Translocatie van homogene polymeren door een nanoporie

Technische Universiteit Delft
Faculteit Elektrotechniek, Wiskunde en Informatica
Delft Institute of Applied Mathematics
Translocatie van homogene polymeren door een nanoporie
Verslag ten behoeve van het
Delft Institute for Applied Mathematics
als onderdeel ter verkrijging
van de graad van
BACHELOR OF SCIENCE
in
TECHNISCHE WISKUNDE
door
LISA PRIEM
Delft, Nederland
Juni 2011
c
Copyright 2011
door Lisa Priem. Alle rechten voorbehouden.
BSc verslag TECHNISCHE WISKUNDE
“Translocatie van homogene polymeren door een nanoporie”
Lisa Priem
Technische Universiteit Delft
Begeleider
Dr. J.L.A. Dubbeldam
Overige commissieleden
Dr.ir. R.J. Fokkink
Dr. J.G. Spandaw
Juni, 2011
Delft
Inhoudsopgave
1 Inleiding
1.1 Biologische achtergrond . . . . . . . . . . . . . . .
1.1.1 DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1.2 Nanoporie . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1.3 Translocatie van DNA door een nanoporie
1.1.4 Translocatietijd . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 Doel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3 Indeling verslag . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 De
2.1
2.2
2.3
.
.
.
.
.
.
.
6
6
6
7
7
8
8
9
Modellen
Aannames . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Het standaard model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Het geı̈dealiseerde model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10
10
10
11
3 Rouse model
3.1 Langevin vergelijking . . . . . . . . . . .
3.2 Eigenwaarden en -vectoren Rouse model
3.3 Normaalcoördinaten . . . . . . . . . . .
3.4 Auto correlatie functies . . . . . . . . . .
3.5 Gemiddelde kwadratische verplaatsing .
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
13
13
15
17
18
19
4 Subdiffusie
4.1 Variantie van het middelste monomeer . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2 Subdiffusie van het middelste monomeer . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3 Matlab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20
20
21
22
5 Conclusie
5.1 Aanbevelingen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
23
6 Appendix
6.1 Appendix A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2 Dimensieloos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.3 Matlab code . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
24
24
25
26
4
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Samenvatting
Translocatie van een ketting met verschillende kraaltjes door een zeer kleine porie kan
gebruikt worden als een eerste stap voor het modelleren van het transport van DNA
door een membraan. Dit translocatieproces biedt een groot aantal kansen in chemische
en biologische processen, zoals het snel kunnen afezen van DNA. Het translocatieproces
wordt gezien als een subdiffusie. In dit verslag is de ketting gemodelleerd als een homogeen
polymeer. Het standaard model dat gebruikt wordt om het translocatieproces te beschrijven, is in essentie moeilijk op te lossen. Er is echter een geı̈dealiseerd model dat een goede
omschrijving geeft van het standaard model. In mijn onderzoek heb ik gevonden dat het
geı̈dealiseerde model net als in het standaard model de subdiffusie omschrijft van een
kraaltje aan een polymeer.
5
1
Inleiding
Al geruime tijd wordt DNA gebruikt bij verschillende onderzoeken. Zo wordt bij forensisch onderzoek op een plaats delict vaak gezocht naar sporen van DNA, zoals bloed,
speeksel of huidcellen. Deze sporen kunnen vergeleken worden met het DNA-profiel van
een persoon dan wel met sporen van DNA die aangetroffen zijn op verschillende plaatsen
delict. Als er onderlinge overeenkomsten blijken te zijn kan men dit bewijsmateriaal gebruiken om de dader op te sporen of om te concluderen dat de dader aanwezig is geweest
bij meerdere misdrijven.
Een ander gebied waar DNA-onderzoek gebruikt wordt is de medische wereld. Denk
hierbij aan het vaststellen van ouder-kind relaties waarbij DNA-profielen van veronderstelde ouders en kinderen met elkaar vergeleken worden of aan erfelijke ziektes die terug
te vinden zijn in het DNA van een persoon.
Onderzoekers zijn erop gericht om zo snel mogelijk goede resultaten te kunnen verkrijgen. Een forensisch onderzoeker wil graag de resultaten van het DNA-onderzoek zo snel
mogelijk in kunnen lezen zodat hij kan achterhalen wat er op het plaats delict gebeurd
is en eventueel de juiste dader kan opsporen. Bij een ontvoeringszaak speelt snelheid
zelfs een grote rol, aangezien het aanhouden van de juiste dader een stap dichter in de
buurt komt van het redden van het slachtoffer. Hoe sneller dit gebeurt, des te groter is
de overlevingskans van het slachtoffer. Het is dus van belang dat DNA snel kan worden
afgelezen.
1.1
Biologische achtergrond
Voordat ik verder ga, zal ik eerst wat woorden wijden aan enkele biologische begrippen
zodat ik deze vervolgens zonder enige verwarring zal kunnen gebruiken in de rest van dit
verslag.
1.1.1
DNA
DNA ofwel desoxyribonucleı̈nezuur is een belangrijke chemische drager van erfelijke informatie in alle bekende organismen.
Een DNA-molecuul bestaat uit twee polymeren die in een opwaartse spiraal om elkaar
heen draaien tot een dubbele helix. Zo’n polymeer is opgebouwd uit nucleotiden, iedere
nucleotide bestaat weer uit drie onderdelen, namelijk desoxyribose, een fosfaatgroep en
een base.
Figuur 1: DNA
6
In DNA zijn er vier verschillende basen: adenine (A), cytosine (C), guanine (G) en
thymine (T). Deze basen, die in dit verslag ook wel monomeren worden genoemd, vormen basenparen; adenine en thymine vormen samen een basenpaar en cytosine en guanine
vormen samen een basenpaar. De twee polymeren zijn aan elkaar gekoppeld door deze
basenparen (zie figuur 1). De volgorde van de basen aan een polymeer kan unieke erfelijke
informatie verschaffen.
In dit verslag zal ik gebruik maken van enkelstrengs DNA. Dit betekent dat de twee
polymeren waaruit DNA bestaat van elkaar gescheiden worden (zie [1]) en één polymeer
met daaraan de basen verder gebruikt wordt voor het onderzoek (zie figuur 2).
Figuur 2: Scheiden van de twee polymeren van DNA
De volgorde van deze basen verschaft erfelijke informatie. Merk op dat de volgorde van de
tegenoverliggende basen aan het tegenoverliggende polynoom ook bepaald kunnen worden
doordat basen een basenpaar vormen met welbekende basen. Zo kan de unieke erfelijke
informatie van het DNA uiteindelijk bepaald worden met behulp van één polymeer van
het DNA.
1.1.2
Nanoporie
Een biologische cel zit vol met verschillende types poriën die gevormd worden door eiwitten en die het transport verzorgen van ionen, eiwitten en DNA. Wetenschappers hebben
kunstmatige poriën gemaakt in een membraan. Door de opkomst van de nanotechnologie
zijn ze erin geslaagd om de doorsnede van deze poriën slechts enkele nanometers klein te
maken. Vandaar dat de porie ook wel een nanoporie wordt genoemd. Meer informatie
(o.a. over het maken van een nanoporie in een membraan) is te vinden in [2].
1.1.3
Translocatie van DNA door een nanoporie
Bij translocatie van DNA door een nanoporie wordt een polymeer door de nanoporie
gedreven. Dit wordt mogelijk gemaakt door de membraan waarin de kunstmatige nanoporie
is gemaakt in een zoutoplossing te plaatsen en er een elektrisch veld over aan te leggen.
Er zal dan een stroom van ionen door de nanoporie gaan lopen. Vervolgens kun je het
polymeer toevoegen en omdat DNA negatief geladen is, wordt het polymeer onder invloed
van het elektrisch veld door het nanogaatje getrokken (zie figuur 3).
Doordat het polymeer zich in een zoutoplossing bevindt, botsen deeltjes van die zoutoplossing tegen de monomeren aan waardoor er een Brownse beweging ontstaat.
7
Op het moment dat het polymeer de nanoporie binnentreedt, wordt de stroom gedeeltelijk geblokkeerd. Het blijkt dat we zo zeer veel kunnen leren over de structuur van
DNA, maar daarover meer verderop in dit verslag.
Figuur 3: Negatief geladen DNA wordt door een nanoporie getrokken
1.1.4
Translocatietijd
De kant waar het polymeer zich in eerste instantie bevindt, wordt de cis-kant genoemd,
de andere kant is de trans-kant. De tijd die het polymeer nodig heeft om volledig van de
cis- naar de trans-kant te bewegen wordt de translocatietijd genoemd.
Het translocatieproces resulteert in een tijdelijke, gedeeltelijke blokkade van de ionenstroom. Zo kan bijvoorbeeld DNA van verschillende lengtes worden geı̈dentificeerd uit
verschillende translocatietijden. Bovendien verschilt de onderlinge tijd die een monomeer
erover doet om door een nanoporie heen te komen met de tijd van een ander monomeer
(zie [3]). Uiteindelijk is het de bedoeling dat DNA mede aan de hand van de translocatietijd in zijn geheel afgelezen kan worden.
1.2
Doel
De studie van translocatie van een polymeer door een nanoporie krijgt de laatste paar
jaar steeds meer aandacht omdat het een belangrijke rol speelt in processen als transport
van DNA door een membraan. Dit translocatieproces biedt een groot aantal kansen in
chemische en biologische processen, zoals het snel kunnen aflezen van DNA.
Het standaard model dat gebruikt wordt om het translocatieproces te beschrijven en
wat verderop in dit verslag aan de orde zal komen, is in essentie moeilijk op te lossen.
Er is echter een geı̈dealiseerd exact oplosbaar model dat men gebruikt waar resultaten
met betrekking tot het translocatieproces van worden afgeleid. Een verschil tussen deze
modellen is dat het geı̈dealiseerde model gelineariseerd is ten opzichte van het standaard
model. Beide modellen en hun verschillen zal ik in mijn verslag beschrijven. Wat ik
in dit verslag ga onderzoeken is in hoeverre het geı̈dealiseerd exact oplosbare model de
stochastische bewegingen van een monomeer verklaart ten opzichte van het standaard
model.
In veel natuurlijke processen ondervindt men een stochastische variabele waarvan de
gemiddelde kwadratische verplaatsing, ook wel de variantie genoemd, stijgt ten opzichte
8
van de tijd t als tα met α 6= 1. Deze processen worden ook wel anomale diffusie genoemd
en in het speciaal subdiffusie als geldt α < 1. Onder diffusie verstaat men een proces
ten gevolge van de willekeurige beweging van deeltjes. Anomale diffusie beschrijft een
diffusie-proces dat een niet-lineair verband heeft met tijd.
Het translocatieproces wordt gezien als een subdiffusie (zie [4]), het is dus van belang
dat een monomeer in het geı̈dealiseerde model ook een subdiffusie beschrijft. Mijn onderzoeksvraag luidt dan ook:
Omschrijft het geı̈dealiseerde model de subdiffusie van een monomeer?
In dit verslag zal ik laten zien dat de verplaatsing van een monomeer in het geı̈dealiseerde
model een stochastische variabele is. De variantie hiervan stijgt dan ten opzichte van de
tijd als tα α < 1, wat duidt op een subdiffusie van het monomeer. Hierbij zal ik ook de
exponent α bepalen.
1.3
Indeling verslag
In dit verslag zal ik eerst kijken naar het standaard model dat gebruikt wordt om het
translocatieproces te beschrijven. Hierna zal het geı̈dealiseerde model beschreven worden. Na het bestuderen van deze twee modellen zal ik het Rouse model afleiden Van
het Rouse model kunnen de eigenwaarden en -vectoren berekend worden. Ook de normaalcoördinaten zullen bepaald worden. Vervolgens zal de variantie van een monomeer
bepaald worden. Uiteindelijk zal ik kijken naar de subdiffusie van een monomeer om hiermee tot een antwoord op mijn onderzoeksvraag te kunnen komen. Ook zal ik in Matlab
de variantie van een monomeer modelleren en dit vergelijken met het resultaat van de
berekeningen.
9
2
De Modellen
Om mijn onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden en tot een goede conclusie te kunnen
komen, is het belangrijk om de modellen volledig te begrijpen. Vandaar dat ik hieronder
zal ingaan op zowel het standaard als het geı̈dealiseerde model.
2.1
Aannames
In dit verslag wordt de dynamica van een polymeer bestudeerd, zoals hierboven vermeld
is wordt hiervoor enkelstrengs DNA gemodelleerd. Het polymeer dat door de nanoporie
gedreven wordt bevat aan elkaar gekoppelde basen ofwel monomeren. Dit polymeer met
zijn monomeren wordt gerepresenteerd als een verzameling kraaltjes verbonden door harmonische veertjes. In dit onderzoek zal ik me beperken tot een homogeen polymeer, dat
wil zeggen een polymeer met één type base. Dit polymeer gaat door een nanoporie in
een membraan en volgt een Brownse beweging.
Het polymeer is N kraaltjes lang. We negeren de interacties tussen niet met elkaar verbonden kraaltjes. Verder moeten we nog rekening houden met het feit dat monomeren
niet door elkaar of door het membraan heen kunnen gaan.
2.2
Het standaard model
Figuur 4: Standaard model translocatie op een bepaald tijdstip
Hierboven (zie figuur 4) is het standaard model van het translocatieproces weergegeven
van een enkelstrengs homogeen polynoom. Hierbij moet wel rekening gehouden worden
met de eerder vermelde aannames. Te zien is dat de nanoporie gemodelleerd is als een
wand met een opening.
Tijdens het translocatieproces wordt het polymeer door de nanoporie gedreven dankzij
een ionenstroom. Het gehele polymeer bevindt zich in de beginfase aan de cis-kant en zal
zich naar de trans-kant gaan verplaatsen. Dit gebeurt niet rechtstreeks, het monomeer
dat zich op een bepaald tijdstip in de nanoporie bevindt, heeft de mogelijkheid om weer
terug te gaan naar de cis-kant of door de nanoporie naar de trans-kant te gaan. In dit
model is aangenomen dat het hele polymeer zich uiteindelijk naar de trans-kant zal verplaatsen. Het polymeer kan zich vrij bewegen en we kunnen de vrije energie berekenen.
10
Deze is gelijk aan
F = E − TS
(1)
met F de vrije energie, E de hoeveelheid extra toegevoegde energie, T de temperatuur en
S de entropie. T S is gerelateerd aan het aantal posities dat het polymeer kan aannemen.
De vrije energie is minimaal als het systeem in equilibrium is.
Ter verduidelijking; een systeem streeft altijd naar de grootst mogelijke entropie. Dit
betekent ook wel dat het polymeer streeft naar de grootst mogelijke wanorde die het
kan aannemen. Het polymeer wil dus zo vrij mogelijk bewegen. In dit model kan het
polymeer echter niet geheel vrij bewegen omdat er een monomeer in de nanoporie zit.
Dit resulteert in translocatie van het polymeer totdat hij de porie heeft verlaten en vrij
kan bewegen (zie [5]).
De vrije bewegingen die het polymeer kan maken buiten het nanogaatje zorgen echter
wel voor een moeilijkheid, het model heeft namelijk hierdoor drie dimensies. Verder blijkt dat dit model niet-lineair is, wat zorgt voor een extra moeilijkheid.
Nog een groot opstakel is het feit dat er in dit model steeds naar een ander kraaltje wordt
gekeken dat door de nanoporie gaat. Als namelijk op tijdstip t = 1 het derde kraaltje zich
in de nanoporie bevindt, dan bevindt zich een tijdstip verder het vierde (of het tweede)
kraaltje in de nanoporie.
2.3
Het geı̈dealiseerde model
Figuur 5: Het geı̈dealiseerde model
Analytische oplossingen van het standaard model zijn moeilijk te vinden, vandaar dat
gezocht is naar een ander model. Ze hebben zichzelf hierbij gelimiteerd tot een lineair
model. Het polymeer beweegt zich hierbij in de vrije ruimte en gaat dus niet door een
nanoporie heen. In figuur 5 is het geı̈dealiseerde model weergegeven. Het polymeer zit in
een buis waardoor al direct de dimensies gereduceerd worden. Het polymeer kan in dit
model immers alleen naar links en rechts bewegen en heeft één dimensie. Aangezien het
polymeer vrij kan bewegen, oefenen verbonden monomeren trekkrachten op elkaar uit.
Deze minieme trekkrachten werken elkaar tegen, waardoor ze elkaar opheffen en we hier
geen rekening mee hoeven te houden.
Verder wordt in dit model een vast kraaltje gevolgd. Het maakt in principe niet uit
welk kraaltje hiervoor gekozen wordt, het middelste kraaltje zal ik vanaf nu hanteren als
het kraaltje dat in dit model gevolgd wordt. Er moet opgemerkt worden dat het polymeer in de buis niet met de uiteinden aan elkaar verbonden is, dit omdat dat in het echte
11
model en bij DNA tenslotte ook niet zo is.
In dit model wordt dus een één-dimensionale beweging van allemaal dezelfde monomeren
met een Brownse beweging omschreven, waarbij de monomeren bewegen in een vrije
ruimte binnen de buis. Dit representeert een enkelstrengs homogeen polynoom van DNA.
Ik ga onderzoeken of het middelste monomeer in dit model subdiffusie vertoont.
Anomale diffusie in het model in figuur 6 wordt veroorzaakt doordat de kraaltjes, die een
stochastische beweging volgen, niet door hun buurkraaltjes heen kunnen. Een kraaltje
wordt dus beı̈nvloed door zijn buurkraaltjes, wat anomale diffusie veroorzaakt.
Figuur 6: Model zonder veertjes
In het geı̈dealiseerde model (zie figuur 5) waar de kraaltjes verbonden zijn door middel
van veertjes, volgen de kraaltjes ook een stochastische beweging. Nu wordt anomale diffusie veroorzaakt door het feit dat de kraaltjes niet ver van elkaar af kunnen gaan door
de veertjes.
12
3
Rouse model
Om te onderzoeken of het monomeer in het geı̈dealiseerde model subdiffussie vertoont, ga
ik kijken naar het gedrag van een polymeer dat beweegt in de vrije ruimte. Het polymeer
is zoals eerder aangegeven gemodelleerd als een verzameling kraaltjes verbonden door
harmonische veertjes. Het Rouse model is een model dat de bewegingen van zo’n polymeer
beschrijft. In dit hoofdstuk zal ik het Rouse model afleiden volgens het voorschrift van
het boek The theory of polymer dynamics, geschreven door Doi & Edwards (1994) [6].
3.1
Langevin vergelijking
In het Rouse model zijn de bewegingen van een monomeer gemodelleerd met behulp
van de Brownse beweging (ook wel dronkemanswandeling of random walk genoemd). De
positie van een kraaltje n noteren we als Rn . Voor een polymeer bestaand uit N kraaltjes
wordt de positie van elk kraaltje dan beschreven als (R1 , R2 , ..., RN ) ≡ {Rn }.
De bewegingsvergelijking van de kraaltjes kunnen worden beschreven door de Langevin
vergelijking. Deze kunnen we schrijven als een lineaire vergelijking voor Rn . Hieronder
zal ik de vergelijking afleiden.
Omdat zich tussen de kraaltjes veertjes bevinden, kunnen we gebruik maken van de
potentiële elastische energie om een differentiaalvergelijking voor de beweging van het
polymeer op te stellen. Het polymeer bevat meerdere veertjes met een bepaalde lengte
(Rn − Rn−1 ). De interactie potentiaal van het polymeer is dus
U=
N
X
1
n=2
2
k(Rn − Rn−1 )2
(2)
met k = 3kbB2 T een constante waar kB de Boltzmannconstante is, T de temperatuur en b
de gemiddelde kwadratische afstand tussen twee verbonden kraaltjes.
De gradiënt van het potentiaal wordt gegeven door
∇Rn U = k(Rn − Rn−1 ) − k(Rn+1 − Rn )
= k(2Rn − Rn−1 − Rn+1 ).
(3)
(4)
We kijken nu naar de krachten die op een monomeer werken, namelijk de kracht van de
veertjes, een wrijvingskracht waarbij ζ de wrijvingsconstante is en een ruis die ontstaat
door deeltjes die tegen de monomeren botsen, zoals deeltjes uit de zoutoplossing. Onderstaande vergelijking beschrijft respectievelijk de verschillende krachten op een monomeer.
F = ∇Rn U + ζ
dRn
+ fn (t).
dt
(5)
2
Welbekend geldt in het algemeen F = ma = m ∂∂tR2n en omdat de massa van een monomeer
verwaarloosbaar klein is, mogen we vergelijking (5) gelijk stellen aan nul. We krijgen dan
na substitutie de volgende vergelijking:
ζ
dRn
= −k(2Rn − Rn−1 − Rn+1 ) + fn .
dt
13
(6)
Dit is de Langevin vergelijking; de beweging van een monomeer ten opzichte van de tijd.
Vergelijking (6) geldt echter alleen voor de kraaltjes (n = 2, 3, ..., N − 1). Omdat de
kraaltjes aan de uiteinden van het polymeer beı̈nvloed worden door maar één buurkraaltje,
gelden hiervoor randvoorwaarden. De Langevin vergelijking voor kraaltje (n = 1) en
kraaltje (n = N ) wordt respectievelijk
dRN
dR1
= −k(R1 − R2 ) + f1 ,
ζ
= −k(RN − RN −1 ) + fN .
dt
dt
De ruis fn in de bewegingsvergelijking is normaal verdeeld met:
ζ
hfn (t)i = 0,
hfnα (t)fmβ (t0 )i = 2ζkB T δnm δαβ δ(t − t0 ),
(7)
(8)
(9)
waar α en β de x, y en z coördinaten representeren. Er is geen externe kracht, vandaar
dat het eerste moment gelijk aan 0 is.
Het is vaak handiger om een polymeer in termen van continue variabelen te beschrijven
in plaats van in termen van discrete punten. Als we in het Rouse model het polymeer
beschrijven als een verzameling van N kraaltjes, dan is het een vereiste dat het systeem
onafhankelijk is van het aantal kraaltjes dat gebruikt is in de oplossing. Een manier om
dit te bereiken is de limiet van het aantal kraaltjes naar oneindig sturen. Dit leidt tot een
beschrijving van het polymeer in termen van een continue variabele in plaats van discrete
punten. Als we nu n beschouwen als een continue variabele en de continue limiet nemen,
kunnen we vergelijking (6) herschrijven als
∂ 2 Rn
∂Rn
=k
+ fn .
(10)
∂t
∂n2
Dit wordt gedaan met behulp van de transformatieregel van een discrete variabele naar
een continue variabele:
ζ
∂ 2 Rn
.
(11)
∂n2
Dit is te rechtvaardigen door het discrete systeem te diagonaliseren, je krijgt dan equivalente resultaten.
Om de vergelijkingen (7) in de continue limiet te kunnen herschrijven, merken we op dat
deze vergelijkingen in vergelijking (6) kunnen worden opgenomen als de kraaltjes R0 en
RN +1 gedefinieerd worden als
Rn−1 + Rn+1 − 2Rn →
R0 = R1 ,
RN +1 = RN ,
(12)
welke in de continue limiet gelijk worden aan
∂Rn
∂Rn
|n=0 = 0,
|n=N = 0.
∂n
∂n
De momenten van de random krachten worden nu gegeven door:
hfn (t)i = 0,
hfnα (t)fmβ (t0 )i = 2ζkB T δ(n − m)δαβ δ(t − t0 ).
Vergelijkingen (10), (13), (14) en (15) definiëren het continue Rouse model.
14
(13)
(14)
(15)
3.2
Eigenwaarden en -vectoren Rouse model
De bewegingen van een polymeer in het Rouse model worden gekarakteriseerd door de
interne bewegingen, die uitgedrukt kunnen worden in termen van normaalcoördinaten.
Ik zal in deze paragraaf eerst de eigenwaarden en -vectoren van het Rouse model berekenen. In het model is het polymeer N monomeren lang, dus we krijgen een N -aantal
differentiaalvergelijkingen die elk de beweging van een monomeer beschrijven:
k
f1
dR1
= − (R1 − R2 ) +
dt
ζ
ζ
dR2
k
f2
= − (2R2 − R3 − R1 ) +
dt
ζ
ζ
..
.
(16)
(17)
(18)
dRN −1
k
fN −1
= − (2RN −1 − RN − RN −2 ) +
dt
ζ
ζ
dRN
k
fN
= − (RN − RN −1 ) +
dt
ζ
ζ
Dit is te schrijven als

Ṙ1
Ṙ2
..
.





 ṘN −1
ṘN


R1
R2
..
.




k


=− ·A·


ζ
 RN −1

RN


f1
f2
..
.


 1 


+ ·
 ζ 
 fN −1

fN
(19)
(20)







(21)
met





A=



1 −1
0 ··· ··· ···
−1
2 −1
0 ··· ···
0 −1
2 −1
0 ···
.. ..
..
..
..
..
.
.
.
.
.
.
··· ···
0 −1
2 −1
··· ··· ···
0 −1
1





.



(22)
A is hier een vierkante matrix en in het algemeen geldt als A een vierkante matrix is, dan
is een vector v (niet gelijk aan 0) een eigenvector van A als er een scalair λ bestaat zó
dat Av = λv. De scalair λ wordt dan de eigenwaarde van A genoemd. Gebruik makend
hiervan krijgen we:

 



v1 − v2
v1
v1
 v2   −v1 + 2v2 − v3 
 v2 

 



..
A ·  ..  = 
=
λ
·
(23)

 ..  .
.
 .  

 . 
..
vN
vN
.
Hier is v1 de eigenvector van R1 . We gaan nu kijken naar de eigenvectoren vn van matrix
A. Voor n = 2, ..., N − 1 geldt
vn+1 − rvn + vn−1 = 0
15
(24)
met r = 2 − λ, dit geldt voor elk component
We rekenen verder met één component, noem hiervoor vn = z n , we krijgen dan na
vermenigvuldiging met z 1−n de volgende vergelijking:
z 2 − rz + 1 = 0.
(25)
Hieruit volgt dat
√
r2 − 4
,
z1 =
√2
r
r2 − 4
z1 = + i
,
2
2
r+
√
r2 − 4
.
√2
r2 − 4
r
z2 = − i
.
2
2
z2 =
r−
(26)
(27)
Omdat matrix A een symmetrische matrix is, is deze diagonaliseerbaar en heeft matrix A
een basis van reële eigenwaarden en eigenvectoren. Dit betekent dat vn ∈ R. We willen
dus dat vn reeël is, er moet dan gelden dat z1 , z2 ∈ C. z1 en z2 zijn complexe getallen als
r2 − 4 < 0. We weten dat dat r2 − 4 = λ(λ − 4). Hieruit volgt dat er oplossingen mogelijk
zijn als 0 < λ < 4. Omdat z1 en z2 complexe getallen zijn, kunnen we r schrijven als
r = 2 cos (θ).
(28)
We krijgen nu
2 − λ = 2 cos (θ)
(29)
θ
2
.
λ = 2 − 2 cos (θ) = 4 sin
2
(30)
Nu moeten we θ bepalen.
De algemene oplossing van vergelijking (24) is
vn = c1 z1n + c2 z2n
= c1 z1n + c2 z̄1n
(31)
(32)
= c1 |z1 |n eiarg(z1 )n + c2 |z̄1 |n eiarg(z̄1 )n
(33)
en aangezien geldt |z̄| = |z| en arg(z̄) = −arg(z), volgt hieruit
vn = c1 |z1 |n eiarg(z1 )n + c2 |z1 |n e−iarg(z1 )n .
(34)
We weten dat |z| = 1 en arg(z) = θ, dus we krijgen uiteindelijk:
vn = c1 eiθn + c2 e−iθn .
(35)
Omdat vn reeël is, kunnen we de algemene oplossing als volgt schrijven:
vn = A cos (θ) + B sin (θ).
(36)
Om θ te kunnen bepalen, maken we gebruik van de randvoorwaarden
v1 − v2 = λv1 ,
vN − vN −1 = λvN .
16
(37)
Als we vergelijking (36) substitueren in deze randvoorwaarden, krijgen we een uitdrukking
voor θ (zie Appendix A):
pπ
θ=
voor
p = 0, 1, 2, ..., N.
(38)
N +1
Het substitueren van θ in vergelijking (30) levert de eigenwaarden:
pπ
2
voor
p = 0, 1, 2, ..., N.
λ = 4 sin
2(N + 1)
De eigenvectoren worden dan gegeven door (zie Appendix A):
1
pπ
1
vn =
cos
(n + )
N
N +1
2
3.3
(39)
(40)
Normaalcoördinaten
Laten we nu kijken naar de consequenties van het Rouse model. Vergelijking (10) representeert een Brownse beweging. Een standaard manier om zo’n systeem te behandelen is
om de normaalcoördinaten Xp te vinden, die onafhankelijke van elkaar kunnen bewegen.
Om deze normaalcoördinaten te vinden, schrijven we eerst de Fourier expansie van Rn (t)
in termen van de normaalcoördinaten Xp . Als we de randvoorwaarden van het continue
systeem in vergelijking (13) beschouwen, wordt de Fourier expansie (zie [7]) gegeven door
(zie hiervoor ook Appendix A):
N
X
1
pπ
(n + ) .
(41)
Xp (t) cos
Rn (t) = X0 (t) + 2
N +1
2
p=1
De invers getransformeerde van vergelijking (41) is
N
pπ
1
1 X
Rn (t) cos
(n + )
Xp (t) =
N + 1 n=1
N +1
2
voor
p = 0, 1, 2, ..., N.
(42)
Hierbij zijn Xp de normaalcoördinaten en stelt X0 de positie van het massamiddelpunt
voor:
N
RM ≡
1 X
R n = X0 .
N + 1 n=1
(43)
Als we vergelijking (41) substitueren in vergelijking (10) krijgen we
ζp
d
Xp (t) = −kp Xp (t) + fp (t)
dt
(44)
met
ζ0 = (N + 1)ζ en ζp = 2(N + 1)ζ voor p = 1, 2, ...
24kB T (N + 1) 2
pπ
voor p = 0, 1, 2, ...
kp =
sin
b2
2(N + 1)
(45)
(46)
en de fp ’s zijn de random krachten die voldoen aan
hfpα (t)i = 0,
hfpα (t)fqβ (t0 )i = 2δpq δαβ ζp kB T δ(t − t0 ).
17
(47)
3.4
Auto correlatie functies
Een belangrijke eigenschap kenmerkend voor de Brownse beweging is de auto correlatie
functie. De auto correlatie functie CXX (t) is gedefinieerd als het gemiddelde van het
product X(t)X(0) over vele metingen:
CXX (t) = hX(t)X(0)i
(48)
met X de component van de positievector van het deeltje.
Typisch gedrag van CXX (t) is dat op t = 0, CXX (0) positief is en gelijk aan het kwadratische gemiddelde van X in het equilibrium, hX 2 i. Naarmate de tijd verstrijkt, daalt CXX (t)
met de tijd omdat de waarde van X(t) ongecorreleerd wordt met de waarde op t = 0.
Na een zeer lange tijd verdwijnt de correlatie tussen X(t) en X(0) helemaal en wordt
CXX (t) gelijk aan hX(t)i hX(0)i = hX 2 i. De tijd τc waar CXX (t) gelijk is aan e−1 wordt
de correlatie tijd genoemd (zie figuur (7)).
Figuur 7: Typisch gedrag van de tijd correlatie functie
De auto correlatie functies van de normaalcoördinaten kunnen berekend worden uit
vergelijking (44). De algemene oplossing hiervan is:
Z
1 t −(t−t0 )/τ 0 0
ζ
−t/τ
X(t) = Xp (0)e
+
e
f (t )dt
met
τ= .
(49)
ζ −∞
k
Het homogene deel van de oplossing, Xp (0)e−t/τ , gaat exponentieel naar 0. We kunnen
X(t) dus uitdrukken in termen van f (t):
Z
1 t −(t−t0 )/τ 0 0
e
f (t )dt .
(50)
X(t) =
ζ −∞
18
Nu kunnen we hXpα (t)Xqβ (0)i berekenen.
1
hXpα (t)Xqβ (0)i = 2
ζp
1
ζp2
Z
t
−∞
Z t
Z
0
e−(t−t1 −t2 )/τp hfpα (t1 )fqβ (t2 )i dt1 dt2
e−(t−t1 −t2 )/τp 2δpq δαβ ζp kB T δ(t1 − t2 )dt1 dt2
−∞ −∞
pπ
b2
−2
sin
e−t/τp
= δpq δαβ
24(N + 1)
2(N + 1)
kB T −t/τp
= δpq δαβ
e
kp
=
(51)
−∞
Z 0
(52)
(53)
(54)
met
τp =
τ1
p2
en
τ1 =
ζN 2 b2
ζ1
= 2
.
k1
2π kB T
(55)
Het massamiddelpunt als p = 0 levert:
h(X0α (t) − X0α (0))(X0β (t) − X0β (0))i = δαβ
3.5
2kB T
2kB T
t = δαβ
t.
ζ0
(N + 1)ζ
(56)
Gemiddelde kwadratische verplaatsing
Om de gemiddelde kwadratische verplaatsing, oftewel de variantie van het massamiddelpunt van het polymeer in het Rouse model te berekenen, kijken we naar het massamiddelpunt gedefinieerd door vergelijking (43). De variantie van RM (t) wordt dan
berekend met behulp van vergelijking (56) als:
X (RM (t) − RM (0))2 ) =
(X0α (t) − X0α (0))2
(57)
α=x,y,z
=6
kB T
t.
(N + 1)ζ
Dit is de variantie van het massamiddelpunt van het polymeer in het Rouse model.
19
(58)
4
Subdiffusie
In het vorige hoofdstuk is de variantie van het massamiddelpunt van het polymeer in het
Rouse model berekend. In dit hoofdstuk zal ik de variantie van een specifiek monomeer
in het Rouse model berekenen om zo uiteindelijk mijn onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden. Ik zal zoals eerder aangegeven voor deze berekeningen het middelste monomeer
gebruiken.
4.1
Variantie van het middelste monomeer
Om de variantie van het middelste monomeer te berekenen, wordt er weer gekeken naar
de Fourier expansie van Rn (t) (zie vergelijking (41)):
Rn (t) = X0 (t) + 2
N
X
Xp (t) cos
p=1
We spreken nu echter over het middelste monomeer,
R N (t) = X0 (t) + 2
N
X
2
1
pπ
(n + )
N +1
2
N
2
(aannemend dat N even is):
Xp (t) cos
p=1
(59)
pπ 2
.
(60)
De variantie van een willekeurige monomeer wordt als volgt berekend:
(Rn (t) − Rn (0))2 = (X0 (t) − X0 (0))2 +
N
X
qπ
pπ
1
1
(n + ) cos
(n + )
−
hXp (t)Xq (t)i 2 cos
N +1
2
N +1
2
p,q=0
pπ
1
qπ
1
2 hXp (t)Xq (0)i 2 cos
(n + ) cos
(n + )
+
N +1
2
N +1
2
pπ
1
qπ
1
hXp (0)Xq (0)i 2 cos
(n + ) cos
(n + )
.
N +1
2
N +1
2
(61)
(62)
(63)
(64)
De variantie van het middelste monomeer is makkelijker uit te drukken, namelijk:
D
E
2
(R N (t) − R N (0)) =
2
2
(65)
(X0 (t) − X0 (0))2 +
N
X
2(−1)
p+q
2
(hXp (t)Xq (t)i − 2 hXp (t)Xq (0)i + hXp (0)Xq (0)i) =
p,q=0,even
(66)
(X0 (t) − X0 (0))2 +
N
X
(−1)
p+q
2
h(Xp (t) − Xp (0))(Xq (t) − Xq (0))i .
p,q=0,even
(67)
20
Als we nu de vergelijkingen (58) en (54) substitueren in vergelijking (64), krijgen we
(Rn (t) − Rn (0))2 =
(68)
N
X
pπ
6kB T t
kB T
1
+ 24
cos2
(n + ) (1 − e−t/τp ).
(69)
(N + 1)ζ
kp
N +1
2
p=1
Nu substitueren we vergelijking (53) in bovenstaande vergelijking en volgt:
(Rn (t) − Rn (0))2 =
2 pπ(n+1/2)
N
cos
2
X
(N +1)
6kB T t
b
(1 − e−t/τp ).
+
pπ
(N + 1)ζ (N + 1) p=1 sin2
2(N +1)
(70)
(71)
We concentreren ons nu op het middelste monomeer. We kunnen dan gebruik maken
) = (−1)p+1 als p even is en cos ( pπ
) = 0 als p oneven is. Dit resulteert in de
van cos ( pπ
2
2
volgende vergelijking voor de variantie van het middelste monomeer:
D
E
var(R N ) = (R N (t) − R N (0))2 =
(72)
2
2
2
N
X
b2
pπ
6kB T t
−2
+
tan
(1 − e−t/τp ).
(73)
(N + 1)ζ (N + 1) p=1,even
2(N + 1)
4.2
Subdiffusie van het middelste monomeer
Om te onderzoeken of het middelste monomeer subdiffusie vertoont, gaan we kijken of de
variantie ten opzichte van de tijd stijgt als tα met α < 1. De variantie van het middelste
monomeer hebben we in de paragraaf hierboven berekend. We vervangen de som door
een integraal:
Z ∞
b2
6kB T t
1
+
(1 − e−t/τ2p )dp.
var(R N ) =
(74)
pπ
2
(N + 1)ζ (N + 1) 0 ( N )2
Deze integraal lossen we op met behulp van vergelijking (55):
Z ∞
b2
1
−t/τ2p
)dp =
pπ 2 (1 − e
(N + 1) 0 ( N )
Z
b2 (N + 1) ∞ 1
2
(1 − e−tp /τ1 )dp =
2
2
π
p
0
Z ∞
Z t
2
b (N + 1)
1
0 2
dp
e−t p /τ1 dt0 =
2
π
τ1
0
0
Z t
2
b (N + 1) √
1
√ dt0 =
πτ1
2
π τ1
t0
0
1/2
12kB T b2
t1/2 .
πζ
21
(75)
(76)
(77)
(78)
(79)
We hebben nu dus het volgende:
6kB T t
+
var(R N ) =
2
(N + 1)ζ
12kB T b2
πζ
1/2
t1/2 .
(80)
We kunnen nu twee dingen onderscheiden.
Allereerst, als t zeer groot is, t >> τc , dan zal de eerste term in vergelijking (73)
domineren:
6kB T t
var(R N ) ≈
(t >> τc ).
(81)
2
(N + 1)ζ
Ten tweede, als τN << t << τc , dan zal de som over p in vergelijking (73) domineren.
var(R N ) ∼ t1/2
(τN << t << τc ).
2
(82)
Als N >> 1 is kunnen we dus concluderen dat voor korte tijd de variantie van het
middelste monomeer subdiffusie vertoont met een exponent 1/2.
4.3
Matlab
In dit hoofdstuk hebben we de variantie van het middelste monomeer berekend en aangetoond dat het middelste monomeer subdiffusie vertoont waarbij geldt:
var(R N ) ∼ t1/2
(τN << t << τc ).
2
(83)
De bewegingsvergelijking van het polymeer in het geı̈dealiseerde model en de variantie
hiervan heb ik gemodelleerd in Matlab. Hierbij heb ik gezorgd dat de differentiaalvergelijkingen dimensieloos zijn (zie Appendix B). In onderstaande plot (zie figuur 8) is duidelijk
te zien dat de variantie stijgt ten opzichte van de tijd als t1/2 . Als we dus de resultaten
Figuur 8: Variantie van het middelste monomeer
van dit hoofdstuk vergelijken met de numerieke resultaten van Matlab, zien we dat deze
overeenkomen en allebei laten zien dat het middelste monomeer subdiffusie vertoont. De
Matlab code is te vinden in Appendix C.
22
5
Conclusie
Translocatie van een ketting met verschillende kraaltjes door een zeer kleine porie kan
gebruikt worden als een eerste stap voor het modelleren van het transport van DNA
door een membraan. Dit translocatieproces biedt een groot aantal kansen in chemische
en biologische processen, zoals het snel kunnen afezen van DNA. Het translocatieproces wordt gezien als een subdiffusie. In dit verslag is de ketting gemodelleerd als een
homogeen enkelstrengs polymeer. Ik heb hierbij gekeken naar twee modellen die het
translocatieproces beschrijven; het standaard model en het geı̈dealiseerde model. Mijn
onderzoeksvraag luidde:
Omschrijft het geı̈dealiseerde model de subdiffusie van een monomeer?
Met behulp van het Rouse model heb ik de variantie berekend van het middelste monomeer,
waarbij ik tot de conclusie gekomen ben dat deze op het interval τN << t << τc stijgt
ten opzichte van de tijd als tα . Dit houdt in dat het middelste monomeer anomale diffusie
beschrijft. Er geldt hier zelfs dat α = 1/2, wat aantoont dat het geı̈dealiseerde model de
subdiffusie van een monomeer omschrijft.
Dit resultaat heb ik vergeleken met het numerieke resultaat van mijn Matlabprogramma,
waar duidelijk te zien is dat de variantie van het middelste monomeer inderdaad stijgt
ten opzichte van de tijd als tα . We kunnen nu concluderen dat dit geı̈dealiseerde model
de stochastische bewegingen van een homogeen polymeer verklaart ten opzichte van het
standaard model.
5.1
Aanbevelingen
In dit verslag heb ik gekeken naar een homogeen polymeer. Men zou in een vervolgonderzoek kunnen onderzoeken of de conclusie ook geldt voor heterogene polymeren.
23
6
6.1
Appendix
Appendix A
Vergelijkingen (16) t/m (20) zijn gekoppelde stochastische differentiaalvergelijkingen. Om
deze vergelijkingen op te lossen, negeren we eerst de stochastische krachten fn en proberen
specifieke oplossingen van de vorm
Rn = X(t) cos(an + c).
(84)
De bewegingsvergelijkingen worden dan:
k
dX
cos (a + c) = − (cos (a + c) − cos (2a + c))X
dt
ζ
dX
k
cos (na + c) = − 4 sin2 (a/2) cos (na + c)X
dt
ζ
dX
k
cos (N a + c) = − (cos (N a + c) − cos ((N − 1)a + c))X,
dt
ζ
(85)
(86)
(87)
waar gebruik gemaakt is van
2 cos (na + c) − cos ((n − 1)a + c) − cos ((n + 1)a + c)
= cos (na + c)(2 − 2 cos (a)) = cos (na + c)4 sin2 (a/2).
(88)
(89)
De randvoorwaarden van het polymeer, vergelijkingen (85) en (87) kunnen in vergelijking
(86) worden opgenomen als geldt:
cos (a + c) − cos (2a + c) = 4 sin2 (a/2) cos (a + c),
cos (N a + c) − cos ((N − 1)a + c) = 4 sin2 (a/2) cos (N a + c).
(90)
(91)
Dit is gelijk aan:
cos (a − c) = cos (c),
cos ((N + 1)a + c) = cos (N a + c).
(92)
(93)
We vinden onafhankelijke oplossingen door middel van
a − c = c,
(N + 1)a + c = 2pπ − N a − c
met p een integer. Uiteindelijk krijgen we
pπ
pπ
a=
,
c = a/2 =
.
N +1
2(N + 1)
(94)
(95)
(96)
De algemene oplossing van de vergelijkingen (16) t/m (20) wordt nu gevormd door een
lineaire combinatie van alle onafhankelijke oplossingen:
N
X
pπ
1
Rn (t) = X0 (t) + 2
Xp (t) cos
(n + ) .
(97)
N +1
2
p=1
Dit is vergelijking (41).
24
6.2
Dimensieloos
Hieronder zal ik de differentiaalvergelijkingen dimensieloos maken zodat deze makkelijker
in Matlab gebruikt kunnen worden.
Laat t̄ =
t
τ
en
gn (t̄) =
fn (t)
.
kb
(98)
Er geldt nu:
fn (t)
hgn (t̄)i =
= 0,
kb
fn (t) fn (t0 )
2ζkB T δ(t − t0 )
0
hgn (t̄)gn (t̄ )i =
=
.
kb kb
k 2 b2
(99)
(100)
We kunnen δ(t − t0 ) als volgt schrijven:
δ(t − t0 ) = δ(t̄τ − t̄0 τ ) = δ(τ (t̄ − t̄0 )) =
δ(t̄ − t̄0 )
.
|τ |
(101)
Gebruik makend van vergelijking (101) kunnen we vergelijking (100) schrijven als:
2ζkB T δ(t̄ − t̄0 )
2ζkB T δ(t̄ − t̄0 )
=
2 k 2 b2 |τ |
k 2 b2 3kζbB T (102)
2 2
6kB
T δ(t̄ − t̄0 )
= Γδ(t̄ − t̄0 ).
2
4
k b
(103)
2 2
2 2
T
T
6kB
2
6kB
=
= .
2 2
2
4
k b
9kB T
3
(104)
=
Hieruit volgt:
Γ=
Dus de factor om de bewegingsvergelijkingen dimensieloos te maken is:
2
Γ= .
3
25
(105)
6.3
Matlab code
clear all;
close all;
n = 101; %aantal kraaltjes
t = 2000; %tijd
deltat = 0.005;
g = (2/3); %factor om de bewegingsvergelijking dimensieloos te maken
N1 = random(’Normal’,0,1,n,t); %random kracht
x1(:,1) = ones(n,1);
for j = 1:t
for i=2:n-1
x1(i,j+1) = x1(i,j) + (x1(i+1,j)+x1(i-1,j)-2*x1(i,j))*deltat
+ N1(i,j)*sqrt(g*deltat);
end
x1(1,j+1) = x1(1,j) + (x1(2,j)-x1(1,j))*deltat + N1(i,j)*sqrt(g*deltat);
x1(n,j+1) = x1(n,j) + (x1(n-1,j)-x1(n,j))*deltat + N1(i,j)*sqrt(g*deltat);
end
x(:,1) = x1(:,101);
z2=zeros(2000);
var(:,j)=0;
for k = 1:2000
N = random(’Normal’,0,1,n,t);
for j = 1:t-1
for i=2:n-1
x(i,j+1) = x(i,j) + (x(i+1,j)+x(i-1,j)-2*x(i,j))*deltat
+ N(i,j)*sqrt(g*deltat); %bewegingsvergelijking
end
x(1,j+1) = x(1,j) + (x(2,j)-x(1,j))*deltat + N(i,j)*sqrt(g*deltat);
x(n,j+1) = x(n,j) + (x(n-1,j)-x(n,j))*deltat + N(i,j)*sqrt(g*deltat);
%randvoorwaarden
end
z(k,:) = x((n+1)/2,:); %middelste kraaltjes
z2=sum(z);
end
for l = 1:2000
vari(l) = (1/2000)*(sum((z(:,l)-z2(l)/2000).^2)); %variantie
end
s = 1:2000;
plot(s,vari)
26
Referenties
[1] http : //en.wikipedia.org/wiki/N ucleic acid thermodynamics
[2] S. Kowalczyk en C. Dekker, Nanogaatjes voor DNA-analyse (2011)
[3] Henk W.Ch. Postma, Rapid Sequencing of Individual DNA Molecules in Graphene
Nanogaps (2008)
[4] R. Metzler en J. Klafter, When Translocation Dynamics Becomes Anomalous (2003)
[5] http : //en.wikipedia.org/wiki/Entropy
[6] Doi & Edwards, The theory of polymer dynamics (1994)
[7] R. Haberman, Applied Partial Differential Equations (2004)
Literatuurverwijzingen
A. Amitai, Y. Kantor en M. Kardar, Phys. Rev. E 81, 011107 (2010)
J.L.A. Dubbeldam, V.G. Rostiashvili, A. Milchev en T.A. Vilgis, Phys. Rev. E 83, 011802
(2011)
L. Lizana, T. Ambjörnsson, A. Taloni, E. Barkai en M.A. Lomholt, Phys. Rev. E 81,
051118 (2010)
27