Hoorcollege 15 april 2013 “Bedreiging en afweer”

Hoorcollege 15 april 2013 “Bedreiging en afweer”
Dr. Timo Hamers
“Algemene mechanismen van toxiciteit”
Forbol esters en fumonisine activeren PKC  zetten aan tot mitose  mytogene stoffen 
onderdeel van carcinogeniteit.
Myrcrocystin en okadoic acid  remmen remmers  ook carcinogeniteit.
Pad 4  MAPK pathway.
Cyanide remt oxidatieve fosforylering  geen ATP productie meer  sterft.
Calcium
Verhoogd intracellulair calcium komt door een hogere influx en lagere efflux.
Calcium cel uitpompen om de concentratie te handhaven kost energie  bij weinig ATP meer
calcium in de cel.
Calcium kan mitochondriën in diffunderen  actiepotentiaal verdwijnt  minder ATP-vorming 
nog minder energie.
Stabiliteit wordt minder.
Activering van hydrolases.
Oxidatieve stress  hoe meer calcium, hoe harder de citroenzuurcyclus gaat lopen.
Bij weinig energie kan een vicieuze cirkel ontstaan.
Resultaat is Mitochondrial permeability transition  dit leidt tot necrose of apoptose.
Apoptose
Cyt c is een signaal voor apoptose.
Apoptose kost energie.
Verschillende redenen voor apoptose:
 Mitchondriale schade;
 DNA schade;
 Immuunreactie  stimulatie van specifieke receptoren kan leiden tot apoptose.
Beschadigde moleculen  reparatie of afbraak (vooral eiwitten)
Baschadigde weefsels  herstel of compensatie (niet-delende cellen) of apoptose en regeneratie
(delende cellen)
Als reparatie faalt:
 Necrose;
 Fibrose  ontstaan bindweefsel;
 Carcnogenese.
“Toxines”
Bacteriële toxines kennen en werkingsmechanismen
Casavemeel  toxine, waar leidt dit toe.
Wat zijn neurotoxische stoffen.
Verschillende klassen
Bacteriën
Endotoxines:
 Escherichia;
 Shigella;
 Salmonella.
Lipopolysaccharides (LPS) komen vrij als gram-negatieve bacteriën lyseren  zorgen voor cytokine
productie door macrofagen en dendritische cellen  koorts, diarree, ontsteking.
Suikers zorgen dat LPS oplosbaar blijft, lipid A is toxisch.
Exotoxines zijn toxischer dan endotoxines.
Exotoxines zijn door bacteriën uitgescheiden eiwitten die schade veroorzaken aan de gastheer.
Cytolytische toxines  veroorzaken lysis van cellen  makkelijkst is oplossen van het
celmembraaan.
Mechanismen:
 Fosfolipases
 Sterol afbraak  streptococcen
 Porievorming  staphylococcen
AB toxines
Bestaan uit 2 delen  A en B
B deel bindt aan de cel en zorgt dat het A-deel de cel binnen kan komen.
A-deel is het effector molecuul  de toxine.
Bekende voorbeelden:
 Botuline  anaeroob geproduceerd, blokkeert afgifte van actylcholine  spieren ontspannen 
botox;
 Tetanus  zeer toxisch, een neurotoxine: blokkeert release van glycine (spiercontractie);
G protein  door A-deel van cholera wordt hier ADP-ribose aan gebonden  kan niet meer
gehydrolyseert worden. Adenylyl cyclase wordt hierdoor geactiveerd  ATP wordt omgezet door
cAMP, hierdoor stroomt water uit je lichaam.
Enterotoxines zijn exotoxines die specifiek aangrijpen op de dunne darm  diarree.
Schimmels
Mycotoxines
Aflatoxine B1 ontstaat bij opslag en drogen van planten en zaden.
Moederkoorn  groeit op rogge en tarwe  ergotamine. Zorgt voor vasoconstrictie, activeert de
dopamine receptor en de noradrenaline receptor en hallucinatie.
Fumonisine  groeit op mais, tarwe en graan  mytogeen: carcinogeen.
Blauwalgen  cyanobacteriën  produceren cyanotoxine.
Cyanotoxine zijn:
 Myrcocystine  remmer van fosfatases;
 Anatoxine  neurotoxine ;
 Siatoxine  bindt aan voltage-gated sodium channel  geen influx van Na meer tijdens
zenuwprikkel  verlamming.
Kogevis bevat tetrodotoxine  gevolg is ook verlamming.
Ciguatera  ziekte door het eten van marine vissoorten die besmet zijn met ciguatoxine.
Fycotoxine van micro-algen die ophopen in vissen  verhoogt natrium influx.
Planten
Wonderolie  ricine:
 Inactiveert ribosomen;
 Geen neiwit-synthese;
 Dood binnen 6-8 dagen;
 5 zaden zijn dodelijk zijn voor een kind!
Monnikskap  wordt makkelijk opgenomen  houdt Na-kanalen open  antistof siatoxine en
tetrodotoxine.
Strychnine  zelfde symptomen als tetanus.
Gevlekte scheerling  compleet ontstpannen.
Nicotine  dopamine verhogend, is ook een bestrijdingsmiddel: activeert de Ach-receptor.
Caffeïne  remt adenosine receptoren: hogere hersenactivieit, slaap-waak cyclus verstoord,
verlengd effect van adrenaline: geen omzetting van cAMP.
Solanine  remmere van acetylcholinesterase  vergelijkbare werking als sommige
bestrijdingsmiddelen.
Chronische cyanide vergiftiging  Konzo (tied legs) en krop/cretinisme (dwerggroei).
Hartglycosiden  digoxine, digitoxine  sterkere hartslag, lagere frequentie.
Furanocoumarines
mag sommige medicijnen niet combineren met grapefruitsap.
Psoraleen  umbelliferae: grote berenklauw. Huidirriatie in UV-licht.
Terpenoïden
Veel bloemen produceren dit.
In wolfsmelk zit forbol  mitogeen.
(Japanse) steranijs  anisatine remt de GABAA-receptor.
Paclitaxel  gebruikt als cytostaticum
Fyto-estrogenen
Stero:ide hormonen van plantaardige orrsprong, stimuleren of inhiberen het effect van oestradiol.
“Bestrijdingsmiddelen”
Stoffen en werkingsmechanismen kennen
Insecticiden  deze zijn met name ook giftig voor mensen.
Bestrijdingsmiddelen zijn bedoeld om te doden  per definitie toxisch, al bij lage concentraties.
Middel mag niet worden gebruikt, tenzij het:
 Werkt tegen de plaag;
 Geen als nadelig te waarderen neveneffecten heeft voor de gezondheid van de mens en het
milieu.
Gebruiken tegenwoordig minder pesticiden in Nederland.
Insecticiden
Toxicanten
DDT  dichloro-diphenyl-trichloroethane.
Insecticide werkeing  WO-II: luizenbestrijding (tyfus)  na WO-II tegen malaria.
Er is een wereldwijde campagne met DDT uitgevoerd  in tropen minder succes: slechtere
infrastructuur en geen “muggenseizoen”, hierdoor gingen ze resistentie ontwikkelen.
Rachel Carson  heeft milieubeweging op de kaart gezet  SIlent spring: bijbel van milieubeweging.
DDT is bioaccumulerend en vooral hoog in de voedselstand verantwoordelijk voor de achteruitgang
van vogelstand  dunnere eierschalen.
DDT verstoort Ca-ATPase pomp, remt de synthese van prostaglandine.
De prostaglandines zijn een product van DDT, hierdoor minder calcium bij eierschalen, dus dunner.
Schandalen begin 70’er jaren:
 DES;
 Agent Orange.
POPs  mogen niet gebruikt worden met uitzondering van voor de volksgezondheid.
Nieuw gevonden effecten DDT;
 Hormoonverstoring;
 Ontwikkeling kinderen;
 Immuunsysteem.
Organochloor bestrijdingsmiddelen
Heel moeilijk afbreekbaar, accumulerend in voedselketen.
Ze verstoren ionentransport in membraan zenuwcel, de impulsoverdracht wordt verhoogd of
verlaagd.
“after potential”
“repetitive firing”
Organofosfaatesters en carbamaat esters
Acetylcholinesterase breekt neurotransmitters af. Deze esters binden aan AChE, neurotransmitters
herstel: Atropine  blokkeert Ach-receptor op de post-synaptische membraan, daarna pralidoxime
 maakt AChE weer vrij.
Pyridostigmine bromide (carbamaat ester) bij blootstelling aan Soman geen fosforylering van AChE
dat al bezet was door pyridostigmine  spuitje met PAM, zorgt voor vrijmaken van AChE dat bezet
was door pyridostigmine.
Pyrethroïden
Moderne insecticiden, afgeleid van pyrethrins (ruiken naar chrysanten).
Houden Na+-kanalen open  twee types
Type 1  repetitive firing.
Type 2  actiepotentiaal verdwijnt.
Zijn beter afbreekbaar dan oude insecticiden, maar vissen heel gevoelig.
Neonicotinoïden
Afgeleid van nicotine  bekendste voorbeeld imidacloprid.
Herbiciden
Chloorfenoxy stoffen  vertontreiniging met dioxine  agent orange hoog verontreinigd.
Paraquat (vaak bij zelfmoordpogingen)  ophoping in longen  vormt zuurstofradicalen in de
longen  ernstige schade aan oppervlak.
Tributyl-tin  anti-fouling middel  hormoonverstorende stof  imposex in wulken (vrouwtjes
ontwikkelen een penis).
Bt: bacillus thuringiensis.
Maakt eiwit aan dat kristalliseert in darmen van vlinders.
Planten genetisch gemanipullerd en maakt Bt aan.
Voordeel: gerichte bestrijding
Nadeel: niet helemaal specifiek en debat rond genetische modificatie.