Homocystinurie - Volwassenen, Kinderen en Stofwisselingsziekten

Homocystinurie
Dr M Janssen
Internist
Metabole ziekten
RUNMC Nijmegen
Diagnose/ complicaties en behandeling
van volwassenen
Inhoud
• Achtergrond en kliniek
• Hoe stellen we de diagnose
• Behandeling
• Praktische zaken
3
Condities met een verhoogde homocysteine-waarde
Erfelijke
stofwisselingsziekte
CBS
deficientie
MTHFR
deficientie
Meth synth
deficientie
Vit B12
Defect
In de cel
Condities met een verhoogde homocysteine-waarde
Erfelijke
stofwisselingsziekte
CBS
deficientie
MTHFR
deficientie
Meth synth
deficientie
Vit B12
Defect
In de cel
Milde
erfelijke
factor
MTHFR
Poly
morphisme
MAT I/III
B12,
foliumzuur
tekort
Condities met een verhoogde homocysteine-waarde
Erfelijke
stofwisselingsziekte
CBS
deficientie
MTHFR
deficientie
Meth synth
deficientie
Vit B12
Defect
In de cel
Milde
erfelijke
factor
MTHFR
Poly
morphisme
MAT I/III
B12,
foliumzuur
tekort
Verworven factoren
Ziekte
Medicatie
Leefstijl
Vaatziekt
en
6-AzaUridine
(CBS)
Vegetarisch
Nierziekten
Autoimmuunziekten
Psoriasis
Kanker
MTX
(MTHFR)
Nitric
Oxide
(MS)
Roken
Koffie
Alcohol
Homocystinurie: stofwisseling
Homocystinurie
door CBS deficientie
Klassieke homocystinurie
Homocystinurie
B6
homocysteine
CBS
cysteine
CBS=Cystathionine-beta-synthase
9
Homocystinurie
B6
homocysteine
CBS
cysteine
10
Homocystinurie
Cofactor
behandeling
B6
homocysteine
CBS
cysteine
Foliumzuur
B12
methionine
11
Stapeling:
-Methionine
-Homocysteine
-SAH (S-Adenosyl
homocysteine)
Tekort:
-Cystationine
-cysteine (en
afgeleide
stoffen)
Kliniek
Klinische presentatie volwassenen
Oog:
-ectopia lentis (luxatie)
-myopie=bijziend
-glaucoom
-Nervus opticus atrofie
-netvliesproblemen
26/29 ectopia lentis
Kluijtmans, Am J Hum Gen 1999
Ectopia lentis / ernstige bijziendheid
1 van de 20 patiënten met ectopia lentis / ernstige
bijziendheid heeft klassieke homocystinurie
18 van de 20 patiënten met klassieke homocystinurie
heeft ectopia lentis / ernstige bijziendheid
17
Klinische presentatie volwassenen
Skelet
-marfanoide habitus
-scoliose
-arachnodactylie
-osteoporose
Klinische presentatie volwassenen
Bloedvaten
Trombose in ader / slagader
Beroerte
Hartinfarct
Vaatproblemen bij onbehandelde patiënten
20% vaatprobleem op leeftijd 20 jaar
50% vaatprobleem …………..30 jaar
75% vaatprobleem …………..40 jaar
(Mudd HS et al. The natural history of homocystinuria due to cystathione betasynthetase deficiency. Am J Hum Gen 1985; 31 : 1-31)
Effect van behandeling op vaatproblemen
85% minder vaatcomplicaties bij behandeling
((Yap S. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2001; 21:
2080)
Welk type vaatproblemen?
Mudd:
629 patienten.
253 events
81 (32%) waren beroerte.
Andere: trombosebeen, longembolie, hartinfarct.
Onbehandeld trad het 1e event op bij 30 jaar.
Behandeld bij 42 jaar.
Behandeling is zeer belangrijk in het voorkomen /
uitstellen van vaatcomplicaties
Welk type vaatproblemen?
Yap:
158 patiënten, 2822 patiënt jaren
Behandeld met hoge dosis vitamine B6, foliumzuur en
betaine
17 vaatproblemen in 12 patiënten
Verwacht zonder behandeling: 112 vaatproblemen.
90% reductie !
Behandeling is zeer belangrijk in het voorkomen /
uitstellen van vaatcomplicaties
Klinische presentatie volwassenen
Centraal zenuwstelsel
-ontwikkelingsachterstand
-epilepsie
-bewegingsstoornissen
Stellen van de diagnose:
Bloed:
-Totaal homocysteine
Weefsel (fibroblasten,
lymfocyten, lever) -CBS
activiteit
DNA
-onderzoek
Homocystinurie, erfelijkheid:
Autosomaal recessief
1:200.000-340.000 wereldwijd
Ierland 1:65.000
Duitsland 1:18.000
Noorwegen:6400
Qatar 1:1800
Op chromosoom 21 (21q22.3)
>140 mutaties
Erfelijkheid
Voorkomen in Nederland
• 70 patiënten met homocystinurie
• Populatie: 16.5 millioen
• 0.4/100.000
28
Gevonden patiënten
Personen met
verhoogd
homocysteine
Veranderingen in
CBS-gen
29
Voorkomen van CBS mutaties
Kluijtmans, Am J Hum Gen 1999
Hoe kunnen we de patiënten beter opsporen?
• Hielprik
• ?
• Let op hoog risicogroepen
• Vaatpatienten
• Lensluxaties, ernstige bijziendheid.
31
Behandeling
Pyridoxine (vitamine B6) met/ zonder foliumzuur en/of
Vit B12
Methionine beperkt dieet
Betaine
Nota bene!!
• Alle kennis is gebaseerd op ‘ervaring’
• Geen gerandomiseerde / gecontroleerde studies –
vergelijking met een placebo groep is niet mogelijk
• Geen studies voorhanden die verschillende vormen
van therapie vergelijken
Behandeling 1 (B6)
Cofactor
treatment
B6
homocysteine
CBS
cysteine
Foliumzuur
B12
methionine
34
Behandeling met B6 bij patiënten met 833CC
PhD Thesis Leo A.J. Kluijtmans, 1998. Radboud University Nijmegen, the Netherlands
Criteria voor vitamine B6 gevoeligheid:
Australie, 1997:
(max 200mg/dag)
fHcy<20umol/l
(N<6.0)
NL, 1999:
(max 750mg/dag)
tHcy<50umol/l (N<19)
Kluijtmans LAJ, Thesis University of Nijmegen, 1998
Pyridoxine (B6) belastingstest 1
Vit B6 gevoelige en ongevoelige vorm
De VitB6 gevoeldig vorm is doorgaans milder
Pyridoxine (B6) belastingstest 2
Normaal dieet
Bloedprik vooraf
100mg Vit B 6 tablet: 24u later bloed prikken
Een daling van 30% wil zeggen:
Vitamine B6 gevoelig
Pyridoxine (B6) belastingstest 3
Indien er geen verandering optreedt:
200 mg + bloedprik na 24 uur.
Evt daarna 500mg.
Indien nog steeds geen reactie:
Vit B 6 ongevoelig
Bijwerkingen van vit B6
Sensore neuropathie (prikkelen, tintelen)
Schaumburg et al, 1983: in 7 volwassenen na 2 to 6 g
vit B6/dag gedurende 4 to 40 maanden
Parry et al, 1985: 3 gevallen na 200 - 500 mg/dag
gedurende 1 tot 3 jaar
Bendich et al, 1990, review: doses<500 mg/dag for <2
jaar and total doses <1000g zijn veilig
Behandeling (2): betaine
Cofactor
treatment
B6
homocysteine
CBS
cysteine
Folaat,
B12
Betaine
methionine
42
Treatment (3): methionine restrictie
CBS
1 833TC
2 833TC
3 833TC
4 494GA
5 494GA
6 833TC
7 833TC
8 456CG
9 833TC
10 494GA
11 494GA
12 833TC
13 833TC
14 833TC
15 833TC
16 1330GA
17 833TC
18 unknown
19 833TC
20 833TC
21 494GA
22 833TC
23 494GA
24 833TC
25 833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
833TC
1330GA
833TC
unknown
833TC
unknown
494GA
833TC
833TC
833TC
unknown
B6
250mg
250mg
300mg
250mg
500mg
250mg
250mg
250mg
300mg
250mg
250mg
100mg
250mg
250mg
500mg
250mg
250mg
250mg
50mg
250mg
250mg
150mg
250mg
250mg
500mg
Folate
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
2.5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
5mg
B12
20 ug
10 ug
Betaïne
tHCY
14.1
14.4
1mg/8w
2 dd 3g
2 dd 3g
113.0
91.8
23.6
30.4
9
34.8
33.5
16.4
17.4
21.6
31
5.7
197.0
19.5
99.8
6.5
72.7
58.1
24
11.1
47.9
58.1
1mg/8w
20 µg
10 µg
20 µg
10 ug
1 mg
40 µg
1mg/8w
20 µg
2 dd 3g
2 dd 3g
3 dd 3g
10 µg
2 dd 3g
2 dd 3g
1mg/8w
20 µg
2 dd 3g
2 dd 3g
43
Principes van het dieet
• Per kg lichaamsgewicht:
methionine-beperking:
Peuter 20-25 mg
Kind 10-15 mg
Volwassene 8-10 mg
Cystine-supplement:100-300mg
Beperking van het dieet
• Erg lastig!
• Compliance bij (jonge) volwassenen is een illusie
• Alternatief: betaine + foliumzuur +/- vit B12 (+vitB6)
Behandeling (4): cysteine
Cofactor
treatment
B6
homocysteine
CBS
Folate, B12
cysteine
?
Betaine
methionine
48
Zonulaire vezels,
hoog cysteine gehalte
Kostenplaatje
• Incidentie van vaatziekten bij HCU: 50%
• B6 therapie: 90% reductie
• Vitamin B6 100 mg
~~ 10 eurocent
• Kost per jaar (500 mg/dag) ~~ 180 euro
50
Welk percentage bereikt volledige controle?
Ongeveer 50%,
De rest heeft suboptimale controle.
Het is niet bekend hoeveel effect dit heeft op
complicaties.
Additionale effecten van verlagen van
homocysteine:
Minder osteoporotische breuken
Minder lens luxatie
Minder IQ verlies
Minder vaatcomplicaties
Praktische aspecten - Anticonceptie?
Orphan 2012
Praktische aspecten - Anticonceptie?
• Orale anticonceptiepil relatieve contraindicatie
• Mirena spiraal
• Progesteron- bevattende pil (cerazette)
Praktische aspecten - zwangerschap
Hoger homocysteine is geassocieerd met:
Lager geboortegewicht
Lager placenta-gewicht
Prematuriteit (te vroeg geboren)
Pre-eclampsie (hoge bloeddruk)
•
•
•
•
Praktische aspecten - zwangerschap
1. Instelling zo optimaal mogelijk
2. Preventief antistolling gedurende laatste 3 maanden
en 6 weken na bevalling
3. Indien patiënt al tevoren een vaatprobleem heeft
meegemaakt antistolling gedurende hele zwangerschap
en kraambed.
Erfelijkheid
Erfelijkheidsonderzoek nodig voor
zwangerschap?
Is erfelijkheidsonderzoek geindiceerd?
• Klinisch Geneticus
• Testen van partner
• Homocysteine bepaling bij kind
Conclusie (1)
• Homocystinurie is een zeldzame maar behandelbare
erfelijke stofwisselingsziekte, behandeling heeft grote
invloed op de gezondheid.
• Het voorkomen zou onderschat kunnen worden, en
gevallen kunnen gemist worden door gebrek aan
screening (hielprik) en te weinig alert zijn van
(vaat)dokters
59
Conclusies (2)
• Behandeling moet niet beperkt worden tot alleen
homocysteine verlaging.
Methionine en cysteine spiegels zijn ook belangrijk.
• Bij vitamine ongevoelige gevallen zou een methionine
beperking nog steeds overwogen moeten worden.
• Het is belangrijk dat verzekeringsmaatschappijen
vitB6 voor homocystinurie patiënten vergoeden. Vit
B6 is niet alleen een supplement.
60