Cerebrale toxoplasmose bij een hiv

11
Cerebrale toxoplasmose bij een
hiv-geïnfecteerde patiënte
Cerebral toxoplasmosis in an HIV-infected patient
J.C. Dutilh1, dr. P.H.P. Groeneveld2
SAMENVATTING
SUMMARY
Cerebrale toxoplasmose is een ernstige opportunistische infectieziekte, die in het tijdperk vóór introductie
van de ‘highly active antiretroviral therapy’ (HAART)
frequent werd gezien bij hiv-geïnfecteerden met aids.
De ziekte wordt veroorzaakt door reactivatie van
een latente infectie met de intracellulaire parasiet
Toxoplasma gondii. Sinds de invoering van HAART in
1996, is de incidentie van cerebrale toxoplasmose
verminderd en wordt dit ziektebeeld niet vaak meer
gezien. Het is belangrijk dat clinici bekend blijven met
dit ziektebeeld, omdat tijdige herkenning en behandeling een betere prognose geven. Wij beschrijven
de casus van een jonge vrouw die zich presenteerde
met cerebrale toxoplasmose en uiteindelijk overleed aan de gevolgen van aids. Er wordt ingegaan
op de klinische presentatie, (differentiaal) diagnose,
epidemiologie, preventie, behandeling en prognose
van cerebrale toxoplasmose bij hiv-geïnfecteerden.
Cerebral toxoplasmosis is a severe opportunistic
infection, frequently diagnosed in the pre-HAART
era in HIV-infected individuals with aids. The disease
is caused by reactivation of a latent infection with
the intracellular parasite Toxoplasma gondii. Since
the introduction of HAART in 1996, the incidence of
cerebral toxoplasmosis has declined. It is important
for clinicians to remain aware of this clinical entity, as
timely recognition and treatment have a favourable
impact on prognosis. We describe the case of a young
woman, who presented with cerebral toxoplasmosis
and eventually died of the complications of aids.
We will discuss the clinical presentation, (differential)
diagnosis, epidemiology, prevention, treatment and
prognosis of cerebral toxoplasmosis in HIV-infected
patients.
(TIJDSCHR INFECT 2017;12(1):11-5)
CASUS
Een 28-jarige vrouw uit Estland met een onbekende
medische voorgeschiedenis werd gepresenteerd op de
spoedeisende hulp na een 112-melding. Zij zou volgens
haar bij presentatie aanwezige moeder sinds circa één
jaar in Nederland wonen. Patiënte zou al een maand
een verminderd bewustzijn hebben en haar linkerarm
en -been niet goed kunnen bewegen. Zij zou niet meer
kunnen lopen. Mogelijk zou zij tabletten hebben ontvangen van haar echtgenoot. Deze man was dronken bij
aankomst van de ambulance en is niet meegegaan naar
het ziekenhuis. Patiënte zou sinds een jaar met hem
zijn getrouwd en werkzaam zijn als schoonmaakster.
Intoxicaties waren onbekend. Bij lichamelijk onderzoek
werd een verwaarloosde vrouw gezien. De luchtweg
was vrij. Zij ademde rustig en had een zuurstofsaturatie
van 100% bij kamerlucht. Haar thoraxexcursies waren
symmetrisch en over beide longen werd vesiculair
ademgeruis gehoord. Haar bloeddruk was 107/79 mm
Hg bij een hartfrequentie van 119 slagen per minuut.
1internist-infectioloog, afdeling Inwendige Geneeskunde, Diakonessenhuis, Utrecht 2internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde, Isala-klinieken.
Correspondentie richten aan: J.C. Dutilh, internist-infectioloog/internist acute geneeskunde, afdeling Inwendige Geneeskunde, Diakonessenhuis,
Bosboomstraat 1, 3582 KE, Utrecht, tel.: 088 – 250 51 21, e-mailadres: [email protected].
Belangenconflict/financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: aids, cerebrale toxoplasmose, hiv.
Keywords: AIDS, cerebral toxoplasmosis, HIV.
JA A RG A NG12 F E B R U A R I 2 017
CASUÏSTIEK
Hierbij had zij krachtige pulsaties, warme acra en een
capillaire refill van >2 seconden. Zij had een verminderd
bewustzijn met een Glasgow-comascore van E4M4V3.
Er was sprake van een centrale nystagmus naar links,
een linkszijdige hemiplegie en een positief teken van
Babinski beiderzijds. Haar temperatuur was 37,7°C en
bij onderzoek van de huid was er sprake van uitgebreide
genitale wratten. Aanvullend onderzoek werd ingezet,
waarbij het hemoglobine 7,4 mmol/liter was. Overig
bloedbeeld, glucose, kreatinine, elektrolyten, transaminasen en CRP waren niet afwijkend. Zij bleek hivpositief te zijn met een CD4-getal van 58/µl bloed en een
hiv-RNA van 1.400.000 kopieën/ml bloed. Aanvullend
serologisch onderzoek toonde geen IgM-antistoffen tegen
CMV en T. gondii en een negatieve TPHA. IgG-antistoffen
tegen CMV en T. gondii waren positief. De Quantiferontest was negatief en de X-thorax liet geen afwijkingen
zien. Een CT-hersenen werd verricht, waarbij een beeld
werd gezien van multipele ringvormig aankleurende
bolvormige laesies verspreid over beide hemisferen in
cerebrum, cerebellum en pons, waarbij de grootste
laesie zichtbaar was in het crus posterior van de rechter
capsula interna. Door de massawerking was er sprake
van een midlineshift naar links (zie Figuur 1). Een lumbaalpunctie werd niet verricht wegens het risico op
inklemming. Patiënte werd opgenomen op de Intensive
Care-afdeling, er werd gestart met anti-epileptica en
dexamethason en de internist-infectioloog en de neurochirurg werden geconsulteerd.
BESCHOUWING
DIFFERENTIAALDIAGNOSE
Samenvattend is er sprake van een jonge vrouw met
een onbehandelde, vergevorderde hiv-infectie, die zich
presenteert met een verminderd bewustzijn, een linker
hemiplegie en multipele ruimte-innemende processen
in cerebro. Differentiaaldiagnostisch kan worden gedacht
aan infectieuze of neoplastische oorzaken. Infectieuze
oorzaken van multipele aankleurende ruimte-innemende
processen in de hersenen bij een aidspatiënt zijn onder
andere bacteriële abcessen (o.a. Staphylococcus aureus,
streptokokken-species, Rhodococcus equi of Nocardia) en
schimmelinfecties (o.a. invasieve aspergillose of cryptococcose). In ontwikkelingslanden komen tuberculose
en neurocysticercose ook regelmatig voor met een
dergelijke presentatie. De meest voorkomende opportunistische infectie waaraan bij deze patiënte echter
gedacht moest worden is cerebrale toxoplasmose.
Tegen bacteriële hersenabcessen pleitten het reeds wekenlang bestaan van de neurologische klachten, ontbreken
12
FIGUUR 1. CT-scan van de hersenen bij presentatie met
hierop zichtbaar multipele ringvormig aankleurende laesies
verspreid door de hersenen (korte pijl). Op deze coupe is een
groot ruimte-innemend proces zichtbaar in de crus posterior
van de rechter capsula interna, die het linker hemibeeld
verklaart (lange pijl). Met dank aan Zwenneke Flach, radioloog.
van systemische verschijnselen, en een normaal CRP.
Het zou bovendien exceptioneel zijn als een aidspatiënt
zich met bacteriële hersenabcessen presenteerde.
Invasieve aspergillose komt bij aidspatiënten voor, maar
niet frequent. Invasieve aspergillose komt meestal voor
in de luchtwegen (sinussen en longen) en een presentatie
met uitgebreide haarden in cerebro zonder andere lokalisaties is extreem zeldzaam. Cryptokokkomen in cerebro kunnen voorkomen bij een gevorderde hiv-infectie,
in Europa zijn cryptokokken-infecties echter veel zeldzamer dan in Afrika en de overgrote meerderheid van
de cerebrale cryptokokken-infecties presenteert zich niet
met ruimte-innemende processen maar met een (doorgaans subacuut) meningitis-beeld. Deze overwegingen
gelden ook voor tuberculose. De negatieve Quantiferontest en normale X-thorax maken tuberculose minder
waarschijnlijk, maar sluiten de diagnose ook niet uit.
Neurocysticercose komt met name voor in (sub)tropische landen en geeft op beeldvorming vaak een typisch
beeld van cysteuze en verkalkte laesies met hierin soms
zichtbaar de scolices. Zowel epidemiologie als beeldvorming pleitten hiertegen bij deze patiënte. Cerebrale
toxoplasmose was de meest voor de hand liggende
infectieziekte bij dit zeer lage CD4-celaantal. Later zal
hier verder op worden ingegaan.
Multipele neoplastische hersenlaesies bij een aidspatiënt
kunnen ook voorkomen. Hierbij moet vooral worden
1
JA A RG A NG12 F E B R U A R I 2 017
13
TABEL 1. Differentiaaldiagnose van cerebrale ruimte-innemende processen bij een aidspatiënt.
1. Infecties
a. bacteriële abcessen (o.a. Staphylococcus aureus, streptokokken-species, Rhodococcus equi of Nocardia-species)
b. mycobacteriële abcessen (tuberculomen)
c. parasitaire infectie (o.a. toxoplasmose en neurocysticercose)
d. schimmelinfectie (o.a. aspergillomen, cryptokokkomen en histoplasmose)
e. virale infectie (Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML) door JC-virus)
2. Maligne neoplasmata
a. cerebraal (non-)Hodgkin-lymfoom
b. hersenmetastasen van solide tumor (bijv. bronchus carcinoom)
c. Kaposi-sarcoom
gedacht aan primaire cerebrale lymfomen of hersenmetastasen. Lymfomen kunnen solitair en multipel zijn,
beide komen ongeveer even vaak voor. Cerebrale toxoplasmose geeft vrijwel altijd een beeld van multipele
haarden. Bovendien heeft meer dan 80% van de lymfoompatiënten B-symptomen, terwijl dit ongebruikelijk
is bij cerebrale toxoplasmose.1 Multipele hersenmetastasen als eerste uiting van aids is extreem zeldzaam en
bij lichamelijk onderzoek en/of X-thorax zou meestal
een primaire tumor aan het licht moeten komen.
EPIDEMIOLOGIE
Toxoplasma (T.) gondii komt wereldwijd voor en naar
schatting een derde van wereldbevolking raakt geïnfecteerd. Wel zijn er grote regionale verschillen in seroprevalentie van toxoplasma-antistoffen: van 11% in
de USA, tot wel 80% in sommige Latijns-Amerikaanse
en Afrikaanse landen.2,5 In Nederland heeft ongeveer
40% van de bevolking antilichamen tegen T. gondii in
het bloed. Over de levenscyclus, transmissie en het
beloop van infecties met T. gondii zullen we in dit artikel
niet uitweiden. Hiervoor wordt verwezen naar de uitstekende review van Pereira-Chioccola et al. uit 2009.2
Cerebrale toxoplasmose bij hiv-geïnfecteerde patiënten
is zeldzaam geworden sinds de invoering van HAART
in 1996. Typisch ontstaat dit ziektebeeld door reactivatie
van een latente toxoplasma-infectie bij gevorderde
hiv-infectie. Vrijwel alle gevallen komen voor bij lage
aantallen CD4-positieve T-lymfocyten, meestal onder
JA A RG A NG12 F E B R U A R I 2 017
de 100/µl bloed. In een Franse studie uit 2001, nam de
incidentie af van 3,9 naar 1,0 per 100 persoonsjaren na
de invoering van HAART.4 Een Amerikaanse studie
met data van kort na de invoering van HAART, liet een
minder spectaculaire daling van de incidentie zien: van
5,4 naar 2,2 gevallen per 1.000 persoonsjaren (p=0.08).9
Vermoedelijk is het verschil in incidentie tussen deze
studies te verklaren door verschillen in de seroprevalentie van toxoplasmose, die veel hoger is in Europa
dan in de USA. Aangezien profylaxe met cotrimoxazol
bij iedere hiv-patiënt met een CD4-getal onder de 200/
µl is geïndiceerd en HAART tegenwoordig in een vroeg
stadium wordt gestart, is de incidentie van cerebrale
toxoplasmose vermoedelijk nog verder afgenomen.
KLINISCHE PRESENTATIE EN DIAGNOSE
Patiënten met cerebrale toxoplasmose kunnen zich
presenteren met een scala aan neurologische klachten,
afhankelijk van de lokalisatie en het aantal hersenlaesies.2 Het beloop is meestal subacuut. De meest
voorkomende klachten en symptomen zijn hoofdpijn
(49-63%), koorts (41-68%), focale neurologische uitvalsverschijnselen (22-80%), epileptische insulten (19-29%),
verwardheid (15-52%) en ataxie (15-25%).
De klinische diagnose berust meestal op een combinatie
van klinische gegevens, beeldvorming en microbiologische diagnostiek. De gouden standaard is een stereotactisch hersenbiopt, waarop de kenmerkende cysten
met bradyzoïten en extracellulaire tachyzoïten kunnen
14
CASUÏSTIEK
worden gezien (zie Figuur 2). Op de CT-scan worden
typisch ringvormig aankleurende ronde laesies gezien,
die in alle delen van de hersenen kunnen voorkomen
(zie Figuur 1). De basale ganglia zijn bij voorkeur aangedaan. MRI-scan met gadoliniumcontrast heeft een
superieure sensitiviteit ten opzichte van CT, omdat
kleinere laesies hierop veel beter zichtbaar zijn. Primair
cerebraal lymfoom staat na beeldvorming van de
hersenen bijna altijd als tweede in de differentiaaldiagnose en geeft vaker een solitaire afwijking. Er is
echter geen enkele beeldvormende techniek die met
100% zekerheid het onderscheid kan maken tussen
cerebrale toxoplasmose en primair cerebraal lymfoom.
Toxoplasma-antistoffen in het bloed zijn bijna altijd
aanwezig, maar een negatieve toxoplasmose-serologie
sluit de diagnose helaas niet geheel uit. PCR-diagnostiek naar T. gondii op lumbaalvocht heeft een specificiteit in de buurt van 100%, maar is niet sensitief (50%).5
Vaak blijft de differentiaaldiagnose staan tussen cerebrale toxoplasmose en primair cerebraal lymfoom.
In dergelijke gevallen wordt doorgaans op proef een
antiparasitaire behandeling gegeven, wordt de patiënt
klinisch vervolgd en beeldvorming van de hersenen
na circa twee weken herhaald. Bij verbetering van de
klinische toestand van de patiënt en afname van de
hersenlaesies, wordt de werkdiagnose bevestigd, bij
twijfel of progressieve neurologische problemen wordt
dikwijls een stereotactisch biopt van een van de hersenlaesies verricht om een eventuele alternatieve diagnose
te kunnen stellen.
PREVENTIE
Primaire preventie bestaat voornamelijk uit tijdig starten
met HAART. Hiv-patiënten die een negatieve toxoplasmaserologie hebben, moeten erop geattendeerd worden
dat zij geen rauw vlees of schaaldieren mogen eten en
groenten en fruit goed moeten wassen en/of schillen.
Ook is het verstandig extra handenhygiëne te betrachten
na eventueel contact met katten(uitwerpselen) en/of na
het tuinieren. Profylactisch gebruik van cotrimoxazol
blijkt te beschermen tegen het ontwikkelen van cerebrale toxoplasmose.4,5 De Nederlandse vereniging van
hiv-behandelaren (NVHB) verwijst naar de richtlijn
voor preventie en behandeling van opportunistische
infecties bij volwassenen met een hiv-infectie van de
Amerikaanse National Institutes of Health (NIH).5
Volgens deze richtlijn is bij een CD4-getal <100/µl
primaire profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 960 mg
de eerste keuze. Indien na immuunreconstitutie door
HAART dit getal minimaal drie maanden >200/µl komt,
FIGUUR 2. Haematoxyline-eosinekleuring van een stereotactisch hersenbiopt van een van de ringvormig aankleurende
laesies toonde een lymfocytair ontstekingsinfiltraat, een pseudocyste gevuld met bradyzoïten (lange pijl) en losgelegen
tachyzoïten (korte pijl). Het beeld is klassiek voor cerebrale
toxoplasmose. Met dank aan Freek Moll, patholoog.
kan hiermee weer veilig worden gestopt. In de Nederlandse praktijk zal over het algemeen cotrimoxazol
1 dd 480 mg worden voorgeschreven vanaf een CD4getal <200/µl, omdat hiermee tevens Pneumocystis
jiroveci-pneumonie kan worden voorkomen en deze
lagere dosering ook veilig lijkt. Alternatieven bij intolerantie of bijwerkingen ten gevolge van cotrimoxazol
zijn dapson-pyrimethamine met folinezuur of atovaquon. Pentamidine-vernevelingen beschermen wel tegen
Pneumocystis jiroveci-pneumonie, maar niet tegen cerebrale toxoplasmose.
BEHANDELING
Eerstelijnsbehandeling bestaat uit pyrimethamine, sulfadiazine en folinezuur. Bij vermoeden op sulfa-overgevoeligheid wordt de sulfadiazine meestal vervangen
door clindamycine. De behandeling wordt minimaal
zes weken gecontinueerd en vervolgens wordt hetzelfde
regime in een lagere dosis voortgezet ter secundaire
profylaxe, opnieuw totdat immuunreconstitutie door
HAART heeft plaatsgevonden. Het is belangrijk is om
tijdig (circa twee weken na het starten van de antiparasitaire behandeling) bij te starten met HAART, alhoewel
over de exacte timing hiervan geen goede data beschikbaar zijn. De ratio voor vroeg starten met HAART
is meer kans op aids-progressie of overlijden indien
HAART wordt uitgesteld.6 ‘Immune reconstitution
1
JA A RG A NG12 F E B R U A R I 2 017
15
CASUÏSTIEK
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 Cerebrale toxoplasmose als eerste uiting van aids is zeldzaam, maar moet altijd in de differentiaaldiagnose
worden opgenomen bij patiënten met multipele haardvormige afwijkingen in cerebro.
2 Het onderscheid met primair cerebraal lymfoom is moeilijk.
3 Het is een ernstig ziektebeeld met dikwijls blijvende neurologische schade en een hoge mortaliteit.
4 Primaire preventie bestaat voornamelijk uit cotrimoxazol en/of tijdig starten met HAART.
Secundaire profylaxe moet gecontinueerd worden totdat immuunreconstitutie heeft plaatsgevonden
na het starten van HAART.
inflammatory syndrome’ (IRIS) is zeer zeldzaam bij
cerebrale toxoplasmose, maar is wel beschreven. Doorgaans wordt dit behandeld met corticosteroïden.7 Routinematig voorschrijven van corticosteroïden bij de behandeling van cerebrale toxoplasmose is niet geïndiceerd.8
onder andere beademingsproblemen als gevolg van
een tracheo-oesofageale fistel en kreeg zij hevige vaginale bloedingen uit het cervix-carcinoom. Uiteindelijk
overleed zij ruim drie maanden na presentatie op de
spoedeisende hulp als gevolg van deze problemen, kort
nadat besloten was een palliatief beleid te gaan voeren.
PROGNOSE
De prognose van cerebrale toxoplasmose is slecht, ook
in het huidige HAART-tijdperk. Uit een recente Franse
studie blijkt dat slechts 51% van de patiënten na behandeling volledig zelfstandig kon functioneren. Dertig procent bleef ernstig gehandicapt en 19% overleed. Onafhankelijke risicofactoren voor een slechte uitkomst waren
een baseline CD4-getal <25/µl en een Glasgow-coma
score ≤8 bij IC-opname, terwijl behandeling met pyrimethamine, sulfadiazine en folinezuur een betere uitkomst gaf ten opzichte van andere behandelingen.8
REFERENTIES
1. Baumgartner JE, Rachlin JR, Beckstead JH, et al. Primary central nervous
system lymphomas: natural history and response to radiation therapy in 55 patients
with acquired immunodeficiency syndrome. J Neurosurg 1990;73(2):206.
2. Pereira-Chioccola VL, Vidal JE, Su C. Toxoplasma gondii infection and cerebral
toxoplasmosis in HIV-infected patients. Future Microbiol 2009;4(10):1363-79.
3. Montoya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet 2004;363(9425):1965-76.
4. Abgrall S, Rabaud C, Costagliola D (Clinical Epidemiology Group of the
French Hospital Database on HIV). Incidence and risk factors for toxoplasmic
encephalitis in human immunodeficiency virus-infected patients before and during
the highly active antiretroviral therapy era. Clin Infect Dis 2001;33(10):1747-55.
VERVOLG CASUS
Patiënte werd na opname gesedeerd in verband met
hevige onrust. Zij kreeg op de Intensive Care-afdeling een
eerstelijns toxoplasmose-behandeling, naast de antiepileptica en dexamethason (dit laatste middel gedurende
ongeveer zeven dagen om hersenoedeem tegen te gaan).
Tien dagen later werd hier HAART aan toegevoegd.
Ondanks deze intensieve behandeling verslechterde haar
neurologische beeld en bleef zij na het staken van de
sedativa in een comateuze toestand. Er werd een hersenbiopt verricht, waarbij de werkdiagnose cerebrale toxoplasmose werd bevestigd, zowel middels pathologisch
onderzoek als op PCR van het afgenomen hersenweefsel.
Zij bleek hiernaast chronische hepatitis C, uitgebreide
vaginale en anale condylomata accuminata en een groot
ulcererend cervix-carcinoom te hebben. Tijdens de
behandeling op de Intensive Care-afdeling waren er
JA A RG A NG12 F E B R U A R I 2 017
5. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIVInfected Adults and Adolescents. Website: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
geraadpleegd op 22-7-2016.
6. Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al.Early antiretroviral therapy reduces
AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections:
a multicenter randomized strategy trial. PLoS One. 2009;4(5):e5575.
7. Martin-Blondel G, Alvarez M, Delobel P, et al. Toxoplasmic encephalitis IRIS
in HIV-infected patients: a case series and review of the literature. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2011;82(6):691-3.
8. Sonneville R, Schmidt M, Messika J, et al. Neurologic outcomes and adjunctive
steroids in HIV patients with severe cerebral toxoplasmosis. Neurology 2012;
79(17):1762-6.
9. Sacktor N, Lyles RH, Skolasky R, et al. HIV-associated neurologic disease
incidence changes: Multicenter AIDS Cohort Study, 1990-1998. Neurology 2001;
56(2):257-60.
ONTVANGEN 31 AUGUSTUS 2016, GEACCEPTEERD 15 NOVEMBER 2016.