Subtiele variatie van de elektrische stimulus onthult functionele

Subtiele variatie van de elektrische
stimulus onthult functionele
veranderingen in de auditieve zenuw
Dyan Ramekers1,2, Huib Versnel1,2, Emma M. Smeets1,
Stefan B. Strahl3, Sjaak F.L. Klis1,2, Wilko Grolman1,2
1Keel-,
Neus- en Oorheelkunde & Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied, UMC Utrecht
2 Brain Center Rudolf Magnus
3MED-EL Research & Development, Innsbruck, Oostenrijk
Perceptief gehoorverlies
haarcel
spirale ganglioncel
auditieve
zenuw
cochleair implantaat
Neurodegeneratie bij CI-gebruikers
Degeneratie van spirale ganglioncellen (SGCs) is gecorreleerd met de
duur van gehoorverlies
CI-gebruiker 1
- 24.000 spirale ganglioncellen (E)
- 5 jaar doof; 1 jaar CI
CI-gebruiker 2
- 8.000 spirale ganglioncellen (D)
- 24 jaar doof; 4 jaar CI
Fayad & Linthicum, 2006
Cochleair implantaat: stimuleren en meten
spirale ganglioncel
auditieve
zenuw
eCAP
cochleair implantaat
eCAP-metingen bij CI-gebruikers
• Per- en postoperatief worden elektrofysiologische metingen verricht met het
implantaat (eCAPs – electrically evoked compound action potentials)
• eCAPs worden gebruikt bij het beoordelen
amplitude growth functie
van de insertie van de elektroden
• eCAPs worden gebruikt bij het afregelen
van de processor
• eCAPs kunnen indicatief zijn voor het
auditief functioneren van de patiënt
MED-EL ART-Guide, 2007
 Echter, absolute maten als drempel en amplitude variëren sterk
per CI-gebruiker, en hebben daarom weinig voorspellende waarde
Nieuwe toepassing eCAPs
 Kunnen we met behulp van eCAP-metingen de mate van degeneratie van
de auditieve zenuw voorspellen?
 Prado-Guitierrez et al., 2006 (eCAPs bij doofgemaakte cavia’s):
bifasische stimulus
IPG
eCAP amplitude
- Langere inter-phase gap (IPG): effectievere stimulatie
- IPG-effect is kleiner bij vergevorderde neurodegeneratie
kort doof
lang doof
Vraagstelling
Kan met eCAP-metingen, waarbij de inter-phase gap wordt gevarieerd, de
conditie van de spirale ganglioncellen worden voorspeld?
bifasische stimulus
IPG
Opzet van de studie
acuut experiment
doofmaken
normaalhorend, n=6
doofmaken
twee weken na doofmaken, n=6
zes weken na doofmaken, n=6
0
1
2
3
4
5
6
experimentele week
•
Doofmaken: 400 mg/kg kanamycine (s.c.) en 100 mg/kg furosemide (i.v.)
 criterium: >50 dB drempelverschuiving (click ABR)
•
Elektrofysiologie: intracochleaire eCAP-metingen met een MED-EL PULSARCI100
implantaat
•
Histologie: grootte en dichtheid van de spirale ganglioncellen
Caviamodel van perceptief gehoorverlies
orgaan van Corti
normaalhorend
6 weken na
doofmaken
kanaal van Rosenthal
Cochleaire implantatie bij cavia’s
1 mm
2 mm
Roland Hessler, MED-EL
Resultaten
• Significante degeneratie van SGCs
• Overlevende SGCs zijn significant kleiner
gemiddelde SGC grootte (µm2)
SGC dichtheid (cellen/mm2)
Effect van doofmaken op SGC populatie
Effect van doofmaken op eCAP golfvorm
• Na doofmaken:
- Lagere eCAP amplitude
- Veranderde eCAP-morfologie
normaalhorend
eCAP
amplitude
(mV)
signal
amplitude
(mV)
4
6 weken na doofmaken
800 µA
800 µA
3
2
1
0
80 µA
0.4
0.8
1.2
1.6
time
since
stimulus
onset
tijd na start stimulus (ms)(ms)
80 µA
0.4
0.8
1.2
1.6
time
stimulus
onset
(ms)
tijdsince
na start
stimulus
(ms)
Effect van inter-phase gap op eCAP golfvorm
• Verlenging van de inter-phase gap leidt tot:
- Hogere eCAP amplitudes
P2
0
eCAP variabelen:
• amplitude
IPG 2.1 µs
IPG 30 µs
• drempel
-1.0
500 offset
1000
1500
2000
• 0 current
since stimulus
stimulus onset
tijd time
na start
(µs) (µs)
• helling
eCAP
amplitude voor het hoogste
• latentie (800 µA)
stimulatieniveau
-0.5
eCAPNN1P-P-piek
peakamplitude
amplitude (mV)
eCAP
(mV)
1 22
amplitude (mV)
signal amplitude (mV)
N1
50 µs
IPG 30 µs:
- Lagere drempels
0.5
IPG 2.1 µs:
IPG
50 µs
2.5
2.0
1.5
1.0
 IPG verlenging
beïnvloedt al deze
variabelen
0.5
IPG 2.1 µs
IPG 30 µs
0
 Interactie-effect
van
0
200
400 groep*IPG
600
800
stimulation
level(µA)
(µA)(µA)
stimulation
amplitude
stroomsterkte
duidt op verschil in effectgrootte
Input/output functie voor de
tussen
groepen
amplitude
van (normaalhorend,
de N1-P2-piek
2 en 6 weken doof)
eCAP amplitude
50 µs
eCAP N1P2 amplitude + SEM (mV)
IPG
IPG 2.1 µs
IPG 30 µs
2.0
50 µs
1.5
1.0
amplitude
0.5
0.0
NH
normaalhorend
2WD
2 weken
doof
6WD
6 weken
doof
• Significant effect van groep (p < 0,01)
• Significant effect van IPG (p < 0,001)
• Geen interactie-effect groep*IPG
toename in amplitude (% van max)
Correlatie amplitude - histologie
60
50
40
30
20
amplitude
10
0
0
500
1000
1500
SGC dichtheid (cellen/mm2)
2000
• Multipele regressie: SGC grootte en dichtheid geen significante
predictoren (R2 = 0,23; p = 0,14)
eCAP N1 latentie
50 µs
IPG
IPG 2.1 µs
eCAP N1 latency + SEM (ms)
0.42
IPG 30 µs
50 µs
0.40
0.38
N1 latentie
0.36
0.34
0.32
0.30
NH
normaalhorend
2WD
2 weken
doof
6WDdoof
6 weken
• Significant effect van groep (p < 0,05)
• Significant effect van inter-phase gap (p < 0,001)
• Significant interactie-effect groep*inter-phase gap (p < 0,001)
Correlatie N1 latentie - histologie
toename in latentie (µs)
30
20
10
N1 latentie
0
0
500
1000
1500
SGC dichtheid (cellen/mm2)
2000
• Multipele regressie: SGC grootte en dichtheid significante
predictoren (R2 = 0,80; p < 0,001)
current offset (dB)
20
10
R2 = 0,80
0 p < 0,001
500
1000
1500
2000
2
SGC dichtheid (cellen/mm )
0.0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
R2 = 0,45
p = 0,012
0
500
1000
1500
2000
2
SGC dichtheid (cellen/mm )
helling
5
4
3
2
1
R2 = 0,46
p = 0,014
0
0
500
1000
1500
2000
2
SGC dichtheid (cellen/mm )
amplitude
60
0
• Het verlengen
van
de inter-phase gap leidt
tot:drempel
50
- grotere40latentieverschuiving
30
- kleinere
current offset
20
R2 = 0,23
10
- kleinere
toename
van de helling
p = 0,14
0
0
500
1000
1500
2000
2
SGC dichtheid (cellen/mm )
drempelverschil (dB)
0
current offset
0,5
toename in helling (mV/mA)
latentie
30
toename in amplitude (%)
toename in latentie (µs)
Samenvatting van de resultaten
-1
IPG
-2
R2 = 0,00
p = 1,0
-3
0
500
1000
1500
2
… bij lagere dichtheid en kleinere spirale ganglioncellen
SGC dichtheid (cellen/mm )
2000
toename in latentie (µs)
Mogelijk achterliggend mechanisme
latentie
30
• Alternerende polariteit voor artefactreductie
• Amper toename van latentie wijst op
20
excitatie door “cathodisch-eerst” puls
10
• Latentietoename van bijna 30 µs wijst op
R2 = 0,80
0 p < 0,001
0
500
1000
1500
2000
2
SGC dichtheid (cellen/mm )
excitatie door “anodisch-eerst” puls
• Bij gelijke bijdrage is de latentieverschuiving
~15 µs
cathodisch
eerst
IPG 2.1
µs
30 µs
anodisch
eerst
20
10
R2 = 0,80
0 p < 0,001
0
current offset
0,5
500
1000
1500
2000
2
SGC dichtheid (cellen/mm )
0.0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
R2 = 0,45
p = 0,012
0
500
1000
1500
2000
2
SGC dichtheid (cellen/mm )
toename in helling (mV/mA)
latentie
30
current offset (dB)
toename in latentie (µs)
Mogelijkheden voor klinische diagnostiek
helling
5
4
3
2
1
R2 = 0,46
p = 0,014
0
0
500
1000
1500
2000
2
SGC dichtheid (cellen/mm )
• eCAP-meting bij CI-gebruiker:
Vergelijk 2 series eCAP-metingen met verschillende inter-phase gap:
- latentie gelijk en current offset en helling verschillend?  gezond
- latentie verschillend en current offset en helling gelijk?  degeneratie
 deze informatie kan gebruikt worden bij het fitten van het implantaat
 bij ernstige degeneratie kan protectieve behandeling met bijvoorbeeld
neurotrofe factoren overwogen worden
Pulstreinen
• Voor spraakverstaan is het noodzakelijk dat de auditieve zenuw hoogfrequente
stimulatie kan volgen
• Degeneratie van de zenuw kan het vermogen hiertoe beïnvloeden
inter-puls interval
(IPI)
P2
N1-P2 amplitude
N1
pulstrein lengte: 100 ms
Pulstreinen - recovery
• De amplitude aan het einde van de 100-ms pulstrein neemt af naarmate het
inter-puls interval kleiner wordt
• Het verloop van deze afname kan worden gekarakteriseerd door de
tijdsconstante t0+τ, volgend uit:
N1-P2 amplitude (mV)
2,0
eCAP = Amax · 1 - e -
NH
2WD
6WD
1,6
IPI - t0
τ
Amax
1,2
63% van Amax
0,8
t0
0,4
0
0
4
8
12
inter-puls interval (ms)
16
t0+τ
Pulstreinen - recovery
• Recovery is significant sneller voor de langdurig
dove groep
• Multipele regressie: SGC grootte en dichtheid geen
significante predictoren (R2 = 0,34; p = 0,068)
*
6
***
t0 + τ (ms)
*
NH
2WD
6WD
Amax
4
63% van Amax
2
t0
0
0
t0+τ
400 800 1200 1600 2000
SGC dichtheid (cellen/mm2)
Pulstreinen - latentie
• N1 latentie neemt toe naarmate het inter-puls interval kleiner wordt
• Dit effect wordt kleiner met tijd na doofmaken
• Multipele regressie: SGC grootte en dichtheid significante predictoren
(R2 = 0,46; p = 0,019)
*
300
N1 latentieverschil (µs)
NH
2WD
6WD
200
100
0
0
400
800 1200 1600 2000
SGC dichtheid (cellen/mm2)
**
Samenvatting
• Absolute eCAP-maten (amplitude en drempel) zijn weinig informatief
vanwege confounders zoals impedanties, plaats van de elektrode en
fibrose of ossificatie
• Variatie van inter-phase gap of inter-puls interval geeft een relatieve maat,
waardoor deze confounders omzeild worden
• Op deze manier kunnen eCAP-metingen de conditie van de auditieve
zenuw voor ≤80% voorspellen
• Bij vergevorderde degeneratie lijdt de auditieve zenuw minder onder
hoogfrequente stimulatie (snellere recovery, minder latentietoename)