Wat is de rol van rituximab bij de behandeling van chronische

Casuïstiek
Wat is de rol van rituximab bij de
behandeling van chronische refractaire
idiopatische trombocytopenische purpura,
case report van drie patiënten
W.B.C. Stevens, aios inwendige geneeskunde en dr. G. Vreugdenhil, internist
Samenvatting
Patiënten met idiopatische trombocytopenische purpura (ITP) worden initieel behandeld met corticosteroïden en indien geen remissie ontstaat, is splenectomie vaak de tweede lijnstherapie. Ondanks deze
therapie zijn er ongeveer 20-30% chronische refractaire ITP patiënten. Voor deze patiënten is er geen
standaardbehandeling voorhanden. Het monoklonale
antilichaam anti-CD20, rituximab, is een van de mogelijke behandelopties. We beschrijven hier drie patiënten met chronische refractaire ITP die behandeld
zijn met rituximab (375 mg/m2 wekelijks gedurende
4 weken) in Maxima Medisch Centrum (MMC) Veldhoven.
Introductie
Idiopatische trombocytopenische purpura (ITP) wordt
gekenmerkt door een laag aantal trombocyten en mucocutane bloedingen. De pathogenese is nog niet geheel ontrafeld. Bekend is dat er trombocyt-specifieke
antilichamen zijn die, nadat ze binden aan trombocytenantigenen, zorgen voor een versnelde afbraak
van de trombocyten in het mononucleaire fagocytensysteem, voornamelijk de milt1,2. Ook blijken de antilichamen de aanmaak van trombocyten door megakaryocyten te verstoren3.
De diagnose ITP mag worden gesteld nadat alle andere oorzaken voor trombocytopenie zijn uitgesloten.
De diagnostiek bestaat uit anamnese, bevindingen bij
lichamelijk onderzoek, en kenmerken van het bloedbeeld en perifere bloeduitstrijkje zoals beschreven in
de richtlijnen van de Amerikaanse Society voor Hematologie (ASH) en het Britse Comité voor Hematologie Standaarden (BCSH)4-6. Bij mensen ouder dan
60 jaar wordt een beenmergpunctie aangeraden.
De behandeling van ITP is er op gericht om ernstige
bloedingen te voorkomen en niet om het trombocytenaantal te normaliseren. De respons wordt onderverdeeld in partiële response (trombocyten tussen 50150 x 109/l) en complete response (trombocyten >150
x 109/l).
De eerstelijnsbehandeling van ITP bestaat uit steroïden, tenzij er een contra-indicatie bestaat4-6. Er zijn
diverse behandelschema’s met betrekking tot steroïden, zoals 1 mg/kg prednison per dag gedurende 3
weken met een afbouwschema of 40 mg dexamethason gedurende 4 dagen om de 4 weken7. Bij recidief
Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1
ITP wordt gekozen voor herhaling van de corticosteroïdbehandeling dan wel voor splenectomie. Ondanks
deze therapieën ontwikkelt ongeveer 20-30% van de
patiënten refractaire chronische ITP1. Een standaardtherapie voor deze groep patiënten is er niet8.
Rituximab, anti-CD20-monoclonaal antilichaam, is tot
nu toe geregistreerd voor behandeling van laaggradige
B-cel non-Hodgkin lymfoom. Rituximab bindt specifiek aan CD20-antigen presenterende B-cellen. In
vitro studies tonen de inductie van complement afhankelijke cytotoxiciteit en apoptose van de B-cellen.
Door het B-cel aantal te verminderen wordt ook de
productie van autospecifike antilichamen tegen trombocyten verminderd. Na een infusie met rituximab
zijn de B-cellen 4-9 maanden ondetecteerbaar. Het
werkingsmechanisme en de milde toxiciteit van het
middel hebben er toe geleid dat rituximab in experimentele setting voor ITP wordt gebruikt9-13. Hieronder vermelden we de drie refractaire ITP-patiënten
die in MMC, Veldhoven behandeld zijn met rituximab.
Casus 1
Patiënt A, een 50-jarige man, werd in augustus 1994
verwezen in verband met petechiën en hematomen.
Zijn voorgeschiedenis vermeldde coxartrose sinds
1992. Hij had geen andere tekenen van hematomen,
petechiën of hemorragische diathese, zoals epistaxis,
hematurie of gastro-intestinale bloedingen, of systemische klachten, zoals koorts, moeheid of gewichtsverlies. Bij lichamelijk onderzoek werd een obese,
vitale man gezien met multipele hematomen en petechiën op armen en benen, zonder palpabele lever,
milt of lymfeklieren. Hij had een trombopenie van 13
x 109/l met verder een normaal bloedbeeld en differentiatie en bij onderzoek een normaal beenmerg, de
antilichamen tegen trombocyten waren positief. De
diagnose ITP werd gesteld en hij werd initieel behandeld met orale prednison (1 mg/kg/dg) gedurende 6
weken. De dosis werd afgebouwd in verband met een
goede respons van het aantal trombocyten tot 100 x
109/l. De partiële remissie duurde 10 maanden. Patiënt ontwikkelde tijdens de behandeling een steroïdgeïnduceerde diabetes mellitus, waarvoor orale medicatie (glibenclamide) werd gestart. Toen de trombocyten daalden tot 12 x 109/l, werd er gestart met
tweedelijnstherapie, een maandelijkse stootkuur dexamethason 40 mg/dg gedurende 4 dagen. Na de derde
41
cyclus was hij in complete remissie (trombocyten
>150 x 109/l) gedurende 1,5 jaar. Daarna volgden frequente recidieven, met een matige en kortdurende
respons op dexamethason. Daarom werd in 1998 een
splenectomie verricht. Vier maanden na de splenectomie had hij een recidief ITP. Door middel van CT en
nucleair onderzoek werd een bijmilt uitgesloten. Tot
augustus 2002 maakte patiënt multipele, ernstige,
asymptomatische recidieven door, met steeds een
goede, maar kortdurende respons op behandeling met
dexamethason. Tevens had hij last van bijwerkingen
in de vorm van gewichtstoename, slapeloosheid en
ontregelde diabetes mellitus. In augustus 2002 kreeg
hij rituximab (375 mg/m2 wekelijks gedurende 4 weken). Na de tweede infusie ontstond er al een complete remissie. Deze keer duurde de remissie 1,5 jaar.
In verband met een recidief werd er eenmalig een
kuur immunoglobuline (0,4 g/kg/dg gedurende 5 dagen) gegeven. Daarop kwam patiënt kortdurend in
remissie, maar hij kreeg na een maand weer een recidief. Vervolgens heeft hij tweemaaldaags rituximab
gekregen en is hij sindsdien 10 maanden in remissie.
Casus 2
Patiënte B, een 57-jarige vrouw, werd in augustus
2003 opgenomen in verband met trombopenie en
spontane hematomen. Haar voorgeschiedenis vermeldde een appendicitis in 1958, sterilisatie in 1979
en liposuctie in 2003. Ze had geen andere hemorragische diatheseklachten of systemische klachten. Bij
lichamelijk onderzoek werd een vitale, niet-zieke
vrouw gezien met multipele hematomen op romp en
armen en petechiën op onderbenen beiderzijds. Bij
onderzoek waren lever, milt en lymfeklieren niet palpabel. Ze had een trombopenie <5 x 109/l, met een
normaal bloedbeeld, differentiatie en beenmergonderzoek. De diagnose ITP werd gesteld en er werd initieel gestart met dexamethason stootkuur. Hierop stegen de trombocyten maar minimaal tot 18 x 109/l. In
verband met zeer snelle daling van de trombocyten
kreeg ze tot tweemaal toe trombocytensuspensie met
matige opbrengst en werd er een maand na de dexamethason gestart met immunoglobuline infuus 0,4
g/kg gedurende 5 dagen. Hierop stegen de trombocyten naar 69 x 109/l. Twee weken na de behandeling
waren de trombocyten gedaald tot 8 x 109/l, ondanks
onderhoudsdosering prednison. In verband met refractaire ITP werd besloten om patiënte te behandelen
met rituximab. Ze kreeg in totaal viermaal 375mg/m2
rituximab, waarbij geen meetbaar effect optrad. Zes
maanden na het stellen van de diagnose ITP onderging zij een splenectomie met voorafgaande aan de
operatie een immunoglobuline infuus. Postoperatief
ontwikkelde ze een partiële remissie met trombocytenwaarden van 48 x 109/l. Sinds de splenectomie is
ze niet meer afhankelijk van therapie.
Casus 3
Patiënte C, een 58-jarige vrouw, werd in januari 2004
in verband met refractaire ITP door haar internist verwezen met de vraag of rituximab een behandeloptie
voor haar zou zijn. Haar voorgeschiedenis vermeldde
steroïdresistente ITP, waarvoor in 1977 splenectomie
en sinds december 2003 een recidief ITP, waarvoor
werd gestart met prednison 1,5 mg/kg/dg (100mg/dg)
42
en waarop in eerste instantie een fraaie stijging van
het trombocytengetal werd gezien. Bij het afbouwen
van de prednison tot 70 mg/dg daalde het trombocytengetal en ondanks het weer verhogen van de
prednison naar 100 mg/dg bleven de trombocyten
doordalen tot 9 x 109/l, zonder hemorragische diathese of systemische klachten. Zij werd verwezen
naar onze polikliniek met de vraagstelling of rituximab een optie was. Bij lichamelijk onderzoek zagen
wij een niet-zieke vrouw met Cushing-habitus, enkele
petechiën verspreid over het lichaam en geen pathologische lymfomen. In het laboratoriumonderzoek
werden sterk fluctuerende trombocyten aantallen gevonden variërend tussen 12 x 109/l en 59 x 109/l; de
antistoffen tegen trombocytenantilichamen waren positief en virusserologie bleef negatief. Overige laboratoriumwaarden waren normaal. In april 2004 werd
er gestart met 4-wekelijkse kuren rituximab 375mg/
m2. Er werd geen duidelijke respons gezien. Aangezien de enige voor de hand liggende behandeling
thans bestaat uit cytostatica en omdat patiënte geen
klachten van hemorragische diathese heeft is er besloten voorlopig een expectatief beleid te voeren.
Discussie
Patiënt A, reeds eerder beschreven9, kreeg tot tweemaal toe een complete remissie na behandeling met
rituximab, met een responsduur van maximaal 1,5
jaar. Dit komt overeen met de gegevens van Stasi et
al. Zij beschrijven dat 50% van de patiënten die na
een door rituximab geïnduceerd remissie een terugval
krijgen weer een response ontwikkelen na behandeling met rituximab10. De overige twee patiënten hadden geen respons na de rituximab. Patiënte B onderging vervolgens een splenectomie, waarna ze tot op
heden in partiële remissie is. Bij patiënte C werd voor
een afwachtend beleid gekozen, omdat de vervolgbehandeling bestaat uit cytostatica en patiënte tot op
heden weinig complicaties heeft van het lage trombocytengetal. In de literatuur wordt bij 50-55% van de
patiënten behandeld met rituximab een partiële of
complete remissie beschreven10-13. In totaal laten 5065% van de patiënten een respons zien waardoor het
bloedingrisico vermindert en er tijdelijk geen behandeling nodig is. Onze ervaring laat bij 33% van de
patiënten een complete remissie zien en bij 67% zijn
de trombocyten dusdanig gestegen dat de bloedingneiging beperkt is.
De huidige resultaten met rituximab zijn veelbelovend. De gemiddelde responsduur is 12 maanden
(1-27 maanden)10-13. Onze ervaring is dat de complete remissie minimaal 10 maanden aanhoudt. De drie
casus die hier zijn beschreven laten geen bijwerkingen zien. In de literatuur worden wel bijwerkingen
beschreven, maar die zijn meestal mild en van voorbijgaande aard.
Uit de drie casus blijkt dat de plaats van rituximab
binnen het behandeltraject van ITP nog niet duidelijk
is. Patiënten A en C kregen het na splenectomie en bij
patiënte B werd het voor splenectomie gegeven. De
behandelresultaten zijn variërend van complete respons tot minimale respons.
Gezien het kleine aantal patiënten kunnen er aan de
behandeluitkomsten die wij hebben gezien, geen conclusies worden verbonden. De rol en plaats van riMedisch Journaal, jaargang 35, no. 1
tuximab bij de behandeling van ITP patiënten is niet
duidelijk. De stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON), is het voorjaar van
2005 gestart met een onderzoek naar de waarde en
plaats van rituximab bij de behandeling van refractaire ITP (HOVON 64 ITP). In dit landelijke onderzoek,
wordt ook een databank opgezet waarin van alle ITP
patiënten in Nederland bloed en beenmerg wordt opgeslagen om te kijken of er met genetisch onderzoek
aanwijzingen kunnen worden gevonden voor nieuwe
therapiemogelijkheden en of er misschien voorspellende factoren zijn voor behandelingsuitkomsten.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Literatuur
11.
1.
2.
3.
4.
Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N
Engl J Med 2002; 346: 995-1008.
McMillan R. The pathogenesis of chronic immune (idiopathic)
thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2000; 37(suppl 1): 5-9.
McMillan R, Wang L, Tomer A, et al. Suppression of in vitro
megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from
adult patients with chronic ITP. Blood 2004; 103: 1364-1369.
British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines in the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children
an in pregnancy. Br J Haematol 2003; 120: 574-596.
Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1
12.
13.
George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a guideline developed by explicit methods for
the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40.
Diagnosis and treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura:
recommendations of the American Society of Hematology. Ann
Intern Med 1997; 126: 319-326.
Borst F, Keuning JJ, van Hylsteijn H, et al. High-dose dexamethasone as a first- and second-line treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. Ann Hematol 2004; 83:764-768.
George JN, Kojouri K, Perdue JJ, et al. Management of patients
with chronic, refractory idiopathic thrombocytopenic purpura.
Semin Hematol 2000; 37: 290-298.
Riksen NP, Keuning JJ, Vreugdenhil G. Rituximab in the treatment of relapsing idiopathic thrombocytopenic purpura. Neth J
Med 2003; 61: 262-265.
Stasi R, Pafano A, Stipa E, et al. Rituximab chimeric anti-CD20
monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic
thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 98: 952-957.
Stasi R, Stipa E, Forte V, et al. Variable patterns of response to
rituximab treatment in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 99: 3872-3873.
Zaja F, Vianelli N, Sperotto A, et al. The B-cell compartment as
the selective target for the treatment of immune thrombopenias.
Haematol 2003; 88: 538-546.
Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, et al. The efficacy
and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura.
Br J Haematol 2004; 125: 232-239.
43