titel - MaculaFonds

In de Nieuwsbrief van December 2014 staat een artikel van professor
A.A. Bergen over stamcel onderzoek. Zijn oorspronkelijke bijdrage
was te uitgebreid om in ons blad te plaatsen. Hieronder kunt u het
volledige verhaal lezen.
“THERAPEUTISCH STAMCEL ONDERZOEK AAN MACULA
DEGENERATIE: “KAN DAT NOU OOK NIET IN NEDERLAND??”
Inleiding
Vier jaar geleden werd de schrijver dezes (Prof dr Arthur Bergen) op
een receptie aangesproken door een prominent lid van de MD
vereniging met de verzuchting: “stamcel onderzoek aan macula
degeneratie: kan dat nu ook niet in Nederland?”
Mijn reactie was duidelijk en onmiddellijk: “ja, gezien de internationale
ontwikkelingen zouden we dat eigenlijk wel moeten doen; maar hoe
begin je daaraan: We hebben geen expertise, infrastructuur, reputatie
noch financiën op dat gebied. De Nederlandse universiteiten zijn
ongeveer kapot bezuinigd”.
Zoals u wellicht weet, zijn we in Nederland al vele jaren zeer goed in
genetisch, klinisch en epidemiologisch onderzoek naar macula
degeneratie (MD), en we weten steeds meer over preventie en
oorzaken van deze ziekte. Het eigen onderzoek van Prof Bergen en
collega’s aan LMD (Leeftijdgebonden MD) leverde in 2010 de
Parelprijs op van ZonMw, voor het beste onderzoeks-project op het
gebied van de gezondheidszorg in Nederland. Zo weten we inmiddels
dat roken een grote risico factor is voor de ontwikkeling van LMD en
dat het zogeheten complement immuun systeem een belangrijke rol
speelt bij deze ziekte.
Heel belangrijk en nuttig, maar levert dit dan ook een echte therapie
op? Nee, vooralsnog niet: het moleculaire systeem dat ten grondslag
ligt aan LMD is zo ingewikkeld, dat bv gen therapie aan één enkel
gen waarschijnlijk niet goed zal werken. Dit ligt anders voor de vroeg
in het leven beginnende vorm van MD: de ziekte van Stargardt
waarbij maar 1 gen is betrokken (ABCR). Desalniettemin zijn er voor
al deze vormen van preventie, incluis gentherapie, nog levende
netvliescellen nodig: als deze eenmaal dood zijn, is er geen weg
1
meer terug……of toch wel? Stamcel transplantatie is potentieel de
enige weg terug.
Drie jaar geleden kwam voor Prof Bergen en collega’s plotseling de
kans om stamcel onderzoek aan het netvlies in Nederland op te
zetten: De VUMC investeerde in een centraal stamcel laboratorium
om zenuwen te kweken uit embryonale stamcellen (dr Heine) en er
was een uitgelezen mogelijkheid om deze nieuwe expertise te
combineren met de bestaande moleculaire en cellulaire kennis van
Prof Bergen, en de bestaande klinische expertise in Amsterdam
(AMC) en Rotterdam (Oogziekenhuis). Met een gezamelijke subsidie
van de blinden en slechtzienden fondsen, incluis de macula
vereniging, hebben wij inmiddels, ook in Nederland, de allereerste
stappen, gezet.
Stamcel therapie: clinical trials in Amerika: zinnig of onzinnig?
Vorig jaar werd het eerste deel van de allereerste klinische trial
beschreven waarbij stamceltherapie werd toegepast bij 2
Amerikaanse patiënten met ziekten van het netvlies1. Het ging om
een patiënt met LMD en een patiënt met de ziekte van Stargardt.
Ondanks het feit dat het noodzakelijke vooronderzoek niet volledig
bevredigende resultaten opleverde, en ondanks het feit dat de
klinische beschrijving in het tijdschrift summier is, lijken de resultaten
er op te wijzen dat stamcel-transplantatie kan leiden tot een
verbetering van het zicht, en, ook heel belangrijk: tot dusver zonder
vervelende bijwerkingen.
Wat is waar en niet waar?
Onderzoekers van het AMC en VUMC, neurobiologe drs Anna
Bennis, dr Vivi Heine, dr Theo Gorgels en Prof Arthur Bergen, geven
hierbij een korte Nederlandse samenvatting en toelichting.
Ziekten van het Retina Pigment Epitheel
Het menselijke netvlies kent tenminste 50 soorten netvliescellen. Het
gaat bij deze specifieke klinische stamcel trial om ziekten van één
soort cel in het netvlies, namelijk het zogenaamde retina pigment
epitheel (RPE). Voor andere cel typen in het netvlies is
stamceltherapie absoluut nog niet mogelijk. Hieronder volgt een korte
beschrijving van het RPE en ziekten van het RPE.
2
Het Retina Pigment Epitheel
Het retina pigment epitheel is een laag cellen in het netvlies. Het RPE
bestaat uit een soort van moedercellen die de fotoreceptoren
verzorgen. Fotoreceptoren zijn de lichtgevoelige cellen van het
netvlies, die signalen doorgeven naar het netvlies en de hersenen
zodat beelden kunnen worden gevormd. Fotoreceptoren en RPE
cellen hebben elkaar nodig en kunnen niet zonder elkaar overleven.
De RPE cellaag ligt tussen de fotoreceptor cellaag en het vaatvlies in.
De vaatvlies is een laag die bloedvaten bevat die de voedingsstoffen
van het netvlies aanleveren, zie figuur 1. Het RPE filtert de
voedingsstoffen van de bloedbaan naar het netvlies en voert de
afvalstoffen van het netvlies af naar het bloed. Daarnaast vangt het
RPE het overtollige licht op wat beschadiging aan het oog voorkomt.
Er zijn veel ziekten die mede veroorzaakt worden door een slecht
functioneren van het RPE waarvan er hier twee in detail besproken
worden, namelijk (een aantal vormen van) Retinitis Pigmentosa (RP)
en Leeftijdsgebonden Macula Degeneratie (LMD).
Fotoreceptoren
RPE
Vaatvlies
Figuur 1. Schematisch overzicht van een doorsnede van het oog met de fotoreceptoren, het RPE (retinal pigment
epitheel) en het vaatvlies (bloedvoorziening die de voedingsstoffen voor de werking van het oog aanlevert).
Het RPE bij de ziekte van Stargardt en Leeftijdsgebonden Macula
Degeneratie
De ziekte van Stargardt is een vorm van MD welke erfelijk is en vroeg
in het leven begint als gevolg van ziekte veroorzakende
veranderingen in het zgn ABCR gen. LMD wordt daarentegen
veroorzaakt door omgevingsrisico factoren (bv roken) en heel veel
kleine veranderingen in meerdere genen (bv de zgn CFH en HTRA1
genen)
3
Bij beide vormen van MD is het RPE voornamelijk in het centrale deel
van het netvlies (de macula) beschadigd waar deze cellen samen
met de fotoreceptoren afsterven. Dit leidt ertoe dat er in het centrale
deel van het gezichtsveld geleidelijk aan een wazige vlek ontstaat
waardoor uiteindelijk het centrale zicht helemaal uit kan vallen.
Er bestaan twee vormen van LMD, zogeheten droge en natte LMD.
De droge vorm is het meest voorkomend (zo’n 80% tot 90% van de
mensen met LMD), hierbij gaat het gezichtsvermogen langzaam
achteruit. Droge LMD ontstaat doordat de RPE cellen niet meer goed
de afvalstoffen van het netvlies afvoeren waardoor deze afvalstoffen
zich ophopen, wat vervolgens de werking van het netvlies langzaam
verslechtert. De natte vorm van LMD heeft een veel sneller beloop en
het gezichtsvermogen kan zeer snel, soms in enkele weken,
dramatisch afnemen. Hier is de abnormale groei van bloedvaatjes in
het netvlies de oorzaak en bloedvatgroei remmers, zoals Lucentics,
worden dan ook gebruikt in de behandeling van deze
oogaandoening.
Op dit moment is er voor de meest voorkomende (de droge) vorm
van LMD geen behandeling, maar er zijn veelbelovende resultaten
van onderzoek naar het therapeutisch gebruik van stamcellen.
Wat zijn stamcellen?
Stamcellen zijn als het ware voorloper cellen die zich kunnen
vermenigvuldigen en specialiseren tot één type cel met een bepaalde
functie. Zo kan een stamcel net zo goed een spiercel, hartcel of
netvliescel worden afhankelijk van het ontwikkelingsprogramma dat
de cel doorloopt (Figuur 2A).
Stamcelonderzoek richt zich op de vraag hoe we stamcellen gericht
kunnen laten uitgroeien tot volwassen en gespecialiseerde cellen. De
methodes om stamcellen uit te laten groeien tot bijvoorbeeld een
netvliescel en een hartcel verschillen aanzienlijk, zijn nog deels
onbekend en moeten dus nog beter onderzocht worden. Bij
stamceltherapie probeert men zieke of beschadigde cellen niet
zozeer te herstellen maar te vervangen.
Welke soorten stamcellen zijn er?
Er bestaan verschillende soorten stamcellen die onder te verdelen
zijn in embryonale stamcellen en volwassen stamcellen.
4
Embryonale stamcellen zijn de eerste stamcellen die na de
bevruchting tijdens de zwangerschap ontstaan. Deze eerste cellen
hebben nog geen enkele beperking en kunnen tot alle cellen die in
ons lichaam aanwezig zijn uitgroeien. Het gebruik van embryonale
stamcellen is echter, vanwege ethische redenen, controversieel.
Deze stamcellen kunnen worden verkregen van embryo’s die niet
worden gebruikt bij IVF (in vitro fertilisatie), die anders vernietigd of
ingevroren zouden worden. Op dit moment bieden deze embryonale
stamcellen de grootste mogelijkheden voor productie van
verschillende soorten cellen en dus voor gebruik in therapieën voor
verschillende aandoeningen.
Volwassen stamcellen zijn cellen die zich later na de bevruchting in
het lichaam vormen, als alle organen in aanleg al aanwezig zijn. Op
dit moment kunnen de stamcellen zich niet meer in alle soorten cellen
veranderen wat de mogelijkheden voor therapie beperkt. Deze
stamcellen kunnen worden verkregen uit de navelstreng en het
beenmerg van kinderen en volwassenen.
Tenslotte wordt er veel onderzoek gedaan teneinde al
geprogrammeerde en gespecialiseerde cellen weer terug te brengen
naar de stamcelfase waar ze vandaan kwamen. Spiercellen zouden
zo in de toekomst wellicht omgezet kunnen worden in lichaamseigen
stamcellen. Deze lichaamseigen stamcellen zouden op hun beurt een
bron kunnen zijn van nieuwe netvliescellen. Dit is vooral nog veel
toekomst muziek.
Nieuwe ontwikkelling RPE Stamceltherapie
Het (deels) positieve effect van RPE stamceltransplantatie in het oog
bij LMD werd al eerder aangetoond in kleine proefdieren, met visus
verbeteringen tot 50% 2 3. Recentelijk heeft het Amerikaanse bedrijf
ACT ook een start gemaakt met behandeling bij mensen (Schwartz et
al (2012)). Bij twee blinde patiënten (waarvan één met LMD en één
met de ziekte van Stargardt) werd, in één oog, menselijke
embryonale stamcellen (ESC) getransplanteerd.
In dit onderzoek werden eerst ESC in het laboratorium aangezet tot
het veranderen naar RPE cellen (Figuur 2B). De uit ESC afkomstige
RPE cellen werden ingespoten in één oog van beide patiënten
(Figuur 2C) met de verwachting dat deze de beschadigde RPE cellen
zouden kunnen vervangen (Figuur 2D). Beide patiënten zijn getest op
5
de werking van het oog door middel van meerdere visuele testen en
de visus lijkt in beiden vooralsnog enigszins te zijn verbeterd.
De LMD patiënt was succesvoller in de leestest en kon de bovenste
28 letters lezen, in plaats van de bovenste 21 letters zoals voor de
transplantatie, maar in deze patiënt werd, tegen de verwachting in,
geen toename in gezonde RPE cellen gevonden.
In de Stargardt patiënt werden gezonde getransplanteerde RPE
cellen in het netvlies teruggevonden en ook op de visuele test werd
beter gescoord. Na transplantatie kon deze patiënt vingers
onderscheiden terwijl deze vóór de transplantatie enkel de hand kon
zien.
Naast de visuele testen werden de patiënten ook getest op eventuele
negatieve effecten van de transplantatie zoals ongecontroleerde
celdelingen en/of afstoting van de lichaamsvreemde cellen. Dit zijn de
voornaamste redenen waarom stamceltherapie nog niet vaak wordt
toegepast. In dit onderzoek kregen de patiënten een lage dosering
toegediend van immuunsysteem onderdrukkende medicijnen om de
afstotingsreacties tegen te gaan. De behandeling lijkt goed te
verlopen; de RPE cellen zijn geïntegreerd en vier maanden na de
transplantatie hebben de patiënten geen tumoren ontwikkeld en de
cellen zijn niet afgestoten.
stamcel
A
RPE
B
Fotoreceptoren
RPE
Vaatvlies
RPE
RPE
VOOR
NA
D
FiguurC2. Schematisch beeld van stamcelonderzoek. Stamcellen
kunnen in principe uitgroeien tot elke cel in
het lichaam (A). In het onderzoek van Schwartz et al (2012) werden ESC uitgegroeid tot RPE cellen (B).
Deze uit ESC verkregen RPE cellen werden ingespoten in het oog bij twee patiënten met een aangetaste 6
macula (C). De verwachting was dat deze ESC RPE cellen de beschadigde RPE cellen zouden kunnen
vervangen (D).
Stamceltherapie versus andere vormen van therapie
Beschadigd weefsel kan op verschillende manieren worden
behandeld. Bij operaties of laseren worden de beschadigde cellen
selectief weggehaald of gedood en vervalt de functie van die cellen in
het weefsel. Bij het toedienen van medicijnen wordt getracht verdere
beschadiging te voorkomen of beschadigd weefsel te herstellen, wat
soms wel en soms niet lukt.
Stamceltherapie biedt potentieel een mogelijkheid om
oogaandoeningen zoals RP, LMD en de ziekte van Stargardt waar
cellen reeds beschadigd zijn en ‘kapot’ zijn gegaan, te behandelen.
Stamcellen kunnen nieuwe en gezonde RPE cellen vormen die de
oude beschadigde cellen vervangen en daarmee de kern van de
ziekte aanpakken.
Stamceltherapie: therapie van de toekomst?
Ondanks dat er nu de eerste veelbelovende resultaten zijn geboekt
met RPE stamcel behandeling bij de mens, is er meer onderzoek
nodig naar de precieze werking van de stamcellen, naar de effecten
en/of bijwerkingen op de langere termijn en voor een verbetering van
de effectiviteit van de behandeling. Bovendien is er de hoop dat RPE
stamceltherapie de weg wijst naar stamceltherapie van andere
netvlies cellen en cellen elders in het lichaam.
Wij willen graag proefdiervriendelijk onderzoek doen. Om het succes van stamcel transplantaties te
vervolgen in levende muizen is het essentieel om in Amsterdam een laboratorium in te richten waarbij
muizen, die behandeld zijn “verschillende keren naar de oogarts” kunnen, en onderzocht kunnen
worden met oogheelkundige apparatuur. Dit onderzoek is noodzakelijk voordat stamceltransplantatie
met deze cellen mag worden uitgevoerd bij de mens.
Hiervoor hebben wij nodig (in Euro):
Oogheelkundige apparatuur: OCT (175.000), ERG (50.000) en behandelunit (20.000)
Een visueel examinator (70.000 per jaar)
Wilt u specifiek dit stamcel onderzoek financieel steunen? Dat kan…
AMC, Rabo rek 13.61.66.741, o.v.v.
WBS F.0003888 Ophthalmogenetica Bergen
Drie eerste/grootste donateurs krijgen een rondleiding op het stamcel laboratorium.
Het Academisch Medisch Centrum Amsterdam (AMC) heeft de ANBI status – Vele kleine giften
maken één grote - Geen overhead of bureaukosten – uw donatie gaat zonder omwegen en volledig naar
het netvlies stamcelonderzoek - Uitgaven worden strict gecontroleerd door het AMC management.
7
Wij danken de MD vereniging voor hun onmisbare support om dit onderzoek van de grond te krijgen
Voor evt verdere informatie, email: [email protected]
Tenslotte: ontwikkeling van stamcel therapie in Nederland: hoe ver
zijn we?
Drie jaar geleden vatten Dr Heine, dr Gorgels en Prof Bergen serieus
het plan op om therapeutisch stamcel onderzoek aan MD in
Nederland te doen. Twee jaar geleden hadden wij de eerste financiën
bij elkaar en kon drs. Anna Bennis worden aangesteld. Inmiddels is
het gelukt om uit menselijke embryonale stamcellen in het
Amsterdamse laboratorium gepigmenteerde RPE cellen te kweken.
Door de kweek condities verder te optimaliseren willen wij de best
mogelijke menselijke RPE cellen kweken: Hoe beter deze cellen, hoe
beter de visusverbetering na transplantatie en hoe minder
bijwerkingen.
Komende twee jaar willen wij deze gekweekte menselijke RPE cellen
gaan terugplaatsten in kleine proefdieren. Uiteraard hebben we
kunnen leren van de internationale ervaringen en fouten van
anderen. Waar anderen in kleine proefdieren een visusverbetering
van minder dan 50% behaalden, mikken wij op een visus verbetering
van meer dan 50 %.
Met het terugplaatsen van deze hoogwaardige RPE cellen in kleine
proefdieren begint een spannende fase van experimentele therapie,
waarbij de eerste toekomstige menselijke
therapeutische ESC RPE transplantaties, ook in Nederland, geen
science fiction meer is.
Prof. dr. Arthur A. Bergen, Amsterdam, 27/02/2014
Gebruikte Literatuur
1
Schwartz S.D., Hubschman J.-P., Heilwell G., Franco-Cardenas V., Pan C.K., Ostrick R.M., Mickunas E.,
Gay R., Klimanskaya I., Lanza R. Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary
report (2012) The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6936(12)60028-2.
2
Idelson M., Apler R., Obolensky A., Ben-Shushan E., Hemo I., Yachimovich-Cohen N., Khaner H.,
Smith Y., Wiser O., Gropp M., Cohen M.A., Even-Ram S., Berman-Zaken Y., Matzrafi L., Rechavi G.,
Banin E., Reubinoff B. Diercted differentiation of human embryonic stem cells into functional retinal
pigment epithelium cells (2009). Cell Stem Cell, 5 (4) 396-408.
3
Lu B., Malcuit C., Wang S., Girman S., Francis P., Lemieux L., Lanza R., Lund R. Long-term safety and
function of RPE from human embryonic stem cells in preclinical models of macular degeneration (2009).
Stem Cells, 27 (9) 2126-2135.
8