Behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen en

Stand van zaken
K L I NI SCH E PR AK TI JK
Behandeling van acute lymfatische leukemie bij
kinderen en adolescenten
Zijn we er bijna?
Rob Pieters
• Acute lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van kanker onder de leeftijd van 18 jaar.
• De behandeling van ALL bestaat uit 2 jaar chemotherapie; beenmergtransplantatie en radiotherapie zijn bij
slechts zeer weinig patiënten geïndiceerd.
• De belangrijkste chemotherapeutica in de behandeling van ALL zijn glucocorticoïden (dexamethason, prednison),
vincristine, asparaginase, methotrexaat en 6-mercaptopurine.
• De genezingskans van kinderen en adolescenten met ALL is in de afgelopen 40 jaar gestegen van vrijwel 0% naar
> 80%.
• Prognostisch belangrijke factoren zijn de leeftijd bij diagnose, genetische afwijkingen in de leukemiecellen en de
initiële respons op therapie.
• Adolescenten met ALL hebben een veel betere prognose wanneer zij behandeld worden volgens een protocol voor
kinderen met ALL dan volgens een protocol voor volwassenen.
• Genomisch onderzoek zal naar verwachting leiden tot een betere classificatie en een meer op maat gesneden
behandeling voor iedere individuele patiënt.
Acute lymfatische leukemie (ALL) is de meest voorkomende vorm van kanker op de kinderleeftijd. Eind jaren
60 van de vorige eeuw was de afloop van ALL vrijwel
altijd fataal. Nu, ruim 40 jaar later, geneest meer dan 80%
van de kinderen met ALL. Dit artikel geeft de stand van
zaken betreffende ALL bij kinderen weer.
Epidemiologie en etiologie
Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis,
afd. Kinderoncologie-hematologie.
Prof.dr. R. Pieters, kinderoncoloog.
Contactpersoon: prof.dr. R. Pieters
([email protected]).
In Nederland wordt jaarlijks bij circa 130 kinderen onder
de 18 jaar ALL gediagnosticeerd. Dit betekent dat ongeveer 1 op de 1400 mensen op de kinderleeftijd ALL krijgt.
De piekleeftijd bij diagnose ligt rond het 3-4e levensjaar
en ALL komt iets vaker voor bij jongens dan bij meisjes.
Slechts zelden is er sprake van een genetische predispositie voor het ontstaan van ALL, zoals bij kinderen met het
downsyndroom.
De oorzaak van ALL is onbekend. ALL ontstaat door
meerdere opeenvolgende genetische beschadigingen in
één en dezelfde voorlopercel van een lymfocyt, die leiden
tot ongecontroleerde celproliferatie en een uitrijpingstop
van deze voorlopercel. Meestal is de eerste genetische
beschadiging reeds bij de geboorte in de hielprikkaart
detecteerbaar en is dus de preleukemische kloon in utero
ontstaan.
Een voorbeeld is de meest voorkomende genetische
afwijking bij ALL, de translocatie tussen chromosoom 12
en 21 die leidt tot het TEL-AML1-fusiegen; dit fusiegen
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577
1
K L I NI SCH E PR AK TI JK
wordt bij 1 op de 100 gezonde pasgeborenen gevonden.
Leukemie treedt later echter op bij slechts 1 op de circa
50 van deze ‘positieve’ kinderen, als gevolg van specifieke
additionele genetische afwijkingen in dezelfde cel.1
Omdat niet is aangetoond dat het eerder detecteren van
ALL tot betere behandelingsmogelijkheden leidt, lijkt
screening van gezonde kinderen niet zinvol.
Symptomen
De meeste symptomen van leukemie zijn een gevolg van
verdringing van gezonde voorlopers van bloedcellen in
het beenmerg: anemie met bijbehorende bleekheid en
malaiseklachten, granulopenie of lymfopenie met infecties en trombopenie met petechiën en hematomen. Botpijn komt vaak voor; als gevolg hiervan willen jonge kinderen vaak niet meer lopen. Mediastinale uitbreiding bij
T-cel-ALL kan leiden tot dyspnoe en het vena-cavasuperiorsyndroom. Eenzijdige testisvergroting en focale
neurologische uitvalverschijnselen als gevolg van leukemische haarden zijn zeldzaam. Frequent worden lever- en
miltvergroting en lymfadenopathie gevonden.
Diagnostiek
Vaak is er sprake van anemie en trombopenie. Leukocytose komt slechts bij de helft van de kinderen voor en
leukopenie kan ook voorkomen bij ALL. Verdere diagnostiek vindt plaats door cytomorfologisch onderzoek,
immunofenotypering en genetisch onderzoek van beenmerg, bloed en liquor. Bepaling van het exacte type ALL
is van belang voor de prognose en het vaststellen van de
juiste therapie.
Prognostische factoren
Veel klinische en biologische factoren voorspellen de
overlevingskans, met name de leeftijd bij diagnose en
genetische afwijkingen in de leukemiecellen (tabel 1).2
Ook de initiële respons op therapie is zeer belangrijk
voor de uiteindelijke genezingskans. Deze respons wordt
morfologisch vastgesteld in het bloed na 1 week en in het
beenmerg na 1 maand. Tegenwoordig wordt ook gebruik
gemaakt van het opsporen van kleine hoeveelheden leukemiecellen tijdens de therapie middels PCR. Met deze
techniek kan een minimale restziekte van één leukemiecel aangetoond worden tussen 104 á 105 normale cellen.3
De hoeveelheid ‘minimal residual disease’ (MRD) na 1 en
3 maanden therapie is van sterk prognostisch belang
gebleken en wordt in het huidige landelijke ALL-10-protocol gebruikt om bij iedere patiënt individueel de therapie te verminderen of verzwaren.3,4
terine en later methotrexaat), corticosteroïden en 6mercaptopurine een tijdelijke respons lieten zien bij leukemie bij kinderen. Daarna volgden stapsgewijze
verbeteringen in het gebruik van deze middelen in combinatie met het invoeren van andere middelen, in het
bijzonder vincristine, asparaginase en antracyclines. Ook
werd duidelijk dat de leukemie vaak recidiveerde in het
centraal zenuwstelsel. Daarom werd craniospinale
bestraling aan de therapie toegevoegd. Dit had een goed
antileukemisch effect, maar ging – zeker bij jonge kinderen – gepaard met ernstige neurocognitieve gevolgen en
in tenminste 10% van de gevallen met secundaire (intracraniële) tumoren op lange termijn.5 In Nederland is de
bestraling vanaf 1984 met succes vervangen door frequente intrathecale chemotherapie.
Studies van de Duitse Berlin-Frankfurt-Munster(BFM)groep lieten het nut zien van onderhoudschemotherapie
gedurende circa 2 jaar en van een reïnductiebehandeling
aan het begin van de onderhoudstherapie. Vrijwel alle
behandelingen in de wereld zijn nu gebaseerd op zogenaamde BFM-schema’s. Tenslotte is ook ontwikkeling
van betere ondersteunende behandeling, waaronder
anti-emetica, transfusies en met name preventie en
behandeling van infecties, essentieel gebleken.
In Nederland wordt de behandeling van patiënten die
voor hun 18e levensjaar kanker krijgen, gecoördineerd
door de Stichting Kinder Oncologie Nederland (SKION),
voortgekomen uit de in 1973 opgerichte Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK).
SKION stelt onder andere de richtlijnen op voor behandeling van kinderen met kanker en registreert de resultaten van behandeling.
Begin jaren 70 was genezing bij ALL een uitzondering.6
Met de behandeling van eind jaren 70 was circa een derde
van de kinderen na 5 jaar ziektevrij in leven; eind jaren 80
was dit gestegen naar twee derde.6-9 Aan het begin van
TABEL Belangrijkste prognostische factoren bij diagnose bij acute
lymfatische leukemie (ALL)
prognostische factor
leeftijd bij diagnose
geslacht
leukocytenaantal in bloed bij
diagnose (× 109/l)
immunofenotype
genetische afwijkingen
Van fatale ziekte in 1970 naar > 80% genezing in 2000
Chemotherapie voor ALL vindt zijn oorsprong rond 1950,
toen ontdekt werd dat folinezuurantagonisten (aminop2
ALL = acute lymfatische leukemie.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577
prognose
gunstig
ongunstig
1-9 jaar
vrouwelijk
≤ 50
< 1 jaar; > 9 jaar
mannelijk
> 50
‘common’ ALL
pre-B-ALL
TEL-AML1-fusie
hyperdiploïdie
T-ALL
pro-B-ALL
BCR-ABL-fusie
MLL-genafwijkingen
90
K L I NI SCH E PR AK TI JK
5-jaars ziektevrije overleving (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1 (1972-73)
2 (1973-75) 3-4 (1975-79)
5(1979-84)
6 (1984-88)
ALL-protocol (periode)
7 (1988-91)
8 (1991-96)
9 (1997-2004)
FIGUUR 5-jaars ziektevrije overleving van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) in Nederland, weergegeven per ALL-protocol. Vanaf 1972 tot en met 2004
werden 9 versies van dit landelijke protocol gebruikt. In de genoemde perioden verschilden de inclusiecriteria van patiënten. Op de protocollen ALL-3, ALL-5 en
ALL-6 van 1979 tot 1988 werden alleen patiënten zonder hoog risico (‘non-high risk’) geïncludeerd (circa 70% van alle patiënten); patiënten met een hoog risico
(circa 30%) werden behandeld volgens het eigen protocol van het ziekenhuis.6-8 Vóór 1991 werden patiënten tot en met 15 of 16 jaar geïncludeerd,8,9 vanaf 1991
(ALL-8) werden patiënten tot 18 jaar geïncludeerd.10,11.
deze eeuw is de 5-jaars ziektevrije overleving boven de
80% gekomen dankzij het toen gangbare ALL-9-protocol
(figuur).10,11 Ook in andere westerse landen wordt een
5-jaars ziektevrije overlevingskans van > 80% behaald.
Omdat een deel van de kinderen bij wie de leukemie recidiveert alsnog geneest met tweedelijnstherapie is de uiteindelijke overlevingskans momenteel circa 85%.
Behandeling
De totale behandeling van ALL duurt 2 jaar. De inductietherapie beslaat ruim 1 maand, de consolidatiefase 3-4
maanden, de reïnductie- of intensiveringsfase 1-4 maanden en de onderhoudstherapie 14-17 maanden.
Inductietherapie De inductietherapie is er op gericht
om een complete remissie te bewerkstelligen. Hierbij
gebruikt men tenminste 3 cytostatica, een glucocorticoïd
(prednison of dexamethason), vincristine en asparaginase plus intrathecale chemotherapie. Circa 98% van de
patiënten bereikt hiermee een morfologische complete
remissie. Vaak wordt een antracycline als 4e middel toegevoegd, maar waarschijnlijk is dit alleen zinvol voor
kinderen met een hoog risico op recidief.2,12
Consolidatietherapie en behandeling centraal zenuwstelsel (CZS) Het opruimen van nog aanwezige MRD is
het voornaamste doel van de consolidatiefase. In het
huidige schema wordt 6-mercaptopurine gegeven in
combinatie met lage doses cytarabine, cyclofosfamide en
intrathecale chemotherapie, gevolgd door 4 kuren met
hoge doses methotrexaat, 6-mercaptopurine en intrathecale therapie. Dit draagt bij aan het voorkomen van beenmergrecidieven en recidieven in het CZS.5
Intensivering- of reïnductietherapie De effectiviteit
van een intensivering- of reïnductiekuur is duidelijk aangetoond.9,12-15 De reïnductietherapie lijkt sterk op de
inductietherapie en bestaat dus veelal uit een steroïd,
vincristine, asparaginase en vaak een antracyclinederivaat. Met name de dosis-intensiteit van asparaginase is
van belang voor de prognose.2,16-20
Onderhoudstherapie De onderhoudstherapie bestaat
uit oraal 6-mercaptopurine en methotrexaat tot 2 jaar na
de diagnose. De doseringen worden continu aangepast
op basis van het leukocytengetal. Een langere duur van
de onderhoudstherapie reduceert weliswaar het aantal
recidieven, maar leidt tevens tot een hoger aantal doden
door infecties.15 Behandeling korter dan 2 jaar leidt tot
een verhoogd risico op een recidief van de leukemie.9,10,21
Het geven van korte pulsen steroïden en vincristine tijdens de onderhoudstherapie is onderwerp van discussie.15,22
Beenmergtransplantatie (BMT) De waarde van autologe beenmergtransplantatie is bij kinderen met ALL
nihil. Allogene beenmergtransplantatie bij ALL in eerstelijnsbehandeling is geïndiceerd bij een beperkt aantal
patiënten, met name bij kinderen met BCR-ABL-positieve
ALL, een prognostisch ongunstig type ALL.23
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577
3
▼ Leerpunten ▼
K L I NI SCH E PR AK TI JK
• Acute lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van
kanker onder de leeftijd van 18 jaar.
• De behandeling van ALL bestaat uit 2 jaar chemotherapie; beenmergtransplantatie en radiotherapie zijn bij slechts zeer weinig
patiënten geïndiceerd.
• De belangrijkste chemotherapeutica in de behandeling van ALL
zijn glucocorticoïden (dexamethason, prednison), vincristine,
asparaginase, methotrexaat en 6-mercaptopurine.
• De genezingskans van kinderen en adolescenten met ALL is in 40
jaar tijd gestegen van 0% naar ruim 80%
• Adolescenten met ALL hebben een veel betere prognose wanneer
zij behandeld worden volgens een protocol voor kinderen dan volgens een protocol voor volwassenen.
Bijzondere patiëntengroepen
Men onderscheidt een aantal patiëntengroepen die
momenteel of in de nabije toekomst een aparte behandeling krijgen, omdat de ziekte zich in deze patiëntencategorieën anders gedraagt. Translocaties van het MLL-gen
gelegen op chromosoom 11 komen zeer frequent voor in
de ALL-cellen bij zuigelingen (jonger dan 1 jaar bij diagnose) maar slechts bij 1% van de oudere kinderen. Vanwege de slechte prognose en het feit dat het een biologisch
specifiek type ALL betreft, is er in 1999 een groot internationaal samenwerkingsverband voor de behandeling
van deze jonge kinderen gestart. Met dit in Nederland
ontwikkelde ‘INTERFANT’-protocol is een overlevingspercentage van > 50% gerealiseerd terwijl dit vóór 1999 in
Nederland slechts 15% was.24
Een fusie van het ‘breakpoint cluster region’(BCR)-gen en
het abelson(ABL)-gen op de chromosomen 9 en 22 wordt
gevonden bij minder dan 5% van de kinderen met ALL en
gaat samen met een slechtere prognose. De BCR-ABLfusie leidt tot een verhoogde activatie van het ABL-kinase
dat de cel aanzet tot proliferatie. Tegenwoordig bestaan
er specifieke effectieve remmers van dit kinase, zoals
imatinib. De therapie voor BCR-ABL-positieve ALL
bestaat daarom uit intensieve chemotherapiekuren
gecombineerd met imatinib, vaak gevolgd door allogene
beenmergtransplantatie.
Adolescenten van 15 tot 18 jaar met ALL worden in
Nederland op een afdeling voor volwassen patiënten of
op een kinderoncologische afdeling behandeld, afhankelijk van hoe ze verwezen zijn. Studies uit verschillende
landen tonen aan dat de 5-jaars ziektevrije overleving van
adolescenten met ALL significant hoger is bij behandeling volgens een ‘kinderprotocol’ (circa 65%) dan bij
behandeling volgens een protocol voor volwassenen
(circa 40%).2,25,26 De protocollen voor volwassenen bleken
minder effectief door te lage doseringen glucocorticoï4
den, vincristine, asparaginase, methotrexaat en 6mercaptopurine. Zij leidden ook tot hogere mortaliteit
door de behandeling zelf, doordat allogene beenmergtransplantatie veel frequenter werd toegepast. De conclusie is dat adolescenten met ALL behandeld dienen te
worden volgens kinderprotocollen.
De vraag is tot welke leeftijd de kinderprotocollen
geschikt zijn. De toxische effecten van asparaginase en
glucocorticoïden, zoals leverfunctiestoornissen en trombose, nemen bijvoorbeeld toe met de leeftijd. Anderzijds
zijn deze reversibele bijwerkingen uit de kinderprotocollen uiteindelijk te prefereren boven de hogere morbiditeit
en mortaliteit van beenmergtransplantaties volgens protocollen voor volwassenen. Er lijkt dus ruimte om de
leeftijdsgrens voor de behandeling volgens kinderprotocollen aanzienlijk te verhogen. Inmiddels is het nieuwe
protocol voor volwassenen met ALL in Nederland van 18
tot 30 jaar grotendeel gebaseerd op een kinderprotocol.
Bijwerkingen en late effecten
De belangrijkste oorzaak van therapiegerelateerde sterfte
zijn de infecties die in iedere fase van de therapie op kunnen treden. Circa 3% van de kinderen met ALL overlijdt
aan infecties.27 Een aantal bijwerkingen van de chemotherapie die interindividueel sterk verschillen zijn: neuropathie en obstipatie ten gevolge van vincristine; mucositis door methotrexaat; een cushingoïd (bol en rood)
uiterlijk en asvasculaire botneurose en gedragsproblematiek ten gevolge van dexamethason of prednison; en
allergische reacties en trombose ten gevolge van asparaginase.28
Vrijwel alle bijwerkingen zijn reversibel. De incidentie
van een aantal bijwerkingen, zoals botnecrose en trombose, neemt toe met de leeftijd.29 Tweede tumoren worden vooral gezien na craniële radiotherapie en komen
zelden voor als de patiënt uitsluitend met chemotherapie
behandeld is. Cardiomyopathie houdt verband met de
cumulatieve dosering van antracyclines en kan zeer lang
na het stoppen van de therapie nog optreden.
Toekomstperspectieven
Genoombreed onderzoek leidt momenteel tot veel nieuwe
inzichten in de genese van de verschillende typen ALL en
tot verbeterde diagnostiek en classificatie van ALL.30,31
Het leidt ook tot het identificeren van mechanismen van
chemotherapieresistentie en tot nieuwe, specifiekere
aangrijpingspunten voor therapie, die afgeleid zijn van de
onderliggende genetische afwijkingen in de leukemiecellen.32,33
Nog steeds verbeteren de behandelresultaten door de
‘oude’ cytostatica beter te combineren en de intensiteit
aan te passen op basis van het individuele risico op een
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577
die zo goed mogelijk is toegesneden op het type ALL en
de individuele patiënt en die dus zo min mogelijk bijwerkingen heeft op de korte en lange termijn. Hoewel de
stappen vooruit steeds kleiner worden, blijken de meest
recente ALL-protocollen toch steeds weer tot iets betere
overleving te leiden. Dat biedt hoop voor de toekomst.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 18 februari 2010
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1577
>Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk
●
Literatuur
1
2
Wiemels JL, Cazzaniga G, Daniotti M, et al. Prenatal origin of acute
4
therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the
prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9
(1997-2004). Lancet Oncol. 2009;10:957-66.
Szczepanski T, Orfao A, van der Velden VH, San Miguel JF, van Dongen
delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia
2001;2:409-17.
and intermediate presenting features: a Childrens Cancer Group phase III
van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer ER, et al. Prognostic value of
improves event-free survival for children with intermediate-risk acute
Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al. CNS-directed therapy for childhood
lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Cancer Group.
overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol. 2003;21:1798-809.
6.
Van der Does-van den Berg A, Veerman AJP, van Wering ER, de
Vries JA, de Waal FC, van Zanen GE, van Weerden JF, Kamps WA.
Childhood acute lymphoblastic leukemia in the Netherlands.
7
therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a
slow response to initial therapy. N Engl J Med. 1998;338:1663-71.
15 Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of
maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview
Int J Ped Hematol Oncol 1998;52:125-39.
of 42 trials involving 12 000 randomised children. Lancet.
Van der Does-van den Berg A, van Wering ER, Suciu S, et al.
1996;347:1783-8.
16 Duval M, Suciu S, Ferster A, et al. Comparison of Escherichia coli-
prednisone and L-asparaginase for standard risk chlidhood acute
asparaginase with Erwinia-asparaginase in the treatment of childhood
lymphocytic leukemia: results of a Dutch phase III study (ALL V). Am J
lymphoid malignancies: results of a randomized European Organisation
Pediatr Hematol Oncol. 1989;11:125-33.
for Research and Treatment of Cancer-Children’s Leukemia Group phase
Veerman AJ, Hahlen K, Kamps WA, et al. High cure rate with a
moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute
lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch
Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 1996;14:911-8.
9
Blood. 2002;99:825-33.
14 Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al. Augmented post-induction
Randomized studies and nationwide treatment results from 1972 to 1995.
Effectiveness of rubidomycin in induction therapy with vincristine,
8
trial. J Clin Oncol. 1993;11:527-37.
13 Lange BJ, Bostrom BC, Cherlow JM, et al. Double-delayed intensification
Lancet. 1998;352:1731-8.
acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group
6
12 Tubergen DG, Gilchrist GS, O’Brien RT, et al. Improved outcome with
JJ. Minimal residual disease in leukaemia patients. Lancet Oncol.
minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood.
5
Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al. Dexamethasone-based
Pieters R, Carroll WL. Biology and treatment of acute lymphoblastic
leukemia. Pediatr Clin North Am. 2008;55:1-20. ix.
3
11
lymphoblastic leukaemia in children. Lancet. 1999;354:1499-503.
Kamps WA, Bokkerink JP, Hahlen K, et al. Intensive treatment of children
3 trial. Blood. 2002;99:2734-9.
17 Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al. Results of the Dana-Farber Cancer
Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute
lymphoblastic leukemia. Blood. 2007;109:896-904.
18 Pession A, Valsecchi MG, Masera G, et al. Long-term results of a
with acute lymphoblastic leukemia according to ALL-BFM-86 without
randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for
cranial radiotherapy: results of Dutch Childhood Leukemia Study Group
standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol.
2005;23:7161-7.
Protocol ALL-7 (1988-1991). Blood. 1999;94:1226-36.
10 Kamps WA, Bokkerink JP, Hakvoort-Cammel FG, et al. BFM-oriented
19 Rizzari C, Valsecchi MG, Arico M, et al. Effect of protracted high-dose
treatment for children with acute lymphoblastic leukemia without cranial
L-asparaginase given as a second exposure in a Berlin-Frankfurt-
irradiation and treatment reduction for standard risk patients: results of
Munster-based treatment: results of the randomized 9102 intermediate-
DCLSG protocol ALL-8 (1991-1996). Leukemia. 2002;16:1099-111.
risk childhood acute lymphoblastic leukemia study--a report from the
Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica. J Clin Oncol.
2001;19:1297-303.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577
5
K L I NI SCH E PR AK TI JK
recidief (zie de figuur en de tabel). Recente voorbeelden
zijn aanpassingen in de dosisintensiteit van dexamethason en asparaginase die geleid hebben tot verbeteringen
in ziektevrije overleving.16-20,29,34-36 Ook is het terugdringen van bijwerkingen van de behandeling van belang
voor een hoge overlevingskans. Verdere centralisatie van
de kinderoncologische zorg en onderzoek kan bij deze
ontwikkelingen een belangrijke rol spelen.
Zijn we er dan bijna, maar nog niet helemaal? Met de
huidige genezingskans van meer dan 80% is een enorme
vooruitgang geboekt in de laatste 4-5 decennia. Echter,
‘de laatste 20%’ is moeilijker te genezen dan de eerste
20%. Het uiteindelijke doel is om een genezingskans te
bereiken die dicht tegen de 100% ligt, met een therapie
K L I NI SCH E PR AK TI JK
20 Amylon MD, Shuster J, Pullen J, et al. Intensive high-dose asparaginase
28 Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, et al. Thrombotic
consolidation improves survival for pediatric patients with T cell acute
complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-
lymphoblastic leukemia and advanced stage lymphoblastic lymphoma: a
analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients.
Pediatric Oncology Group study. Leukemia. 1999;13:335-42.
21 Toyoda Y, Manabe A, Tsuchida M, et al. Six months of maintenance
chemotherapy after intensified treatment for acute lymphoblastic
Blood. 2006;108:2216-22.
29 Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al. Improved outcome for
children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber
Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001;97:1211-8.
leukemia of childhood. J Clin Oncol. 2000;18:1508-16.
22 Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al. Pulses of vincristine and
dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with
intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre
30 Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, et al. Genome-wide analysis of
genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature.
2007;446:758-64.
31 Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of
randomised trial. Lancet. 2007;369:123-31.
23 Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al. Outcome of treatment in
children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic
childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome:
a genome-wide classification study. Lancet Oncol. 2009;10:125-34.
32 Holleman A, Cheok MH, den Boer ML, et al. Gene-expression patterns
leukemia. N Engl J Med. 2000;342:998-1006.
24 Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for
infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia
(Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial.
in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to
treatment. N Engl J Med. 2004;351:533-42.
33 Stam RW, den Boer ML, Schneider P, et al. Targeting FLT3 in primary
MLL-gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood.
Lancet. 2007;370:240-50.
25 Boissel N, Auclerc MF, Lheritier V, et al. Should adolescents with acute
lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults?
2005;106:2484-90.
34 Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus
Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol.
prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for
2003;21:774-80.
patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from
26 De Bont JM, Holt B, Dekker AW, van der Does-van den Berg A,
Sonneveld P, Pieters R. Significant difference in outcome for adolescents
the Children’s Cancer Group. Blood. 2003;101:3809-17.
35 Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, Lilleyman J, Vora A, Eden TO.
with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols
Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood
in the Netherlands. Leukemia. 2004;18:2032-5.
acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research
27 Christensen MS, Heyman M, Mottonen M, Zeller B, Jonmundsson G,
Hasle H. Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic
Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol. 2005;129:734-45.
36 Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al. A randomized comparison of
leukaemia in the Nordic countries: 1992-2001. Br J Haematol.
native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated
2005;131:50-8.
asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standardrisk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study.
Blood. 2002;99:1986-94.
6
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1577