnlijke ulcera voordoen. Het ziekteproces kan uitbreiden met extra- of intra-orale fistels tot gevolg. In een verder stadium kan een pathologische fractuur ontstaan. (19) De klinische symptomen kunnen voorafgegaan worden door een vage pijn in de betrokken regio. BRONJ moet altijd in de differentiaaldiagnose worden opgenomen van een patiënt met sBF-inname in de voorgeschiedenis die zich presenteert met pijn in een tanddragend of edentaat deel van de kaak waarbij geen duidelijk klinisch of radiografisch bewijs is van een inflammatoire, reactieve, metabole, cystische of neoplastische pathologische entiteit. (20) Men ziet het fenomeen meest frequent in de mandibula maar het kan ook in de maxilla voorkomen. Sommige patiënten vertonen multifocale aantasting. (18) 1.2.3 Radiografische presentatie Het orthopantogram (OPG) is de eerste beeldvorming die gebeurt. In een vroeg stadium kan de radiologische evaluatie nog weinig tot geen veranderingen in de botarchitectuur aantonen. Het effect van sBF op bot, namelijk inhibitie van osteoclasten, kan leiden tot een toename van de botmineralisatie, wat zich vertaalt in een meer radiodens uitzicht van het betrokken bot. 11 Daar het effect systemisch is en zich over beide kaken uniform voordoet zal men geen focale veranderingen zien. Wanneer de osteonecrose verder schrijdt en bot bloot komt te liggen, kan bacteriële kolonisatie en focale demineralisatie van het bot te zien zijn. Dit uit zich in een gevlekt uitzicht op radiografie dat een osteolytisch proces (zoals gezien wordt in osteomyelitis, metastasen, primair lymfoma van bot) doet vermoeden. Verdere progressie van de necrose kan resulteren in een botsequestrum wat zich op radiografie typisch presenteert als een sclerotisch of gevlekt botfragment omgeven door een radiolucente zone. Soms kan een pathologische fractuur van de kaak te zien zijn. (19) Bijkomende radiologische bevindingen geassocieerd aan bisfosfonaatgebruik zijn extractiepockets die niet met bot worden opgevuld binnen de verwachte termijn (6 maanden) en een prominente residuele osteosclerotische lamina dura. Deze twee radiografische tekenen moeten de clinicus aan osteonecrose doen denken. Een prominente lamina dura in dentate gebieden wijzen op een verhoogd risico op het ontwikkelen van BRONJ. (20) Vroege of late radiologische tekenen kunnen klassieke peri-apicale pathologie, osteomyelitis of maligne processen imiteren. Indien men een duidelijk beeld van de uitgebreidheid wil krijgen, kunnen CT, cone beam CT of MRI accurate, driedimensionale informatie geven. Deze technieken kunnen echter niet gebruikt worden voor vroegtijdige detectie van BRONJ in asymptomatische individuen. (21, 22) 1.2.4 Histopathologie Het pathologisch onderzoek toont bij alle sequesters en resectiespecimen van BRONJ een gelijkaardig histologisch beeld. De belangrijkste tekenen zijn necrotisch bot gekenmerkt door de afwezigheid van osteocyten. Het bot is altijd sclerotisch en bij expositie in de mondholte is er bacterieel debris vastgehecht aan het necrotisch botoppervlak. Er is typisch ook een afwezigheid van osteoclasten. Het overliggende zachte weefsel bestaat uit granulatieweefsel al dan niet met abcesvorming. (20) Histologisch onderzoek moet uitgevoerd worden indien een maligniteit tot de differentiaaldiagnose behoort. Het is echter niet steeds noodzakelijk daar BRONJ een klinische diagnose is. (23) 12 1.2.5 Differentiaaldiagnose Verschillende condities kunnen leiden tot osteonecrose van het bot met sequestratie. Onbehandelde odontogene infecties kunnen resulteren in osteomyelitis. Maar deze presenteert zich meestal niet met klinisch blootliggend bot. Osteoradionecrose heeft een gelijkaardige presentatie als BRONJ maar komt bijna uitsluitend in de mandibula voor. Het onderscheid wordt gemaakt op basis van de voorgeschiedenis. Goedaardige sequestratie van de linguale mandibula onderscheidt zich van BRONJ doordat de letsels veel kleiner zijn, de patiënten jonger en er geen voorgeschiedenis van sBF-gebruik bestaat. De letsels bestaan slechts enkele dagen voor het sequestrum spontaan exfolieert of door een tandarts/stomatoloog verwijderd wordt. De genezing verloopt verder vlot en zonder sequelen. Necrotizerende parodontitis wordt meestal gezien bij patiënten met immunosuppressie (voornamelijk HIV) of bij extreme ondervoeding. Deze wordt veroorzaakt door een polymicrobiële infectie van het parodontium die niet kan worden ingedijkt door het verzwakte immuunsysteem van de patiënt en uiteindelijk leidt tot destructie en expositie van het onderliggende bot. Deze conditie kan uitbreiden naar de weke weefsels en staat dan bekend als ‘noma’ of necrotizerende stomatitis. (22) 1.2.6 Pathogenese De pathogenese van BRONJ is nog grotendeels onbekend. Hoewel de mondmucosa een rol zou kunnen spelen, blijft bot het primaire weefsel in de pathogenese van BRONJ. De meest populaire hypothese stelt dat het blootliggende, necrotische bot ontstaat door bisfosfonaat geïnduceerde suppressie van de botremodellering. Deze hypothese volgt het idee dat omdat botremodellering aanzienlijk hoger is ter hoogte van de kaken dan in andere beenderen en sBF de botremodellering onderdrukken, dit waarschijnlijk een rol speelt in de pathogenese. Deze hypothese wordt vooral door indirecte bewijzen ondersteund. Zo ontwikkelden patiënten met autosomaal dominante osteopetrose, een aandoening waarbij de osteoclastfunctie ernstig is aangetast, frequent osteomyelitis van de kaak. Er werden geen gevallen van osteonecrose van de kaak beschreven bij patiënten onder antikatabole geneesmiddelen. Deze medicijnen onderdrukken de botturnover echter niet meer dan 50%. Recente klinische studies met denosumab, een geneesmiddel dat de botremodellering minstens even sterk onderdrukt als sBF, tonen geen osteonecrose van de kaak aan. De 13 toekomst, wanneer de patiëntpopulatie groter wordt en de behandelingsduur langer, zal helpen vragen omtrent de rol van de suppressie van de botremodellering te beantwoorden. sBF hebben een anti-angiogenetisch effect. Er zijn speculaties die stellen dat dit, naar analogie met osteoradionecrose, een contribuerende factor is in de pathogenese van BRONJ. Een gecompromitteerde angiogenese is hoogstwaarschijnlijk betrokken bij de genezing na heelkundige interventie. Hoewel bij veel patiënten met BRONJ een bacteriële infectie wordt gezien, is het nog niet duidelijk of deze een rol speelt in het ontstaan van BRONJ dan wel secundair is. Naast deze voornaamste factoren in de pathogenese zijn er nog veel cofactoren, geassocieerd met BRONJ (zoals diabetes, tandextractie, roken, concomitante medicatie) die eveneens de botremodellering, angiogenese en infectie kunnen beïnvloeden. Verder onderzoek is nodig om een beter inzicht te krijgen in de pathogenese van BRONJ. (24) 1.2.7 Risicofactoren In de ‘position paper’ van de AAOMS (18) worden volgende risicofactoren voor het ontwikkelen van BRONJ opgesomd. In de resultaten van deze masterproef zal hier verder op ingegaan worden. De belangrijkste risicofactoren zijn het type en de cumulatieve dosis van sBF en dentoalveolaire heelkunde, trauma of dentale infecties tijdens de behandeling met sBF. • Geneesmiddelgerelateerde risicofactoren Hoe potenter het sBF hoe groter het risico op BRONJ. Het risico is rechtevenredig met de behandelingsduur, vermoedelijk omwille van de lange halfwaardetijd van sBF. • Lokale risicofactoren Behandelingen zoals tandextractie, plaatsen van implantaten, peri-apicale chirurgie en parodontale chirurgie verhogen het risico op BRONJ bij sBF gebruikers. De mandibula is vaker aangetast dan de maxilla en plaatsen waar een dunne mucosa over prominent bot ligt zoals een torus mandibularis of palatinus en de linea mylohyoidea, zijn voorkeursplaatsen. Deze zijn gemakkelijk aan trauma onderhevig. Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire tandziekten (parodontitis en tandabces) vertonen een hoger risico op BRONJ. • Demografische en systemische factoren. Oudere leeftijd wordt geassocieerd met BRONJ. Er bestaat geen verband tussen geslacht en BRONJ. Blanken zouden een groter risico hebben op het ontwikkelen van BRONJ dan 14 zwarten. Systemische factoren zoals nierdialyse, een laag hemoglobine, obesitas en diabetes, worden variabel gerapporteerd als risicofactor. Het type maligniteit was niet statistisch significant geassocieerd met een gestegen risico op BRONJ. Het is nog onduidelijk of patiënten die chemotherapie (o.a. cyclofosfamide), erytropoëtine of corticoïden kregen, een gestegen risico op BRONJ hebben. Tabak wordt wel als risicofactor gezien, alcohol niet. • Genetische factoren Een single nucleotide polymorfisme in het CYP2C8 gen is geassocieerd met een gestegen risico op BRONJ bij multiple myeloma patiënten behandeld met intraveneuze sBF. (25) • Preventieve factoren De AAOMS raadt aan om patiënten voor de start met intraveneuze sBF tandheelkundig te evalueren en zo nodig te behandelen. Gezien de lange biologische werking van sBF kan men veronderstellen dat bepaalde doseerschema’s (variatie in frequentie en dosis) even effectief zijn en het risico op BRONJ verminderen. 1.2.8 Classificatie Om het verwerken van data en het bepalen van de prognose en behandeling te vereenvoudigen werd volgende classificatie uitgewerkt door de AAOMS. (18) • Patiënten ‘at risk’: geen zichtbaar necrotisch bot bij asymptomatische patiënten die behandeld werden met orale of intraveneuze sBF. • Stadium 0: patiënten zonder klinisch bewijs van necrotisch bot, die niet-specifieke symptomen, klinische of radiologische tekenen vertonen, zoals: Symptomen: Odontalgie, niet verklaarbaar door een odontogene oorzaak Doffe botpijnen in de mandibula die kunnen uitstralen naar de temporomandibulaire regio Sinuspijn, eventueel gepaard met inflammatie en verdikking van de maxillaire sinuswand Klinische tekenen: Mobiel worden van tanden, niet verklaarbaar door parodontale aantasting Peri-apicale/parodontale fistel, niet geassocieerd met pulpanecrose als gevolg van cariës Radiologische tekenen: Alveolair botverlies, niet te wijten aan chronische parodontitis Verdikking van de lamina dura en verkleining van de ruimte van het parodontaal ligament Vernauwing van de canalis alveolaris inferior 15 • Stadium 1: blootliggend en necrotisch bot in asymptomatische patiënten die geen tekenen van infectie vertonen. • Stadium 2: blootliggend en necrotisch bot in patiënten met pijn en klinische tekenen van infectie. • Stadium 3: blootliggend en necrotisch bot in patiënten met pijn, infectie en minimum één van volgende tekenen: Blootliggend necrotisch bot dat zich uitbreidt buiten het alveolaire bot (onderrand en ramus van de mandibula, maxillaire sinus of zygoma) Pathologische fractuur Extra-orale fistel Oro-antrale of oronasale verbinding Osteolyse die zich uitbreidt tot de onderrand van de mandibula of de sinusbodem in de maxilla 1.2.9 Preventie en behandeling 1. Preventie bij patiënten op orale sBF Het risico op BRONJ bij orale sBF is buitengewoon klein. Dit risico lijkt echter groter te worden wanneer de behandelingsduur langer dan 3 jaar is. Deze periode kan verkorten door comorbiditeit zoals het chronisch gebruik van corticoïden. Als de systemische conditie het toelaat, kan de behandelende arts een sBF-stop van drie maanden voor tot 3 maanden na electieve invasieve tandheelkundige procedures overwegen. De rationale voor deze aanpak is gebaseerd op gegevens die fluctuaties in de osteoclastfunctie gerelateerd aan sBF-therapie aantonen en op recente studies die een betere ‘outcome’ hebben aangetoond bij de behandeling van BRONJ na een medicatiestop. Er zijn echter nog langetermijn studies nodig om de efficiëntie van deze ‘drug holidays’ in het verminderen van het risico op BRONJ bij patiënten op orale sBF te bevestigen. Er zijn nog geen overtuigende klinische studies aan de hand van dewelke men duidelijke aanbevelingen kan formuleren met betrekking tot het gebruik van orale sBF. Volgende richtlijnen werden gebaseerd op klinische ervaring van experts en op ‘case reports’. Bij patiënten die minder dan drie jaar orale sBF gebruiken en geen risicofactoren hebben, moeten tandheelkundige behandelingen niet aangepast of uitgesteld worden. Vermoedelijk kunnen implantaten in deze periode nog veilig geplaatst worden. Desalniettemin is het aangewezen de patiënt over de eventuele risico’s in te lichten en een ‘informed consent’ in het 16 dossier te bewaren. Het is ook aangewezen de behandelende arts te contacteren en een ‘drug holiday’ of alternatief voor de sBF te overwegen. Bij patiënten die minder dan drie jaar sBF gebruiken en concomitant corticoïden innemen, moet de behandelende arts gecontacteerd worden. Indien de systemische conditie het toelaat, dient een ‘drug holiday’ van minimum drie maanden overwogen te worden, vóór het uitvoeren van orale chirurgie. Het herstarten van het sBF dient te worden uitgesteld tot botgenezing opgetreden is. Bij patiënten die langer dan drie jaar een oraal sBF gebruiken, al dan niet in combinatie met een corticoïd, moet de behandelende arts gecontacteerd worden. Indien de systemische conditie het toelaat, dient ook hier een ‘drug holiday’ van minimum drie maanden overwogen te worden, vóór het uitvoeren van orale chirurgie. Het herstarten van het sBF dient te worden uitgesteld tot botgenezing opgetreden is. 2. Preventie bij patiënten op intraveneuze sBF De meeste patiënten met BRONJ ontwikkelen deze complicatie na dento-alveolaire heelkunde. Daarom wordt het opstarten van een sBF-behandeling, indien de systemische conditie dit toelaat, best uitgesteld tot na optimalisatie van de mondgezondheid. Hiertoe moet de patiënt een grondige tandheelkundige controle ondergaan met extractie van tanden met een slechte prognose en uitvoeren van andere noodzakelijke invasieve procedures. Indien de systemische conditie van de patiënt dit toelaat, wordt best gewacht met het opstarten van sBF tot de extractieplaats bedekt is met mucosa (2 tot 3 weken). Nadien is regelmatige opvolging met cariëscontrole en profylactisch reinigen essentieel. Ook patiënten met partiële of volledige prothesen moeten regelmatig door een tandarts onderzocht worden. Plaatsen waar de mucosa gemakkelijk aan trauma onderhevig is, moeten ontlast worden. Bij patiënten die reeds intraveneuze sBF toegediend krijgen, dienen behandelingen die het kaakbot beschadigen, vermeden te worden. Tanden die niet meer te restaureren zijn kunnen worden gedecapiteerd gevolgd door een endodontische behandeling van de wortels (‘root banking’). Het plaatsen van implantaten moet vermeden worden bij oncologische patiënten die meerdere keren per jaar een krachtig intraveneus sBF (zoledronaat en pamidronaat) krijgen. 17 3. Behandeling van BRONJ De doelstellingen van de behandeling van patiënten met BRONJ zijn: pijn elimineren, infectiecontrole van zachte en harde weefsels en het voorkomen van progressie van botnecrose. De huidige behandelingsstrategie wordt gekoppeld aan het stadium. Patiënt ‘at risk’: deze patiënten behoeven geen behandeling. Ze moeten wel worden ingelicht over het risico op het ontwikkelen van BRONJ en over de tekenen en symptomen van het ziekteproces. Stadium 0: symptomatische behandeling en behandeling van lokale factoren zoals cariës en parodontale problemen. Systemische behandeling kan bestaan uit het gebruik van medicatie voor chronische pijn en infectiecontrole met antibiotica. Stadium 1: deze patiënten zijn gebaat bij het gebruik van antimicrobiële mondspoelmiddelen, zoals chloorhexidine 0,12%. Chirurgische behandeling is niet geïndiceerd. Stadium 2: deze patiënten zijn gebaat bij het gebruik van antimicrobiële mondspoelmiddelen in combinatie met antibiotica. In sommige refractaire gevallen kan langdurige of intraveneuze antibiotische behandeling nodig zijn. Stadium 3: deze patiënten zijn gebaat bij een debridering of resectie in combinatie met antibiotica. Mobiele segmenten of botsequesters moeten, onafhankelijk van het stadium, worden verwijderd zonder dat gezond bot komt bloot te liggen. De extractie van symptomatische tanden in blootliggend, necrotisch bot moet overwogen worden. Het is onwaarschijnlijk dat dit het reeds bestaand necrotisch proces zal verergeren. 4. Onderbreking van de sBF-behandeling Oncologische patiënten hebben grote voordelen bij de therapeutische effecten van intraveneuze sBF, daar deze botpijn en de incidentie van pathologische fracturen sterk doen dalen. Het kortstondig onderbreken van deze intraveneuze sBF-behandeling biedt geen voordelen. Als de systemische conditie van de patiënt het toelaat, kan een langdurige onderbreking echter leiden tot een stabilisatie van bestaande BRONJ, daling in risico op BRONJ op nieuwe plaatsen en verbetering van klinische symptomen. Het risico en de voordelen van het verderzetten van sBF-behandeling worden vastgesteld door de behandelende oncoloog in overleg met de maxillofaciale chirurg en de patiënt. Onderbreking van orale sBF-behandeling bij patiënten met BRONJ werd geassocieerd met geleidelijke verbetering van de klinische symptomen. Een ‘drug holiday’ van 6 tot 12 18 maanden kan leiden tot spontane sequestratie of heling na chirurgische debridering. Als de systemische conditie het toelaat, kunnen de orale sBF gestopt worden in overleg met de behandelende arts en de patiënt. 1.2.10 Geschiedenis Op het einde van de 18de eeuw werd een ziekte beschreven die opmerkelijke gelijkenissen vertoonde met BRONJ bij werknemers in de luciferindustrie die blootgesteld werden aan witte fosfor. Deze aandoening was gekend onder de term fosforeuze necrose of in de Engelse literatuur als ‘phossy jaw’ en werd gekenmerkt door botnecrose en infectie die enkel in de kaak voorkwam. Deze aandoening was geassocieerd met een mortaliteit van 50% is het preantibiotica tijdperk. (26) In de jaren 1960 verschenen de eerste wetenschappelijke artikels die de inhibitoire eigenschappen op botresorptie van bisfosfonaten beschreven. In 1995 keurde de ‘Food and Drug Administration’ pamidronaat en alendronaat goed. De efficiëntie van de sBF in het verminderen van skeletaal gerelateerde problemen bij oncologische patiënten en van breuken bij osteoporotische patiënten samen met de het feit dat deze geneesmiddelen relatief weinig bijwerkingen hadden, leidde tot een wijdverspreid gebruik in de oncologie en algemene interne geneeskunde. Tegen 2001 namen een groot aantal patiënten reeds meerdere jaren sBF en werden in de populatie de eerste gevallen van ‘refractaire osteomyelitis’ vastgesteld. In 2003 verscheen een brief van Marx (1) als eerste melding van een mogelijke associatie tussen sBF en osteonecrose van de kaak in de wetenschappelijke literatuur. Al snel volgden verscheidene ‘case reports’ en ‘case series’. (26) 19 2. Methodologie De artikels vond ik via pubmed. Limieten en zoektermen werden ingegeven en verder werden de artikels handmatig op basis van de abstracts geselecteerd. Voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag stelde ik volgende limieten in: randomized controlled trail, controlled clinical trail, clinical trail en case reports; human; English, French, German en Dutch. De gebruikte zoektermen zijn: osteonecrosis, jaw, bisphosphonate. Hiermee werden 138 artikels bekomen. Na het lezen van de abstracts werden 52 artikels weerhouden. Na grondig lezen bleven 28 studies over die geschikt waren om de onderzoeksvraag te beantwoorden. Uit de referentielijsten werden nog 7 extra artikels geselecteerd. Hiervan zijn 2 brieven aan de uitgever. De ene (1) is van historisch belang als eerste vermelding in de literatuur die een associatie tussen sBF en osteonecrose van de kaak beschrijft. De andere (27) wil ik toch in deze resultaten opnemen daar vele latere studies naar dit artikel verwijzen. Een exclusiecriterium was het niet beschikbaar zijn in de universiteitsbibliotheek in Gent (online of op papier) of in Leuven (online). 20 3. Resultaten 3.1 Orale sBF: Case reports Nase en Suzuki (28) beschrijven in een case report een patiënte van 78 jaar die zich presenteert met BRONJ in de onderkaak (tabel 3: patiënt nr. 1). De vrouw werd al 56 maand (bijna 5 jaar) behandeld met alendronaat 10 mg per dag per os omwille van osteoporose. Uit haar medische voorgeschiedenis weerhouden we als relevante gegevens een heup- en femurfractuur en nierinsufficiëntie. Ze is partieel edentaat maar heeft geen prothetische vervanging. Op het ogenblik van de eerste consultatie vertoont ze een slechte mondhygiëne met meerdere cariëshaarden en gingivitis tot gevolg. Op het element 4.3 heeft ze een diepe cariës met pulpa-aantasting en ingroei van gingivale mucosa. Een RX-status toont geen botpathologie. Door middel van een ‘radiofrequentie toestel’ werd de invaderende mucosa weggenomen, hemostase werd bekomen door cauterisatie. Een klassieke endodontische en restauratieve behandeling werd in dezelfde zittijd uitgevoerd. Na zes dagen meldt de patiënte zich opnieuw aan met een pijnlijke open wonde en blootliggend bot ter hoogte van de behandelde plaats. Gedurende een tiental weken werd de patiënt behandeld met herhaaldelijke debridering door curettage en ze werd gemotiveerd voor een strikte mondzorg. 80 dagen na de initiële behandeling werd er tijdens curettage een botsequester verwijderd. Drie weken nadien was er een complete genezing van de wonde. Histopathologisch onderzoek van het botsequestrum toont gedecalcifieerd avitaal bot. Er zijn ook inflammatoire cellen en bacteriën aanwezig. Als mogelijk uitlokkende oorzaken worden secundaire infectie vanuit de necrotische tand en eventuele radiochirurgische warmteschade weerhouden. Hoefert en Eufinger (29) beschrijven drie casussen van BRONJ. Casus 1 (tabel 3: patiënt nr. 2): Een 65-jarige patiënte die omwille van osteoporose sinds 3 jaar wekelijks 70 mg alendronaat per os inneemt, presenteert zich met een niet genezende wonde in de anterieure mandibula. Na een wortelrestverwijdering ontstond een lokale osteomyelitis. Ter behandeling van het niet genezend blootliggend bot wordt na een maand 21 een decorticalisatie uitgevoerd. Het histopathologisch beeld is dat van een granulerende en fibroserende osteomyelitis. Pas 6 maand na het initiële event treedt genezing op. Casus 2 (tabel 3: patiënt nr. 3): Een 73-jarige dame presenteert zich met therapieresistente ulcera bilateraal in de mandibula. In de voorgeschiedenis heeft ze een borstcarcinoom, waarvoor tumorectomie, lokale radiotherapie en tamoxifen. Hierop ontwikkelde ze osteoporose, die met orale sBF behandeld werd. De letsels ontstonden na een tandextractie 9 maanden (links) en 1 jaar (rechts) voordien. Genezing trad pas op na decorticalisatie en intraveneuze antibioticatherapie. Casus 3 (tabel 3: patiënt nr. 4): Een 50-jarige dame consulteert omwille van een wondgenezingsprobleem in de anterieure mandibula na extractie van 4 elementen. De patiënte werd sinds 2 jaar wekelijks met risedronaat per os behandeld. Pathologisch onderzoek van een biopt toont botnecrose met uitgesproken chronische ontsteking met Actinomyces. Levin et al. (30) rapporteren een casus van BRONJ bij een 66-jarige vrouw die consulteert omwille van een aanslepend pijnlijk ulcus op het palatum ter hoogte van de achterrand van een uitneembare prothese sinds enkele maanden (tabel 3: patiënt nr. 5). De patiënte nam reeds 8 jaar alendronaat per os (6 jaar 10 mg per dag gevolgd door 2 jaar 70 mg per week). Na excissiebiopsie wordt de diagnose van necrotisch bot histopathologisch bevestigd. Siegel et al. (31) beschrijven de casus van een 86-jarige dame die haar parodontoloog consulteert omwille van een persisterend palataal ulcus (tabel 3: patiënt nr. 6). Het letsel was boven een torus palatinus gelegen en werd initieel behandeld door ontlasting met behulp van een uitneembare kunststofplaat gedurende vier maanden, echter zonder genezing. Ze nam sinds 7 jaar 70 mg alendronaat per week per os omwille van osteopenie. Er werd geen histopathologisch onderzoek verricht. Malden en Pai (32) beschrijven 3 gevallen van BRONJ. Casus 1 (tabel 3: patiënt nr. 7): Een 56-jarige vrouw consulteert omwille van een nietgenezende extractiewonde. Uit de medische voorgeschiedenis weerhouden we reumatoïde arthritis waarvoor prednisolone. Ze gebruikte gedurende meer dan 1 jaar alendronaat. Bij intra-oraal onderzoek wordt een niet-genezende socket gezien in de regio van tand 2.5. Het OPG toont een verdikte sinuswand en vermoedelijk een wortelrest ter hoogte van de probleemregio. Er werd een chirurgische debridering van de extractieholte uitgevoerd, waarbij een stuk grijs-zwart bot werd verwijderd. Histologisch onderzoek bevestigt dat het 22 sclerotisch en necrotisch bot betreft. Aangezien nog extracties nodig zijn bij deze vrouw, wordt in overleg met haar behandelende arts, de sBF therapie gestopt. Onder antibioticadekking wordt de eerste molaar in de bovenkaak links geëxtraheerd met primaire sluiting. Weer volgt een moeilijke helingsperiode met blootliggend bot waarvoor curettage nodig is. Casus 2 (tabel 3: patiënt nr. 8): Een 64-jarige dame presenteert zich met niet-genezende extractieholtes in de mandibula links. De patiënte klaagt ook van een progressieve, pijnlijke gevoelsverandering in het gebied van de nervus alveolaris inferior links. Ze wordt reeds langer dan 1 jaar met risedronaat behandeld omwille van osteoporose. Ze rookt (> 20 pakjaren) en heeft ernstige parodontitis in de voorgeschiedenis. Bij klinisch onderzoek wordt een submandibulaire lymfadenopathie en een niet-helende extractiewonde ter hoogte van tand 3.6 met purulent etterverlies gezien. Het OPG toont een gemengd beeld van osteolyse en osteosclerose. Histologisch onderzoek na debridering toont granulatieweefsel en necrotisch bot. Genezing bleef uit onder een conservatieve behandeling. Na enkele maanden werd een mandibulectomie uitgevoerd. Casus 3 (tabel 3: patiënt nr. 9): Een 66-jarige dame werd door haar tandarts verwezen met vermoeden van BRONJ. Een borstcarcinoom werd 13 jaar geleden gediagnosticeerd. Omwille van laattijdige metastasen werd gestart met ibandronaat per os. Een maand nadat deze behandeling werd opgestart, gebeurde een tandextractie in de posterieure mandibula rechts. De extractieholte genas niet. Dient nog vermeld te worden dat ze, 1 maand voor het opstarten van sBF, radiotherapie onderging ter hoogte van de schouder. De mandibula lag echter niet in het bestralingsveld. Ze rookt 5 sigaretten per dag. Bij klinisch onderzoek blijkt de mucosa intact. Wel is er purulent verlies uit verschillende fistels. Radiografie toont een extractieholte met slechte botvulling. Histologisch onderzoek van een biopt toont necrotisch bot. Na overleg met de behandelende oncoloog wordt ibandronaat gestopt. Na langdurige conservatieve therapie treedt uiteindelijk genezing van het orale letsel op. Engroff en Coletti (33) brengen een case report van een 74-jarige vrouw die zich presenteert met een pijnlijke ulceratie ter hoogte van een torus palatinus zonder voorafgaand trauma of andere uitlokkende gebeurtenis (tabel 3: patiënt nr. 10). Uit de medische voorgeschiedenis weerhouden we osteoporose, waarvoor sinds 5 jaar een behandeling met alendronaat per os, en roken (55 pakjaren). Er werd geen histopathologisch onderzoek verricht. 23 Takagi et al. (34) beschijven een casus van een 71-jarige vrouw die consulteerde omwille van een ulcus met botexpositie (tabel 3: patiënt nr. 11). De patiënte werd op het ogenblik van de consultatie reeds 6 maanden behandeld met risedronaat 2,5 mg per dag omwille van osteoporose. Als mogelijke uitlokkende factor weerhouden we een nieuwe uitneembare partiële prothese in de onderkaak. Deze veroorzaakte een ulceratie van de linguale gingiva waarvoor een aanpassing van de prothese gebeurde. Dit leidde echter niet tot genezing, het ulcus werd daarentegen groter waardoor het bot uiteindelijk kwam bloot te liggen. Het blootliggend bot vertoonde geen bloeding na curettage en leek klinisch oppervlakkige necrose te vertonen. Er werd geen histopathologisch onderzoek verricht. Deze 11 casussen worden samengevat in tabel 3. Alle patiënten waren postmenopauzale vrouwen. 7 patiënten ontwikkelden BRONJ in de mandibula en 4 in de maxilla (3 palatum en 1 alveolaire kam). Bij 7 patiënten werd het ontwikkelen van BRONJ voorafgegaan door een invasieve tandheelkundige ingreep (extractie bij 6 patiënten, electrocauterisatie en endodontische behandeling bij 1 patiënt). Bij 2 patiënten lag een slechtpassende prothese aan het begin van de problemen en bij 2 patiënten ontwikkelde de BRONJ zich ter hoogte van een torus palatinus. Van 10 patiënten was de blootstellingsduur voor het ontwikkelen van BRONJ bekend. 5 patiënten namen 3 jaar of langer een sBF in, voor 3 patiënten was de blootstellingsduur tussen de 1 en 2 jaar en 2 patiënten werden nog geen jaar met orale sBF behandeld. Bij 1 patiënt was de behandelingsduur onbekend. Als concomitante geneesmiddelen werden tamoxifen (1) en corticoïden (1) gemeld. 2 patiënten werden lokaal bestraald omwille van een borstcarcinoom. 3 patiënten waren roker. 24 25 3.2 Osteogenesis imperfecta Schwartz et al. (35) beschrijven 15 kinderen met osteogenesis imperfecta. 13 van deze kinderen werden met intraveneuze sBF behandeld, voor 1 kind is de sBF-status onbekend en 1 kind bleek uiteindelijk niet behandeld met sBF (placebogroep in studie). De standaarddosis voor deze indicatie is 0,5-1,5 mg/kg om de 4 maanden, met een maximum van 9 mg/kg per jaar. De behandelingsduur bedraagt 3 tot 4 jaar. Ze kan later worden hervat als het kind nieuwe fracturen oploopt, klaagt van ernstige pijn of overweldigende vermoeidheid ondervindt. Alle kinderen ondergingen in totaal 60 extracties, voornamelijk van melkelementen. De genezing verliep steeds probleemloos. 3.3 Beschrijvende parameters en risicofactoren 3.3.1 Laaggedoseerde sBF In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van Jeffcoat (36) werd de veiligheid van een wekelijkse behandeling met 70 mg alendronaat per os nagegaan. De studie test het effect van alendronaat op alveolair botverlies bij patiënten met matige tot ernstige parodontitis. Hiervoor werden 335 patiënten gerandomiseerd in een placebogroep en een behandelgroep. De patiënten werden 2 jaar opgevolgd. Er werden geen gevallen van BRONJ vastgesteld. Gezien het kleine aantal geïncludeerde patiënten kan men op basis van deze studie geen uitspraken doen over de veiligheid van orale sBF. Lyles et al. (37) voerden een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontrolleerde studie uit bij 2127 patiënten die recent een chirurgische behandeling van een heupfractuur ondergingen. De helft van de patiënten kregen jaarlijks 5 mg zoledronaat intraveneus, de andere groep werd een placebo toegediend. De mediane follow-up was 1,9 jaar. En het primaire eindpunt was het ontstaan van een nieuwe fractuur. Er werden geen gevallen van BRONJ gerapporteerd, ook werden er geen gevonden na het doorzoeken van een database. Wel moet opgemerkt worden dat hier geen specifiek onderzoek naar gebeurde. 26 Grbic et al. (11) voerden een grote 3 jaar durende prospectieve klinische studie uit om de incidentie van BRONJ na te gaan bij postmenopauzale vrouwen die jaarlijks 5 mg zoledronaat intraveneus kregen ter preventie van osteoporotische fracturen. De studie is gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. In totaal kregen 7714 vrouwen met postmenopauzale osteoporose 5 mg zoledronaat intraveneus (3889) of een placebo (3876). Het primaire eindpunt van de studie was de incidentie van wervel- en heupfracturen. Er waren geen spontane meldingen van BRONJ. Een onafhankelijk en geblindeerd onderzoekscomité doorzocht de database met bijwerkingen van de studie met behulp van 60 termen. Dit gebeurde op regelmatige basis. Volgende definitie van BRONJ werd gehanteerd: blootliggend bot in de maxillofaciale regio waarbij geen genezing optreedt binnen de 6 weken ondanks adequate therapie. Zowel uit de placebogroep als uit de sBF groep vertoonde 1 patiënt vertraagde genezing geassocieerd met infectie. In beide gevallen trad na antibioticatherapie en/of debridering genezing op. Yarom et al. (2) analyseerden in een retrospectieve studie 11 patiënten met BRONJ tengevolge van orale sBF. Diagnose van BRONJ gebeurde op basis van medische voorgeschiedenis, klinische evaluatie en indien beschikbaar ook het histopathologisch onderzoek. Alle 11 patiënten waren vrouwelijk en kregen wekelijks 70 mg alendronaat per os ter behandeling van osteoporose. De gemiddelde leeftijd was 69,7 jaar (range 55 tot 79 jaar). Het interval tussen de start van de behandeling met alendronaat en de eerste tekenen van BRONJ was gemiddeld 4,1 jaar (range 1,5 tot 7 jaar). De periode tussen de eerste symptomen en de eigenlijke diagnose was gemiddeld 7,8 maanden (range 2 tot 22 maanden). Als uitlokkende factor vond men in 9 patiënten dento-alveolaire heelkunde (7 tandextracties en 2 implantaatplaatsingen) bij de overige 2 patiënten kon lokaal trauma door een slecht passende prothese weerhouden worden. De lokalisatie van de osteonecrose was in 8 gevallen ter hoogte van de posterieure mandibula, bij 2 patiënten in de posterieure maxilla en bij 1 patiënt in de anterieure maxilla. De meest frequente klinische symptomen waren pijn (11), purulente secreties (10), zwelling (8) en fistels (3). De radiologische tekenen varieerden van normale botstructuren tot diffuse letsels met een gemengde radiolucente en radio-opake component compatibel met chronische osteomyelitis. Drie patiënten ondergingen een resectie van het letsel. Histopathologisch onderzoek van deze specimen toonde chronische osteomyelitis. Bij vijf patiënten werd een oppervlakkige sequestrectomie uitgevoerd. Histologisch onderzoek hiervan toonde botnecrose, meestal omgeven door meerdere bacteriële kolonies. Twee 27 patiënten hadden reumatoïde artritis en 1 van deze patiënten gebruikte in het verleden laaggedoseerde prednisolone (5 mg per dag) en methotrexaat (5 mg per week). Momenteel neemt deze patiënte infliximab. Vier patiënten waren hevige rokers (tenminste 10 pakjaren) en 7 hadden nooit gerookt. Lo et al. (38) gingen in een retrospectieve studie de prevalentie van osteonecrose van de kaak na bij patiënten onder langdurige orale sBF therapie. Ze stuurden hiervoor een vragenlijst naar 13 946 patiënten in Noord-Californië. Mensen met osteonecrose van de kaak, blootliggend bot of gingivale ulcera, parodontitis of persisterende klachten of complicaties na dentale behandeling werden uitgenodigd voor klinisch onderzoek of gevraagd naar hun tandheelkundig dossier. BRONJ werd gedefinieerd als blootliggend bot in de maxillofaciale regio, gedurende 8 of meer weken, in de afwezigheid van radiotherapie. Van de 8 572 mensen die reageerden op de vragenlijst werden 9 gevallen van BRONJ geïdentificeerd. Van deze 9 ontstonden 4 gevallen na tandextractie (2 mandibulair en 2 maxillair), de overige 5 ontstonden spontaan (3 in een torus palatinus en 2 linguaal op de mandibula). Daarnaast hadden 3 patiënten osteomyelitis zonder blootliggend bot (2 na extractie en 1 na laattijdig implantaatfalen) en nog eens 7 anderen vertoonden blootliggend bot dat niet voldeed aan de criteria van BRONJ. Als groep waren bovenvermelde 9 patiënten ouder en hadden een langere sBF blootstelling dan de overige patiënten in de groep van responders. Wanneer gestratifieerd werd volgens behandelingsduur was de prevalentie van BRONJ groter in de groep die langer dan 4,5 jaar behandeld werd in vergelijking met een minder lange behandelingsduur. Er werden geen gevallen gevonden in de groep die minder dan 2,5 jaar blootgesteld was. De prevalentie van BRONJ in de onderzochte groep bedraagt 0,10% als men enkel de patiënten in rekening brengt die de vragenlijst beantwoordden. Wanneer men ervan uit gaat dat geen gevallen aanwezig waren onder de ‘nonresponders’ zakt die prevalentie naar 0,07%. De frequentie wordt geschat op 28 per 100 000 behandeljaren. Hess et al. (39) voerde een systematische review van de literatuur uit om niet oncologische patiënten met BRONJ te identificeren om potentiële contribuerende factoren te onderzoeken. Er werden 99 casussen geïdentificeerd die sBF innamen om andere reden dan kanker (85 osteoporose, 10 ziekte van Paget, 4 andere). Deze patiënten namen voornamelijk orale sBF. De gemiddelde leeftijd was 69,4 jaar, 87,3% waren vrouwen en 83,3% kregen orale sBF. Van de 63 patiënten waar gegevens over tandheelkundige zorg bekend zijn, onderging 88,9% een 28 tandheelkundige ingreep voor het ontstaan van osteonecrose. Van de gevallen die concomittant medicatiegebruik melden, nam 71% nog minstens 1 ander geneesmiddel dat de botturnover beïnvloedt. Verder had 80,6% een onderliggende aandoening. De behandelingstijd voor het optreden van BRONJ is samengevat in tabel 4. Behandelingsduur % < 6 maanden 2,6 6 maanden – 1 jaar 12,8 1 jaar – 5 jaar 48,7 > 5 jaar 35,9 Tabel 4 : behandelingsduur met sBF en optreden van BRONJ De meerderheid van de patiënten had een of meerdere onderliggende medische aandoeningen (81,3%). Meest frequent waren hypertensie, hyperlipidemie en hypercholesterolemie. In 70,9% van de gevallen werd nog andere medicatie ingenomen die de botturnover beïnvloedt. Meest frequent waren het corticosteroïden (52,2%). Rizzoli et al. (21) publiceerden de gegevens verzameld tijdens een vergadering met experts in een consensus document. Op het moment van publicatie waren nog geen klinische studies uitgevoerd die de risicofactoren voor orale BRONJ systematisch hadden onderzocht. De mogelijke risicofactoren zijn dus nog niet geïdentificeerd en blijven speculatief. Als mogelijke risicofactoren werden gesuggereerd: trauma in de mondholte (voornamelijk tandextractie), comorbiditeit (reumatoïde artritis of diabetes mellitus), hoge cumulatieve dosissen sBF, en het gebruik van immunosuppressieve medicatie. Er werd nog geen direct oorzakelijk verband aangetoond tussen osteonecrose van de kaak en een behandeling met bisfosfonaten bij osteoporosepatiënten. Marx et al. (4) presenteren 30 gevallen van BRONJ na orale toediening van sBF. Er werden 27 patiënten behandeld met alendronaat (70 mg/week of 10 mg/dag) met een gemiddelde blootstellingsduur van 5,7 jaar en 3 patiënten kregen risedronaat (35 mg/week) met een gemiddelde blootstellingsduur van 5 jaar. De resultaten van deze studie worden samengevat in tabel 5 en 6. 29 Lokalisatie - mandibulair - maxillair Patiënten 29 1 % 96,7 3.3 15 14 1 15 12 2 1 50 46,7 3,3 50 40 6,7 3,3 Uitlokkende factor Spontaan - geen - torus mandibularis Invasieve tandheelkundige procedure - tandextractie - implantaatplaatsing - prelevatie palatale bindweefselgreffe Behandelingsduur voor ontwikkelen BRONJ - range - gemiddelde - met prednisolone - zonder prednisolone Jaren 3,3 – 10,2 5,6 4,25 5,8 Tabel 5: gegevens over lokalisatie, uitlokkende factoren en behandelingsduur voor het ontstaan van BRONJ. (4) Behandelingsduur (jaren) 3-4 4-5 5-6 6-7 >7 Aantal 8 6 5 3 8 Gemiddelde grootte van blootliggend bot in cm2 0,6 1,5 3,8 4,7 7,9 Pijn 2 3 3 2 8 (%) (25) (50) (60) (67) (100) Infectie 2 3 3 3 8 (%) (25) (50) (60) (100) (100) Tabel 6: gegevens over grootte van het blootliggend bot, pijn en infectie gecorreleerd met de duur van sBF-blootstelling. (4) Tabel 6 toont dat de grootte van het blootliggend bot, evenals pijn en infectie rechtstreeks correleren met de behandelingsduur. De grootte van het letsel stijgt exponentieel met de blootstellingsduur aan orale sBF. In de gevallen waarbij debridering plaatsvond, waren de meest voorkomende bacteriën actinomyces, moraxella en eikenella. Ze willen ook de serum C-terminaal telopeptide (CTX) bepaling introduceren als hulpmiddel bij de risicobepaling. De CTX meting is een surrogaat merker voor de botturnover. Het meet een afbraakprodukt van botresorptie, namelijk een specifiek crosslink eiwit van collageen type I. Het telopeptide fragment wordt afgesplitst van het collageen door osteoclasten tijdens botresorptie. De hoeveelheid in het serum is dus proportioneel met de botafbraak door osteoclasten. CTX geeft de arts ook een idee over de behandelrespons en kan helpen in de beslissing wanneer een tandheelkundige behandeling kan worden uitgevoerd met minimale risico’s. Normaalwaarden bij osteoporosepatiënten zonder sBF-therapie, liggen tussen 400 30 pg/ml en 550 pg/ml. Lagere waarden wijzen op een onderdrukking van de normale botturnover. De gegevens verzameld bij 17 BRONJ patiënten die nog steeds sBF namen op het moment van de CTX bepaling, tonen een gemiddelde van 72,9 pg/ml en een maximum van 110 pg/ml. Na een medicatieonderbreking van 6 maanden werd een directe en significante verbetering van de CTX waarden van elke patiënt gezien (gemiddelde stijging met 155,3 pg/ml over 6 maanden of 25,9 pg/ml per maand). Klinisch kwam dit overeen met een spontane genezing van het letsel, een duidelijke verkleining van het blootliggend bot, of een ongecompliceerde genezing na chirurgische behandeling. Deze bevindingen zijn erg belangrijk want ze wijzen op een klinisch herstel van het bot tijdens een ‘drug holiday’. 3.3.2 Hoog en laaggedoseerde sBF Ruggiero et al. (40) identificeerden 63 gevallen van BRONJ aan de hand van een retrospectief onderzoek van dossiers van patiënten die zich tussen februari 2001 en november 2003 aanmelden op hun dienst met ‘refractaire osteomyelitis’ en een voorgeschiedenis van sBFgebruik. Zeven patiënten (13%) kregen orale sBF (alendronaat (5) of risedronaat (1) of alendronaat gevolgd door zoledronaat IV (1)) ter behandeling van osteoporose, de overige 57 (87%) omwille van een maligniteit. Alle patiënten uit deze laatste groep kregen ook chemotherapie, die sterk varieerde naargelang het type maligniteit. Allen werden behandeld met intraveneuze sBF (pamidronaat 90 mg/maand of zoledronaat 4 mg/maand). De behandelingsduur bij presentatie varieerde van 6 tot 48 maanden. 71% van de gevallen waren vrouwen. De leeftijd varieerde van 43 tot 89 jaar (gemiddeld 62 jaar). In 61,9% van de gevallen was de mandibula aangetast, in 36,5% de maxilla en 1 patiënt (1,6%) vertoonde blootliggend bot in alle vier de kwadranten. De meest courante presentatie was een nietgenezende extractieholte, hoewel in 14% geen uitlokkende factor kon worden aangetoond. Bij 6 patiënten toonde de radiografie voor extractie reeds tekenen van osteolyse, wat suggereert dat de osteonecrose reeds aanwezig was. De auteurs vermelden dat de incidentie van osteonecrose van de kaak die niet bisfosfonaat gerelateerd is in hun patiëntpopulatie relatief laag is. Ze zagen op 3 jaar slechts 4 gevallen met gelijkaardige symptomen. Drie patiënten waren bestraald in het hoofdhalsgebied en 1 patiënt had floriede osseuze dysplasie. 31 Marx et al. (41) reviewden 119 gevallen van BRONJ. De resultaten worden weergegeven in tabel 7. Type sBF Aantal patiënten Dosering Gemiddelde duur Indicatie voor ontstaan ONJ (in maanden) Pamidronaat 32 (26%) 90 mg/maand IV 14,3 maanden Maligniteit Zoledronaat 48 (40,3%) 4 mg/ maand IV 9,4 maanden Maligniteit Eerst pamidronaat 36 (30,2%) 90 mg/maand IV 12,1 maanden Maligniteit 3 jaar Osteoporose daarna 4 mg/maand IV zoledronaat Alendronaat 3 (2,5%) 10 mg/dag per os Tabel 7: Resultaten studie Marx et al. (41) In 68,1% (81) was de mandibula aangetast (65,5% (78) posterieur), in 27,7% (33) de maxilla (22,7% (27) posterieur) en in 4,2% (5) van de gevallen ontwikkelde BRONJ zich simultaan in beide kaken. De comorbiditeit bij patiënten met intraveneuze BRONJ is meestal uitgebreid en ernstig. Een onderliggende maligniteit, radio- en/of chemotherapie en het gebruik van corticoïden zijn mogelijke predisponerende factoren op het ontwikkelen van BRONJ. 97,5% van de oncologische patiënten met BRONJ werden in de voorgeschiedenis behandeld met chemotherapie. Verder namen 59,7% van de patienten ook corticoïden. De meest voorkomende dentale comorbiditeit was parodontitis (84%), cariës (28,6%) en wortelkanaalbehandeling (10,9%). Bij meer dan 1/3 van de patiënten die spontaan BRONJ ontwikkelden, gebeurde dit over een torus mandibularis. In 37,8% werd het ontstaan van BRONJ voorafgegaan door een tandextractie, in 8,4% door een mineure heelkundige ingreep (parodontale heelkunde, implantaatplaatsing of apicotomie), 28,6% vertoonden parodontale problemen en in 25,2% kon geen uitlokkende factor worden aangetoond. Farrugia et al. (42) identificeerden aan de hand van anatomopathologische verslagen van specimen van de maxilla of mandibula 23 gevallen van BRONJ. 18 patiënten (78%) werden behandeld met intraveneuze sBF omwille van multiple myeloma (9), borstcarcinoom (6), prostaatkanker (2) en renaalcelcarcinoma (1). De overige 5 patiënten (22%) werden per os met alendronaat behandeld voor osteoporose of de ziekte van Paget. Men zag in 13 gevallen 32 (57%) mandibulaire en in 10 patiënten (43%) maxillaire aantasting. In 9 patiënten (39%) werd het ontstaan van de osteonecrose voorafgegaan door een tandextractie. Thumbigere-Math et al. (43) reviewden retrospectief de dossiers van patiënten, behandeld met sBF, die tussen 2003 en 2007 op hun afdeling consulteerden omwille van blootliggend bot of osteomyelitis. De diagnose van BRONJ werd gesteld aan de hand van de definitie vooropgesteld in de ‘position paper’ van de American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (44). Er werden 26 patiënten met BRONJ geïdentificeerd. Hiervan werden 23 patiënten met intraveneuze sBF behandeld omwille van een maligniteit. De 3 overige patiënten werden behandeld met perorale sBF omwille van osteoporose. Bij 22 patiënten (84,6%) was de mandibula aangetast en bij de overige 4 patiënten (15,4%) de maxilla. Bij 23 patiënten (88,4%) bevonden de letsels zich in de posterieure sextanten. In 13 gevallen (50%) ontstond BRONJ na een tandextractie, in 3 gevallen (11,5%) na een conservatieve dentale behandeling en bij 10 patiënten (38,5%) spontaan. De gemiddelde expositie aan sBF tot het ontwikkelen van BRONJ was in de oncologische groep 37,1 maanden, in de osteoporose groep 77,7 maanden. Dit verschil was statistisch significant (p = 0,02). Abu-Id et al. (45) voerden een retrospectieve multicenter studie uit aan de hand van vragenlijsten in Duitsland, Oostenrijk en Zwitserland. Er werden 54 gevallen van BRONJ gedetecteerd. Dit aantal werd aangevuld met 24 supplementaire casussen behandeld op hun eigen afdeling in het ‘Asklepios Hospital Nord’ te Hamburg. In totaal werden dus 78 casussen gereviewd op mogelijke risicofactoren van BRONJ. De gemiddelde leeftijd bedraagt 65,6 jaar (23 tot 86 jaar). Van de 78 casussen werden 74 patiënten (94,9%) behandeld met intraveneuze sBF omwille van een maligniteit (32 borstcarcinoom, 30 multiple myeloma, 8 prosaatcarcinoom , 2 longcarcinoom, 1 leukemie en 1 neurosarcoma). De overige patiënten kregen sBF omwille van osteoporose (3) en de ziekte van Paget (1). Pamidronaat en zoledronaat werden het meest toegediend (93,6%). Andere sBF waren alendronaat (2,6%), ibandronaat (1,3%) en risedronaat (1,3%). Bij 42 patiënten (53,8%) ontstond de osteonecrose na tandextractie of mineure heelkundige interventies. BRONJ ontstond spontaan bij 36 patiënten (46,2%). Hiervan waren 26 patiënten (33,3%) edentaat. In 59 gevallen (75,6%) was BRONJ gelokaliseerd in de mandibula, in 14 (17,9%) in de maxilla en in 5 (6,4%) in beide kaken. 33 Voor de subgroep van 24 patiënten behandeld in het Asklepiosziekenhuis waren gedetailleerde gegevens beschikbaar. Hiermee kon men de gemiddelde expositieduur aan sBF tot het ontwikkelen van BRONJ berekenen. Deze bedroeg 31,8 maanden (4 tot 120 maanden). Naast sBF-therapie namen de meeste patiënten concomitante medicatie zoals chemotherapie (94,9%) en corticoïden (35,9%). Verder leden 10,3% aan diabetes mellitus en 11,5% rookten regelmatig. 3.3.3 Hooggedoseerde sBF Marx (1) was de eerste die in 2003 een brief aan de uitgever schreef om de aandacht te vestigen op de associatie tussen bisfosfonaten en osteonecrose van de kaak. Hij stelt 36 gevallen van osteonecrose van de kaak voor bij patiënten behandeld met pamidronaat maandelijks 90 mg intraveneus (24 patiënten) of zoledronaat maandelijks 4 mg intraveneus (6) of een combinatie van de twee (6 patiënten). De indicatie was in 18 gevallen een maligne hypercalcemie, in 17 gevallen een gemetastaseerd borstcarcinoom en in 1 geval osteoporose. 61% van alle patiënten kreeg corticoïden en 67% chemotherapie, beiden met een potentieel negatieve invloed op de wondheling. Bij 11% van de gevallen werd radiotherapie in de voorgeschiedenis vermeld. De meeste patiënten vertoonden osteonecrose in de mandibula (80,5%). In 14% kwam osteonecrose enkel in de maxilla voor en in 5,5% in beide kaken. In 77,7% van de gevallen begonnen de problemen na een tandextractie. Walter et al. (46) gingen in een retrospectieve studie bij 75 patiënten, behandeld met sBF omwille van gemetastaseerd borstcarcinoom de prevalentie van BRONJ na. Van deze 75 ontwikkelden 4 patiënten (5,3%) BRONJ. Hiervan werden 3 patiënten uitsluitend met zoledronaat behandeld. In deze groep bedroeg de gemiddelde behandelingsduur 33,3 maanden (16 tot 55 maanden). De andere patiënt kreeg achtereenvolgens pamidronaat, zoledronaat en ibandronaat gedurende 74 maanden. Bij 3 patiënten was de mandibula aangetast, bij 1 patiënt de maxilla. Bij 2 patiënten werd BRONJ voorafgegaan door een tandextractie. Bamias et al. (47) onderzochten in een prospectieve studie de incidentie en risicofactoren van BRONJ bij oncologische patiënten behandeld met intraveneuze sBF. Van de 252 patiënten ontwikkelden er 17 (6,3%) BRONJ. Er werd geen associatie gevonden tussen het type tumor en het ontwikkelen van kaakosteonecrose. Alle patiënten met BRONJ werden behandeld met 34 zoledronaat al dan niet in combinatie met pamidronaat of ibandronaat. 14 patiënten (82,4%) ontwikkelden osteonecrose in de mandibula en 3 (17,6%) in de maxilla. 13 (76,5%) patiënten ondergingen een tandextractie in het jaar voorafgaand aan de diagnose van BRONJ. Verder hadden 2 patiënten (11,8%) een prothese. De overige 2 gevallen ondergingen geen dentale procedure. Er bestond een duidelijke associatie tussen de behandelingsduur en het risico op BRONJ. De mediane behandelingsduur bij de groep met BRONJ was 39,3 maanden (11 tot 86 maanden) vergeleken met 19 maanden (4 tot 84,7 maanden) voor patiënten zonder osteonecrose (p < 0,001). Het cumulatieve risico op het ontwikkelen van BRONJ steeg van 1% na 1 jaar tot 11% na 4 jaar behandeling met sBF. Het risico op het ontwikkelen van BRONJ was significant groter bij patiënten enkel met zoledronaat behandeld in vergelijking met patiënten onder pamidronaat al dan niet gevolgd door zoledronaat (p < 0,001). Op het moment van de diagnose kregen 3 patiënten (17,6%) chemotherapie en 10 patiënten (59%) corticoïden. Twee andere patiënten (12%) werden in het verleden met corticoïden behandeld. Er werd geen associatie gevonden tussen thalidomide, een geneesmiddel met antiangiogenetische eigenschappen gebruikt bij multiple myeloma, en BRONJ. Dimopoulos et al. (48) gingen in een prospectieve studie de incidentie en mogelijke risicofactoren van BRONJ bij multiple myeloma patiënten na. Ze gebruikten hiervoor de gegevens van 111 patiënten uit de studie van Bamias et al. (47) (zie boven) aangevuld met 91 nieuwe casussen. Van deze 202 patiënten ontwikkelden 15 patiënten (7,4%) BRONJ. Bij 13 patiënten (86,7%) was de mandibula aangetast en in 2 gevallen (13,3%) de maxilla. In het jaar voorafgaand aan de diagnose van BRONJ ondergingen 10 patiënten (66,7%) een tandextractie. 2 (13,3%) patiënten droegen een prothese. De mediane behandelingsduur bij de groep met BRONJ was 39 maanden (range 11 tot 76 maanden) vergeleken met 28 maanden (range 4,5 tot 123 maanden) voor patiënten zonder osteonecrose (p < 0,05). Verder ontstond BRONJ significant eerder bij patiënten die enkel met zoledronaat behandeld werden dan bij patiënten die een ander sBF al dan niet in combinatie met zoledronaat kregen (p < 0,01). Het cumulatieve risico steeg van 1% na 1 jaar tot 13% na 4 jaar behandeling met sBF. Cetiner et al. (49) onderzochten 32 patiënten (19 mannen en 13 vrouwen) die tussen 2000 en 2007 voor multiple myeloma graad II-III met zoledronaat (maandelijks 4 mg intraveneus) behandeld werden. Hiervan ontwikkelden 5 patiënten (15,6%) BRONJ. Bij 2 patiënten (40%) was enkel de mandibula aangetast, bij 1 patiënt (20%) de maxilla en bij de overige 2 gevallen (40%) beide kaken. Alle 5 (100%) ondergingen ze een tandextractie voor het ontstaan van de 35 BRONJ. De gemiddelde behandelingsduur bij patiënten met BRONJ was 33,9 maanden (7 tot 75,6 maanden). In de groep zonder BRONJ bedroeg deze tijd 25,2 maanden (5 tot 76 maanden). Dit verschil is niet statistisch significant. Van alle onderzochte patiënten werden er 27 met thalidomide behandeld, 23 (86%) zonder en 4 (80%) met BRONJ. Dit verschil is evenmin statistisch significant. Christodoulou et al. (50) gingen in een retrospectieve studie na of anti-angiogenetische medicatie het risico op BRONJ verhoogd bij oncologische patiënten behandeld met sBF. Hiervoor reviewden ze de gegevens van 116 patiënten onder sBF (78 zoledronaat, 38 ibandronaat). Van deze 116 patiënten werden er 25 (groep 1) met anti-angiogenetische medicatie behandeld (22 patiënten met bevacizumab, 2 patiënten met sunitinib en 1 patiënt met sorafenib). De overige 91 patiënten (groep 2) kregen deze medicatie niet. De mediane blootstelling aan sBF was 28,5 maanden in groep 1 en 24 maanden in groep 2. Dit verschil was niet statistisch significant (p = 0,34). De frequentie van BRONJ was 4,3% (5/116). In groep 1 ontwikkelden 4 patiënten (16%) BRONJ en in groep 2 ontwikkelde 1 patiënt (1,1%) BRONJ. Dit verschil was statistisch significant (p = 0,008). Durie et al. (27) beschrijven in een brief aan de uitgever de resultaten van een ‘web-based survey’ in 2004 uitgevoerd door de ‘International Myeloma Foundation’. Van de 1203 deelnemers hadden 904 multiple myeloma en 299 een borstcarcinoom. In de myelomagroep hadden 62 patiënten kaakosteonecrose en 54 patiënten verdachte letsels (boterosie). In de groep met borstcarcinoom hadden 13 patiënten osteonecrose en 23 patiënten verdachte letsels. Dit geeft een totaal van 152 patiënten met osteonecrose of hierop verdachte letsels. Van de myelomagroep werd 71% behandeld met zoledronaat en 29% met pamidronaat. De cumulatieve incidentie op 36 maanden na start van de behandeling bedraagt 10% voor de patiënten behandeld met zoledronaat monotherapie en slechts 4% voor de pamidronaatgroep. Dit verschil is significant (p = 0,002). Er werd geen significant verschil gevonden tussen de patiënten met multiple myeloma en deze met borstcarcinoom. Behandeling met corticoïden en/of thalidomide verhoogde het risico op BRONJ niet (p > 0,5). De gemiddelde behandelingsduur voor het optreden van de osteonecrose bedroeg 18 maanden voor de zoledronaatgroep en 6 jaar voor de pamidronaatgroep. Dit verschil is statistisch significant (p = 0,002). Een voorgeschiedenis van tandheelkundige problemen, zoals infectie of tandextractie, was aanwezig bij 81% van de patiënten met multiple myeloma en bij 69% van 36 de patiënten met borstcarcinoom met osteonecrose van de kaak, vergeleken met 33% van de patiënten zonder osteonecrose (respectievelijk p < 0,001 en p = 0,01). Dit onderzoek vertoont als grote nadeel dat het een online enquête inhoudt waarbij de juistheid van de diagnose niet kon worden nagegaan (‘reportingbias’). Patiënten met dentale problemen zullen vermoedelijk ook een grotere neiging vertonen om aan de studie deel te nemen. Bagan et al. (51) presenteert in een case report 10 oncologische patiënten (4 multiple myeloma en 6 borstcarcinoom) met osteonecrose van de kaak na sBF-therapie. Bij 5 patiënten (50%) was enkel de mandibula aangetast bij de andere 5 patiënten (50%) waren beide kaken aangetast. Bij 7 patiënten (70%) ontstond de osteonecrose na een tandextractie, bij de andere 3 patiënten spontaan. 2 patiënten werden enkel met zoledronaat behandeld, 4 patiënten enkel met pamidronaat en de overige 4 patiënten kregen een combinatie van pamidronaat gevolgd door zoledronaat. Frequente concomitante geneesmiddelen in deze studie zijn tamoxifen (6), cyclofosfamide (8), 5-fluorouracil (7), adriamycine (7), corticoïden (4) en thalidomide, letrazole, exemestane en docetaxel (telkens 2). Data met betrekking tot de blootstellingsduur werden niet vermeld. Estilo et al. (52) voerden een retrospectieve studie uit van de dossiers van patiënten behandeld met intraveneuze sBF omwille van metastatische botziekten die tussen 1996 en 2006 op de tandheelkundige dienst van een tertiair oncologisch centrum geëvalueerd werden. Van de 4 835 patiënten die in dit centrum met intraveneuze sBF behandeld werden, werden er 310 verwezen naar de tandheelkundige afdeling. Bij 28 patiënten werd BRONJ vastgesteld tijdens de eerste consultatie. 7 andere patiënten ontwikkelden kaakosteonecrose nadien. De incidentie van BRONJ is niet af te leiden uit deze gegevens. Er werd slechts 10% van de patiënten onder intraveneuze sBF onderzocht. Wel kan men stellen dat de incidentie minimaal 0,72% bedraagt. In 60% was de mandibula aangetast, in 34,3% de maxilla en in 5,7% beide kaken. Bij 18 patiënten (51,4%) werd de diagnose gesteld na een tandextractie. Het ontstaan van BRONJ was spontaan in 14 gevallen (40%). Bij deze laatste gevallen was de osteonecrose gelokaliseerd op de posterieure linguale mandibula of ter hoogte van de linea mylohyoidea. De ontwikkeling van BRONJ had een statistisch significante associatie met een primaire diagnose van borstcarcinoom (p < 0,01), sequentiële intraveneuze toediening van pamidronaat gevolgd door zoledronaat (p < 0,001), de duur van sBF-toediening (p < 0,001), rheumatoïde 37 artritis (p < 0,001) en niet maligne hematologische aandoeningen (zoals anemie, thalasemie, sikkelcel anemie, coagulopathie) (p < 0,001). Er werd een significant negatieve associatie gezien met blootstelling aan 5-fluorouracil (p < 0,004), cyclofosfamide (p < 0,001), doxorubicine (p < 0,005), methotrexaat (p < 0,007), corticoïden (p < 0,01) en antiangiogenetische middelen (p < 0,034) alsook met dentale cariës (p < 0,001). Er werd geen associatie gevonden met parodontale aandoeningen en mondhygiëne. De behandelingsduur voor het ontwikkelen van BRONJ was korter indien patiënten enkel met zoledronaat behandeld werden (8,7 maanden) in vergelijking met deze die enkel pamidronaat kregen (44,5 maanden) of een combinatie van pamidronaat en zoledronaat (31,5 maanden). Musto et al. (53) voerden een prospectieve, gerandomiseerde, multicenter, open label, fase 3 studie uit die de toediening van zoledronaat vergeleek met gewone observatie bij patiënten met een asymptomatisch myeloma. De behandelde groep (82 patiënten) kreeg maandelijks 4 mg zoledronaat intraveneus gedurende 1 jaar. De controlegroep (81 patiënten) werd gewoon geobserveerd. Het effect van zoledronaat op het ziekteverloop werd nagegaan. In de behandelde groep ontwikkelde 1 patiënt op het einde van de behandeling reversibele osteonecrose van de kaak. Er trad volledige genezing op na ozon- en antibioticatherapie. 3.4 Studies in verband met incidentie en frequentie Mavrokokki et al. (3) zetten een retrospectieve studie op met als doel de frequentie van BRONJ te schatten en de klinische kenmerken van patiënten met BRONJ te beschrijven in Australië. Hiervoor werd een vragenlijst naar alle oromaxillofaciale chirurgen gestuurd. Additionele gevallen werden gedetecteerd uit andere tandheelkundige specialisaties en via de ‘Commonwealth of Australia Adverse Drug Reaction Committee’. De frequentie werd geschat met behulp van voorschriftgegevens en gegevens over tandextracties. De auteurs hanteerden volgende definitie van BRONJ: een plaats van blootliggend bot in de kaakbeenderen die niet geneest binnen de 6 weken bij patiënten onder sBF. Exclusiecriteria zijn de aanwezigheid van een maligniteit ter hoogte van het letsel en een voorgeschiedenis van radiotherapie in het hoofdhalsgebied. Er werden 158 gevallen van BRONJ geïdentificeerd. De gemiddelde leeftijd is 66,8 jaar (39 tot 99 jaar). Van de 89 gevallen waarvoor lokalisatie vermeld was, ontstond BRONJ bij 57 patiënten (64%) BRONJ in de mandibula, bij 24 patiënten (27%) in de maxilla en bij 8 38 patiënten (9%) in beide kaken. Voor de 112 gevallen werd een uitlokkende factor vermeld. Deze was een tandextractie bij 82 patiënten (73,2%), een prothese bij 6 patiënten (5,4%), een mandibulafractuur bij 1 patiënt (0,9%) en bij 23 patiënten (20,5%) kon er geen uitlokkende factor aangetoond worden. De mediane blootstellingsduur voor het ontwikkelen van BRONJ is 12 maanden (1 tot 60 maanden) voor zoledronaat, 24 maanden voor pamidronaat (7 tot 96 maanden) en 24 maanden voor alendronaat (3 tot 87 maanden). Deze tijd is significant korter voor zoledronaat (p = 0,0015) Tabel 8 toont het minimum en maximum risico op BRONJ voor patiënten op sBF en dit risico voor patiënten op sBF die een tandextractie moeten ondergaan. De minima werden berekend op basis van bovenstaande retrospectieve studie. De maxima werden geëxtrapoleerd uit prospectieve gegevens verzameld binnen 1 staat in Australië. Frequentie Algemeen % Osteoporose % Ziekte van % Maligniteit % Paget Op sBF Minimum 1/2 030 0,05 1/8 470 0,01 1/380 0,26 1/114 0,88 Maximum 1/950 0,10 1/2 260 0,04 1/56 1,8 1/87 1,15 Minimum 1/270 0,37 1/1 130 0,09 1/48 2,1 1/15 6,67 Maximum 1/125 0,80 1/296 0,34 1/7,4 13,5 1/11 9,1 Op sBF + extractie Tabel 8 : minimum en maximumfrequenties van BRONJ voor verschillende botaandoeningen en na uitvoeren van extracties. (3) Khan et al. (23) bespreken in een systematische review de incidentie, prevalentie en risicofactoren van BRONJ bij zowel orale als intraveneuze toediening. Er waren weinig prospectieve gegevens omtrent incidentie en risicofactoren beschikbaar. De cumulatieve incidentie bij de oncologische patiënt varieert van 1% tot 12%. Deze grote variatie is te wijten aan een gebrek aan prospectieve cohortstudies en het ontbreken van een uniforme definitie van BRONJ vóór 2007. Om de incidentie van BRONJ bij osteoporosepatiënten te schatten maken de auteurs gebruik van drie studies. Twee hiervan werden reeds besproken in deze resultaten (3, 54). De derde studie gaat om een onderzoek in Duitsland waarin de incidentie van BRONJ bij de niet oncologische populatie geschat wordt op minder dan 1 op 100 000. Deze werd berekend op basis van de voorschrijfgegevens van sBF in Duitsland en alle door experts gerapporteerde gevallen van BRONJ. 39 Voor een review van de risicofactoren identificeerden ze 7 retrospectieve studies, 18 case series, 2 case reports en 2 prospectieve observationele studies. De evaluatie van de risicofactoren in deze studies is echter beperkt tot een beschrijvende analyse. Daarom blijft de bijdrage van de verschillende risicofactoren nog onbekend. In de oncologische populatie lijkt het risico op BRONJ gerelateerd aan de potentie van het gebruikte sBF en de behandelingsduur. Bij de groep die lagere, perorale dosissen kreeg is de osteonecrose minder ernstig en geneest deze sneller. De auteurs stellen dat het nog niet bekend is of de incidentie van osteonecrose in deze populatie groter is dan in de algemene populatie. Op dit ogenblik zijn er onvoldoende argumenten om een causaal verband tussen lage dosis sBF en kaakosteonecrose aan te nemen. Wang et al. (55) onderzochten in een retrospectieve studie aan de hand van patiëntendossiers de incidentie van BRONJ bij oncologische patiënten (multiple myeloma, borstcarcinoom en prostaatcarcinoom) behandeld met intraveneuze sBF (zoledronaat (4 mg per maand), pamidronaat (90 mg per 3 tot 4 weken) of een combinatie van beide). Incidentie werd gedefinieerd als aantal nieuwe gevallen van BRONJ die zich voordeden tussen 1 januari 2000 en 31 december 2005 gedeeld door het totale aantal patiënten die blootgesteld werden aan intraveneuze sBF. In totaal werden 447 patiënten geïncludeerd. Hiervan ontwikkelden 15 patiënten (3,4%) BRONJ. De incidentie in de multiple myeloma groep bedroeg 3,8% (11/292), in de groep met borstcarcinoom 2,5% (2/81) en in de groep met prostaatcarcinoom 2,9% (2/69). 40 In tabel 9 vindt u een overzicht van de incidenties die in bovenstaande resultaten worden vermeld. Auteur Incidentie Incidentie (in %) Laaggedoseerd • Jeffcoat (36) • Follow up (in jaren) 0/335 0 2 jaar Lyles et al. (37) 0/ 2127 0 1,9 jaar • Grbic et al. (11) 1/3889 0,026 3 jaar • Lo et al. (38) 9/13 946 9/8572 (enkel responders) 0,066 0,10 - • Mavrokokki et al. (3) - 0,01-0,04 - Hooggedoseerd Blootstellingsduur (in maanden) • Walter et al. (46) 4/75 5,3 42 (gem) • Bamias et al. (47) 17/252 6,3 39,3 (med) • Dimopoulos et al. (48) 15/202 7,4 39 (med) • Cetiner et al. (49) 5/32 15,6 33,9 (gem) • Christodoulou et al. (50) 5/116 4,3 - • Durie et al. (27) 152/1203 12,6 18 tot 72 • Musto et al. (53) 1/82 1,2 Studieduur 1 jaar • Wang et al. (55) 15/447 3,4 - • Mavrokokki et al. (3) - 0,88-1,15 - (gem) Tabel 9: overzicht van alle incidenties. In tabel 10 vindt u een overzicht van de percentages wat betreft de lokalisatie van BRONJ en uitlokkende factoren. 41 42 In tabel 11 vindt u de belangrijkste gegevens in verband met het type sBF enotstellingsduur voor het ontwikkelen van BRONJ. Auteur aantal Type sBF dosis Behandelingsduur in maanden Range/SD Yarom et al. (2) 11 Alendronaat 70 mg/week 49,2 (gem) 1,5-7 Marx et al. (4) 27 Alendronaat 70 mg/week of 10 mg/dag PO 68,4 (gem) 3,3-10,2 3 Risedronaat 35 mg/week 60 (gem) 3,8-6,2 48 Zoledronaat 4 mg/maand IV 9,4 (gem) 36 Pamidronaat Zoledronaat 90 mg/maand IV 4 mg/maand IV 12,1 (gem) 32 Pamidronaat 90 mg/maand IV 14,3 (gem) 3 Alendronaat 10 mg/dag PO 36 (gem) Thumbigere-Math et al. (43) 23 IV 37,1 (gem) SD 26 3 PO 77,7 (gem) SD 39,8 Abu-Id et al. (45) 24 22 IV en 2 PO 31,8 (gem) 4-120 Walter et al. (46) 3 Zoledronaat 33,3 (gem) 16-55 1 Pamidronaat + Zoledronaat + Ibandronaat 74 Bamias et al. (47) 17 Zoledronaat +/pamidronaat +/- ibandronaat 39,3 (med) 11-76 Dimopoulos et al. (48) 15 Zoledronaat +/pamidronaat +/- ibandronaat 39 (med) 7-75,6 Cetiner et al. (49) 5 Zoledronaat 33,9 (gem) Zoledronaat 18 (gem) Pamidronaat 72 (gem) 10 Zoledronaat 8,7 (gem) 14 Zoledronaat + Pamidronaat 31,5 4 Pamidronaat 44,5 Zoledronaat 12 (med) 1-60 Pamidronaat 24 (med) 7-96 alendronaat 24 (med) 3-87 Marx et al. (41) Durie et al. (27) Estilo et al. (52) Mavrokokki et al. (3) 4 mg/maand IV 11-86 Tabel 11: Type sBF en duur van expositie voor het ontwikkelen van BRONJ. 43 4. Discussie 4.1 Incidentie In de behandeling van oncologische patiënten met hypercalcemie of botmetastasen hebben de sBF hun plaats verworven. Ze verlichten snel en efficiënt de symptomen. Blootstellling aan intraveneuze sBF in het kader van een behandeling van maligniteit blijft echter de grote risicofactor voor BRONJ. Bij deze populatie varieert de incidentie van 0,88% tot 15,6%. (3, 27, 46-50, 53, 55) Deze grote range is te verklaren door de verschillen in studie-opzet, grootte en comorbiditeit van de onderzochte populatie, duur van het onderzoek en type van toegediend sBF. De efficiëntie van een jaarlijkse intraveneuze toediening van zoledronaat voor de behandeling van osteoporose werd aangetoond in een grote, prospectieve, placebogecontroleerde studie. (54) Er werden twee gevallen van BRONJ gerapporteerd, één in de behandelgroep en één in de controlegroep. Dit suggereert een laag risico op BRONJ in deze behandelmodaliteit gedurende 3 jaar. (11) De klinische efficiëntie van orale sBF voor de behandeling van osteoporose is algemeen bekend. In de literatuur zijn verscheidene ‘case reports’ beschreven van BRONJ gerelateerd aan orale sBF. (28-30, 32-34) Aangezien osteoporose voornamelijk een aandoening is van postmenopauzale vrouwen is het niet verwonderlijk dat de hier besproken patiënten allemaal tot deze populatie behoren. Patiënten op orale sBF hebben echter een veel lager risico op het ontwikkelen van BRONJ dan oncologische patiënten op intraveneuze sBF. Incidenties variëren van 0% tot 0,10%. (3, 11, 36-38) De meeste van deze studies hebben echter een follow-up periode van minder dan 3 jaar. De meeste van deze patiënten zullen langer dan 3 jaar orale sBF nemen. Men kan veronderstellen dat naar analogie met de intraveneuze sBF het risico op BRONJ zal toenemen met stijgende blootstellingsduur. Het is daarom belangrijk om het risico dat geassocieerd is met langetermijn gebruik van orale sBF te onderzoeken. Merck & Co (producent van Fosamax) schatten de incidentie van BRONJ door alendronaat op 0,7 gevallen per 100 000 therapiejaar. Ze berekenden dit cijfer aan de hand van alle gerapporteerde gevallen en het aantal verkochte verpakkingen sinds de goedkeuring van het geneesmiddel. Deze cijfers kunnen een ernstige onderschatting zijn daar niet alle gevallen gerapporteerd werden maar anderzijds ook een overschatting daar het enkel gerapporteerde gevallen betreft en deze niet noodzakelijk bevestigd werden. (18) Andere schattingen van 44 incidentie van BRONJ ten gevolge van lage dosissen sBF variëren van 1 per 100 000 tot 1 per 10 000 therapiejaren. Deze grote range kan te wijten zijn aan het type studie (prospectief of retrospectief), de inconsistente definitie van BRONJ, en een onderrapportering door het miskennen van de diagnose. (21) Verder moet hier ook vermeld worden dat de therapietrouw voor orale sBF relatief laag is. Een groot deel van de verkochte verpakkingen zullen niet volledig ingenomen worden. Hierbij is er sprake van een overschatting. (2) De incidentie van BRONJ ligt veel lager bij patiënten op orale sBF dan in de oncologische populatie. Aangezien de eerste groep echter veel groter is dan de tweede, is zelfs een lage incidentie belangrijk en behoeft verder prospectief onderzoek. (23) 4.2 Populatie Zoals reeds vermeld is het niet ongewoon dat de meeste patiënten met BRONJ na orale sBFbehandeling beschreven in de ‘case reports’ en reviews vrouwen van middelbare leeftijd zijn, gezien osteoporose de meest frequente indicatie voor orale sBF is. Dit verschilt met de kaakosteonecrose na intraveneuze toediening. Hier treedt een meer gelijke verdeling tussen de 2 geslachten op. Enerzijds wordt deze toediening vaak gebruikt bij vrouwen met een gemetastaseerde borsttumor anderzijds zijn de andere indicaties (botmetastasen bij multiple myeloma, longtumor en prostaatcarcinoom) frequenter bij mannen. (4) In een studie van 15 kinderen met osteogenesis imperfacta werd geen osteonecrose van de kaak vastgesteld ook niet na extractie van melkelementen. Tandextracties kunnen in deze populatie toch niet als risicovrij worden beschouwd. Men kan echter patiënten onder sBFtherapie noodzakelijke dentale behandelingen (zoals extracties, orthodontie) niet ontzeggen louter op grond van mogelijke complicaties. Verder onderzoek in dit domein is noodzakelijk. 4.3 Lokalisatie Hoewel de mandibula meest frequent is aangetast (40% tot 96,7%), worden ook regelmatig gevallen van BRONJ in de maxilla beschreven. Dit in tegenstelling tot osteoradionecrose die bijna uitsluitend in de mandibula voorkomt. De pathogenese van osteoradionecrose is gebaseerd op de beschadigde vascularisatie van het bot na radiotherapie. Deze bevinding pleit voor het pathogenesemodel waarbij vooral de onderdrukking van botremodelling door 45 inhibitie van osteoclasten een rol speelt eerder dan de anti-angiogenetische werking van de sBF. (1-4, 38, 40-43, 45-49, 51, 52) Posterieure sextanten worden meer aangetast dan anterieure. In de gevallen waarbij BRONJ spontaan ontstaat, gebeurt dit vaker ter hoogt van de linea mylohyoidea (2, 43, 52) 4.4 Risicofactoren De tijd gedurende dewelke een patiënt een oraal sBF inneemt (accumulatie in bot) en de dosis zijn de meest kritische factoren voor het ontwikkelen van BRONJ. Voor het gebruik van orale sBF stijgt het risico wanneer patiënten langer dan 3 jaar deze medicatie nemen. In de resultaten werden 10 ‘case reports’ beschreven waarvan de behandelingsduur gekend is. Hiervan nam slechts de helft langer dan 3 jaar een oraal sBF. En 2 patiënten ontwikkelden BRONJ na minder dan 1 jaar blootstelling aan sBF. De studie van Hess et al. (39) toont gelijkaardige resultaten. In de studie van Marx et al. (4) namen alle 30 patiënten met BRONJ langer dan 3 jaar een sBF per os. In de meeste gevallen werd zelfs een behandelduur van 5 jaar of meer vastgesteld en de incidentie en ernst stijgt lineair met blootstellingen boven de 3 jaar. Algemeen kan gesteld worden dat het risico op BRONJ na orale sBF groter is naarmate men langer aan de medicatie werd blootgesteld. Maar BRONJ kan reeds optreden enkele maanden na de start van de behandeling. Ook voor de intraveneuze toediening is de duur van expositie aan sBF de meest significante risicofactor voor het ontwikkelen van BRONJ. Wanneer men de duur van blootstelling aan sBF vergelijkt tussen de groep met BRONJ en deze zonder, is deze langer in de eerste groep. (47) BRONJ treedt reeds op na een gemiddelde expositie van 8,7 tot 18 maanden bij zoledronaat (3, 27, 41, 52). Twee kleine studies (3 patiënten en 5 patiënten) vinden een gemiddelde blootstellingsduur van ongeveer 33 maanden. De gemiddelde blootstellingsduur voor pamidronaat is een stuk langer (14,3 tot 72 maanden). (3, 27, 41, 52) Het verschil in blootstellingsduur tussen orale en intraveneuze sBF kan verklaard worden door de lage biologische beschikbaarheid en relatief lage dosis bij deze eerste toedieningswijze. (2, 4) Daarenboven is alendronaat, het meest gebruikte oraal sBF veel minder krachtig dan zoledronaat. Er worden in de literatuur ook gevallen beschreven die reeds na enkele maanden van sBF behandeling BRONJ ontwikkelen, dit sugereert dat de duur van blootstelling niet de enige contribuerende factor is in de pathogenese. (43, 49) 46 Het type sBF speelt ook een rol in het ontstaan van BRONJ. Het risico op BRONJ is veel groter bij patiënten die intraveneuze sBF toegediend krijgen omwille van een maligne aandoening dan patiënten die een lagere dosis sBF per os krijgen. Bij oncologische patiënten die intraveneuze sBF krijgen is het risico groter wanneer enkel zoledronaat wordt toegediend dan wanneer enkel pamidronaat of een combinatie van beiden gebruikt werd. De reden hiervoor is nog niet bekend maar een mogelijke verklaring is het feit dat zoledronaat een krachtiger inhibitor van de botturnover is dan pamidronaat. Ook zou zoledronaat een sterker antiangiogenetisch effect hebben. (40, 41, 47, 52) Postmenopauzale vrouwen kunnen ter behandeling van osteoporose een jaarlijkse toediening van 4 mg zoledronaat intraveneus krijgen. In deze populatie is BRONJ een zeldzame aandoening. Vertraagde genezing van de letsels kan zowel voorkomen bij patiënten met als zonder zoledronaatgebruik. Men moet het lage risico op osteonecrose van de kaak afwegen tegen de voordelen van de behandeling, zijnde een reductie in heup- en wervelfracturen. (11) Een derde belangrijke risicofactor is het ondergaan van een invasieve tandheelkundige ingreep. Frequent ontstaat BRONJ na extractie van één of meerdere tanden. De frequenties in deze masterproef variëren van 39% tot 100%. Andere factoren zoals het plaatsen van implantaten en een slechtpassende prothese kunnen ook aanleiding zijn tot het ontstaan van BRONJ. Hierbij dient opgemerkt te worden dat er nog geen onderzoeken bestaan die nagaan of er reeds beginnende osteonecrose aanwezig was die tot de extractie heeft geleid. Dan is de tandextractie eerder gevolg dan uitlokkende factor van BRONJ. Daar echter meestal wel een radiologische opname (intrabucale radiografie of OPG) wordt genomen voor het uitvoeren van de extractie, zou men duidelijke veranderingen wel opgemerkt en beschreven hebben. In verschillende studies wordt de aanwezigheid van bacteriële kolonies, voornamelijk Actinomyces beschreven. Actinomyces is een orale commensaal. Het is echter onduidelijk of infectie een primaire causale rol speelt of het om een secundaire infectie van necrotisch bot gaat. (2, 41, 43, 45, 52) De comorbiditeit bij patiënten met intraveneuze BRONJ zijn meestal uitgebreid en ernstig. Hun onderliggende maligniteit met negatieve systemische effecten op hun voedingstoestand en immuunsysteem, de radio- en chemotherapie en het medicatiegebruik (vnl. corticoïden,) zijn predisponerende factoren die zeker in rekening moeten gebracht worden. 47 De meest frequent vermelde concomitante geneesmiddelen zijn corticoïden, chemotherapie, thalidomide, methotrexaat en tamoxifen. Naast een maligne tumor zijn de meest frequent vermelde comorbiditeit rheumatoïde artritis, niet maligne hematologische aandoeningen (zoals anemie, thalasemie, sikkelcel anemie, coagulopathie), diabetes mellitus, hypertensie, hyperlipidemie en hypercholesterolemie. De rol van deze factoren in het ontwikkelen van BRONJ is nog onduidelijk. Estilo et al. (52) vonden een statistisch significante associatie met een primaire diagnose van borstcarcinoom, rheumatoïde artritis en niet maligne hematologische aandoeningen (zoals anemie, thalasemie, sikkelcel anemie, coagulopathie). Ze vonden een significant negatieve associatie met blootstelling aan 5-fluorouracil, cyclofosfamide, doxorubicine, methotrexaat, corticoïden en anti-angiogenetische middelen. Ook andere studies vonden geen associatie met thalidomide en of corticoïden. (27, 47, 49) In een studie van Christodoulou (50) die specifiek het risico van anti-angiogenetische medicatie op BRONJ naging, vond men dat de combinatie van sBF en anti-angiogenetische medicatie wel vaker BRONJ veroorzaakt dan sBF alleen. De meest voorkomende dentale comorbiditeit zijn parodontitis, cariës en wortelkanaalbehandeling. Er werd een significant negatieve associatie vermeld met dentale cariës en geen associatie met parodontale aandoeningen en mondhygiëne. (52) Bij meer dan 1/3 van de patiënten die spontaan BRONJ ontwikkelden, gebeurde dit over een torus mandibularis. (41) Yarom et al. (2) stelde vast dat in de groep van 11 de vier ernstigste en meest recalcitrante gevallen hevige rokers waren. Roken heeft een gekende negatieve invloed op de wondgenezing in de mondholte en kan de prognose van heelkundige ingrepen sterk doen dalen. In combinatie met langdurig sBF gebruik kan roken zelfs mineure orale heelkunde compliceren. Deze associatie tussen BRONJ en roken werd nog niet eerder aangehaald en vraagt dan ook verder onderzoek. 4.5 CTX Marx et al. (4) toonden met behulp van de CTX-bepaling in serum het nut van een ‘drug holiday’ aan bij patiënten op orale sBF. Na een medicatiestop van 6 maanden werd een significante stijging in de CTX-waarden gezien. Dit kwam klinisch overeen met een betere genezing van de osteonecrose. Deze gegevens zijn belangrijk omdat het een bewijs levert van het feit dat de osteoclastpopulatie zich tenminste gedeeltelijk kan herstellen uit de osteoclastprecursoren in het beenmerg. De CTX-waarden toonden ook dat prednisolone en/of 48 methotrexaat een verdere suppressie van de botturnover veroorzaakte bij patiënten op orale sBF en ze het herstel tijdens een ‘drug holiday’ vertraagden. Ondanks deze bevinding hebben deze patiënten toch baat bij een medicatiestop. Dit is een duidelijk verschil met gevallen van BRONJ na intraveneuze toediening, waarbij meestal geen verbetering wordt gezien na het onderbreken van de sBF-behandeling. De auteurs vonden geen associatie tussen CTX-waarden van patiënten met BRONJ na intraveneuze toediening en de grootte van het botdefect, pijn of infectie. De CTX-waarden correleerden wel met de controle van de botmetastasen. Dit versterkt het idee dat de accumulatie in bot van de intraveneuze sBF groter is dan die van de orale vorm en dat de osteoclastpopulatie niet zo gemakkelijk zal herstellen na medicatiestop door de uitputting van osteoclastprecursoren in het beenmerg. Hierbij merk ik op dat de auteurs de assumptie maken dat een gedaald CTX (wat het gevolg is van sBF-gebruik) direct gecorreleerd is met een gestegen risico op BRONJ. Een bewijs hiervoor wordt echter niet geleverd. Silverman en Landesberg (56) stellen dat dit een aanbeveling is die eerder op een opinie dan op bewijs gebaseerd is omdat er geen controlegroep in de studie was. Ook vermelden ze dat de laagste normaalwaarden voor vrouwen door Marx et al. (4) als hoog risico beschouwd worden. 49 5. Conclusie De huidige experimentele en epidemiologische studies vormen een stevige basis voor een sterke associatie tussen maandelijkse intraveneuze sBF en het ontwikkelen van BRONJ. Deze associatie wordt gebaseerd op volgende vaststellingen: 1) een positieve correlatie tussen de sterkte van het sBF en het risico op het ontwikkelen van BRONJ; 2) een omgekeerd evenredig verband tussen de sterkte van het sBF en de blootstellingsduur voor het ontwikkelen van BRONJ; 3) een positieve correlatie tussen de blootstellingsduur en het ontwikkelen van BRONJ. Momenteel is er echter nog geen afdoende bewijs voor een causaal verband tussen sBF en BRONJ. Een associatie tussen orale of laaggedoseerde intraveneuze sBF voor de behandeling van osteoporose en het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak is veel moeilijker aan te tonen. De incidentie van BRONJ bij de oncologische patiënten op hoge dosissen sBF is hoog. De voorschrijvende arts moet de gunstige effecten van de behandeling grondig afwegen tegenover deze potentieel invaliderende bijwerking. Patiënten die deze behandeling krijgen, moeten vóór de start van de eerste sBF-toediening een tandheelkundige controle ondergaan. De juiste incidentie van BRONJ na orale sBF is nog onbekend. De huidige gegevens hieromtrent zijn gebaseerd op kortetermijn studies en op schattingen op basis van epidemiologische gegevens. Men kan echter wel stellen dat het risico op BRONJ bij patiënten op orale sBF bijzonder klein is. Dit risico vormt dan ook geen reden om bij patiënten die baat hebben bij een dergelijke behandeling deze medicatie niet te gebruiken. De risicofactoren voor het ontwikkelen van BRONJ zijn een hoge cumulatieve dosis, een potent sBF, en het ondergaan van een invasieve tandheelkundige procedure. Verder zijn er verschillende cofactoren zoals infectie, comorbiditeit en concomitant medicatiegebruik die een rol spelen in de ontwikkeling van BRONJ. De werkelijke bijdrage van al deze factoren in de pathogenese is echter nog onbekend. Het is belangrijk om prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies uit te voeren om de exacte incidentie van BRONJ na orale en intraveneuze toediending van sBF te kennen. Verder moet de pathogenese ontrafeld worden door hypothese gestuurde onderzoeken. Dit zal leiden tot een betere definiëring van de risicofactoren met een gerichter preventief en therapeutisch beleid als gevolg. 50 Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1115-7. Yarom N, Yahalom R, Shoshani Y, Hamed W, Regev E, Elad S. Osteonecrosis of the jaw induced by orally administered bisphosphonates: incidence, clinical features, predisposing factors and treatment outcome. Osteoporos Int. 2007 Oct;18(10):1363-70. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Mar;65(3):415-23. Marx RE, Cillo JE, Jr., Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Dec;65(12):2397-410. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. 2008 Sep;83(9):1032-45. Kimmel DB. Mechanism of action, pharmacokinetic and pharmacodynamic profile, and clinical applications of nitrogen-containing bisphosphonates. J Dent Res. 2007 Nov;86(11):1022-33. Fournier P, Boissier S, Filleur S, Guglielmi J, Cabon F, Colombel M, et al. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats. Cancer Res. 2002 Nov 15;62(22):653844. Ribatti D, Nico B, Mangieri D, Maruotti N, Longo V, Vacca A, et al. Neridronate inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Clin Rheumatol. 2007 Jul;26(7):1094-8. Wood J, Bonjean K, Ruetz S, Bellahcene A, Devy L, Foidart JM, et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Sep;302(3):1055-61. Hamma-Kourbali Y, Di Benedetto M, Ledoux D, Oudar O, Leroux Y, Lecouvey M, et al. A novel non-containing-nitrogen bisphosphonate inhibits both in vitro and in vivo angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun. 2003 Oct 24;310(3):816-23. Grbic JT, Landesberg R, Lin SQ, Mesenbrink P, Reid IR, Leung PC, et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc. 2008 Jan;139(1):32-40. http://www.bcfi.be/. 2009. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2927-38. Mehrotra B. Bisphosphonates--role in cancer therapies. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):19-26. Ward L, Tricco AC, Phuong P, Cranney A, Barrowman N, Gaboury I, et al. Bisphosphonate therapy for children and adolescents with secondary osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD005324. 51 16. Landesberg R, Eisig S, Fennoy I, Siris E. Alternative indications for bisphosphonate therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):27-34. 17. Papapetrou PD. Bisphosphonate-associated adverse events. Hormones (Athens). 2009 Apr-Jun;8(2):96-110. 18. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--2009 update. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):2-12. 19. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med. 2006 May 16;144(10):753-61. 20. Fantasia JE. Bisphosphonates--what the dentist needs to know: practical considerations. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):53-60. 21. Rizzoli R, Burlet N, Cahall D, Delmas PD, Eriksen EF, Felsenberg D, et al. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonate treatment for osteoporosis. Bone. 2008 May;42(5):841-7. 22. Ruggiero SL, Woo SB. Biophosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Dent Clin North Am. 2008 Jan;52(1):111-28, ix. 23. Khan AA, Sandor GK, Dore E, Morrison AD, Alsahli M, Amin F, et al. Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. J Rheumatol. 2009 Mar;36(3):478-90. 24. Allen MR, Burr DB. The pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: so many hypotheses, so few data. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):6170. 25. Sarasquete ME, Garcia-Sanz R, Marin L, Alcoceba M, Chillon MC, Balanzategui A, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide polymorphism analysis. Blood. 2008 Oct 1;112(7):2709-12. 26. Ruggiero SL. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): initial discovery and subsequent development. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):13-8. 27. Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med. 2005 Jul 7;353(1):99-102; discussion 99-. 28. Nase JB, Suzuki JB. Osteonecrosis of the jaw and oral bisphosphonate treatment. J Am Dent Assoc. 2006 Aug;137(8):1115-9; quiz 69-70. 29. Hoefert S, Eufinger H. Nekrosen der Kieferknochen unter Bisphosphonattherapie. Orthopäde. 2006 Feb;35(2):204, 6-9. 30. Levin L, Laviv A, Schwartz-Arad D. Denture-related osteonecrosis of the maxilla associated with oral bisphosphonate treatment. J Am Dent Assoc. 2007 Sep;138(9):121820. 31. Siegel MA, Migliorati CA, Velez I, Forrest M. Exposed bone in the palate. J Am Dent Assoc. 2007 Oct;138(10):1341-3. 32. Malden NJ, Pai AY. Oral bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws: three case reports. Br Dent J. 2007 Jul 28;203(2):93-7. 33. Engroff SL, Coletti D. Bisphosphonate related osteonecrosis of the palate: report of a case managed with free tissue transfer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008 May;105(5):580-2. 34. Takagi Y, Sumi Y, Harada A. Osteonecrosis associated with short-term oral administration of bisphosphonate. J Prosthet Dent. 2009 May;101(5):289-92. 52 35. Schwartz S, Joseph C, Iera D, Vu DD. Bisphosphonates, osteonecrosis, osteogenesis imperfecta and dental extractions: a case series. J Can Dent Assoc. 2008 JulAug;74(6):537-42. 36. Jeffcoat MK. Safety of oral bisphosphonates: controlled studies on alveolar bone. Int J Oral Maxillofac Implants. 2006 May-Jun;21(3):349-53. 37. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1799-809. 38. Lo JC, O'Ryan FS, Gordon NP, Yang J, Hui RL, Martin D, et al. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg. 2010 Feb;68(2):243-53. 39. Hess LM, Jeter JM, Benham-Hutchins M, Alberts DS. Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users. Am J Med. 2008 Jun;121(6):47583 e3. 40. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004 May;62(5):527-34. 41. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2005 Nov;63(11):1567-75. 42. Farrugia MC, Summerlin DJ, Krowiak E, Huntley T, Freeman S, Borrowdale R, et al. Osteonecrosis of the mandible or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates. Laryngoscope. 2006 Jan;116(1):115-20. 43. Thumbigere-Math V, Sabino MC, Gopalakrishnan R, Huckabay S, Dudek AZ, Basu S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: clinical features, risk factors, management, and treatment outcomes of 26 patients. J Oral Maxillofac Surg. 2009 Sep;67(9):1904-13. 44. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Mar;65(3):369-76. 45. Abu-Id MH, Warnke PH, Gottschalk J, Springer I, Wiltfang J, Acil Y, et al. "Bis-phossy jaws" - high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. J Craniomaxillofac Surg. 2008 Mar;36(2):95-103. 46. Walter C, Al-Nawas B, du Bois A, Buch L, Harter P, Grotz KA. Incidence of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in breast cancer patients. Cancer. 2009 Apr 15;115(8):1631-7. 47. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8580-7. 48. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, Melakopoulos I, Gika D, Moulopoulos LA, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica. 2006 Jul;91(7):968-71. 49. Cetiner S, Sucak GT, Kahraman SA, Aki SZ, Kocakahyaoglu B, Gultekin SE, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. J Bone Miner Metab. 2009;27(4):435-43. 53 50. Christodoulou C, Pervena A, Klouvas G, Galani E, Falagas ME, Tsakalos G, et al. Combination of bisphosphonates and antiangiogenic factors induces osteonecrosis of the jaw more frequently than bisphosphonates alone. Oncology. 2009;76(3):209-11. 51. Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, Poveda R, Milian MA, Sanchis JM, et al. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med. 2005 Feb;34(2):120-3. 52. Estilo CL, Van Poznak CH, Wiliams T, Bohle GC, Lwin PT, Zhou Q, et al. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients with advanced cancer treated with bisphosphonate therapy. Oncologist. 2008 Aug;13(8):911-20. 53. Musto P, Petrucci MT, Bringhen S, Guglielmelli T, Caravita T, Bongarzoni V, et al. A multicenter, randomized clinical trial comparing zoledronic acid versus observation in patients with asymptomatic myeloma. Cancer. 2008 Oct 1;113(7):1588-95. 54. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22. 55. Wang EP, Kaban LB, Strewler GJ, Raje N, Troulis MJ. Incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma and breast or prostate cancer on intravenous bisphosphonate therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Jul;65(7):1328-31. 56. Silverman SL, Landesberg R. Osteonecrosis of the jaw and the role of bisphosphonates: a critical review. Am J Med. 2009 Feb;122(2 Suppl):S33-45. 54
