Schakels naar genezend bloed. Mijnheer de rector magnificus

1
Schakels naar genezend bloed.
Mijnheer de rector magnificus, leden van de Raad van Bestuur van
het LUMC, hooggeleerde toehoorders, dames en heren, dank voor uw
komst. Ik hoop in de komende openbare les u meer wegwijs te maken
in de patiëntenzorg, het onderzoek en het onderwijs van de Klinische
Transfusiegeneeskunde.
Voor uw informatie, mijn verhaal zal een duidelijke tweedeling
hebben. Ten eerste zal het gaan over het beter gebruik van de
klassieke bloedtransfusie producten. Ten tweede zal het gaan over
nieuwe celtherapieën en wat nodig is om ze te kunnen toepassen in
patiënten.
Eerst de klassieke (bloed)transfusie geneeskunde…
De kunst van het transfunderen van bloed is relatief jong. Dit i.t.t. het
afnemen of liever vergieten van bloed. ... Tot rond de wereldoorlogen
werden transfusies slechts door gespecialiseerde artsen verricht. De
donor zat of lag naast de patiënt en na het aansnijden van vaak een
armarterie (want bloed moest snel stromen om niet te stollen) kon
bloed met trechters en rubberslangen - en met meer of minder
morsen - worden getransfundeerd van donor naar de patiënt. E.e.a.
gebeurde pas in uiterste noodzaak. Dit kwam ook --- omdat voor de
ontdekking van de ABO bloedgroep rond 1900 en het daar bij de
keuze van de donor rekening houden ------, 1/3 van de patiënten
door de transfusie zelf in levensgevaar kwam. Een 2e essentiële
ontdekking vond plaats rond de 1e WO. Toen werd het nl pas
mogelijk om bloed zonder te stollen in flessen aftenemen. Hierdoor
werd de afname en de teruggave veel makkelijker en veiliger en was
het bloed te bewerken. Tevens kon bloed bewaard worden, en werd
het aanleggen van donorbestanden en bloedbanken mogelijk (u vond
op uw banken het bewijs van de oprichting van de Leidse bloedbank
vlak na de 2e WO). Nu is door Sanquin, onze nationale
bloedvoorzieningsorganisatie veilig donorbloed in ieder ziekenhuis
aanwezig. Zo kunnen we met bloedtransfusies het leven van trauma
patiënten redden en komen per jaar 800 jonge moeders met ernstig
bloedverlies rond de bevalling niet meer in levensgevaar. De
beschikbaarheid van bloedtransfusies maakt verder grote
orthopedische, en cardio- vasculaire operaties mogelijk en hetzelfde
geldt voor de intensieve behandeling van kanker. Naast deze enorme
verworvenheden, blijft echter het verantwoord en spaarzaam geven
van bloed essentieel. Verantwoord, omdat transfusies ook
2
bijwerkingen hebben (meer dan 2000 per jaar) en sommige daarvan
zijn levensbedreigend. Spaarzaam omdat bloedproducten alleen al
zo’n 150 000 000 euro per jaar kosten; in het LUMC bv is dat
6.500.000. Om al deze redenen bestudeert de klassieke
transfusiegeneeskunde hoe we bloedproducten effectiever en
veiliger kunnen toepassen. Het is een eer, mede als
vertegenwoordiger van een gezamenlijke visie van het LUMC en
Sanquin, u hierover te vertellen.
Normaal zitten er in uw midden zo’n 5-10 bloeddonors; mogelijk
echter ligt dat aantal vandaag hoger…… ….. ? Het bloed dat door deze
bloeddonors wordt gedoneerd, wordt door middel van centrifugeren
eerst gesplitst in rode bloedcellen, bloedplaatjes en plasma. Deze
scheiding in zgn. componenten heeft veel voordelen. Terwijl
plasma ingevroren en rode bloed cellen in de koelkast opgeslagen
worden, is het voor bloedplaatjes veel beter om op
kamertemperatuur op een schudder te blijven liggen. Door de lagere
opslagtemperatuur zijn plasma en rode bloedcellen echter veel
langer te bewaren dan de maximaal 7 dagen voor bloedplaatjes.
Belangrijker is het, dat de drie uit volbloed gemaakte producten heel
verschillende toepassingen kennen. Scheiden en apart bewaren is
dus slim. Zo kan een patiënt dat product krijgen wat hij/ zij op dat
moment nodig heeft.
Rode bloedceltransfusies dienen om bedreigd zuurstoftransport
van de long naar weefsels en organen te compenseren. We zien
allemaal nu de ernstig gewonde patiënt voor ons die door acuut en
groot bloedverlies zo snel mogelijk rode bloedcellen nodig heeft.
Hoeveel bloedarmoede kan een mens door acuut bloedverlies
eigenlijk verdragen….? Uit oude dierexperimenten en van Jehova’s
die geen bloed willen ontvangen weten we dat pas bij zeer lage
bloedarmoede waardes het lichaam en de organen (denk het eerst
aan de hersenen, hart en nieren) echt schade gaan ondervinden:
…Zover laten we het natuurlijk niet komen; in plaats daarvan
gebruiken we zgn. transfusietriggers… Dit zijn hemoglobinewaarden waaronder we een patiënt rode bloedcellen geven! Om hier
iets verder op in te gaan, hoop ik dat u zich kunt voorstellen dat deze
waardes per patiënt verschillen. Een jonge patiënt met een goed hart
en goede longen kan nl. door sneller te ademen en door een hogere
hartslag meer extra zuurstof transporteren dan een oude
krakkemikkige patiënt met een slecht hart en slechte longen. De
3
jonge patiënt verdraagt bloedverlies dus beter en hoeft minder snel
getransfundeerd te worden… …. Collega professor Anneke Brand –
mijn gewaardeerde voorganger in de klassieke
transfusiegeneeskunde zei altijd: Transfusies geef je op Maat… In
modern jargon heet dit: ‘individualized’ of ‘personalized’
medicine.
In tegenstelling tot transfusies voor acute bloedingen gaan 20- 30 %
van de jaarlijks 450.000 rode bloedceltransfusies in Nederland naar
patiënten met kanker die hiervoor chemo en radiotherapie krijgen.
Hierbij dienen rode bloedcel transfusies voor het soms weken lang
overbruggen van door deze therapieën sterk onderdrukte
bloedaanmaak. Het beenmerg, waar alle bloedcellen gemaakt
worden, ligt door de gegeven therapie tijdelijk stil en het bloed van
de patiënt raakt leeg. Dit gaat echter geleidelijk en het lichaam kan
zich hier beter aan aanpassen dan aan acuut bloedverlies door
verwondingen…..
Het is in deze – langzamer ontstane – bloedarmoede
situaties moeilijk te bewijzen of de patiënt door rode
bloedceltransfusies echt beter af is. Is het feit dat deze patiënten zich
er in veel gevallen beter mee voelen voldoende waard …. ? Of hebben
bloedtransfusies bijwerkingen die we mee zouden moeten wegen….
? Dit zijn nog onbeantwoorde vragen. Gelukkig starten we met
collega Marian van Kraaij van Sanquin, de Nederlandse Vereniging
voor Hematologie en de HOVON (de hematologische klinische
onderzoeksorganisatie) een terugkijkend onderzoek waar we bij zeer
goed gedocumenteerde hematologische patiënten gaan kijken
wanneer en hoeveel bloedtransfusies ze kregen. Deze studie zal
uitwijzen of ook verschillende transfusiegewoonten van invloed zijn
op het uiteindelijke welzijn van deze patiënten.
De 2e component bloedplaatjes dient niet voor zuurstoftransport
maar voor het ondersteunen van de bloedstelping – in de volksmond
de stolling- en voor echt iedereen begrijpelijk: je geeft ze om
bloedingen te voorkomen en te stoppen. Bloedplaatjes hechten aan
beschadigingen van de bloedvatwand en vormen samen met
stollingseiwitten een prop of aggregaat. Daarmee wordt het gat in
het bloedvat gedicht en stopt de bloeding...
Bij trauma patiënten zijn bloedplaatjes ook nodig maar het
merendeel van de 59000 plaatjestransfusies in NL wordt gegeven
aan patiënten met kanker. Hun chemo radiotherapie behandeling
remt nl ook de aanmaak van bloedplaatjes. Het aantal bloedplaatjes
4
wordt daardoor onmeetbaar laag en de kans op ook ernstige
bloedingen neemt sterk toe. Bloedplaatjestransfusies zijn dus nodig
om intensieve chemoradiotherapie voor kanker mogelijk te maken.
Er is – na goed onderzoek- gekozen voor een plaatjes getal van 10 x
10e9/l als transfusietrigger ( dit is 15x lager dan ons normale
plaatjesaantal). Onder die waarde ‘10’, transfunderen we deze
patiënten, ook al hebben ze (nog) geen bloedingen… Dit heet
profylactisch (= uit voorzorg) transfunderen. … Optimaal werkt
deze strategie echter niet: 50% van de patiënten heeft nl. nog steeds
vervelende bloedingen: het gaat dan om grote pijnlijke blauwe
plekken of langdurige bloedneuzen en heel soms ook om zelfs een
ernstige bloeding.
We realiseren ons hierdoor steeds meer dat er andere factoren
zijn die bloedingen veroorzaken dan alleen lage aantallen
bloedplaatjes.
Het zal u niet verbazen dat wij zoveel mogelijk van deze andere
factoren in maat en getal willen vastleggen… Een succesvol voorbeeld
hiervan is dat we ook bij de lage aantallen plaatjes in dergelijke
patiënten nu kunnen kijken hoe goed ze werken nadat ze
getransfundeerd zijn…. In samenwerking met Hooggeleerde Flip de
Groot en dr Mark Roest van het UMCU, Rutger Middelburg van onze
groep en Laura Guttierez van Sanquin Amsterdam zijn hiervoor
nieuwe methoden ontwikkeld … Zo denken we uiteindelijk minder
transfusies te kunnen geven aan patiënten die geen risicofactoren
hebben, maar om juist de patiënten met een hoog bloedingsrisico
intensiever te gaan behandelen. Ook hier streven we dus naar op
maat geven van transfusies…
Plasma als derde en laatste bloedtransfusie component is ook
hard nodig om bloedingen te stoppen …. Omdat het echter geen
cellen bevat behandel ik plasma verder niet …
Het voorkomen en stoppen van bloedingen met transfusies is
wel het eerste belangrijke onderzoeksgebied van onze groep. Dit
is het meest kritisch bij de massaal door verwondingen bloedende
patiënt. Uit slagveldsituaties lijkt het erop, dat het snel geven van
onbewerkt bloed van een kameraad het beste resultaat geeft. We
hebben voor de sterk bloed verliezende patiënt immers rode
bloedcellen voor zuurstof maar ook plasma-eiwitten en bloedplaatjes
voor de bloedstelping nodig… Vertaald naar de componenten zou
dit betekenen dat we zowel rode bloedcellen als plasma als
bloedplaatjes zouden moeten transfunderen .…
5
In welke verhoudingen we die multicomponent transfusies
het beste geven weten we nog niet precies, en eea is in de hectiek bij
de bloedende trauma patiënt moeilijk te onderzoeken.. Als
alternatief doen we in samenwerking met de afdeling obstetrie,
onderzoek bij jonge vrouwen met sterk bloedverlies rond de
bevalling. Twee veelbelovende jonge artsen begonnen hiertoe de
zgn. TEMPoH studies.. Hierin wordt gekeken welk transfusiebeleid
bij deze patiënten de beste uitkomsten geeft ….Een enorm werk
maar nagenoeg alle verloskundige klinieken in Nederland doen mee
met Ada Gillissen en Dacia Henriquez.
Ons 2e belangrijke onderzoeks gebied gaat over het verbeteren
van de veiligheid van klassieke bloedtransfusies
Een eerste belangrijk onderwerp hierbij is de kans dat
bloedproducten ziektekiemen – virussen maar ook parasieten zoals
malaria of bacteriën kunnen overbrengen naar de patiënt…Deze kans
is zeer klein geworden door het uitsluiten van donors met
risicogedrag of uitstellen van donaties na bv een reis naar een
risicoland, …maar natuurlijk ook door het testen van bloed op
diverse infectieziekten… . Alle moeite ten spijt, zijn de huidige
maatregelen niet 100% safe. Dit komt omdat ziektekiemen die de
donor pas bij zich draagt nog niet goed detecteerbaar zijn. Ook komt
dit omdat voor nieuw opduikende ziektekiemen niet direct een test
beschikbaar is. Tegen deze achtergrond wordt al jaren gezocht naar
technieken om het bloed voor toediening te ‘ontsmetten’; we noemen
dat pathogeeninactivatie….. ! Voor cellen bestaat die
pathogeeninactivatie uit toevoeging van stoffen, die door UV straling
het erfelijk materiaal - DNA en RNA - kapot maken. Voor
bloedplaatjes is deze pathogeeninactivatie zeer effectief gebleken en
in sommige landen al ingevoerd… In Nederland worstelen we echter
nog met 2 problemen. Ten eerste wordt de functie van bloedplaatjes
verslechterd door iedere bewerking en pathogeeninactivatie is zo’n
bewerking. Dr. Jean Louis Kerkhoffs van het Hagaziekenhuis, Joost
van Hilten en vele anderen zagen kortgeleden dat de Mirasol
methode die berust op Amotosaleen met UV-A bestraling inderdaad
de werking van de zo behandelde bloedplaatjes verslechterde; ze
konden bloedingen minder goed voorkomen. In de lopende (zgn
PREPARES) studie hopen we dat de pathogeeninactivatie met
Flavonoïden met UV-B bestraling dit nadeel niet heeft. Een tweede
probleem betreft dat het standaard met pathogeeninactivatie
behandelen van alle bloedplaatjestransfusies voor een relatief kleine
gezondheidsopbrengst vele miljoenen extra gaat kosten.. Dat
6
pathogeeninactivatie methoden deels of voor alle bloedproducten
uiteindelijk ingevoerd gaan worden is wat mij betreft echter
duidelijk…
Een andere zeldzame en ernstige bijwerking van bloedtransfusies is
TRALI. Deze ‘Transfusion related acute lung injury’ uit zich als acute
benauwdheid binnen 6 uur na een transfusie. Op een longfoto zien
we diffuse schade aan beide longen en de patiënt is in gevaar… We
weten al heel lang dat bepaalde antistoffen bij een donor, TRALI
kunnen veroorzaken. In 2007 besloot Sanquin daarom voor
plasmarijke bloedproducten geen vrouwelijke donors meer te
gebruiken. Zwangerschappen nl stimuleren de vorming van deze
TRALI veroorzakende antistoffen… Deze maatregel heeft het aantal
TRALI gevallen ongeveer gehalveerd… Helaas zien we nog steeds een
15 tal gevaarlijke TRALI gevallen per jaar. Er zijn blijkbaar dus nog
andere ontstaansmechanismen…TRALI is echter zo zeldzaam dat die
verantwoordelijke mechanismen moeilijk te onderzoeken zijn. Met
onze IC artsen Sessmu Arbous en Judith Paassen kwamen we op het
idee om te gaan kijken in een groep IC patiënten die vaak longschade
ontwikkelen na een hartoperatie en die ook allemaal transfusies
krijgen.... Door juist bij deze patiënten op vaste tijdstippen voor en na
de operatie, en voor en na transfusies, bloed en longvocht te
onderzoeken hopen we de factoren te identificeren die de longschade
veroorzaken. Wij denken dat deze factoren ook de factoren zijn die
een rol spelen bij TRALI bij niet IC patiënten …
De meest frequente bijwerking van bloedproducten is echter
alloimmunisatie (37 % van alle gemelde bijwerkingen)… De
ontvanger van ‘getransfundeerd bloed’ kan nl. antistoffen maken. Het
immuunsysteem reageert dan op donorbloed net zoals het bv
reageert op een lichaamsvreemde bacterie. De gevormde antistoffen
hechten zich aan de donor rode bloedcellen, waarna ze in de
circulatie barsten en/of opgeruimd worden in de milt of lever.
Behalve dat het gegeven bloed door afbraak nutteloos wordt, kan de
afbraak ook ernstig de nieren beschadigen en trombose
veroorzaken…
Alle rode bloedceltransfusies worden tussen donor en patiënt
afgestemd voor de 2 belangrijkste bloedgroepen nl. ABO en resus D.
Voor ABO is een goede passing/ match tussen donor en patiënt het
belangrijkst; als door een menselijke vergissing nl voor ABO,
verkeerd bloed wordt gegeven, hebben we direct een
levensgevaarlijk probleem. Dit komt omdat iedereen al van nature
7
antistoffen heeft tegen de bij hem / haar ontbrekende A en of B
bloedgroep. Daardoor gaat zulk verkeerd bloed direct in de circulatie
kapot met alle gevolgen van dien.. Er zijn echter zo’n 30
bloedgroepen met in totaal > 300 verschillende antigenen. Ook
hiertegen kunnen antistoffen gemaakt worden. Na een nieuwe, niet
passende, transfusie kunnen deze antistoffen zeer snel toenemen met
als gevolg dat het dan getransfundeerde bloed afgebroken wordt…….
Vandaar dat vóór iedere transfusie de patiënt getest wordt op de
aanwezigheid van eerder ontstane antistoffen en natuurlijk wordt
dan donorbloed gezocht waar de patiënt geen antistof reactiviteit
tegen heeft.…
Maar wat kunnen we nu doen om de antistofvorming tegen rode
bloedceltransfusies helemaal te voorkomen? … Een voor de hand
liggende methode zou zijn om behalve voor ABO en resus D ook op
basis van de andere bloedgroep-antigenen, donors te selecteren. We
noemen dit extended (meer precieze) matching; zolang patiënt en
donor dezelfde antigenen wel of niet hebben kunnen nl geen
antistoffen ontstaan. Dat meer matching effectief is (met 50% minder
extra antistofvorming), werd door Henk Schonewille van onze groep
aangetoond voor zwangere vrouwen die intrauterine (IUT)
bloedtransfusies voor hun ongeboren kind nodig hadden.
IUTransfusies voor wat nader begrip worden gegeven als een
zwangere vrouw antistoffen maakt die door de placenta heen gaan en
het bloed van het kind afbreken. Dit lijdt in ernstige gevallen tot de
dood van het kind.. … Het LUMC met professor Dick Oepkes en vele
anderen van de afdeling obstetrie is het enige centrum in NL waar
deze IUT expertise aanwezig is. Met een naaldje door de buik –en
baarmoederwand in de vaten van de placenta kan veilig het kind
getransfundeerd worden met bloed dat niet door de moederlijke
antilichamen afgebroken wordt… Zo wordt een 50-tal kinderen per
jaar gered….. Gemiddeld zijn per kindje 3 transfusies nodig maar 7
keer kan ook. Op dit moment moet voor iedere nieuwe transfusie
steeds een nieuwe donor gevonden worden. … Terwijl iedere nieuwe
donor weer nieuwe antistofvorming door de moeder kan stimuleren.
John Scharenberg en Henk Schonewille van ons centrum zijn al lang
bezig een oplossing hiervoor te creëren. Deze oplossing is om van 1
super passende donor meerdere keren kleinere hoeveelheden bloed
af te nemen. Natuurlijk moet zo’n kleinere eenheid op een andere
manier bewerkt worden… het valideren van die nieuwe bewerking is
nu in samenwerking met Dirk de Korte van Sanquin Amsterdam en
8
zijn groep eindelijk afgerond en binnenkort zullen de kleine RBC
transfusies van 1 donor verkrijgbaar zijn.
De vrijwel altijd aanwezige bloedgroepenverschillen tussen
donor en patiënt zouden eigenlijk heel vaak tot antistof vorming
moeten leiden.. Bij onderzoek van dr. Zalpuri bleek dit afhankelijk
van het aantal ontvangen transfusies, maar antistofvorming kwam
verbazingwekkend toch maar in slechts 10% van alle patiënten voor;
ook al hadden ze tot wel 40 transfusies gehad.
Het lijkt er dus op dat slechts een bepaalde groep mensen
antistoffen kan maken tegen die andere bloedgroep antigenen… We
noemen deze patiënten responders. We bestuderen op dit moment
wat bepaald of iemand een responder is; waarschijnlijk is dit een
combinatie van erfelijke en andere factoren. Met het onderzoek van
dr. Zalpuri – dat berustte op het aan elkaar koppelen van alle
transfusiegegevens van diverse grote ziekenhuizen- vonden we al
wel factoren die antistofvorming bij responders stimuleren of
remmen. Zo stelden Zalpuri en zijn opvolger Dorothea Evers vast dat
patiënten die tegelijkertijd immuunsuppressie (zoals prednison)
krijgen, de helft minder antistoffen vormen. Bij de prachtige
samenwerkingen in deze R-FACT studies wil ik speciaal Karen de
Vooght van het UMCU noemen.
Door dergelijk onderzoek kunnen we overwegen om bij condities
met een groot risico op antistofvorming, bloed van nog beter
gematchte donors te gaan geven. Nu moet er echter door Sanquin
soms nog lang gezocht worden naar vooral die donors, die negatief
zijn voor bloedgroepen die bij bijna iedereen aanwezig zijn. Met
professor van der Schoot, Ouwehand, de Kort en dr. de Haas en van
Kraay is een ambitieuze studie ontworpen om met zgn. PCR
technieken – heel veel donors de bloedgroepen vasttestellen en zo
die zeldzame donors te vinden. Omdat het vóórkomen van
bloedgroepen sterk verschilt met het ras is ook t.a.v. donors een
afspiegeling van onze multiculturele maatschappij zeer belangrijk….
Het vinden van die donors is een ander doel van de studie: Blood
Match genoemd.
Antistoffen kunnen ook tegen bloedplaatjes worden gevormd. Deze
antistoffen veroorzaken niet zoveel symptomen als antistoffen tegen
rode bloedcellen maar ze kunnen bloedplaatjes razendsnel na
transfusie doen verdwijnen … Met gematchte donors maar nu
uitgezocht op basis van bloedplaatjesantigenen, kunnen zulke
9
patiënten toch ondersteund worden. We dachten tot voor kort dat dit
vrij zelden voorkwam maar als we goed kijken zien we dat de
plaatjes opbrengst na een aantal transfusies in de meeste patiënten
steeds een beetje minder wordt. …Anno Saris, als AIO mede begeleid
door Pieter van der Meer en Tanja Nikolic kijkt of antistoffen e.e.a.
kunnen verklaren of dat het hier gaat om heel andere immuun
mechanismen.. Verder kijkt Saris of er verschillen zijn tussen plaatjes
die wel of niet met pathogeeninactivatie zijn behandeld. Natuurlijk
hopen we dat dit onderzoek oplossingen vindt dat plaatjestransfusies
bij herhaling goed blijven werken.
Rode bloedcel transfusies helaas zijn ook niet 100% effectief en
hierbij zijn zeker geen antistoffen betrokken….. Heel veel van de
getransfundeerde rode bloedcellen verdwijnen nl in de eerste 24
uur in de milt. Dit kan oplopen tot wel 30% en de patiënt heeft hier
dus niets aan !.. Tnt beschouwden we dit als ‘onvermijdelijk’ maar de
oorzaken raken langzamerhand beter bekend. Tijdens de opslag van
RBC verschijnen er structuren op de rode bloedcelwand die de milt
opvat als zgn. ‘eet mij op’ signalen. De rode bloedcel loopt daardoor
vast in de milt en wordt er verwijderd. Samen met dr. van Bruggen
van Sanquin de expert op deze rode bloedcel
verwijderingsmechanismen, dr. Marian van Kraaij, en Djuna de Back
als AIO proberen we deze afbraak beter in kaart te brengen. Als deze
afbraak nl. te remmen zou zijn, zouden we in theorie veel rode
bloedceltransfusies kunnen besparen..
Het onderzoek, tot dusver belicht, is relevant voor de veiligheid en
effectiviteit van bloedproducten. Een verantwoordelijker gedrag
van ons allen, als schakels van de keten is echter minstens zo
belangrijk.
Ten eerste is dat gedrag gericht op bloedbesparing…
Sinds 2004 zijn er landelijke transfusierichtlijnen In deze richtlijnen
wordt precies duidelijk welke transfusiestrategie bewezen patiënten
ten goede komt. Ook bij situaties waar geen bewijs uit onderzoek
voorhanden is, geeft de richtlijn aan wat experts zouden doen... Het
volgens richtlijnen transfunderen heeft geleid tot minder
bloedverbruik.
Bloedmanagement rond geplande operaties is een tweede
concept dat resulteert in minder bloedtransfusies..
Bloedmanagement bestaat uit het verbeteren van bloed besparende
10
operatietechnieken, maar m.n. ook het corrigeren van bloedarmoede
van de patiënt vooraf… … Onze collega dr. Cynthia So, hoopt zo
samen met collega Ankie Koopman uit het Albert Schweitzer
ziekenhuis te Dordrecht, en hooggeleerde Nelissen alhier bestuderen
op dit gebied welke maatregelen kosten- effectief zijn.
Bloedbesparing betekent ook het beperken van
bloedvernietiging… Teveel besteld bloed dat zonder juiste opslag in
de tussentijd weer terugkomt naar het bloedtransfusielaboratorium
moet nl vernietigd worden. In het LUMC hebben de bloedgebruikers
het laatste jaar echter veel preciezer bloed besteld.. Hierdoor is 75%
minder bloed geretourneerd.… Hierdoor is het percentage van RBC
en bloedplaatjes dat vernietigd moet worden tot rond de 1.5 %
gedaald…Het moet nog beter maar de gedragsverandering van vorig
jaar is fantastisch.
Het transfunderen volgens richtlijnen, het bloedmanagement en
het beperken van bloedvernietiging maar ook kostenbewustzijn
hebben allen geleid tot een dalend bloedproduct verbruik.. Zo is het
verbruik van rode bloedcellen sinds 2005 met 20 % afgenomen… In
Europa staat Nederland qua bloedverbruik per inwoner en qua
besparingen nu in de top 3
Minder bloed geven moeten we natuurlijk wel voor de juiste
redenen doen... ….
Ik wil u in dit opzicht waarschuwen dat m.n. in de
transfusiegeneeskunde veel slecht onderzoek wordt gepubliceerd..
Dit onderzoek lijkt voor de argeloze lezer haarfijn aan te tonen dat
transfusies heel gevaarlijk zijn… Menig van dergelijk onderzoek is
echter gelijk aan het vinden van een sterk verband tussen verblijf in
een ziekenhuis of op een eerste hulp en eerder dood gaan. Dit
verband is natuurlijk te wijten aan de reden waarom je naar het
ziekenhuis of een eerste hulp toe moet gaan. Patiënten die (meer)
transfusies krijgen, gaan op dezelfde manier ook niet eerder dood
door de transfusies zelf maar aan de oorzaak waarvoor ze transfusies
nodig hebben.. We noemen deze studiefouten ‘confounding by
indication’. Slecht onderzoek gaat ook vaak over het mogelijke gevaar
van iets langer opgeslagen rode bloedcellen. Ons centrum met Leo
van de Watering ‘in the lead’ probeert met de internationale ABLE
studie er eens en voor altijd achter te komen of langer opgeslagen
bloed nadelen heeft t.o.v. korter opgeslagen bloed en voor welke
patiënten dat kritisch zou kunnen zijn.. ‘
11
Ik kom nu bij het tweede grote onderwerp in mijn les: de nieuwe
celtherapie
Er is grote logica dat klassieke transfusie producten maar ook nieuwe
celtherapieën samen gaan binnen mijn leeropdracht.
Bij beide therapieën gaat het nl. om infusie van levende cellen.
Alleen levend, hebben cellen nut. Bij beide therapieën moet er tevens
een meer of mindere match of passing zijn tussen de donor van de
cellen en de patiënt…. … Het afweersysteem van de mens accepteert
lichaamseigen, maar zoals gezegd het valt lichaamsvreemde donor
cellen als potentieel gevaarlijk aan. Hier komt de transplantatie
immunologie om de hoek kijken met professor Van Rood’s grote
ontdekkingen op het gebied van HLA.. (Dank voor die kennis Jon, en
dat je hier bent…)
Ook t.a.v. logistiek zijn er grote gelijkenissen. Bij beide celtherapieën
is sprake van sterk onderling afhankelijke werkzaamheden en
professionals: Ten eerste is een adequate voorlichting en keuring van
donors nodig door een donorarts. Ten tweede is een veilige afname,
bewerking, en opslag van de cellen van groot belang. Ten derde moet
het juiste product, op het juiste tijdstip, aan de juiste patiënt gegeven
worden. Als laatste is registratie van de bedoelde maar ook van de
niet bedoelde effecten of bijwerkingen nodig… In Nederland
verzamelt het bureau TRIP al de gegevens over deze bijwerkingen en
doet prachtig werk bij de analyse daarvan. Door zo systematisch te
kijken, leren we wat er beter kan en beter moet…. !!! - Al deze
processen hangen samen en vormen een keten die zo sterk en veilig
is als de zwakste schakel….…. Vandaar het woord ‘ schakels’ in mijn
titel -…….
Beide therapieën zijn in hun ontwikkelingsfase echter wel
verschillend … Hoewel ik uw gedachten niet wil laten afdwalen naar
de receptie straks, zou je een vergelijking met wijn kunnen maken.
De klassieke bloedtransfusie is als een wijn die veel gedronken wordt
van een goed huis, waar de kunst van het bereiden en het bewaren
verstaan wordt. De smaak is constant, er zit nog maar zeer zelden
kurk in de fles…… Voor nieuwe cel producten lijkt het vooralsnog te
gaan om een jonge wijn, per fles speciaal gemaakt, vaak voor één
persoon en zeer beperkt verkrijgbaar. De afdronk is nog onbekend en
of er ooit voor betaald gaat worden eveneens..
De nieuwe celtherapieën zijn echter wel zeer veelbelovend. Ze
kunnen nl. een niet goed werkend afweersysteem heropvoeden.
12
Hierdoor zou kanker en ernstige infecties beter bestreden kunnen
worden, of de aanval op eigen weefsel zoals bij de autoimmuunziekten, reuma en diabetes type 1 geremd kunnen worden.
Naast dit zgn. immmuunmodulerende effect lijken nieuwe
celtherapieën in staat oud of beschadigd weefsel te vervangen of te
regenereren. De nieuwe celtherapieën verdienen dus in ieder geval
qua belofte de aanduiding ‘genezend bloed’ uit mijn titel.
Het LUMC is in de nieuwe celtherapieën leidend in Nederland… Van
de 26 celtherapie onderzoeken in mensen die zijn ingeschreven in
het Nederlands trial register vinden er 14 in het LUMC plaats en bij
11 is ons Centrum voor Stamcel en Celtherapie (het CST) direct bij de
productie betrokken... Het gaat hierbij niet om de 150
bloedvormende stamcel transplantaten die ons centrum jaarlijks
bereid voor patiënten met bloedkanker. Nee, we hebben het hier om
nieuwe toepassingen van therapeutische cellen met al 100-den
behandelde patiënten. Een tweetal voorbeelden wil ik noemen…
Als we het hebben over in het laboratorium gekweekte en
veranderde cellen is dat ten eerste de mesenchymale stromale cel
(of MSC). Dr. Helene Roelofs als translationeel onderzoeker maakt in
ons centrum in dit opzicht vele trials mogelijk. Met de afdelingen
Longziekten (zeergeleerde Jan Stolk), en cardiologie (hooggeleerde
Douwe Atsma) worden MSCs getest om het herstel van de long na
een operatie -, en van de hartspier na een infarct te bevorderen. De
meeste toepassingen van MSCs zijn echter gericht op het
heropvoeden van het afweersysteem; MSCs worden als
immuunmodulatie in patiënten bestudeerd samen met de afdelingen
Nierziekten (collega Rijnders, hooggeleerde de Fijter en Rabelink), en
Maag darm en Leverziekten (collegae Verspaget, Molendijk en van
der Meulen-de Jong). Uit beenmerg gekweekte MSCs worden zo
ingezet om ongewenste afweerreacties bij niertransplantaties, en de
ziekte van Crohn te remmen. De in het laboratorium immuun
remmende eigenschappen van de MSC zijn mogelijk
verantwoordelijk voor de bemoedigende resultaten die we tot nu
zien.. Het mooiste voorbeeld in dit opzicht is een net door ons
geopende internationale studie. Hierin worden MSCs vergeleken met
placebo therapie bij de behandeling van omgekeerde afstotingsziekte
na een stamceltransplantatie.… Liesbeth Oosten is de coördinator van
deze studie, met de afdeling kindergeneeskunde, de HOVON en
Sanquin als belangrijke partners.
13
Het tweede voorbeeld betreft de zgn. tolerantie stimulerende
dendritische cellen. Dendritische cellen bepalen als dirigenten de
activiteit en richting van de afweerreactie zowel om actiever te
worden bv. tegen bacteriën of kanker maar ook om het eigen weefsel
met rust te laten… Vooral deze laatste eigenschap het stimuleren van
tolerantie is voor de bestrijding van auto-immuunziekten van groot
belang.. Dit jaar zal ons centrum de door hooggeleerde Roep en zijn
groep ontwikkelde tolerantie stimulerende dendritische celtherapie
gereed hebben voor een eerste studie in type 1 Diabetes patiënten.
Het uiteindelijke doel is om de patiënts eigen afweerreactie tegen zijn
/ haar insuline producerende cellen in de pancreas af te remmen.
Deze therapie werkt natuurlijk alleen als er nog voldoende van die
insuline producerende cellen over zijn. … Bij volwassenen zonder
eigen insulineproductie zou de tolerogene dendritische cel van
waarde kunnen zijn in combinatie met het insuline cel-transplantatie
en -regeneratie programma van hooggeleerde de Koning en collega
Engelse.
Andere celtherapieën zijn nog in een vroegere fase van ontwikkeling:
met hooggeleerde Goumans ‘in de lead’ blijkt de zgn. cardiomyocyte
progenitor cell uit het hart van patiënten opkweekbaar tot vele
hartspier- of hartritme cellen. Het concept dat deze CMPCs na infusie
beschadigde hartspier en hartritmecellen kunnen repareren of
vervangen, wordt nu uitgewerkt. Als laatste wordt door de groep van
professor Staal gewerkt aan het veilig inbrengen van bij de geboorte
ontbrekende eigenschappen in stamcellen van patiënten. We denken
dat deze met zgn. gentherapie gecorrigeerde stamcellen binnen
een aantal jaren patiënten met ernstige immuundeficiënties kunnen
genezen…
Zouden we met deze nieuwe celtherapiemethodes ook
bloedtransfusies kunnen maken ? We weten dat de
bloedvormende stamcellen die we al 10 tallen jaren infunderen bij
patiënten, hun weg vinden naar het beenmerg en daar blijvend
voldoende bloedcellen produceren. Zo vervangen ze de bloedcellen
van de patiënt waarin een bloedkanker was ontstaan.. . In principe
dus, zou het ook mogelijk moeten zijn om in het laboratorium deze
bloedvormende stamcellen uit te groeien tot zakjes bloed. Idealiter
zouden we zo met stamcellen van heel weinig donors heel veel bloed
kunnen kweken… Het beenmerg nabootsten is echter nog zeer
gecompliceerd, en de kosten per gekweekt zakje bloed zijn
vooralsnog astronomisch hoog. Denkt u aan de gekweekte
14
hamburger uit Nijmegen… Sanquin, met onderzoekers als Marieke
von Lindern zal echter vooruitgang boeken op dit gebied.
Het LUMC is zo ver in de ontwikkeling van dergelijke celtherapieën
door een prachtige infrastructuur, vele samenwerkende afdelingen
en de ambitie die besloten ligt in het profileringsgebied
regeneratieve geneeskunde.. Wederom is hier sprake van een
keten: Het CST met de hemaferese afdeling vormt met donorzorg en
de afname van cellen de eerste schakel. De interdivisionele GMP
faciliteit van het LUMC met collegae Maarten Zandvliet als
verantwoordelijk apotheker en Pauline Meij zijn essentiële schakels
in de productie.
Krachtige klinische afdelingen zijn voor de uiteindelijke bloei van
dergelijke therapieën echter de eerste voorwaarde: daar komen de
patiënten binnen.
De tweede voorwaarde is dat verzekeraars deze nieuwe therapieën
bij bewezen (kosten-) effectiviteit en veiligheid gaan vergoeden..
Deze cellen verdienen o.i. net als bloedproducten en
stamceltransplantaties een speciale plaats in vergoeding en
regelgeving.. M.b.t. dit laatste aspect, is er een open en nuttig overleg
met het IGZ. Mevrouw Rietveld, wil ik daarbij bijzonder danken.
Wat gaan we doen in de nabije toekomst?
Het LUMC moet voor elk klinisch transfusiegeneeskundig onderzoek
optimaal ingericht zijn. Wat hebben we hiervoor nog nodig?
Ten eerste een klinische research unit:
Hoe de patiënt reageert op onze therapieën willen we onderzoeken.
Alleen zo verkrijgen we kennis die nodig is om de klassieke
bloedproducten en nieuwe celtherapie beter en veiliger te kunnen
toepassen. Gedetailleerde metingen aan het bed van de patiënt zijn
hiervoor essentieel. Hiertoe wordt rond onze hemaferese afdeling
een klinische research unit (KRU) opgezet. In ieder geval samen met
de afdeling oncologie en hooggeleerde Gelderblom, zal bestaande
mankracht worden aangevuld met research nurse en
datamanagement formatie.
Ten tweede: een aan klinische transfusiegeneeskunde
gekoppeld laboratorium
Naast bed site monitoring bestudeer je de effecten van transfusies en
celtherapie m.n. door bloedonderzoek. Hiervoor zijn speciale testen
15
nodig en een laboratorium vlak bij de patiënt; meteen na
bloedafname nl. verandert het bloed. Snel na afname verrichte
metingen door ervaren analisten zijn dus essentieel. Alleen dan
komen we te weten wat er in de patiënt zelf aan de hand is en wat er
door de therapie verandert. Ook door het vergelijken van dergelijke
metingen tussen patiënten die wel en patiënten die niet reageren op
celtherapie kunnen we heel veel te weten komen. Deze dicht bij de
patiënt te verrichten laboratoriumdiagnostiek kan goed door
Sanquin en het LUMC samen worden gecoördineerd. Samen met de
KRU ontstaat dan voor het LUMC en voor Sanquin een ideale
klinische onderzoek pijpleiding.
Ten derde: nieuwe ICT mogelijkheden
Het samenvoegen van bloedtransfusiegegevens van meerdere
ziekenhuizen en Sanquin is 1 van de krachtigste gereedschappen in
ons vak gebleken. We noemen dit het zgn. ‘schone vijver’ netwerk.
Inmiddels werkt dit voor laboratoriumgegevens prima. Het LUMC zal
echter nog tijd en mankracht moeten investeren in het ‘real time’
beschikbaar maken van gegevens uit het patientinformatie systeem,
bv. t.a.v. diagnoses, medicatie rond transfusies, en wanneer een
bijwerking optreedt.
Last but not least: modern onderwijs
Voor de klinische transfusiegeneeskunde zijn meerdere
onderwijsvormen nodig: Onderwijs aan het bed, Diepgaand en
Beschikbaar en Open onderwijs.
Onderwijs vlak bij de patiënt, aan het bed is van groot belang.
Ten eerste omdat zorgvuldig gedrag aan het bed heel veel van de
veiligheid bepaald. Zowel arts als verpleegkundige moeten weten
welke patiënt, welk product nodig heeft en zij moeten bijwerkingen
op tijd herkennen en dan adequaat weten te handelen.
Hemovigilantie medewerkers doen dit onderwijs op de werkvloer
het best.
Diepgaand en beschikbaar onderwijs: Binnen de
profileringsambitie is onderwijs van hoge kwaliteit t.a.v. de klinische
transfusiegeneeskunde nodig; alleen zo wordt het talent voor de
toekomst gemobiliseerd. In samenwerking met het Erasmus geldt dit
al voor de NIV opleiding tot transfusiespecialist. Zeergeleerde te
Boekhorst, het is een voorrecht met jou en collegae Beckers en de
Groot van de sectie deze taak op te vatten. Voor 3e jaars studenten
worden de hier behandelde onderwerpen beschikbaar in 1 van de
16
prachtige ½ minor cursussen. Hooggeleerde Yazdanbaksch, dank
voor je coördinatie van deze nieuwe onderwijsparels. Anderzijds
participeren het LUMC en Sanquin met velen hier vandaag aanwezig,
in een Europese Master opleiding voor klinische
transfusiegeneeskunde. Deze nieuwe vorm van onderwijs o.b.v. elearning maakt opleiding op afstand mogelijk; als primaire scholing
en voor professionals als bijscholing …Ook u kunt zich opgeven !!
Open onderwijs: de klassieke bloedtransfusiegeneeskunde
heeft de belangstelling van en raakt velen; met 380.000 donors, en
jaarlijks 625.000 transfusies is dit evident. Emoties en angsten rond
bloed blijven aanwezig, ook al is de bloedvoorziening enorm veilig.
Uitleg is hierbij voortdurend nodig. Sanquin doet dit al met een
prachtige website maar ook vanuit de kliniek moeten we aan die
uitleg meewerken. Dit geldt ook voor de nieuwe celtherapieën.
Teveel opgeklopte hoop en hype op dit laatste gebied die niet goed
wordt genuanceerd, leidt snel tot wantrouwen en minder draagvlak
in de maatschappij. Een prachtige oplossing hierbij, is de zgn.
massive open online course : MOOC genaamd.. Dergelijke korte
inspirerende lessen via internet zijn zeer geschikt om breed te
vertellen wat men wel en wat men niet kan verwachten van klassieke
bloedtransfusies en van de nieuwe celtherapieën.
Dankwoord
Mijn rede wil ik besluiten met dank aan hen die de ketting vormen en
deze sterk maken.. Volledig zijn is hierbij onmogelijk maar een aantal
wil ik noemen:
Ik dank allereerst het College van Bestuur van de Universiteit Leiden
en de leden van de Raad van het Bestuur van het LUMC voor hun
vertrouwen en dat in mijn benoeming de relevantie van de
transfusiegeneeskunde is bekrachtigd. Ook de Raad van Bestuur van
Sanquin en in het bijzonder de portefeuillehouders onderzoek
eertijds hooggeleerde Ernest Briet en nu hooggeleerde Rene van Lier
dank ik voor het samen optrekken met onze universiteit en het LUMC
bij mijn benoeming en het delen van een gezamenlijke visie.
Ik dank het bestuur van de divisie 4, en de leiding van het AKCL voor
het opnemen van de handschoen a. op het gebied van een
elektronisch ‘track and trace’ systeem dat bloed van aankomst in het
ziekenhuis tot aan de patiënt kan volgen en b. t.a.v. een adequate
formatie hemovigilantie functionaris.
17
Hooggeleerde Fibbe, als voorzitter van divisie 4 en hoofd van onze
afdeling ben je voor velen en voor mij een schakel van groot belang.
Ik dank je voor je coaching en vriendschap. Jij bent 1 van de
belangrijkste redenen geweest om naar Leiden te komen. Jij bent de
belangrijkste motor van deze benoeming. Ik vergeet dat niet.
Hooggeleerden Sixma / Bouma/ Akkerman/ de Groot / Meijers /
Ouwehand / Lokhorst / Hagenbeek/ en Brand: collegae Dekker,
Verdonck, Petersen, Nieuwenhuis en, van Prooijen. Dank voor het
vertrouwen en jullie opleiding… Ik waardeer het zeer enkelen van
jullie hier te zien ..
Uit mijn AMC tijd: hooggeleerde van Oers, beste Rien dank voor je
relativerende maar altijd puntige welsprekendheid.
Hooggeleerde van der Schoot, zeergeleerde de Haas: dank dat
behalve ongoing samenwerking, ook vriendschap is ontstaan.
Hooggeleerde Veelken en Falkenburg, alle collegae van de afdeling
hematologie inclusief poliverpleegkundigen en secretaressen: dank
en ik verheug me op onze verdere samenwerking.
Hooggeleerde de Vries, beste René … dank voor je open gastvrijheid,
Je overdracht van taken en kennis was exemplarisch en nog steeds
nuttig.
Hooggeleerde Roep, het samen streven type 1 diabetes optelossen is
een bijzondere platinum ervaring: veel relevanter kan eigenlijk niet...
Hooggeleerde Claas, de Koning, Staal, Ossendorp, van den Elsen. Ik
ben nog altijd geïmponeerd door de creatieve kracht van de afdeling
IHB die we samen vormen.
Leden van de LUMC Bloedtransfusiecommissie.. het is een genoegen
met jullie de beschreven keten te versterken..
Alle medewerkers van de IHB (en hierbij blijven voor mij de
bloedtransfusie medewerkers horen).. een hechte familie zijn jullie in
diversiteit… Het is een eer om in lijn met de IHB typerende
verkleedpartijen en feesten hier zo voor u te staan..
18
Beste collegae van ‘mijn’ CST: jullie zijn de keepers en aanvoerders
van alle hematopoietische stamcel transplantaten en maken de
meeste nieuwe celtherapieën van het LUMC mogelijk … Ik ben trots
op jullie toegewijdheid om steeds het optimale resultaat te bereiken.
Het medisch team: simpel als wat, zonder jullie gaat het niet.
Zeergeleerde Netelenbos, ik heb groot vertrouwen in jou als hoofd
ferese met de daarbij horende ferese- en donorstudies; Zeergeleerde
Oosten, nu coordinator van de HOVON 113 studie, mede onder jouw
leiding wordt een klinische research unit zeker een succes.
Beste medewerkers, collegae van de afdeling Klinisch Transfusie
onderzoek over de brug. Verandering is niet altijd makkelijk. De
toekomst echter zie ik met jullie met vertrouwen tegemoet.
Hooggeleerde van der Bom, beste Anske: als echte maatjes staan wij
in vele opzichten tussen 2 grote organisaties die nog niet in alle
geledingen weten hoeveel synergie mogelijk is. Ik prijs me gelukkig,
dat we dit samen regelen. Ik kijk uit naar je oratie….
Ik dank verder mijn patiënten, voor jullie kracht: een voorbeeld en
een bron van hoop ook voor mij persoonlijk.
Vrienden en familie, ik hoop dat ik vandaag duidelijk genoeg was,
jullie aanwezigheid is dat wel voor mij…
Pa en ma, Friezen van een woord een woord, hoewel dat niet altijd
weinig woorden zijn (u ziet van wie ik het heb)… dank voor de
ruimte die jullie gaven..
Jesper: zoon, grote broer van de meiden. Ik loop trots en graag naast
je.
Femke en Lisa, super dames, wij zijn het vast eens met jullie, toga’s
en baretten zijn zonderling en matig praktisch.. Maar… zo lijken we in
ieder geval wel echte professoren!
Myra: jij bent mijn schakel naar het echte leven
Ik heb gezegd…