NEUROCOGNITIEVE AFWIJKINGEN BIJ PATIËNTEN BEHANDELD

FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 - 2010
NEUROCOGNITIEVE AFWIJKINGEN BIJ
PATIËNTEN BEHANDELD MET CHEMOTHERAPIE
("CHEMO-BRAIN")
IN DE HEMATO-ONCOLOGIE
Ruben RYCKEBOER
Promotor: Prof. Dr. L. Noens
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord
Graag wil ik mijn promotor Prof. dr. Lucien Noens en lic. Stijn Verleden bedanken voor alle hulp bij
het tot stand brengen van deze masterproef en voor hun aanstekelijke enthousiasme voor het
onderwerp van deze scriptie.
Mijn familie en vrienden wil ik bedanken voor hun interesse, geduld, begrip en het nalezen.
Ik draag dit werk op aan mama en papa.
Inhoudstafel
I.
Abstract ......................................................................................................................................... 1
II. Inleiding......................................................................................................................................... 2
III. Methodologie................................................................................................................................. 2
IV. Resultaten...................................................................................................................................... 3
1. Inleiding.......................................................................................................................................... 3
2. Historiek ......................................................................................................................................... 3
3. Definities en benaming................................................................................................................... 4
4. Symptomen..................................................................................................................................... 6
5. Methodologie.................................................................................................................................. 8
6. Risicofactoren............................................................................................................................... 10
6.1.
Genetische risicofactoren..................................................................................................... 12
7. Mechanismen................................................................................................................................ 14
7.1.
Mogelijke mechanismen ...................................................................................................... 15
7.1.1.
Storing van de neurogenese......................................................................................... 17
7.1.2.
Metabole abnormaliteiten............................................................................................ 17
7.1.3.
Vasculaire problematiek.............................................................................................. 18
•
Microvasculaire schade ................................................................................................... 18
•
Cerebrale trombose.......................................................................................................... 19
•
Cardiotoxiciteit ................................................................................................................ 19
7.1.4.
Anemie ........................................................................................................................ 20
7.1.5.
DNA-beschadiging: oxidatieve schade ....................................................................... 21
7.1.6.
Telomeerverkorting..................................................................................................... 22
7.1.7.
Storingen van excitatoire neurotransmitters................................................................ 22
7.1.8.
Interferentie met axonaal transport.............................................................................. 23
7.1.9.
Rol van cytokines ........................................................................................................ 23
7.1.10.
Hormonale mechanismen............................................................................................ 24
7.2.
Biologisch substraat ............................................................................................................. 25
7.2.1.
Grijze stof afwijkingen................................................................................................ 25
7.2.2.
Witte stof afwijkingen (Leukoencefalopathie)............................................................ 25
7.2.3.
Encefalopathie............................................................................................................. 26
7.2.4.
Cognitieve functies en hersenregio’s die relevant zijn voor
chemotherapiegeïnduceerde cognitieve veranderingen. ............................................................... 27
7.3.
Voorbeelden uit de hemato-oncologie ................................................................................. 28
7.3.1.
Adriamycine................................................................................................................ 28
7.3.2.
Interferon-alfa.............................................................................................................. 28
7.3.3.
CI-980 ......................................................................................................................... 29
7.3.4.
Methotrexaat ............................................................................................................... 30
7.3.5.
Bortezomib.................................................................................................................. 31
7.3.6.
Cisplatine..................................................................................................................... 32
7.3.7.
Vincristine ................................................................................................................... 32
7.3.8.
Cytosine arabinoside ................................................................................................... 32
8. Neurocognitieve testing................................................................................................................ 33
9. Beeldvorming en elektrofysiologische technieken ....................................................................... 34
9.1.
Beeldvorming....................................................................................................................... 35
9.2.
Elektrofysiologische technieken .......................................................................................... 37
10. Management ................................................................................................................................. 38
11. Aanbevelingen voor verder onderzoek......................................................................................... 40
12. Link met de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten................................... 41
V. Discussie....................................................................................................................................... 42
VI. Referentielijst .............................................................................................................................. 44
I.
Abstract
Meer en meer mensen worden geconfronteerd met kanker. Door de verbeterde therapeutische
mogelijkheden stijgen de overlevingskansen, met als gevolg dat deze patiënten met de
nevenwerkingen van deze therapieën moeten leven. Enkele van deze bijwerkingen die recent de
aandacht trekken situeren zich op neurocognitief vlak en worden soms verzameld onder de term
‘chemobrain’. Sommige patiënten melden last te hebben van onder andere vergeetachtigheid,
verstrooidheid, vertraagd denken en onhandigheid.
In deze scriptie wordt door middel van uitgebreid literatuuronderzoek nagegaan wat de mogelijke
mechanismen zijn van deze neurocognitieve klachten bij patiënten die behandeld werden met
chemotherapie. De symptomen en hun onderliggende anatomische substraten worden beschreven
evenals de verschillende manieren om deze te evalueren. Er wordt ook onderzocht wat de
risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van deze symptomen. Voor de talrijke methodologische
problemen in het onderzoek naar ‘chemobrain’ dienen oplossingen gevonden te worden om zo de
kennis over dit fenomeen te vergroten en een goed management mogelijk te maken.
In het domein van de hematologie, en specifiek bij de volwassenen, is nog maar weinig onderzoek
verricht. Er is evenwel nieuw onderzoek bezig. De specifieke mechanismen van enkele
chemotherapeutica die gebruikt worden in de volwassen hemato-oncologie worden besproken.
1
II.
Inleiding
Deze masterscriptie handelt over neurocognitieve afwijkingen bij patiënten die behandeld werden met
chemotherapie in het algemeen en in de hemato-oncologie in het bijzonder. De grenzen van het
vakgebied van de hemato-oncologie zullen weliswaar overschreden worden omdat belangrijk
onderzoek in andere dan dit gebied werd verricht: in de volwassen hematologie is nieuw onderzoek
bezig.
De scriptie beperkt zich tot volwassenen omdat de problematiek bij kinderen heel specifiek is. Zo
reageren de ontwikkelende hersenen van het kind anders op chemotherapie dan het reeds volledig
gevormde brein (Anderson en Kunin-Batson, 2009), komen er andere maligniteiten meer voor op
jonge leeftijd en worden er dus andere therapieën en chemotherapeutica aangewend. Er wordt
weliswaar toch op pediatrische literatuur gesteund, in het bijzonder omdat er in de hematologisch sfeer
hieromtrent wel heel wat literatuur voorhanden is.
III.
Methodologie
De literatuur werd gezocht in de databases van Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), ISI Web of
Knowledge (www.isiknowledge.com) en UpToDate (www.uptodate.com) en via de Google Scholar
zoekmachine (scholar.google.com). Er werd gebruik gemaakt van de trefwoorden chemotherapy,
cognition, cognitive impairment, cognitive dysfunction, mild cognitive disorder, cancer, leukemia en
neurotoxicity om de inleidende literatuur te zoeken. Vanuit de gevonden literatuur werd dan verder
gezocht via het waterval principe, de functie ‘related articles’ en de herinneringsfunctie van Pubmed
om op de hoogte te blijven van de nieuwste publicaties over geselecteerde onderwerpen.
Voor het beheer van de referenties werd de EndNote X3 software gebruikt.
2
IV.
Resultaten
1. Inleiding
In deze scriptie zal eerst gekeken worden hoe het probleem kan worden gedefinieerd en wat praktische
werkdefinities zijn. Vervolgens worden de symptomen van deze problematiek en hun anatomische
relaties bekeken. Er wordt een overzicht gegeven van de methodologische moeilijkheden en
uitdagingen, en van de diagnostische mogelijkheden. Eerst worden dan de risicofactoren besproken
alvorens over te gaan tot de eigenlijke mechanismen van ‘chemobrain’. Deze worden besproken in het
algemeen en specifiek in het domein van de hemato-oncologie. Daarna wordt gekeken wat de
diagnostische mogelijkheden zijn met onder andere neurocognitieve testing en beeldvorming.
Vervolgens wordt belicht wat de mogelijkheden zijn op vlak van management van de problematiek en
worden aanbevelingen gegeven voor verder onderzoek.
Ten slotte wordt de mogelijke link met de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten
geëxploreerd.
2. Historiek
Het wetenschappelijk onderzoek naar kanker kende de voorbije decennia grote vooruitgang en de
resultaten van overleving worden alsmaar beter. Men schat dat tegen 2020 er wereldwijd 70 miljoen
kankeroverlevers zullen zijn (Weiss, 2008). Het is dan ook logisch dat door deze verbeterde
overleving de bezorgdheid en interesse voor de vroege en late neveneffecten van de verschillende
antikankertherapieën steeds groter wordt (Harder et al., 2005). Hoe groter de kennis over deze
neveneffecten, hoe meer dit zal meespelen in de therapiekeuze. Zowel arts als patiënt hebben er alle
baat bij te weten wat de vroege en late nevenwerkingen van de therapie kunnen zijn. De introductie
van groeifactoren en stamceltransplantatie hebben niet alleen voor een verbeterde overleving gezorgd,
maar ook voor het feit dat beenmergtoxiciteit uitgeschakeld werd als een van de grootste
dosislimiterende factoren voor chemotherapieën. Zo is het gebruik van hoge dosissen
chemotherapeutica mogelijk geworden, met evenwel een verhoogd risico op nevenwerkingen en in het
bijzonder op neurotoxiciteit tot gevolg. (Verstappen et al., 2003)
Sinds de midden jaren zeventig zijn er studies die rapporteren over neurocognitieve afwijkingen die
gelinkt worden aan chemotherapie, maar systematisch onderzoek laat op zich wachten tot de jaren
negentig. (Ahles en Saykin, 2007)
3
Het merendeel van de literatuur over chemotherapiegerelateerde neurocognitieve disfunctie vindt men
in het domein van de borstcarcinomen. Door de hoge prevalentie van borstcarcinomen en door de
grote overleving is het een goed model om de effecten van chemotherapie op de cognitie te
bestuderen. (Wefel et al., 2004a; ICCTF)
3. Definities en benaming
De term chemotherapie is op zichzelf heel algemeen en verwijst strictu sensu naar een behandeling
met chemotherapeutica, i.e. een chemisch bereide stof met remmende of dodelijke werking tegen
pathogene micro-organismen of tegen tumorcellen (van Everdingen et al., 1998). Meestal echter wordt
hiermee de oncologische behandeling met cytostatica bedoeld die als doel heeft kankercellen te doden
door hun groei of deling te stoppen (Wefel et al., 2008). Chemotherapeutica kunnen op verschillende
manier toegediend worden en die wijze van toediening heeft een weerslag op de effectiviteit van de
behandeling en op de bijwerkingen.
Bij patiënten die geconfronteerd worden met kanker is de chemotherapie meestal slechts een van de
vele therapeutische interventies die zij dienen te ondergaan. Hiernaast is eveneens hormonale therapie,
biologische therapie (ook immunotherapie, biological response modifier therapy, of biotherapie
genoemd) heelkunde, radiotherapie en ondersteunende maatregelen tegen nevenwerkingen of
complicaties (steroïden; anti-epileptica; immunosupressiva; medicatie tegen pijn, nausea en infectie)
mogelijk. (Wefel et al., 2008; Meyers en Perry, 2008; Kayl et al., 2006)
Symptomen bij kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan kunnen heel verscheiden zijn en
hangen enerzijds af van het type kanker en zijn lokalisatie en anderzijds van het gebruikte
chemotherapeuticum en de wijze waarop het wordt toegediend. Adjuvante therapie en de manier van
coping (omgaan met of controleren van negatieve prikkels of emoties) beïnvloeden deze symptomen.
Er kan een onderverdeling gemaakt worden in fysieke symptomen, affectieve symptomen en
cognitieve symptomen.
Fysieke symptomen zijn onder andere pijn, nausea, emesis, diarree, vermoeidheid, cachexie,
perifere neuropathie (Windebank en Grisold, 2008), epileptische aanvallen, extrapiramidale
symptomen, cerebellaire disfunctie, retinopathie en immuunsuppressie.
Affectieve symptomen zijn vooral angst, depressie naast nog andere psychiatrische beelden.
4
Cognitieve symptomen zijn onder andere een slecht probleemoplossend vermogen,
geheugenstoornissen en aandachtsproblemen. (Cleeland et al., 2003; Wefel et al., 2008; Kayl
et al., 2006; Meyers en Perry, 2008; Minisini, 2008 a en b)
De neurotoxische effecten van chemotherapeutica kunnen zich zowel in het perifere als het
centrale zenuwstelsel manifesteren.
Symptomen van perifere neurotoxiciteit kunnen zowat het hele scala aan perifere
zenuwafwijkingen teweegbrengen: polyneuropathieën, mononeuropathieën, radiculopathieën,
plexopathieën, paresthesieën, spierkrampen, spierzwakte, ataxie, orthostatische hypotensie,
etc. Deze perifere symptomen kunnen dosislimiterend zijn bij sommige chemotherapeutica
(bv. paclitaxel, vincristine en/of cisplatin) en daarom dienen deze symptomen en hun impact
op de levenskwaliteit opgevolgd te worden.
Bij de centrale neurotoxiciteit onderscheiden we de neurocognitieve complicaties waarover
deze scriptie handelt van de andere centrale symptomen zoals hoofdpijn, herseninfarct,
epileptische aanvallen, corticale blindheid, ataxie, athetose, parkinsonisme, etc. (Verstappen et
al., 2003)
Neurocognitieve disfunctie wordt beschouwd als een van de nevenwerkingen van
antikankertherapie.
Een eenduidige definitie voor het fenomeen is er niet en ook over de benaming is er onenigheid.
Chemobrain, chemofog, post-chemotherapy cognitive impairment, chemotherapy-induced cognitive
dysfunction, chemotherapy-induced cognitive changes zijn enkele termen die min of meer hetzelfde
beschrijven. In de review ‘Renaming Chemobrain’ (Hurria et al., 2007) wordt voorgesteld om deze
termen ter vervangen door ‘cancer- or cancer treatment-associated cognitive change’. Met deze
benaming moet het duidelijk zijn dat er naast de chemotherapie zelf nog andere factoren in rekening
gebracht worden in het onderzoek bij mensen die kanker overleven. Deze brede benaming heeft ook
de bedoeling dat patiënten de therapie niet zouden weigeren op basis van neveneffecten waarvan de
wetenschap niet kan uitleggen in welke mate zij afkomstig zijn van de ziekte dan wel van de therapie
(Hurria et al., 2007). In het onderzoek naar chemobrain is het natuurlijk juist wel de bedoeling om dit
onderscheid te maken om zo meer inzicht te krijgen in het ziekteproces en de werking van het
geneesmiddel, om dan uiteindelijk tot een verbeterde of nieuwe chemotherapie te komen met minder
nevenwerkingen.
5
Er bestaat een belangrijke discrepantie tussen patiëntenscore op neurocognitieve testen en tussen de
beperkingen die de patiënt ervaart in het dagelijkse leven. De neurocognitieve testing zal belangrijk
zijn om de beperkingen objectief te evalueren, maar uiteindelijk zullen voor de patiënt enkel zijn
subjectieve ervaringen en problemen in het dagelijkse leven belangrijk zijn (Shilling et al., 2006). Het
probleem stelt zich dus of men de definitie zal baseren op de testresultaten, op de ervaringen van de
patiënt, of op beide.
4. Symptomen
De cognitieve deterioratie die toegeschreven wordt aan systemische chemotherapie varieert van patiënt
tot patiënt. Meestal is ze subtiel zodat het cognitief functioneren meestal nog binnen normale grenzen
ligt (Ahles en Saykin, 2007). Toch ondervinden veel patiënten hier last van en kan chemotherapie
interfereren met de dagelijkse activiteiten en een ernstige weerslag hebben op de levenskwaliteit.
Welke domeinen van het neurocognitief functioneren aangetast zijn hangt af van de etiologie, maar
sommige blijken sneller aangetast terwijl andere domeinen gespaard blijven (Meyers en Perry, 2008).
Typisch klagen patiënten van geheugen- en/of concentratiestoornissen, problemen met multitasking,
verminderde informatieverwerkingssnelheid en moeilijkheden met organisatie (Ahles en Saykin, 2007;
Van de Velde A., 2006; Rosseels C., 2008; Van Driessche W., 2009). Daarnaast zijn een heel scala
van andere neurocognitieve symptomen mogelijk (Meyers en Perry, 2008).
De aantasting kan zich op verschillende domeinen van de cognitie voordoen, waaronder het
werkgeheugen, executieve functies en verwerkingssnelheid. Deze bevindingen stroken met recente
studies die een effect van systemische chemotherapie aantonen met een frontaal subcorticaal toxisch
profiel.
De
hieraan
gekoppelde
cognitieve
disfuncties
zijn
problemen
van
informatieverwerkingssnelheid, aandacht, oproepen van herinneringen en uitvoerende functie. (Ahles
en Saykin, 2007; ICCTF; Dietrich et al., 2008)
Gelijkaardige vormen van cognitieve stoornissen worden gezien bij het vroege stadium van HIV
infectie, de ziekte van Huntington, de ziekte van Parkinson, en multiple sclerose. Er is een frontale
subcorticale aantasting en ook basale ganglia kunnen aangetast zijn (Ricard et al., 2009). Kenmerkend
is dat de cognitieve aantasting subtiel kan zijn, ‘vlekkerig’ en variabel van patiënt tot patiënt (Vardy en
Tannock, 2007). Ook bij patiënten met diffuse hersenschade door congestief hartfalen en chronisch
obstructief longlijden worden gelijkaardige cognitieve stoornissen gevonden (Raffa et al., 2006).
Het verloop van neurocognitieve afwijkingen bij patiënten behandeld met chemotherapie is nog niet
helemaal opgeklaard, onder andere door methodologische problemen (Vardy en Tannock, 2007). Het
6
verloop is wisselend en afhankelijk van verschillende factoren. Het begin kan acuut, subacuut of zelfs
uitgesteld zijn. Meestal zijn de klachten acuut na het starten en van voorbijgaande aard na het
beëindigen van de therapie. In een subgroep van de patiënten (17-34%) zijn er echter langdurige
klachten die ook na het stoppen van de chemotherapie persisteren (Ahles en Saykin, 2007).
Een vertraagd begin is een fenomeen dat al uitvoerig gedocumenteerd is bij kinderen die behandeld
werden met zowel chemotherapie als craniale radiotherapie, maar vertraagde toxische reacties worden
ook gezien bij patiënten die enkel met systemische chemotherapie behandeld werden (Han et al.,
2008).
Er zijn ook aanwijzingen dat op oudere leeftijd het risico op het ontwikkelen van late dementie zou
verhogen (Meyers en Perry, 2008).
Om de symptomen van kanker- en kankertherapiegerelateerde factoren uit te leggen zijn verschillende
modellen naar voor gebracht: ‘the Theory of Unpleasant Symptoms’ (TUS) (Myers, 2009), ‘the
Conceptual Model of Chemotherapy-Related Changes in Cognitive Function’ (Myers, 2009) en ‘the
Theory of Sicknessbehaviour’ waarbij de focus ligt op de rol van cytokines (Maier en Watkins, 1998).
Het herkennen van therapiegerelateerde neurologische complicaties is belangrijk omdat de symptomen
verward kunnen worden met metastatische ziekte, tumorprogressie, paraneoplastische syndromen of
opportunistische infecties. Stopzetting van de causale drug kan dan irreversibele schade aan het CZS
vermijden. (Dietrich et al., 2008)
7
5. Methodologie
De methodologische hindernissen bij het onderzoek naar neurocognitieve afwijkingen bij patiënten
behandeld met chemotherapie zijn talrijk. Deze methodologische problemen situeren zich op
verschillende vlakken (tabel 1.).
Tabel 1. Overzicht van de methodologische problemen
•
•
•
•
•
Verschillende definities
o Chemobrain
o Mild cognitive impairment (MCI)
Meten van de neurocognitieve stoornissen
o Neurocognitieve testing
o Zelfrapportage
o Impact op dagelijkse activiteiten.
Neurocognitie wordt beïnvloed door
o Kanker(diagnose)
o Kankertherapie
Chemotherapie
• Dosis
• Duur
• Multi-agent regimes
• Veranderen van chemotherapeuticum tijdens de behandeling
Andere therapieën
• Radiotherapie
• Chirurgie
Adjuvante therapie
o Patiëntgerelateerde factoren
Studie design
o Te kleine patiëntenaantallen
o Te korte opvolging
o Geen pretherapeutische waarden van neurocognitieve testen
o Geen adequate controlegroepen
Statistische problemen
Vooreerst is er geen exacte definitie van ‘chemobrain’, wat maakt dat onderzoekers andere criteria
hanteren en het moeilijk is om studies met elkaar te vergelijken. Ook voor het begrip ‘mild cognitive
impairment’ (MCI) bestaan verschillende definities.
Het evalueren van neurocognitieve disfunctie kan op verschillende manieren: via neurocognitieve
testbatterijen, via zelfrapportage of via het meten van de impact op de dagelijkse activiteiten.
Voor het gebruik van neurocognitieve testbatterijen stellen zich heel wat problemen. De vraag is welke
functies gemeten zullen worden en welke testen gebruikt zullen worden. Het aantal testen dat wordt
gebruikt en de interpretatie daarvan is belangrijk, want hoe groter het aantal testen, des te groter de
8
kans dat een patiënt op een test buiten het normale zal scoren. Hoe langer de testbatterij, hoe meer
belastend deze is voor de patiënt. De gevoeligheid van de testen kan ook voor problemen zorgen
gezien de zeer subtiele veranderingen in neurocognitief functioneren die gedetecteerd moeten worden.
Wanneer de patiënten de testbatterij verschillende keren doorloopt moet rekening gehouden worden
met een leereffect waardoor de scores bij herhaalde testing verhoogd kunnen zijn. Ook met de invloed
van emotionele variabelen (depressie, angst, etc.) op de neurocognitieve testen moet rekening
gehouden worden, niet in het minst bij kankerpatiënten. (Meyers en Perry, 2008)
Wat zelfrapportage betreft valt op dat er soms een discrepantie is met de uitkomsten op
neurocognitieve testen. (Meyers en Perry, 2008)
Impact op dagelijkse activiteit is uiteindelijk hetgeen voor de patiënt van belang is, maar toch zijn er
weinig studies die dit meten.
Zoals verder ook aangehaald, kan men de beïnvloedende factoren van de cognitie opdelen in
therapiegerelateerde, kankergerelateerde en patiëntgerelateerde factoren.
Om de betekenis van
chemotherapie in de cognitieve disfunctie bij kankerpatiënten te bestuderen moet men dus rekening
houden met heel wat verstorende variabelen.
De therapiegerelateerde factoren zijn de chemotherapie, andere therapeutische interventies, en
adjuvante therapie. De chemotherapie zelf kan verschillen in dosis en toedieningschema, zij
kan een combinatie zijn van verschillende chemotherapeutica en tijdens de behandeling kan
beslist worden te veranderen van chemotherapeuticum. Andere therapeutische modaliteiten die
de neurocognitie kunnen beïnvloeden zijn onder andere radiotherapie, chirurgie en anesthesie.
De ziektegerelateerde factoren kunnen onder andere paraneoplastische syndromen,
cytokineloslating door de tumor, hersenmetastasering, anemie, vermoeidheid, angst en
depressie inhouden.
De patiëntgerelateerde factoren zijn onder andere leeftijd, initiële cognitieve functie,
genetische predispositie, comorbiditeiten en menopauze. Veel kankerpatiënten zijn oudere
mensen en het is daarom belangrijk rekening te houden met algemene cognitieve
achteruitgang bij oudere mensen. Bij kinderen met kanker moet men dan weer rekening
houden met het feit dat de hersenen nog in ontwikkeling zijn.
9
De problemen die bij het studiedesign worden gezien zijn onder andere te kleine patiëntengroepen,
geen langdurige follow-up, en het ontbreken van pretherapeutische waarden van de neurocognitieve
testing. Dit laatste is belangrijk omdat een patiënt die een zeer goede initiële cognitieve functie heeft
na de chemotherapie een verminderd cognitief vermogen kan hebben dat nog altijd binnen de normale
waarden ligt, maar waar de patiënt toch problemen kan ondervinden tijdens het uitoefenen van zijn
job.
Tot slot zijn er ook nog zuiver statistische problemen mogelijk. Een verschillende wijze van
statistische verwerking kan voor grote verschillen zorgen in de studie-uitkomst en kan de ware
cognitieve veranderingen maskeren, het maakt vergelijken van studies moeilijk. Ook het voorkomen
van publicatiebias is reëel. In het bijzonder voor meta-analyse is het niet publiceren van negatieve of
onduidelijke resultaten (file drawer effect) een slechte zaak die de evidentie kan doen kantelen in het
voordeel van het werkelijk bestaan van chemobrain. (Jansen et al., 2007)
6. Risicofactoren
Naast de basismechanismen, die direct of indirect kunnen zijn, spelen veel additionele variabelen een
rol in de effecten die chemotherapie uitoefent op de cognitie. Deze kunnen een protectief effect
hebben of het risico op neurocognitieve deterioratie verhogen (risicofactoren).
Tabel 2. Risicofactoren van neurocognitieve achteruitgang. (Dietrich et al., 2008; Meyers en Perry,
2008; Wefel et al., 2008)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hogere concentratie van het agens in het bloed
o Hoge dosis
o Beperkte systemische klaring
o Duur/timing
Toedieningswijze:
o intrathecaal
o intra-arterieel met disruptie van de bloed-hersenbarrière (BHB)
Combinatie van verschillende therapeutische modaliteiten:
een additief of synergistisch effect van multimodale therapie
o Meerdere chemotherapeutica
o Concomitant met radiotherapie
Integriteit van de BHB
Medische comorbiditeiten of beschadiging van andere organen
Andere kankergerelateerde factoren
Cognitieve functie bij het begin van de therapie / intelligentie / opleidingsniveau
Leeftijd
Genetische risicofactoren
10
Logischerwijs zou een hogere concentratie van het chemotherapeuticum (of van zijn metabolieten) in
het bloed een groter effect op de cognitie moeten geven. Deze concentratie is afhankelijk van de
toegediende dosis, de systemische klaring, en eventuele farmacologische modulatie van
farmacokinetiek. (Wefel et al., 2008). Patiënten die hoge doses chemotherapie toegediend kregen
vertoonden meer neurocognitieve afwijkingen in tegenstelling tot die patiënten die de standaarddosis
kregen (van Dam et al., 1998; Schagen et al., 2006), al zijn er ook studies waarbij geen significantie
wordt gevonden (Scherwath et al., 2006).
Er werd een associatie gevonden tussen cognitieve deterioratie en het aantal cycli chemotherapie die
de patiënten ondergingen (Ahles et al., 2002).
De toedieningswijze zal bepalen hoe het chemotherapeuticum zijn effect zal kunnen uitoefenen. Deze
toediening kan op verschillende manieren gebeuren zoals onder andere intraveneus, peroraal,
intrathecaal en intra-arterieel.
Wanneer een chemotherapeuticum gebruikt wordt samen met andere therapeutische modaliteiten kan
dit, zoals bij andere geneesmiddelen, een effect hebben op zijn werking en nevenverschijnselen. De
effecten kunnen additief of synergistisch zijn. Enkele veelvoorkomende concomitante therapeutische
modaliteiten zijn onder andere radiotherapie, andere chemotherapeutica (multi-agent regimes),
adjuvante therapie.
Om een rechtstreeks effect uit te oefenen op het hersenweefsel moeten systemisch toegediende
chemotherapeutica vanuit de bloedbaan naar de hersenen geraken. Hiervoor moet het
chemotherapeuticum de BHB passeren. Deze barrière wordt gevormd door de capillaire
endotheelcellen die verbonden zijn via tight junctions en beschermen de hersenen tegen schadelijke
stoffen uit het bloed. Sommige stoffen kunnen passief diffunderen over deze barrière, en hoe
hydrofober en hoe kleiner het moleculair gewicht van deze stoffen, des te beter dit zal gaan (Chabner
en Longo, 2001). Essentiële substraten zoals glucose, aminozuren en nucleotiden worden door actief
transport over de BHB gebracht.
De meeste chemotherapeutische middelen die systemisch toegediend worden kunnen deze barrière niet
in significante dosis passeren en worden zo verhinderd een rechtstreeks schadelijk effect op het
hersenweefsel uit te oefenen. Belangrijke uitzonderingen hierop zijn onder andere methotrexaat en 5fluorouracil die wél de bloed-hersenbarrière passeren. Aan de andere kant is bij dierproeven gebleken
dat zelfs zeer kleine dosissen van sommige chemotherapeutica die onvoldoende zijn voor een
antitumoraal effect, toch celdood of een verminderde celdeling kan teweegbrengen in de
hersenstructuren die cruciaal zijn voor de cognitie. (Ahles en Saykin, 2007)
11
De bloed-hersenbarrière kan gewenst dan wel ongewenst doorbroken worden met als gevolg dat
systemisch toegediende chemotherapeutica een effect op de hersenen kunnen uitoefenen. Mogelijke
oorzaken van een deficiënte BHB zijn radiotherapie, genetische variabiliteit in de transporters, trauma,
etc. Soms wordt de BHB opzettelijk vernietigd zodat chemotherapeutica de hersenen kunnen bereiken
zonder dat de systemische dosis te hoog wordt (Jahnke et al., 2006).
Bij intrathecale toediening wordt de bloed-hersenbarrière per definitie omzeild.
Comorbiditeit komt regelmatig voor bij kankerpatiënten. Deze comorbiditeit kan op zichzelf een effect
hebben op de neurocognitie en kan een effect hebben op de werking van het chemotherapeuticum. De
ernst van comorbiditeit kan aangegeven worden met de ‘Charlson Comorbidity Index’ die de
eenjaarsmortaliteit voorspelt voor een patiënt met verschillende comorbiditeiten (Charlson et
al.,1987).
6.1. Genetische risicofactoren
Bij elk mogelijk mechanisme in de etiologie van chemobrain is het theoretisch mogelijk dat genetische
afwijkingen of variaties een rol spelen. De lijst van (mogelijke) genen die een rol spelen in de
menselijke cognitie is lang en nog steeds groeiend (Morley en Montgomery, 2001). Het is aannemelijk
dat genetische polymorfismen ook positieve, protectieve effecten kunnen hebben waardoor patiënten
beter bestand zijn tegen neurocognitieve neveneffecten van chemotherapie. Er zijn heel wat genen die
mogelijks of bewezen betrokken zijn bij chemotherapiegeïnduceerde cognitieve veranderingen. Enkele
hiervan worden hieronder besproken.
Een gekend gen met verschillende polymorfismen die de functie van de bloed-hersenbarrière
beïnvloeden is het multidrug resistance 1 gen (MDR1). Dit gen codeert voor het P-glycoproteïne (Pgp), een eiwit dat als voornaamste functie het transporteren van toxische agentia uit de cel heeft. Dit
eiwit wordt gevonden in de capillaire endotheliale cellen van de hersenen. De meeste
chemotherapeutica zijn substraten voor P-gp. Polymorfismen die een kwantitatieve of functionele
invloed hebben op P-gp kunnen dus de hoeveelheid opgenomen chemotherapeuticum beïnvloeden.
Een van deze polymorfismen is het C3435T in exon 26. Patiënten die homozygoot zijn voor het Tallel hebben lagere levels van P-gp (dus minder efflux uit de cel) en daardoor verhoogde
plasmaconcentraties van verschillende geneesmiddelen in vergelijking met patiënten die homozygoot
zijn voor het C-allel. (Hoffmeyer et al., 2000; Kerb, 2006)
Een ander polymorfisme dat een rol zou kunnen spelen in de etiologie van chemobrain is dat van het
apolipoproteïne E (APOE). APOE is een complex glycoproteïne dat betrokken is in de uptake, het
12
transport en de distributie van lipiden en zou een belangrijke rol spelen in herstel van neuronen en
plasticiteit na chirurgie (Morley en Montgomery, 2001).
APOE wordt gecodeerd door een gen op chromosoom 19 dat uit vier exonen bestaat. De drie
voornaamste allelen zijn E2, E3 en E4. Deze laatste wordt gelinkt een verhoogde mortaliteit, een
verdere uitbreiding van de schade, en een slecht herstel na hersentrauma. E4 zou ook een rol spelen bij
andere neurocognitieve stoornissen zoals de ziekte van Alzheimer, slechtere outcome bij herseninfarct
en traumatische hersenschade, en geheugenstoornissen bij mensen die vrij zijn van andere klachten.
Bij een studie bij mensen die standaarddosis chemotherapie toegediend kregen bleek dat op lange
termijn patiënten met ten minste een E4 allel significant slechtere scores behalen op visuele geheugen
tests en test voor het spatiale vermogen in vergelijking met de controlegroep zonder E4 allel. Een trend
tot lager scoren in executieve functies werd ook waargenomen. (Anderson en Kunin-Batson, 2009;
Ahles et al., 2003; Ferguson et al., 2007)
In het gen dat codeert voor brain-derived neurotrophic factor (BDNF) wordt een aminozuursubstitutie
van valine naar methionine op codon 66 geassocieerd aan slechtere testscores voor geheugen en
uitvoerende functie en aan een kleiner hippocampaal volume bij gezonde personen. BDNF zou een rol
spelen in neuronaal herstel en overleving, dendritische en axonale groei, en long-term potentiation
(een langdurige verhoogde functionaliteit van de synaps die wordt toegeschreven aan neurale
plasticiteit, dit is de cellulaire basis voor leer- en geheugenfuncties). In overeenstemming met de
symptomen wordt BDNF geëxprimeerd in de hersenen en vooral in de prefrontale cortex en de
hippocampus.
Catechol-O-methyltransferase (COMT) is een enzym dat de metabole afbraak van catecholamines
katalyseert door methylatie van dopamine en noradrenaline. In de frontale cortex, die een rol speelt in
executieve functies en geheugen, is COMT een belangrijke modulator van de hoeveelheid dopamine.
Nucleotideverandering van G naar A op positie 472 van zijn gen verandert in het eiwit een
valineaminozuur naar methionine waardoor de enzymatische activiteit ongeveer verviervoudigt. Bij
dragers van het valinepolymorfisme in zowel gezonde populaties als in patiënten die behandeld
werden met chemotherapie voor borstkanker of lymfomen werden significante verschillen gezien op
verschillende cognitieve domeinen (waaronder verbaal geheugen) ten opzichte van die personen
homozygoot voor het normale methionine-allel. (Ahles en Saykin, 2007)
Ook in de pediatrie zijn er voorbeelden. Polymorfismen in Glutathione S-transferase M1 en T1 bij
patiënten die werden behandeld voor medulloblastomen worden geassocieerd met intellectuele
achterstand (Barahmani, 2009). Bij patiënten behandeld voor acute lymfoïde leukemie (ALL) met
polymorfismen in 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) wordt een verhoogd voorkomen
vastgesteld van ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) (Krull et al., 2008).
13
7. Mechanismen
Het exacte mechanisme van chemotherapiegeïnduceerde neurocognitieve afwijkingen is moeilijk te
bestuderen omdat bij deze patiënten die behandeld worden met chemotherapie er een veelheid is aan
factoren die de cognitieve functie kunnen beïnvloeden.
Naast de centrale beschadiging kan chemotherapie ook perifere zenuwen aantasten. Hoewel het
perifere zenuwstelsel andere eigenschappen bezit kan perifere zenuwaantasting toch interessant zijn
om de mechanismen van centrale beschadiging te ontdekken. Perifere zenuwaantasting kan een heel
verscheiden reeks aan symptomen uitlokken en kan een reden zijn tot staken van de therapie
(Verstappen et al., 2003; Kannarkat et al., 2007).
Het mechanisme waarop chemotherapie uiteindelijk de cognitieve functie verstoort kan worden
teruggebracht op mechanismen die direct en/of indirect kunnen zijn, aangevuld door additionele
variabelen. Directe mechanismen impliceren een directe toxische werking op de cellen van het
centraal zenuwstelsel, indirecte mechanismen berokkenen schade via het induceren van bijvoorbeeld
metabole afwijkingen, inflammatoire processen of vasculaire effecten. De additionele variabelen zoals
duur en schema van de therapie, combinatie van verschillende therapieën of chemotherapeutica,
leeftijd, integriteit van de bloed-hersenbarrière en cognitief functioneren voor het begin van de
therapie spelen een grote rol, niet in het minst bij de aanpak van dit probleem (Dietrich et al., 2008).
Om een beter overzicht te hebben kunnen we deze factoren opsplitsen in gastheergerelateerde
factoren, ziektegerelateerde factoren en therapiegerelateerde factoren (Meyers en Perry, 2008).
Gastheergerelateerde factoren zijn eigen aan de patiënt zelf (initiële neurocognitieve functie,
genetische factoren, leeftijd, werking van de bloed-hersenbarrière, comorbiditeiten, coping).
Ziektegerelateerde factoren hebben te maken met het feit dat de patiënt aan kanker lijdt
(factoren aangaande de kanker zelf, de kankerdiagnose, et cetera.).
Therapiegerelateerde factoren hebben te maken met de specifieke therapie en hoe die wordt
aangewend (specifieke anti-kankertherapie zoals chemotherapie, radiotherapie of chirurgie en
ondersteunende farmaca).
Het is evident dat deze drie groepen van factoren elkaar beïnvloeden en dat de verdeling enigszins
artificieel is. Deze indeling is evenwel nuttig omdat zij logisch en allesomvattend is en omdat ze de
therapiegerelateerde factoren waarover deze scriptie handelt als aparte groep aflijnt.
14
Ook voor de klinische aanpak van het probleem van neurocognitieve deterioratie is deze indeling
zinvol. Wordt de aanpak gericht op de maligniteit, op de behandeling, of op de gastheergerelateerde
factoren? Soms zal ingrijpen op één van de domeinen genoeg zijn om de neurocognitieve
nevenwerkingen van chemotherapie tegen te gaan, soms zal op meerdere domeinen actie nodig zijn.
Om de effecten van chemotherapie op cognitieve functie goed te kunnen bestuderen en de
mechanismen hiervan te verstaan is het belangrijk om ook een inzicht te hebben in de andere factoren.
Er bestaan verschillende manieren om de mechanismen van chemobrain in te delen.
Zo
kan
men
de
mechanismen
onderverdelen
per
chemotherapeutische
klasse
of
per
chemotherapeuticum. Een bruikbare manier is het onderscheid maken tussen acuut/subacuut en
late/uitgestelde mechanismen, deze kunnen direct en/of indirect zijn (Meyers en Perry, 2008).
Naargelang het onderliggende mechanisme, naargelang de symptomatologie of naargelang het
anatomopathologische beeld.
7.1. Mogelijke mechanismen
Hieronder worden de mogelijke mechanismen een voor een besproken. Sommigen zijn goed
gedocumenteerd, andere minder, nog anderen zijn hypothetisch. Het is de bedoeling een overzicht te
geven die het verder nadenken over de problematiek bevordert. Sommige mechanismen zijn daarom
overlappend, sommige zijn algemeen, andere meer specifiek. Zo kan één chemotherapeuticum op
verschillende manieren de cognitie beïnvloeden en mechanismen kunnen complementair zijn. Tabel 3.
illustreert deze verschillende uitingen van neurotoxiciteit voor verschillende chemotherapeutica.
Verder worden enkele voorbeelden uit de hematologie uitgewerkt waarin dan dieper ingegaan wordt
op de celbiologische mechanismen die hierachter schuil gaan.
15
Tabel 3. Primaire neurotoxiciteit geassocieerd met chemotherapeutische agentia. (Meyers en Perry,
2008)
•
•
•
•
Acute encefalopathie
o Ara- C
o L-Asparaginase
o Cisplatine
o 5-FU
o Fludarabine
o Thalidomide
o Pentostatine
o Ifosfamide
o Interferon alfa
o Interleukine-1 en -2
o Methotexaat
o N-nitroso-ureumderivaten
o Procarbazine
o Vincristine
o Tamoxifen
o VP-16
Leukoencefalopathie
o Ara-C
o L-Asparaginase
o BCNU
o Cisplatine
o Cyclofosfamide
o 5-FU
o Fludarabine
o Ifosfamide
o Methotexaat
o N-nitroso-ureumderivaten
o Paclitaxel
o Vincristine
Reversibele posterieure
leukoencefalopathie
o Ara-C
o Cisplatin
o Multi-agent chemotherapie (zoals
CHOP en ander combinaties met
adriamycine, cyclofosfamide,
vincristine, ifosfamide, etoposide
en Ara-C)
o Fludarabine
o Cyclosporine
o Tacrolimus
Convulsies
o Ara-C
o L-Asparaginase
o BCNU
o Busulfan
o Cisplatine
o Cyclofosfamide
o 5-FU
o Fludarabine
o Ifosfamide
•
•
•
•
•
•
o Interferon alfa
o Interleukine-2
o Methotrexaat
o Vincrinstine
o VP-16
Chronische encefalopathie
o Ara-C
o BCNU
o Carmofur
o Fludarabine
o 5-FU (± levamisole)
o Ifosfamide
o Methotrexaat
Cerebellair syndroom
o Ara-C
o Cisplatine
o Carboplatine
o Oxalinplatine
o Procarbazine
o Suramine
o Taxanen (paclitaxel, docetaxel)
o Thalidomide
o Vinca alkaloïden (vincristine,
vinorelbine)
o VM-26
o VP-16
Cardiotoxiciteit
o Anthracyclines (adriamycine,
epirubicine)
Ototoxiciteit
o Carboplatine
o Cisplatine
Chemotherapiegerelateerde veranderingen
in hormonale functie
o Alkylerende agentia
o Carboplatine
o Cisplatine
o Doxorubicine
o 5-FU
o Methotrexaat
o SERM’s
o Aromatase-inhibitoren
o Oestrogeen-antagonisten
o Androgeen deprivatie therapie
Chemotherapiegerelateerde anemie
o Myelosuppressieve
chemotherapieën
BCNU (Carmustine): bischloroethyl nitrosurea; CHOP:
Cyclofosfamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone;
5-FU: 5-fluorouracil; SERM’s: selectieve oestrogen
receptor inhibitoren; VM-26: teniposide; VP-16:
etoposide.
16
7.1.1.
Storing van de neurogenese
Neurogenese, neuronale proliferatie en differentiatie persisteert in de hersenen van een volwassene in
twee regio’s: de subventriculaire zone en de gyrus dentatus (Taupin, 2006; Mustafa, 2008).
Chemotherapie kan schade aanrichten aan progenitorpopulaties die verantwoordelijk zijn voor het
onderhoud van de integriteit van de witte stof. Stam- en precursorcellen spelen een hoofdrol in
normale functie van het geheugen en in het behoud van de integriteit van de witte massa. Stoornissen
in de neurogenese in de hippocampus bij volwassenen zou een grote rol spelen in de neurocognitieve
afwijkingen bij mensen die behandeld werden met chemotherapie. Het zou ook de verklaring kunnen
zijn voor vertraagde neveneffecten van chemotherapie zoals cognitieve stoornissen en afwijkingen van
de witte stof.
5-fluorouracil (5-FU) interfereert met neurogenese in de hippocampus. 5-FU geeft veranderde BDNF
(brain derived neurotrophic factor) levels en interageert met prolifererende cellen van de gyrus
dentatus. (Mustafa et al., 2008)
De meest kwetsbare cellen voor verschillende chemotherapeutica zijn de zelfvernieuwende neurale
precursorcellen (NPC’s) die de directe voorlopers van alle gedifferentieerde celtypes van het centraal
zenuwstelsel zijn en de niet-delende volwassen oligodendrocyten die de myeline vormen. In
diermodellen werd bij een eenmalige toediening van chemotherapeutica een initiële stoornis gezien
van de celproliferatie en een verhoogde celdood, gevolgd door een duidelijke rebound in
celproliferatie die doet vermoeden dat er een beperkt herstel mogelijk is. Na herhaaldelijke toediening
van chemotherapeutica werd onderdrukking van de celdeling op lange termijn gezien met verhoogde
celdood in de subventriculaire zone, de hippocampus en de grote wittestofbanen. (Dietrich et al., 2008)
7.1.2.
Metabole abnormaliteiten
Zoals ook andere geneesmiddelen dat kunnen induceren sommige chemotherapeutica metabole
stoornissen. Deze veranderingen in metabolisme kunnen een effect hebben op de cognitie, en dit op
veel verschillende manieren (Meyers en Perry, 2008). Enkele hiervan worden verderop besproken.
Een encephalopatisch beeld wordt soms gezien bij intrathecale vincristine, bij cyclofosfamide dat het
syndrome of inappropriate ADH (SIADH) induceert, bij L-asparaginase, streptozocine en
corticosteroïden die hyperglycemie veroorzaken en bij cisplatine waarbij een zoutverliezende
nefropathie wordt gezien.
Bij allogene beenmergtransplantatie kan door een intestinale GVHD een thiaminedeficiëntie optreden
met een Wernicke-encefalopathie tot gevolg of electrolietstoornissen met metabole encefalopathie.
(Sostak et al., 2003)
17
7.1.3.
Vasculaire problematiek
•
Microvasculaire schade
De rol van cerebrale microvasculaire schade in de problematiek van chemotherapiegeassocieerde
cognitieve disfunctie wordt al sinds lang gepostuleerd, maar het exacte mechanisme blijft onbekend.
Microvasculaire schade zou op verschillende manieren aanleiding kunnen geven tot verminderd
cognitief functioneren. Cerebrale ischemie, demyelinisatie en oedeem in de cerebrale witte stof zouden
de onderliggende mechanismen zijn. Het soort microvasculaire schade of de directe effecten zouden
onder andere mineraliserende microangiopathie, vasodilatatie, endotheliale schade en ‘stroke-like
leukencephalopathy’ zijn.
Net zoals anemie kan ook microvasculaire schade cerebrale ischemie geven met cognitieve disfunctie
tot gevolg. (Wefel et al., 2008)
Bij chemotherapie met cisplatine zijn er aanwijzingen voor acute en chronische neurovasculaire
schade. Voor de acute schade worden micro-embolen, trombose en vasculitis naar voor geschoven als
mechanismen.
Andere
mogelijkheden
zijn
transiënte
hypercoagulopathie
met
verhoogde
bloedviscositeit en bloedvatocclusie als gevolg en thrombotische microangiopathie. Ook werden
verhoogde levels van circulerende von Willebrand’s factor antigen gevonden (Dietrich et al., 2004).
Lage magnesium levels als gevolg van de behandeling met cisplatine zouden een verhoogde
sensitiviteit van de arteriële gladde spieren voor verschillende medicatie geven met vasospasme tot
gevolg. (Dietrich et al., 2004)
Mineraliserende microangiopathie wordt beschreven als een degeneratie van de cerebrale
microvasculatuur met dystrofische calcificaties in de aangrenzende grijze stof. Typisch begint deze
pathologie in de bloedvaten van het putamen en breidt zich later uit naar de arteriële grensgebieden
van de cortex en in de subcorticale regio’s zoals de basale ganglia (Moleski, 2000).
De lokalisatie van cerebrale schade kan informatie geven over de etiologie van het probleem. In het
corpus callosum zou de weerstand tegen microvasculaire ischemische veranderingen groter zijn dan in
andere plaatsen in de hersenen. De arteria pelicallosa die een voortzetting is van de arteria cerebri
anterior geeft multipele kleine arteriën in bijna rechte hoeken af aan het corpus callosum,
tromboembolische occlusies lijken daardoor onwaarschijnlijk. De multipele anastomosen tussen de
arteria cerebri anterior en posterior garanderen een additionele bescherming tegen ischemische
insulten in het corpus callosum. De beschadigingen aldaar gevonden zouden dus eerder door andere
mechanismen veroorzaakt worden, zoals cisplatinegeïnduceerde vasospasmen (Dietrich et al., 2004).
18
•
Cerebrale trombose
Kanker en kankertherapie kunnen leiden tot coagulatiestoornissen en geven daarbij een verhoogd
risico op veneuze trombo-embolie. Indien de bloedvaten van de hersenen betrokken zijn kan dit leiden
tot typische symptomen van cerebrale veneuze trombose: hoofdpijn, epileptische aanvallen, focale
neurologische afwijkingen, veranderde bewustzijn en papiloedeem. Dit mechanisme werd beschreven
bij L-asparaginase (bij acute lymfoïde leukemie), thalidomide (bij multiple myeloom), tamoxifen (bij
borstkankerpatiënten), en bij erytropoëtinetherapie voor chemotherapiegeïnduceerde anemie (Minisini
2008).
•
Cardiotoxiciteit
De anthracyclines zijn een groep van zeer effectieve chemotherapeutica waarbij cardiotoxiciteit een
grote dosislimiterende factor is. Er wordt een onderverdeling gemaakt in acute, early-onset en lateonset cardiotoxiciteit. (Huang et al., 2010). De anthracyclines hebben een breed antitumoraal spectrum
gaande van solide tumoren tot leukemieën. Er zijn zowel natuurlijk voorkomende (zoals doxorubicin
en daunorubicin) als synthetische (zoals epirubicin en idarubicin) anthracyclines. De mechanismen
van toxiciteit van anthracyclines, die dosisgebonden is, zijn nog maar deels opgeklaard, maar er
worden verschillende hypotheses voorgesteld.
Doxorubicine geeft, door reductie naar het overeenkomstige semiquinone, vorming van vrije radicalen
zoals superoxide en waterstofperoxide. Het doet ook het cardioprotectieve glutathion peroxidase, dat
verantwoordelijk is voor waterstofperoxideafbraak, verdwijnen. Doxorubicine is voorts een krachtige
ijzerchelator en het resulterende ijzer-drugcomplex katalyseert de vorming van het hydroxylradicaal.
(Maradia en Guglin, 2009)
Verder worden ook nog DNA-schade, vermindering van de proteïnesynthese, verhoogde loslating van
catecholamines, veranderingen in het adrenerge systeem en problemen met Ca2+-homeostase vermeld.
Een mogelijke verklaring voor de ernst van de cardiotoxiciteit van doxorubicine is het feit zijn dat ook
de cardiale progenitorcellen aangetast worden. Dit zou gebeuren via de simultane activatie van
transcriptionele regulatoren die multipotentialiteit bevorderen en differentiatie triggeren (De Angelis et
al., 2010).
De gevolgen van cardiotoxiciteit zijn onder andere myopericarditis, aritmie, pericardiale effusie,
cardiomyopathie, congestief hartfalen (Maradia en Guglin, 2009) die op hun beurt voor cognitieve
deterioratie zorgen (Meyers en Perry, 2008).
19
7.1.4.
Anemie
Cognitieve disfunctie kan veroorzaakt worden door cerebrale hypoxie. Anemie is een situatie waarin
dit zuurstoftekort van de hersenen kan optreden, met vermoeidheid, concentratiestoornissen, en
vermindering van de verwerkingssnelheid, de verbale vloeiendheid en het verbaal geheugen (Meyers
en Perry, 2008).
Anemie bij de kankerpatiënt is een ondergediagnosticeerd en onderbehandeld probleem. De oorzaak is
ten dele te zoeken bij het feit dat er geen samenhangende definitie is van anemie-gerelateerde
problemen, mede omdat anemie een grote range aan symptomen kan veroorzaken die soms subtiel zijn
of moeilijk te meten. De symptomen behelzen onder andere moeheid, hoofdpijn, vermindering van de
levenskwaliteit (Quality of Life, QoL) en cognitieve stoornissen.
Het is belangrijk te onderkennen dat de anemie zowel het gevolg kan zijn van het maligne proces als
van de chemotherapie, maar dat ook andere factoren aan de basis kunnen liggen en dus uitgesloten
dienen te worden, vooral functioneel ijzer tekort.
Mogelijke mechanismen van chemotherapiegeïnduceerde anemie zijn onder andere een verminderde
erytropoëtineproductie en schade aan progenitorcellen en mature hematopoëtische cellen. (Jansen et
al., 2005)
Hoewel dit probleem ondergediagnosticeerd en onderbehandeld, is de therapie meestal vrij eenvoudig.
Management van de kankergeassocieerde anemie moet inhouden dat enerzijds de onderliggende
oorzaak behandeld wordt en anderzijds verbetering en monitoring van de ijzerbloedwaarden, met
eventueel bloedtransfusies of toediening van erytropoësestimulerende factoren (erythropoiesis
stimulating agentia, ESA).
Dat de kankergerelateerde anemie neurocognitieve stoornissen geeft werd aangetoond in een
gerandomiseerde studie. Er was significante verbetering van de cognitieve functie na toediening van
epoëtine alfa vergeleken met placebo bij borstkankerpatiënten die anthracyclineachtige adjuvante of
neoadjuvante chemotherapie kregen. De verbeteringen waren geassocieerd aan hogere Hb-waarden.
Hierbij werden ook hogere QoL-scores opgemeten. (Cunningham, 2003; O’Shaughnessy, 2003) Er
zijn evenwel studies die deze bevindingen tegenspreken (Ricard et al., 2009).
20
7.1.5.
DNA-beschadiging: oxidatieve schade
DNA-beschadiging geschiedt door een oxidatief proces. Oxidatieve schade wordt veroorzaakt door
een verstoring van het evenwicht in de pro-oxidant-antioxidantbalans in het voordeel van de prooxidanten. Indicators van oxidatieve stress zijn onder andere beschadigde DNA-basen,
proteïneoxidatieproducten en lipideperoxidatieproducten (Sies, 1991). Oxidatieve schade kan alle
componenten van de cel aantasten en kan de functie van cellen in het gedrang brengen, inclusief
neuronen.
Aantasting van de integriteit van het DNA door oxidatieve schade met apoptose van de kankercel tot
gevolg is (deels) het werkingsmechanisme van veel chemotherapeutica. Ook normale cellen,
waaronder deze van het centraal zenuwstelsel worden hierdoor aangetast. Chemotherapie werd
geassocieerd
met
niet-transferrinegebonden
ijzer,
vrije
radicalen
en
gereduceerde
antioxidantcapaciteit, die allen de oxidatieve stress en dus de DNA-schade verhogen.
Er zijn verschillende hypothesen over hoe DNA-schade tot schade aan het centraal zenuwstelsel kan
leiden. Het centraal zenuwstelsel zou door zijn specifieke taken verhoogd blootgesteld worden aan
oxidatieve stress omwille van een hoge endogene metabole omzet en dus een verhoogde productie van
reactieve zuurstofverbindingen (reactive oxigen species, ROS). Om ‘redox homeostase’ te behouden
moeten neuronale cellen de verhoogde oxidatieve stress compenseren met behulp van
antioxidantensystemen of reductanten zoals superoxidedismutase (SOD) en gereduceerd glutathion
(GSH). Ook moeten zij de laagst mogelijke mutatieratio in het mitochondriaal genoom behouden door
het beschadigde mitochondriaal DNA (mtDNA) efficiënt te herstellen. Mitochondriaal DNA zou
gevoeliger zijn aan oxidatieve stress dan chromosomaal DNA omdat het dichter bij de grootse bron
van vrije radicalen in de cel ligt, namelijk de mitochondriale respiratoire keten. Schade aan het
mitochondriaal DNA zou leiden tot fouten in de peptiden die hierdoor gecodeerd worden en dit zou op
zijn beurt aanleiding geven tot een verminderde productie van adenosinetrifosfaat (adenosine
triphosphate, ATP), een verhoogde productie van schadelijke ROS en uiteindelijk apoptose van de
neuronale cel. (Harrison et al., 2005)
De totale oxidatieve stress die een cel te verduren krijgt is dus deels endogeen, wordt ook door
chemotherapeutica beïnvloed, maar nog veel andere factoren zoals straling, hoge alcoholinname,
roken en obesitas zijn ook betrokken (Emerit et al., 2004). Hogere ratio’s van oxidatieve schade
werden ook gevonden bij vrouwen met borstkanker en bij honden met lymfomen.
Onderzoek wees uit dat sommige polymorfismen die een storing geven in het herstel van beschadigd
DNA gelinkt zijn aan een verhoogd kankerrisico. Ataxia teleangiectatica en xeroderma pigmentosum,
21
ziekten die veroorzaakt worden door een genetisch defect in DNA-herstelmechanismen, geven
cognitieve en andere neurologische symptomen én geven een verhoogd risico op kanker. Samen met
het feit dat in sommige studies een verminderd cognitief functioneren werd vastgesteld voor de
aanvang van de chemotherapie wijst dit er op dat ook genetische factoren overwogen moeten worden
bij kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie en cognitieve stoornissen ontwikkelen.
(Ahles en Saykin, 2007; Chen et al., 2007)
7.1.6.
Telomeerverkorting
Telomeerverkorting treedt op met 20 tot 200 baseparen per DNA-replicatie, wat op een cruciaal punt
leidt tot celveroudering en uiteindelijk apoptose. De snelheid van deze telomeerverkorting kan
beïnvloed worden door verschillende factoren zoals genetische variatie, oxidatieve stress en
chemotherapie.
De mechanismen van chemotherapiegeïnduceerde telomeerverkorting die vooropgesteld worden zijn
telomeerverlies geassocieerd aan proliferatie van cellen die beschadigd zijn door de chemotherapie,
inhibitie van telomerase, modificatie van de telomeerstructuur, en het genereren van reactieve
zuurstofverbindingen (Beeharry en Broccoli, 2005). Uiteindelijk heeft dit een effect op de cognitie
door een versnelde veroudering ofwel door een algemeen effect van telomeerverkorting op biologische
systemen en genoomstabiliteit ofwel door een direct effect op telomeerlengte in neuronen. Het zijn
vooral de gliacellen van het centraal zenuwstelsel die hiervoor gevoelig zijn omdat zij in tegenstelling
tot de andere neuronale cellen mitotisch blijven. Deze aantasting heeft een langdurig effect op de
cognitie. (Ahles en Saykin, 2007)
Onderzoek naar deze mechanismen is veelvuldig aan de gang op de domeinen van veroudering, ziekte
van Alzheimer, etc.
7.1.7.
Storingen van excitatoire neurotransmitters
Veranderingen op het vlak van neurotransmitters zijn bij verschillende vormen van chemotherapie
gerapporteerd (Wefel et al., 2008). Deze veranderingen kunnen hun repercuties hebben op de cognitie.
Ook in de psychiatrie kunnen verschillende aandoeningen, zoals bijvoorbeeld schizofrenie, uitgelegd
worden aan de hand van een verstoorde functie van de neurotransmissie (Hengeveld en van Balkom,
2009). Verhoogde of verlaagde niveaus van bepaalde neurotransmitters kunnen de functie van de
hersenen compromiteren, en zeer sterk verhoogde neurotransmitterniveaus kunnen zelfs voor
neuronale celdood zorgen via excitotoxiciteit. (Madhyastha et al., 2002; Wefel et al., 2008)
22
Excitotoxiciteit is een fenomeen waarbij de neuronale cel in apoptose gaat wanneer in de synaptische
spleet de concentratie neurotransmitter (het excitotoxine) voor een te lange tijd te hoog is. Verhoogde
calciuminflux induceert een aantal enzymen (zoals fosfolipasen, endonucleasen, en proteasen) die de
structuren van de neuronale cel (cytoskelet, membraan, DNA) dusdanig beschadigen dat deze in
apoptose gaat. Dit mechanisme is goed gekend bij de glutamaatreceptoren zoals de NMDA-receptor
(N-methyl-D-asparaginaatreceptor) en de AMPA-receptor (α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazolepropionaatreceptor).
7.1.8.
Interferentie met axonaal transport
Axonaal transport is het geleid transport van organellen en moleculen langs het axoplasma van
zenuwcellen. Het is een snel en energieverbruikend transport dat anterograad of retrograad kan
gebeuren. (Alberts et al., 1994; van Everdingen, 1998)
Taxanen hyperstabilizeren de cross-linking van microtubulussubunits met als gevolg interferentie met
het axonaal transport. Dit gaat via twee mechanismen. Verhoogde stabiliteit van de microtubuli
vermindert enerzijds de mogelijkheid van de cel om het cytoskelet dynamisch te reorganiseren.
Anderzijds vindt er formatie van kristallijne schikking van microtubulussubunits plaats in de cel of het
axon. (Windebank en Grisold, 2008)
7.1.9.
Rol van cytokines
Cytokines zijn proteïnen die vrijgesteld worden door geactiveerde immuuncellen in respons op
inflammatie, stress of directe schade aan neuronen. (Jansen et al., 2005)
Cytokines passeren de bloed-hersenbarrière niet omdat zij relatief groot en lipofoob zijn. Ook zijn veel
chemotherapeutica niet in staat om de BHB door te geraken. Toch hebben cytokines bij een hele reeks
chemotherapeutica een invloed op de hersenen en dit op verschillende manieren.
Bij chemotherapeutica die de BHB kunnen passeren of bij een disfunctionele BHB is de schade aan de
neuronen rechtstreeks of kunnen systemische cytokines de hersenen bereiken.
Maar ook indien dit niet het geval is kunnen systemische cytokines in het centraal zenuwstelsel een
effect hebben. Dit kan via passieve diffusie op plaatsen die niet door de bloed-hersenbarrière
beschermd worden zoals de circumventriculaire regio’s. Ook actief transport zou betrokken kunnen
zijn. Het is ook mogelijk dat door het chemotherapeuticum de productie van prostaglandines
23
gestimuleerd wordt en deze kunnen de hersenen aanzetten tot cytokinesynthese (secundaire cytokine
activiteit). (Jansen et al., 2005)
De mechanismen waarop de cytokines de cognitie beïnvloeden zijn verscheiden. Er is evidentie van
specifieke receptoren voor IL-1, IL-6 en TNF-α. Cytokines zouden door interactie tussen neuronen en
gliacellen neuronale regeneratie of neurodegeneratie faciliteren. Neuronale schade kan ook tekorten in
neurotransmitters teweegbrengen. Cytokinegeïnduceerde anemie is te verklaren door verminderde
vorming van erytrocytenkolonies in antwoord op erytropoëtine, door een verminderde levensduur van
de erytrocyten, door inhibitie van erytropoëtineproductie en door gestoord ijzergebruik. (Jansen et al.,
2005) Pro-inflammatoire cytokines zouden ook via verstoring van de neuroendocriene functie de
cognitie beïnvloeden (Wefel et al., 2004a).
De wijze waarop verschillende chemotherapeutica de loslating van gelijkaardige cytokines induceren
zou door een gemeenschappelijk mechanisme zijn, namelijk de activatie van ‘p38 mitogen-activated
protein kinase’, een kinase dat betrokken is in celdifferentiatie en apoptose (Wefel et al., 2008). Deze
verschillende cytokines zouden een gemeenschappelijke activatie geven van nuclear factor-kappa B,
wat verantwoordelijk zou zijn voor het optreden van kankergerelateerde symptomen.
De symptomen die cytokines teweeg kunnen brengen worden uitgelegd door het concept
‘sicknessbehaviour’.
Een twee- tot driemaal verhoogd level van circulerende cytokines zou
symptomen van zwakheid, verminderde mobiliteit, malaise, anorexie, onvermogen tot concentratie,
lusteloosheid en verminderd leervermogen teweegbrengen. De hersenen interpreteren deze verhoogde
niveaus van pro-inflammatoire cytokines als signalen van ziekte, mobiliseren alle middelen in de
verdediging tegen infectie en weefselschade en geven zo aanleiding tot ‘sicknessbehaviour’. (Maier en
Watkins, 1998; Jansen et al., 2008)
7.1.10. Hormonale mechanismen
Veranderingen in hormonale status kan op verschillende manieren teweeg gebracht worden door
kankertherapie. Enerzijds door de verschillende hormoontherapieen, anderzijds door behandelingen
die het geslachthormoonsysteem op een bepaald niveau aantasten (bv. alkylerende chemotherapeutica
en doxorubicin die de functie van de ovaria verminderen). Veranderingen in het hormonale milieu
wordt onder andere in verband gebracht met neurocognitieve afwijkingen en gedragsstoornissen.
Oestrogeenreceptoren worden gevonden in verschillende delen van de hersenen die betrokken zijn in
het cognitief functioneren: de hypothalamus, de anterieure hypofyse, de amygdala en CA1 (cornu
24
amonis 1) van de hippocampus. Deze laatste draagt ook testosteronreceptoren en het is onduidelijk of
de positieve effecten op cognitie door testosteronsupplementatie bij oudere mannen (Cherrier et al.,
2001) toe te schrijven is aan binding aan de androgeenreceptoren, aan binding aan de
oestrogeenreceptoren na omzetting via aromatisatie naar oestradiol of aan beide. (Wefel et al., 2004a)
Tamoxifen beïnvloedt de cognitie niet enkel door de werking die het heeft via het oestrogeensysteem,
maar het heeft ook een effect op verschillende neurotransmittersystemen (o.a. serotonine en dopamine)
en cytokinesystemen (o.a. IL-1β, IL-6, IFNγ, TNF).
Bij LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone)-agonisten (leuprolide, goserelin) die gebruikt
worden in de behandeling van prostaatkanker werd bij de studies die een negatief cognitief effect
aantoonden vooral veranderingen in spatiale processing en visueel geheugen getoond. Bij 50 procent
van de mannen die behandeld werden LHRH-agonisten werd verminderd cognitief functioneren
vastgesteld. (Green et al., 2002; Wefel et al., 2008)
7.2. Biologisch substraat
7.2.1.
Grijze stof afwijkingen
Corticale atrofie wordt gekarakteriseerd door een onregelmatig neuronaal verlies dat alle zes de
corticale lagen betreft en leidt tot dilatatie van de ventrikels of de subarachnoïdale ruimte.
Cerebellaire sclerose wordt getypeerd door atrofie en een grotere vastheid van de betrokken regio’s
van het cerebellum, met vlekkerig of diffuus verlies van neuronen en secundair verlittekening.
(Moleski, 2000)
7.2.2.
Witte stof afwijkingen (Leukoencefalopathie)
Leukoencefalopathie is een brede term die wordt gebruikt voor pathologische toestanden met
afwijkingen van de cerebrale witte stof. Het is hoofdzakelijk de myeline die wordt aangetast en dit kan
gebeuren door een direct toxisch effect op de myeline, door schade aan de oligodendrocyten zodat de
aanmaak van myeline in het gedrang komt, of door een verhoogde capillaire permeabiliteit met
oedeem en vervolgens ook demyelinisatie tot gevolg.
De symptomatologie is afhankelijk van de ernst van aantasting. Meestal is de witte massa die instaat
voor de cognitieve functie betrokken in het pathologische proces. Afwijkingen van de witte massa
geeft disfunctie van de neurotransmissie met verminderde conductie en een vertraagde cognitie. De
25
leukoencephalopathie kan transiënt of permanent zijn, en herstel is afhankelijk van het feit of er al dan
niet neuronale verliezen zijn. (Jansen et al., 2005; Filley, 1999)
De diagnose van toxische leukoencefalopathie is niet altijd gemakkelijk omdat cerebrale neoplasmata
met geassocieerd oedeem, progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML), de ziekte van
Binswanger, en metachromatische leukodystrofie het beeld kunnen nabootsten. Ook kunnen toxische
agentia latente ziektes aan het licht brengen zoals multiple sclerose (MS) en kan radiotherapie reeds
bestaande demyeliniserende pathologie van de hersenen verergeren. Verder is het belangrijk
onderscheid te maken met volgende oorzaken van leukoencefalopathie: cobalaminedeficiëntie,
metabole storingen, infectieuze ziekten, hersentraumata, hydrocefalus met normale druk, tumoren van
de witte stof en leukodystrofiëen. In de praktijk kan men zich voor de diagnose baseren op de relatie in
tijd tussen de toediening van de potentieel schadelijke agentia, de symptomen en de afwijkingen op
beeldvorming; verder zijn het diffuse karakter van de neurologische syndromen, de dosisresponsrelatie en verbetering of verdwijnen van symptomen na afbouwen of stoppen van de therapie
indicatief. (Filley, 1999)
Een specifieke beeld dat in het bijzonder gezien werd bij kinderen met leukemie die werden behandeld
met intrathecaal methotrexaat (IT MTX) is de ‘delayed leukoencephalopathy with stroke-like
presentation’ (DLEPS). Het is een transiënte vorm van leukoencefalopathie die doet denken aan een
cerebrovasculair accident. Geavanceerde medische beeldvorming helpt hierbij om de precieze
etiologie in kaart te brengen. Een vasculopathische etiologie wordt niet ondersteund door de
bevindingen met diffusie-MRI omdat de laesies de grensgebieden van vasculaire bevloeiing
overschrijden.
Men denkt aan een transiente en op zijn minst deels reversibele metabole
encefalopathie die leidt tot een cytotoxisch oedeem in de cerebrale witte stof. Accumulatie van
watermoleculen tussen de myelinelamellen zou restrictie van de diffusie kunnen geven en zo een
verminderd signaal op ‘Apparent Diffusion Coefficient (ADC) maps’. In tegenstelling tot de complete
resolutie van symptomen na 1 tot 4 dagen met daarbij een normalisatie van de ADC-bevindingen,
werden frequent persisterende witte stof abnormaliteiten gevonden bij fluid attenuated inversion
recovery (FLAIR) -beeldvorming. (Baehring en Fulbright, 2008)
7.2.3.
Encefalopathie
Encefalopathie verwijst naar een syndroom van globale hersendisfunctie, het kan veroorzaakt worden
door verschillende ziektes en verschillende mechanismen. De klinische tekenen waarmee patiënten
presenteren zijn veranderde mentale status en verschillende andere symptomen zoals motorische
incoördinatie, insulten, tremoren en lethargie kunnen aanwezig zijn. (Minisini, 2008b)
26
7.2.4.
Cognitieve
functies
en
hersenregio’s
die
relevant
zijn
voor
chemotherapiegeïnduceerde cognitieve veranderingen.
Tabel 4. Cognitieve functies en gebieden van de hersenen die relevant
chemotherapiegeïnduceerde cognitieve veranderingen. (Ahles en Saykin, 2007)
•
zijn
voor
Geheugen
o Werkgeheugen
De mogelijkheid om tijdelijk informatie op te slaan en te manipuleren. (bilaterale prefrontale en
pariëtale regio's)
o
Episodisch geheugen
Het vermogen om te leren en om nieuwe contextafhankelijke informatie te behouden. (mediale
temporale kwabben en prefrontale cortex)
o
‘Remote memory’
De mogelijkheid om herinneringen op te halen uit het verleden. (frontale en temporale
kwabben)
•
Modaliteitspecifiek geheugen
o Verbaal geheugen
Geheugen voor woorden en verhalend materiaal dat mondeling of schriftelijk gepresenteerd
wordt. (linker hemisfeer)
o
Visueel geheugen
Geheugen voor objecten, gezichten, figuren of locaties die visueel gepresenteerd worden.
(rechter hemisfeer)
•
Uitvoerende functie
Het controlesysteem dat instaat voor het regelen van andere cognitieve processen, met inbegrip van
planning, het aanleren van regels, het initiëren van een passende actie, remming van concurrerende
reacties en selecteren van relevante informatie. (bilaterale dorsolaterale prefrontale cortex)
•
Verwerkingssnelheid
De snelheid en efficiëntie waarmee informatie wordt aangewend bij het uitvoeren van een taak (frontale
subcorticale netwerk).
•
Visuele, ruimtelijke en constructieve mogelijkheden
Het vermogen om twee- en driedimensionale objecten te visualiseren en te manipuleren. (rechter
pariëtale en bilaterale frontale regio's)
•
Aandacht en concentratie
Aandacht is het vermogen om te focussen op bepaalde informatie of stimuli op hetzelfde tijdstip terwijl
men andere informatie of stimuli negeert. Concentratie verwijst naar het vermogen om de aandacht te
houden zonder afgeleid te worden door concurrerende prikkels. (frontale subcorticale netwerk).
•
Reactietijd
o Eenvoudige reactietijd is de tijd die nodig is voor een persoon om te reageren op een stimulus
o
•
(bijvoorbeeld het indrukken van een toets als een licht gaat). (frontale subcorticale netwerk)
Complexe reactietijd of keuzereactietijd is de latentietijd voordat een beslissing wordt
genomen in verband met een stimulus (bijvoorbeeld beslissen of een opeenvolging van letters
een woord vormt). (frontale subcorticale netwerk)
Motorische snelheid en beweeglijkheid
De snelheid en nauwkeurigheid waarmee een persoon eenvoudige motorische taken uitvoer en objecten
manipuleert (bijvoorbeeld het plaatsen van pinnen in de gaten op een bord). (bilaterale frontale en
piramidale en extrapiramidale motorische systemen)
27
7.3. Voorbeelden uit de hemato-oncologie
Daar waar literatuur en hypotheses over mogelijke mechanismen talrijk zijn, is er over de
achterliggende moleculair-biologische mechanismen weinig bekend. Nochtans is kennis en inzicht
hieromtrent essentieel om het probleem van chemotherapiegeïnduceerde neurocognitieve afwijkingen
aan te pakken. Ook de verscheidenheid in mechanismen waarmee één chemotherapeuticum de cognitie
kan veranderen wordt geïllustreerd. We beperken ons hier tot de evidentie die ter beschikking is in het
domein van de hemato-oncologie.
7.3.1.
Adriamycine
Neurotoxiciteit door adriamycine is gebaseerd op het mechanisme van adriamycinegemedieerde
nitratie van manganese superoxide dismutase (MnSOD) in het centraal zenuwstelsel. Adriamycine
(ADR, Doxorubicine) is een antitumoraal chemotherapeuticum dat onder andere gebruikt wordt bij
hematologische maligniteiten. Het passeert de bloed-hersenbarrière niet. Het gebruik is
dosisgelimiteerd omwille van cardiotoxiciteit door productie van reactieve zuurstofverbindingen in
hartweefsel.
ADR beschadigt het centraal zenuwstelsel op verschillende manieren, onder andere via systemische
loslating van cytokines en daaropvolgende generatie van reactieve zuurstof- en stikstofverbindingen
(reactive oxygen and nitrogen species, RONS) in de hersenen. Een ander mechanisme is de ADRgemedieerde nitratie van MnSOD. Het ADR-geïnduceerd circulerend IFN-alfa medieert inductie van
het induceerbare NOS (iNOS) waardoor NO vrijkomt in het hersenweefsel en dit NO leidt tot een
vermindering van mitochondriale functie. MnSOD is een antioxidant verdedigingsmechanisme in de
mitochondria, maar wordt door ADR geïnactiveerd door middel van nitratie. (Tangpong et al., 2007)
7.3.2.
Interferon-alfa
Interferon-alfa (IFN-alfa) is een cytokine dat gebruikt wordt om een ‘natuurlijk’ immunologisch
antwoord te induceren tegen maligniteiten zoals bijvoorbeeld vroeger bij CML. Het gebruik van IFNalfa zou symptomen geven die compatibel zijn met frontale subcorticale disfunctie, in het bijzonder in
combinatie met andere chemotherapeutica (Wefel et al., 2008).
De mechanismen die vooropgesteld worden zijn veranderingen in het endocrien systeem, disregulatie
van neurotransmittersystemen en activatie van secundaire cytokinepathways. Daarnaast treden bij
IFN-alfatherapie ook moeheid en psychiatrische symptomen op.
28
IFN lijkt structureel en functioneel op het adrenocorticotroophormoon (ACTH) en stimuleert dus
cortisolloslating in het bloed, wat een verstoring van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras geeft met
stemmingsveranderingen als gevolg. Verstoring van de hypothalamus-hypofyse-schildklieras zou
eveneens gemoedsveranderingen en cognitieve disfunctie geven.
Ook via inductie van andere cytokines (vooral IL-1, IL-2, IL-6, en TNF) zouden voorgenoemde assen
beïnvloed worden. Cytokines (bv. IL-2) zouden evenwel ook de serotonineniveaus in de prefrontale
cortex moduleren (Meyers en Perry, 2008).
Interferon vertoont ook structurele gelijkenissen met endogene opioïden en stimuleert daardoor
rechtstreeks het opioïdreceptorsysteem. De verschillende subtypes van opioïde receptoren worden in
de hersenen, het ruggenmerg en de gastro-intestinale tractus gevonden en veel van de nevenwerkingen
van IFN zouden hierdoor verklaard kunnen worden. De opioïderge werking van IFN zou ook
neurotransmittersystemen (bv. dopamine, serotonine) beïnvloeden. (Scheibel et al., 2004)
In dit opzicht werd gevonden dat naltrexone (het langwerkend analoog van naloxon) de neurotoxische
nevenwerkingen van IFN-therapie bij hematologische maligniteiten kan verminderen. (Valentine et al.,
1995). Naltrexone is een opioïdreceptor-antagonist die onder andere gebruikt wordt voor de
behandeling van alcohol- of opioïdafhankelijkheid.
Moeheid komt bij 70 tot 100% van de patiënten behandeld met IFN-alpha voor en wordt als het ergste
neveneffect beschouwd, het blijft meestal persisteren voor de duur van de behandeling. De andere
symptomen behelzen vooral depressie en komen onafhankelijk van de moeheid voor, ze worden
gerapporteerd in 15 to 50% van de patiënten. (Meyers en Perry, 2008; Wefel et al., 2008)
7.3.3.
CI-980
CI-980, een synthetisch chemotherapeuticum dat structureel en functioneel gelijkaardig is aan
colchicine, stopt de mitose in de metafase door binding op het tubuline. Het is een krachtig nietreversibel neurotoxine dat de bloed-hersenbarrière kan passeren. CI-980 beschadigt, net zoals
colchicine, selectief de cholinerge neuronen in de hippocampus en basale voorhersenen en geeft
daardoor geheugenstoornissen (Meyers et al., 1997). Andere nevenwerkingen door neurotoxiciteit die
gevonden werden bij patiënten behandeld met CI-980 zijn stemmingsveranderingen (lusteloosheid,
depressiviteit en irritabiliteit), evenwichtsstoornissen, duizeligheid, lichthoofdigheid, verwardheid,
delirium, desoriëntatie, hallucinaties, onduidelijke spraak, moeilijkheden met het zich uitdrukken en
urine-incontinentie. Deze symptomen verdwenen allemaal binnen de twee dagen. (Rowinsky et al.,
1997)
29
7.3.4.
Methotrexaat
Methotrexaat (MTX) dat oraal wordt toegediend penetreert de bloed-hersenbarrière niet; standaard
intraveneuze dosissen doen dit slechts miniem, hoewel het optreden van encefalopathie hierbij toch
beschreven wordt. Bij hoge dosissen intraveneus toegediend MTX werd een acute encefalopathie met
verwardheid, desoriëntatie en veranderd gedrag waargenomen. Bij deze hoge dosissen werden in het
cerebrospinaal vocht concentraties van MTX gemeten die boven de cytotoxische grens zitten (Jansen
et al., 2005). Leukemie met meningeale infiltratie vereist therapie die gericht is op het centraal
zenuwstelsel: intrathecale toediening. (Madhyastha et al., 2002)
Methotrexaat is een folaatantagonist en inhibeert dihydrofolaatreductase, met een deficiëntie van Sadenosylmethionine (SAM) tot gevolg die op zijn beurt een demyelinisatie teweeg brengt.
Polymorfismen in genen die een functie hebben in het metabolisme van methionine zouden hiervoor
een groter risico op neurotoxiciteit betekenen.
Methotrexaat geeft ook aanleiding tot hyperhomocysteïnemie, hoge niveaus van neurotransmitters
(homocysteïnezuur, cysteïnesulfinzuur, homocysteïnesulfonzuur) en toxische niveaus van adenosine.
Deze leiden tot mineralizerende microangiopathie in de witte stof, NMDA-gemedieerde
excitotoxiciteit en veranderingen in hersenmonoamines (noradrenaline, dopamine, serotonine) (Wefel
et al., 2008).
Veranderde niveaus van hersenmonoamines kunnen te wijten zijn aan een cytotoxisch effect of aan
een verstoorde synthese. MTX-geïnduceerde verstoring van het metabolisme van het coenzyme
biopterine interfereert met de synthese van tyrosine en met dede hersenmonoamines dopamine en
noradrenaline.
Astrogliale cellen zijn betrokken in herwinning van neurotransmitters, ze accumuleren monoamines en
dit met een verschillende affiniteit. Zo verzorgen zij het monoaminetransportsysteem dat nodig is voor
de activatie van centrale dopamineloslating. Inhibitie van dihydrofolaatreductase kan de celdeling van
astrogliale cellen compromiteren en zo verandering geven in de niveaus van hersenmonoamines.
(Madhyastha et al., 2002)
Voor het leukoencefalopathische beeld dat optreedt bij MTX worden twee hypotheses geformuleerd.
Een vasculopathische hypothese waarbij endotheliale schade optreedt door langdurige inwerking van
het intrathecale MTX op de bloedvaten met verstoring van vasculaire functie tot gevolg. Een andere
hypothese is dat radiotherapeutische bestraling van het centrale zenuwstelsel de bloed-hersenbarrière
aantast en zo MTX toelaat te diffunderen naar het centraal zenuwstelsel waar er inhibitie gebeurt van
een lipide dat een grote component van myeline is. (Moleski, 2000)
30
Corticale atrofie wordt regelmatig gevonden bij profylactische behandeling met MTX van het centraal
zenuwstelsel, dit kan leiden tot dilatatie van de ventriculaire of subarachnoïdale ruimte.
Cerebellaire sclerose werd eveneens beschreven bij MTX. Het mechanisme hiervan zou ofwel
rechtstreeks zijn ofwel via het preferentieel sensitizeren van de cerebellaire cortex zodat het meer
vatbaar is voor scleroserende factoren.
7.3.5.
Bortezomib
Bortezomib, een polycyclisch derivaat van boorzuur, is een chemotherapeuticum dat onder andere
gebruikt wordt in de behandeling van multiple myeloom. Of bortezomib al dan niet de bloedhersenbarrière passeert is onduidelijk. Op basis van studies bij dieren lijkt dit niet het geval of zou dit
slechts heel beperkt te zijn. De relevantie hievan bij mensen is onbekend (Mele et al., 2007; Gilardini
et al., 2008; EMA, 2004). Een pijnlijke perifere neuropathie is een frequente nevenwerking van
bortezomib. (Meregalli et al., 2009; Kannarkat et al., 2007)
Bortezomib blokkeert het proteasoomsysteem en inhibeert daardoor cellulaire eiwitdegradatie. Het
proteasoom dat geinhibeerd wordt is 26S proteasoom dat in zoogdieren gevonden wordt en deel
uitmaakt van de ubiquitinegemedieerde proteïnedegradatiepathway. Het reguleert de homeostatische
levels van vele intracellulaire proteïnen die onder andere betrokken zijn bij de regulatie van de
celcyclus en apoptose. Bortezomib inhibeert het 26S proteasoom, en verhindert hiermee de afbraak
van de NF-κB-inhibitor (IκB). NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)
is een eiwitcomplex dat de transcriptie van DNA controleert, het wordt in bijna alle cellen gevonden
(Gilardini et al., 2008). Verminderde activiteit van NF-κB downreguleert de expressie van eiwitten die
celdeling en proliferatie bevorderen. Bortezomib bindt ook de tumor necrosis factor receptor type 1.
Bortezomib maakt de kankercellen gevoelig aan apoptoseïnductie en reduceert de snelheid van
celdeling. (Windebank en Grisold, 2008)
Een mogelijke manier waarop bortezomib het centraal zenuwstelsel schade zou kunnen toebrengen
kan verklaard worden door een onevenwicht tussen proteïnesynthese en -degradatie, een kenmerk dat
bij verschillende neurodegeneratieve ziekten (zoals Alzheimerdementie, de ziekte van Parkinson en
Lewy body dementie, amyotrofe lateraalsclerose (ALS), de ziekte van Huntington, de ziekte van
Creutzfeldt-Jacob en de overdraagbare spongiforme encefalopathieën) wordt gevonden.
Het mechanisme van de perifere neuropathie, een grote dosislimiterende factor, zou te maken hebben
met demyelinisatie. (Gilardini et al., 2008)
31
7.3.6.
Cisplatine
Cisplatine is een DNA-alkylerende platinumcomponent. DNA-alkylering resulteert in crosslinking van
DNA en uiteindelijk apoptose.
Hypomagnesiemie en andere elektrolietenveranderingen zijn een gevolg van cisplatinegeinduceerde
renale tubulaire schade (Dietrich et al., 2004).
7.3.7.
Vincristine
Vincristine is een chemotherapeuticum uit de groep van de vinca alkaloïden dat wordt gebruikt bij de
behandeling van leukemieën en verschillende andere soorten maligniteiten. Het wordt intraveneus
toegediend, vaak in combinatie met andere chemotherapeutica. Vincristine is een middel dat de
microtubuli doet depolymeriseren en zijn antineoplastisch effect uitoefent door de mitotische celdeling
te stoppen in de metafase. Op dezelfde manier worden de neurotubuli aangetast met neurotoxiciteit tot
gevolg. Ook het axonaal transport wordt op deze manier verhinderd. De neurotoxiciteit is
dosisafhankelijk en reversibel. Vincristine passeert de bloed-hersenbarrière niet in significante
hoeveelheid en de meest frequente bijwerkingen zijn dan ook perifere neuropathieën. Er werd
beschreven dat accidenteel intrathecaal ingespoten vincristine leidt tot een beeld van ascenderende
‘radiculomyeloencefalopathie’, meestal met de dood tot gevolg. (Qweider et al., 2007; Park et al.,
2008)
7.3.8.
Cytosine arabinoside
Cytosine arabinoside (Cytarabine, Ara-C) is een pyrimidineantagonist die de synthese van cytosine,
thymidine en uridine inhibeert. Fludarabine is een gelijkaardige molecule.
Terminaal gedifferentieerde neuronen synthetiseren geen DNA en kunnen dus niet via dit mechanisme
aangetast worden. Toch kunnen hoge doses Ara-C, fludarabine, of een combinatie van beide
encefalopathie en myelopathie veroorzaken (Windebank en Grisold, 2008).
Recent onderzoek bij ratten toont cytarabinegeïnduceerde veranderingen in de neuronale dendritische
structuur die suggestief is voor veranderingen in synaptische connectiviteit Het exacte onderliggende
mechanisme is evenwel onbekend. Oxidatieve DNA-schade zou een potentiële oorzaak zijn. Ara-C
kan de productie van reactieve zuurstofverbindingen verhogen en oxidatieve DNA-schade
veroorzaken in de cerebrale corticale neuronen. (Li et al., 2008).
32
Cytosine arabinoside behoort tot de antimetabolieten. Zij verhinderen de synthese van belangrijke
intermediaire metabolieten, vaak door de inhibitie van enzymen of van RNA- of DNA-synthese.
Meestal
zijn
antimetabolieten
analogen
van
nucleotidebasen
of
interfereren
ze
met
foliumzuurmetabolisme. Het mechanisme van centrale neurotoxiciteit zou ofwel te maken hebben met
een direct toxisch effect ofwel zou er een grotere vatbaarheid geïnduceerd worden voor virale
myeloencefalopathie. (Windebank en Grisold, 2008)
Tabel 5. Antimetabolieten.
•
•
•
Purineanalogen
o azathioprine, mercaptopurine, thioguanine, fludarabine, petnostatine, cladribine
Pyrimidineanalogen
o 5-FU, floxuridine, cytosine arabinoside
Antifolaten
o methotrexaat
8. Neurocognitieve testing
Neurocognitieve testing werd traditioneel gebruikt om de omvang van neurologische uitval door
hersentrauma of neurologische ziekten te meten. Door de komst van neurologische beeldvorming werd
de klemtoon wat verlegd naar het meten van cognitie en gedrag, maar toch zal er voor neurocognitieve
evaluatie een belangrijke taak weggelegd blijven.
Neurocognitieve beoordeling van kankerpatiënten heeft heel wat opportuniteiten: het is mogelijk
kwantitatieve, objectieve metingen uit te voeren van potentieel subtiele veranderingen in cognitieve
functie; het maakt een evaluatie van kosten en baten van therapie mogelijk; het kan progressie van
ziekte voorspellen nog voor er op beeldvorming iets te zien is; en het kan een onderscheid maken
tussen kankergerelateerde cognitieve stoornissen en cerebrovasculair accident, dementie of
stemmingsstoornissen (Meyers en Perry, 2008).
Wegens het grote aanbod aan neurocognitieve testen zal het belangrijk zijn een overwogen keuze te
maken om een goede combinatie van testen te vinden. Om elk domein van de cognitie te testen moet
rekening houden met het specifieke cognitieve domein dat gemeten moet worden, de geschiktheid van
de test voor dat specifieke cognitieve domein, de betrouwbaarheid en validiteit van de test en de
beschikbaarheid van normatieve data ter vergelijking, de sensitiviteit en specificiteit van de test voor
33
een bepaalde conditie, de beschikbaarheid van parallelle vormen wanneer herhaalde testing moet
gebeuren en uiteindelijk de haalbaarheid van de test voor klinisch gebruik (Jansen et al., 2007).
De timing van de neurocognitieve testing is van groot belang. Vooreerst is de pretherapeutische
evaluatie belangrijk om per patiënt een persoonlijk ijkpunt van cognitieve functie te hebben.
Vervolgens moet men de keuze maken wanneer de volgende testings zullen plaatsvinden. Dit zal
afhankelijk zijn van wat men wenst te meten en wanneer men de veranderingen verwacht. Dit kan
verschillen van persoon tot persoon. Hoe meer testmomenten men doet, hoe completer het beeld van
de cognitieve evolutie, maar men moet hierbij rekening houden met leereffecten die kunnen optreden
en de last die neurocognitieve testing met zich meebrengt voor de patiënt. Longitudinale studies zijn
nodig om de gevolgen chemotherapie op de hersenen op lange termijn in het licht te stellen.
Het is mogelijk dat veel van de actueel gebruikte testen niet sensitief genoeg zijn om de soms subtiele
afwijkingen vast te stellen. Dit is van belang wanneer men negatieve testen evalueert.
Studies suggereren dat bepaalde delen van de hersenen eerder aangetast worden dan andere, en dat
sommige delen gespaard blijven, ook hiermee moet rekening gehouden worden (Jansen et al., 2007)
9. Beeldvorming en elektrofysiologische technieken
Tabel 6. Beeldvormingstechnieken.
•
•
beeldvorming
o magnetic resonance imaging (MRI)
T1-gewogen opname
T2-gewogen opname
fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)
voxel-based morphometry (VBM)
diffusion tensor imaging (DTI)
magnetic resonance spectroscopy (MRS)
blood-oxygen level dependent (BOLD)
functional MRI (fMRI)
perfusion MRI (PMRI)
o
single photon emission computed tomography (SPECT)
o
positron emission tomography (PET)
elektrofysiologische technieken
34
Het gebruik van medische beeldvorming in het onderzoek naar neurocognitieve afwijkingen bij
patiënten behandeld met chemotherapie is een logische keuze gezien de verschillende toepassingen die
voorhanden zijn en de vooruitgang die geboekt werd op het domein van de neurologische
beeldvorming. Er is zowel structurele als functionele beeldvorming van de hersenen mogelijk alsook
een combinatie van beide.
Er kan eveneens een koppeling gemaakt worden met neurocognitieve testing. Zo is er evidentie van
compensatoire activatie van hersenstructuren in bepaalde cognitieve processen die de uitkomst op
neurocognitieve testing toch in de normale range houden. Bij bepaalde hersendelen waarvan de functie
aangetast zou zijn door chemotherapie wordt deze overgenomen door een ander deel van de hersenen
dat atypisch is voor deze taak. (ICCTF; Ferguson et al., 2007)
Idealiter zien we de hierboven besproken mechanismen van neurocognitieve schade weerspiegeld in
de bevindingen van de beeldvorming. De eigenschappen van iedere specifieke beeldvormingstechniek
zal dus bepalen welk mechanisme deze al dan niet in het licht zal kunnen stellen. Omgekeerd is het
dus ook mogelijk dat door de almaar beter wordende beeldvorming er nieuwe hypothesen voor
mechanismen gevormd zullen kunnen worden. Koppeling van structurele aan functionele
beeldvorming, en van beeldvorming aan neurocognitieve testing zal hierbij helpen de linken leggen.
9.1. Beeldvorming
Beeldvormingstechnieken die nu op de voorgrond staan in het onderzoek naar neurocognitieve
afwijkingen bij patiënten behandeld met chemotherapie zijn de magnetic resonance imaging (MRI)gebaseerde T1 gewogen opname, T2 gewogen opname, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR),
voxel-based morphometry (VBM), diffusion tensor imaging (DTI), magnetic resonance spectroscopy
(MRS), blood-oxygen level dependent (BOLD) functional MRI (fMRI) en perfusion MRI (PMRI); de
single photon emission computed tomography (SPECT) en de positron emission tomography (PET)
(Reddick et al., 2009; Anderson en Kunin-Batson, 2009; Meyers en Perry, 2008; Ahles en Saykin,
2007; Cavallin et al., 2008; Imaios; Mr-tip; UpToDate). Deze worden beknopt besproken met de
nadruk op hun specifieke eigenschappen die nuttig zijn voor het onderzoek naar neurocognitieve
afwijkingen bij patiënten behandeld met chemotherapie.
T1-gewogen beelden geven een zicht op de normale neuroanatomische details en kunnen atrofie
aantonen.
T2-gewogen beelden en FLAIR tonen zichtbare pathologie aan zoals microvasculaire en
inflammatoire laesies.
35
VBM is een methode om data van structurele MRI kwantitatief te evalueren. Dit gebeurt
geautomatiseerd en voxel (3D-pixel) per voxel. Op deze manier kan het volume, de densiteit en de
integriteit van een bepaalde hersenstructuur gemeten en vergeleken worden. Er worden statistische
parametrische mapping procedures gebruikt met een door de gebruiker bepaalde a priori statistische
drempel. Hierdoor verkrijgt men met VBM een resultaat zonder vertekening, dat zeer betrouwbaar is
en sensitief voor lokale veranderingen.
DTI kan pathologische veranderingen in de grijze stof meten (verhoogde gemiddelde diffusiviteit,
MD) en het verlies van integriteit van de vezels van de witte stof (verminderde fractionele anisotropie,
FA). Via tractografie kan een 3D reconstructie van de wittestofbanen gemaakt worden.
MRS maakt gebruik van de verschillende magnetische eigenschappen van biochemische stoffen in de
hersenen om hun relatieve concentratie te meten. De MR-frequentie is afhankelijk van de kernsoort en
van het aangelegde magnetische veld (B0). Bij eenzelfde kernsoort is de frequentie afhankelijk van de
moleculaire omgeving. De signaalintensiteit is direct gerelateerd aan de concentratie van het
metaboliet. Deze waarden kunnen ons, naargelang het gemeten metaboliet, informatie verschaffen
over de concentratie van metabolieten, over synthesesnelheden en over relatieve volumes in neuraal
weefsel. Enkele problemen of moeilijkheden van MRS zijn het feit dat het aantal metabolieten dat
gemeten kan worden beperkt is, dat door de lage concentraties van de metabolieten een lange meettijd
en soms suppressie van water en vet nodig is, dat de homogeniteit van het magneetveld optimaal moet
zijn, en dat de absolute kwantificatie moeilijk is. Het voordeel is dat MRS biochemische
veranderingen zeer vroeg kan detecteren alvorens er morfologische veranderingen duidelijk zijn.
Morfologische veranderingen kunnen dus in een stadium gezien worden waar neurocognitieve testing
nog in de normale range scoort, maar MRS kan ons helpen een zicht te krijgen op nog vroegere
pathologische veranderingen. Het is mogelijk specifieke neurotransmitters zoals glutamaat, glycine en
gamma-amino boterzuur (GABA) te meten. Ook kunnen markers van neuronale status en integriteit
zoals N-acetyl-aspartaat (NAA) (marker van axonen en neuronen), creatine (maat voor
fosfaatproducten met hoge energie zoals ATP en ADP), choline (marker van celmembraanturnover) en
myo-inositol (marker van astrocyten) gemeten worden.
BOLD fMRI toont lokale of regionale veranderingen in cerebrale doorbloeding die gepaard gaan met
stimulatie of activatie van somatosensorische, speciale sensorische (bv. visuele, auditieve), motore en
cognitieve centra in de hersenen. Dit kan belangrijke informatie verstrekken over gedrags- en
cognitieve stoornissen.
PMRI wordt gebruikt om de cerebrale perfusie te meten. Hiervoor zijn verschillende technieken
mogelijk, al dan niet met contrastmiddelen. Meestal wordt gebruik gemaakt van dynamic contrast-
36
enhanced T*2-weighted MRI met gadolinium. Met behulp van PMRI kan een kwalitatieve en
kwantitatieve evaluatie van de cerebrovasculaire dynamiek geëvalueerd worden: relative cerebral
blood volume, relative cerebral blood flow, mean transit time en time to peak arrival of contrast. Deze
data zijn complementair aan de conventionele MRI.
SPECT is een beeldvormingstechniek die gebruik maakt van radio-isotopen die gammastralen
uitzenden. Deze stralen worden geregistreerd door een gammacamera en door een computer omgezet
in 2-dimensionele of 3-dimensionele beelden. De geïnjecteerde tracer wordt snel opgenomen door de
meest actieve delen van de hersenen en redistribueert niet. Voor neurologische beeldvorming wordt
meestal 99mTc-gelabelde hexamethylpropyleenamine oxime (HMPAO) gebruikt. De uptake is
ongeveer 100 procent na 30 tot 60 seconden en is hiermee een maat voor de cerebrale
bloeddoorstroming op het moment van de injectie. Een nadeel van deze beeldvormingstechniek is de
slechte resolutie.
PET is een beeldvormingstechniek die gebruik maakt van detectie van paren gammafotonen die
voortkomen uit de annihilatie van elektronen uit het weefsel en positronen afkomstig van een
geïnjecteerde radionuclides. Uit deze detectie kan men de plaats van de radionuclide reconstrueren.
Deze radionucliden zijn gebonden op tracers met specifieke eigenschappen. Zo kan de cerebrale
doorbloeding gemeten worden door gebruik van 15O-gelabeld water of kan het glucosemetabolisme in
beeld gebracht worden door gebruik van
18
F-fluorodeoxyglucose (FDG). De
hersenfunctie kan
geëvalueerd worden in rust of tijdens het uitvoeren van taken. Nieuwere tracers kunnen ondermeer
gebruikt worden voor de evaluatie van specifieke neurotranmittersytemen (dopaminerge, cholinerge of
serotonerge systemen) of receptoren voor opioïden of benzodiazepines. Men hoopt in de toekomst via
nieuwe tracers ook aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer (amyloidbeeldvorming) en andere
dementies in beeld te brengen.
9.2. Elektrofysiologische technieken
Naast de beeldvorming kan ook via elektrofysiologische technieken de hersenfunctie geëvalueerd
worden.
Onderzoek van de P-300 event-related potentials (ERP) van de hersenen toonde een verminderde
amplitude en een verandering (afhankelijk van het gebruikte chemotherapeuticum) in latentietijd bij
chemotherapie, hetgeen consistent is met de veranderingen in informatieverwerkingssnelheid die
karakteristiek zijn voor neurocognitieve veranderingen bij chemotherapie. P-300 (ook soms P3 of P3b
genoemd) event-related potentials zijn positieve elektroencefalografische deflecties die ongeveer 300
37
ms na een stimulus waargenomen worden. Deze stimulus (bijvoorbeeld het aanbieden van hoge of
lage tonen waarop de persoon moet reageren) brengt het gebruik teweeg van hoge cognitieve functies
zoals geheugen, verwachting, aandacht, etc. Dit in tegenstelling tot geëvoceerde potentialen waarbij de
verwerking van fysische stimuli gemeten wordt. De P-300 wordt het best geregistreerd ter hoogte van
de pariëtale kwab. (ICCTF; Kreukels et al., 2008)
Een andere manier om elektrofysiologisch tekenen van neurocognitieve verandering te meten is de
evaluatie van het sensorische filterproces (sensory gating) van ERP’s. Sensory gating is een preattentioneel proces om overstimulatie van de hersenen te vermijden. Niet relevante of repetitieve
sensorische stimuli worden uitgefilterd, zodat enkel sensorische stimuli die op dat moment belangrijk
zijn voor het individu de aandacht krijgen. Afwijkingen in sensory gating is een fenomeen dat gebruikt
wordt in diermodellen van milde cognitieve afwijkingen. Eerder werd deze strategie al gebruikt bij de
evaluatie van onder andere schizofrenie, posttraumatische stress-stoornissen, traumatische
hersenschade, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en cocaïnemisbruikers. Voor elk van
deze ziekten kon een afwijkend en karakteristiek patroon gevonden worden in de latentie en amplitude
van de ERP’s en in sensory gating. (Gandal et al., 2008)
10. Management
Hoewel de aanpak van chemotherapiegerelateerde neurocognitieve afwijkingen nog in zijn
kinderschoenen staat kunnen uit het voorgaande al enkele therapeutische of preventieve maatregelen
naar voor geschoven worden. Daar waar de mechanismen gekend zijn kan men gericht oplossingen
proberen te vinden, de risicofactoren kunnen aangepakt worden, maar ook strategieën die gebruikt
worden bij andere neurologische aandoeningen zoals (degeneratieve) dementies, traumatische
hersenschade en herseninfarcten worden aangewend in het zoeken naar een behandeling. Bewijs van
doeltreffende farmacotherapeutische middelen is er tot op heden evenwel niet.
De heersende onwetendheid in de literatuur en bij leken zorgt er voor dat sommige patiënten er (soms
onterecht) voor kiezen geen chemotherapeutische behandeling te ondergaan of deze vroegtijdig te
stoppen, terwijl andere patiënten de behandeling ondergaan die bij beter inzicht in de problematiek van
chemobrain niet gekozen zou zijn. Het goed informeren en multidisciplinair begeleiden is dus een
eerste stap die gezet moet worden.
Het herkennen van chemotherapiegerelateerde neurologische complicaties, neurocognitieve in het
bijzonder, is van groot belang omdat snel ingrijpen meestal noodzakelijk is en irreversibele schade
vermeden moet worden. Deze snelle herkenning wordt soms bemoeilijkt omdat de symptomen
38
verward kunnen worden met deze van metastatische ziekte, tumorprogressie, paraneoplastische
afwijkingen of opportunistische infecties.
Hoe verder het onderzoek naar chemotherapie gerelateerde neurocognitieve afwijkingen zal vorderen
hoe beter men in staat zal zijn om risicofactoren te definiëren of om vroegtijdige diagnose stellen,
(bijvoorbeeld met behulp van neurocognitieve testing en medische beeldvorming). Preventie en
vroegtijdige therapeutische maatregelen zullen dus zeer belangrijk zijn. Naarmate de mechanismen
van chemobrain verder ontrafeld worden zal ook het zoeken naar een gerichte farmacotherapeutische
behandeling tot de mogelijkheden behoren.
Voor de aanpak kunnen we, zoals eerder aangehaald, een opdeling maken tussen de aanpak van
gastheergerelateerde factoren, ziektegerelateerde factoren en therapiegerelateerde factoren. Dit zal
neerkomen op het verminderen van de risicofactoren, de ontwikkeling van nieuwe of verbeterde
chemotherapeutica, een medicamenteuze aanpak en een niet-medicamenteuze aanpak (onder andere
cognitieve gedragstherapie, meditatie, rehabilitatie).
Het management van neurotoxiciteit in het algemeen bestaat vooral uit de reductie van de dosis of het
gebruik van langere intervallen tussen verschillende cycli zonder daarbij antitumoraal effect van de
behandeling te verminderen. (Verstappen et al., 2003)
Voorgestelde middelen in de behandeling zijn methylfenidaat, ginkgo biloba, modafinil en
verschillende middelen die gebruikt worden bij degeneratieve dementies of cerebrale inflammatie
zoals acetylcholinesterase inhibitoren, memantine, riluzole, hormonale therapieën, vitaminotherapie,
antioxidanten, anti-inflammatoire middelen, monoamine oxidase inhibitoren, groeifactoren en
dopamineagonisten. Ook erytropoëtine wordt voorgesteld. (Ricard et al., 2009)
Hoewel sommige van deze middelen etiologisch zouden werken bij de vooropgestelde mechanismen
is er nog voor geen enkele evidentie van werkzaamheid. Erytropoëtine heeft bijvoorbeeld een bewezen
effect op kankergerelateerde moeheid (Carroll et al., 2007), maar de studies spreken elkaar tegen wat
betreft de effecten op neurocognitief vlak (Ricard et al., 2009; O’Shaughnessy, 2003). Erytropoëtine
zou een rol kunnen spelen bij chemotherapiegerelateerde anemie, maar zou ook een rechtstreeks
neuroprotectief effect hebben door activatie van antiapoptotische genen in neurale cellen van de
hersenen. (Taillibert et al., 2007)
Naltrexone, een µ-opioïdreceptor-antagonist, vermindert de neurotoxische neveneffecten met
verbetering van de cognitieve functie bij patiënten die een interferonbehandeling ondergingen voor
hematologische maligniteiten. (Dietrich, 2008)
39
Gamma-glutamyl cysteïne ethyl ester (GCEE) zou effectief zijn ter preventie van oxidatieve
hersenschade door adriamycine. Tests bij muizen die aan adriamycine blootgesteld werden toonden
aan dat de levels van glutathion-S-transferase activiteit en glutathion weer normaal werden.
In de zoektocht naar farmacotherapeutische middelen zal in de toekomst zeker gedacht moeten worden
aan anti-inflammatoire middelen, specifieke cytokineantagonisten en stimulatie van endogeen
celherstel, gliogenese en neurogenese. (Dietrich et al., 2008)
Ook cognitieve rehabilitatie moet worden aangewend om de cognitieve stoornissen zo goed mogelijk
op te vangen zodat de kwaliteit van leven zo hoog mogelijk blijft en de patiënt terug kan gaan werken
of naar school kan gaan. Deze technieken worden al lang gebruikt in de revalidatie van onder andere
traumatische hersenschade en cerebrovasculaire accidenten.
In hoofdzaak kunnen twee groepen onderscheiden worden: strategietraining en restitutietraining. Bij
restitutietraining is de bedoeling om via oefeningen het geleden neurocognitief verlies te herstellen.
Bij strategietraining daarentegen, welke de meest gangbare is, worden technieken aangeleerd om de
cognitieve stoornissen te compenseren. Dit kan met de overgebleven cognitieve capaciteiten van de
patiënt of met externe hulpmiddelen (Cicerone et al., 2000; Cicerone et al., 2005; Meyers en Perry,
2008). Ook stressmanagement, energiebehoud en psychoeducatie zijn belangrijk (Dietrich et al.,
2008).
Als laatste is ook psychosociale ondersteuning onmisbaar in een goeie aanpak. Deze ondersteuning
moet geboden worden doorheen het hele ziekteproces, vanaf diagnose tot ofwel volledige resolutie van
de ziekte en zijn gevolgen ofwel de palliatieve situatie. De bedoeling is om het emotionele en sociale
functioneren te verbeteren, coping te verbeteren, te helpen met het nemen van beslissingen en het
psychisch lijden van de patiënt te minimaliseren.
11. Aanbevelingen voor verder onderzoek
Met alle voorgaande opmerkingen rekening houdend kunnen enkele aanbevelingen gedaan worden
voor toekomstig onderzoek.
Vooreerst moet rekening gehouden worden met de aangehaalde methodologische problemen.
Een manier om veel van deze methodologische problemen te omzeilen is het gebruik van diermodellen
in het onderzoek naar de mechanismen van chemotherapie gerelateerde neurocognitieve afwijkingen.
Door het gebruik van diermodellen kan men de effecten van chemotherapeutica bestuderen
onafhankelijk van de kanker zelf, comorbiditeiten, adjuvante therapieen, psychologische factoren, etc.
40
Toch bestaan er ook bij dierenexperimenteel onderzoek methodologische problemen. Zo bestaat de
kans dat de gebruikte testen niet op de juiste cognitieve functies gericht zijn of niet sensitief genoeg
zijn om de milde cognitieve stoornissen op te sporen bij de dieren (Lee et al., 2006). Het kan ook zijn
dat sommige fysiologische verschillen een vergelijking tussen mens en dier niet mogelijk maakt. Zo is
beschreven dat verminderde oestradiol levels bij ratten een positief effect hebben op het uitvoeren van
de Morris water maze (een navigatietest) en dat bij ratten die chemotherapeutica toegediend kregen
een dieetrestrictie door verminderde eetlust werd vastgesteld die een neuroprotectief effect heeft. (Lee
et al., 2006). In sommige gevallen kan een negatief effect op de neurocognitieve functie niet
aangetoond worden (Lee et al., 2006), in anderen wel (Madhyastha et al., 2002; Seigers et al., 2008,
Tannock et al., 2004).
In 2006 werd ‘the International Cognition and Cancer Task Force’ (ICCTF) opgericht om het
onderzoek naar cognitieve afwijkingen bij patiënten behandeld met chemotherapie te stimuleren en in
goede banen te leiden. (ICCTF; Schagen en Vardy, 2007)
12. Link met de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten
Het is zeker zo dat ervaringen in het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer en ook andere
neurologische afwijkingen hun toepassing kunnen hebben in het onderzoek naar neurocognitieve
afwijkingen bij chemotherapiepatiënten en vice versa. Of er fysiopathologisch gedeelde mechanismen
zijn is nog niet helemaal duidelijk. De symptomen van de ziekte van Alzheimer zijn in elk geval
verschillend van die van chemobrain.
Eerder werd al besproken dat het E4-allel van het APOE-gen, dat vooral gekend is door zijn rol in de
pathogenese van de ziekte van Alzheimer, ook predisponerend zou zijn voor slechtere outcome bij
herseninfarct en traumatische hersenschade, en voor geheugenstoornissen bij mensen die vrij zijn van
andere klachten.
Oxidatieve stress is betrokken in de pathogenese van verschillende aandoeningen zoals
neurodegeneratieve ziekten, kanker en ischemie. Ook voor de ziekte van Alzheimer zou oxidatieve
stress een cruciale rol spelen bij synaptische verliezen en bij de vorming van neurofibrillaire tangles en
seniele plaques. (Butterfield et al., 2007)
Er moet ook rekening mee gehouden worden dat er ook associaties werden gevonden tussen kanker en
de ziekte van Alzheimer. Onderzoek, dat weliswaar gelimiteerd wordt door verscheidene
methodologische problemen, veronderstelt dat er een link is tussen het ontwikkelen van kanker en de
ziekte van Alzheimer op oudere leeftijd. Zulk verband zou evenwel niet gevonden worden voor
vasculaire dementie (Roe et al., 2010).
41
Ook moleculaire mechanismen die kanker en neurodegeneratie linken werden recent geïdentificeerd.
Het enzym Pin 1 heeft een aantal proteïnen als substraat waarvan sommige oncogenen of
oncosupressoren zijn en andere pathologische tekenen van de ziekte van Alzheimer. Epigenetische
modificatie zoals onder andere DNA-methylatie en histoneacetylatie zouden zowel betrokken zijn bij
de activatie en suppressie van kankergenen als bij de geheugenopslag in het centraal zenuwstelsel die
gestoord is bij de ziekte van Alzheimer (Bennett en Leurgans, 2010).
V.
Discussie
In deze scriptie is geprobeerd om door middel van uitgebreid literatuuronderzoek een overzicht te
geven over de problematiek van chemotherapiegeïnduceerde neurocognitieve afwijkingen, in het
bijzonder bij volwassenen in de hemato-oncologie.
Er werd een kort historisch overzicht gegeven waarin opgemerkt wordt dat de eerste bevindingen en
onderzoeken er gekomen zijn in het domein van de borstcarcinomen, waar mede door een verbeterde
overleving (door vroegdiagnose en behandeling) én grote patiëntenaantallen de problematiek het best
te bestuderen is. In andere oncologische patiëntengroepen wordt nu eveneens meer aandacht besteed
aan het fenomeen en actueel zit er nieuw onderzoek in de pijplijn.
Het samenspel van veel (mogelijke) mechanismen, veel risicofactoren en talrijke methodologische
problemen draagt bij tot de complexiteit van dit onderwerp. Alle (groepen van) mogelijke
mechanismen die tot nog toe in de literatuur te vinden zijn werden besproken, maar diepgaander
onderzoek is nodig naar andere, nieuwe mogelijke mechanismen of om bestaande hypotheses te
toetsen. Het staat praktisch vast dat het om een multifactorieel fenomeen gaat gezien al de grote
verscheidenheid qua invloed van chemotherapeutica.
Verder werden enkele manieren besproken om ‘chemobrain’ te evalueren zoals neurocognitieve
testing, medische beeldvorming en elektrofysiologische technieken. Door de verdere verfijning van
deze technieken en het gecombineerd toepassen ervan zou het op termijn mogelijk moeten zijn om
meer klaarheid te scheppen in de neurofysiologische mechanismen van ‘chemobrain’.
Kennis die opgedaan wordt in andere onderzoeksgebieden zoals bijvoorbeeld dat van de ziekte van
Alzheimer of andere neurodegeneratieve ziekten kan helpen om nieuwe inzichten te krijgen in
mogelijke mechanismen.
Recent werd onderzoek verricht naar de farmacokinetiek en de impact op de foetale neurologische
ontwikkeling van chemotherapie tijdens de zwangerschap. Er werd aangetoond dat fysiologische
42
zwangerschapsveranderingen resulteren in lagere maximumconcentraties van het chemotherapeuticum
en een snellere verwijdering uit het lichaam. De placentale doorgankelijkheid voor chemotherapeutica
varieert sterk naargelang het product, maar uit het onderzoek kwam naar voor dat de placenta toch
voor veel producten als filter optreedt en de foetale blootstelling aan chemotherapie vermindert (Van
Calsteren, 2009). Er is evenwel verder onderzoek nodig en naar analogie met de bloed-hersenbarrière
valt te verwachten dat deze bescherming niet honderd procent en in alle gevallen zal gelden.
Er werd eveneens opgemerkt dat het neurologisch beeld dat gezien wordt bij een klassiek verhaal van
‘chemobrain’ ernstiger en meer uitgebreid is dan de waargenomen verhoogde impulsiviteit bij de
kinderen in het onderzoek. Ook dit onderzoek wordt geconfronteerd met de vele methodologische
problemen. Het is belangrijk dat ook in dit domein de resultaten uitgewisseld en vergeleken worden
om eventueel tot nieuwe inzichten te komen.
Hoewel onderzoek naar en management van neurocognitieve klachten bij patiënten behandeld met
chemotherapie nog in volle ontwikkeling is, kan de kennis die vandaag ter beschikking is al dienen om
enerzijds patiënten correct, helder en wetenschappelijk onderbouwd te informeren naar mogelijke
bijwerkingen van chemotherapie, en anderzijds artsen alert te maken voor neurocognitieve
veranderingen die chemotherapie teweeg kan brengen.
43
VI.
Referentielijst
1. Ahles, T.A., Saykin, A.J., Furstenberg, C.T., Cole, B., Mott, L.A., Skalla, K., Whedon, M.B.,
Bivens, S., Mitchell, T., Greenberg, E.R., Silberfarb, P.M., 2002. Neuropsychologic impact of
standard-dose systemic chemotherapy in long-term survivors of breast cancer and lymphoma.
J Clin Oncol 20, 485-493.
2. Ahles, T.A., Saykin, A.J., Noll, W.W., Furstenberg, C.T., Guerin, S., Cole, B., Mott, L.A.,
2003. The relationship of APOE genotype to neuropsychological performance in long-term
cancer survivors treated with standard dose chemotherapy. Psychooncology 12, 612-619.
3. Ahles, T.A., Saykin, A.J., 2007. Candidate mechanisms for chemotherapy-induced cognitive
changes. Nat Rev Cancer 7, 192-201.
4. Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. and Watson, J. D. Molecular Biology of
the Cell, 3d ed. Garland Publishing, New York, 1994.
5. Anderson, F.S., Kunin-Batson, A.S., 2009. Neurocognitive late effects of chemotherapy in
children: the past 10 years of research on brain structure and function. Pediatr Blood Cancer
52, 159-164.
6. Baehring, J.M., Fulbright, R.K., 2008. Delayed leukoencephalopathy with stroke-like
presentation in chemotherapy recipients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79, 535-539.
7. Barahmani, N., Carpentieri, S., Li, X.N., Wang, T., Cao, Y., Howe, L., Kilburn, L.,
Chintagumpala, M., Lau, C., Okcu, M.F., 2009. Glutathione S-transferase M1 and T1
polymorphisms may predict adverse effects after therapy in children with medulloblastoma.
Neuro Oncol 11, 292-300.
8. Beeharry, N., Broccoli, D., 2005. Telomere dynamics in response to chemotherapy. Curr Mol
Med 5, 187-196.
9. Bennett, D.A., Leurgans, S., 2010. Is there a link between cancer and Alzheimer disease?
Neurology 74, 100-101.
10. Butterfield, D.A., Reed, T., Newman, S.F., Sultana, R., 2007. Roles of amyloid beta-peptideassociated oxidative stress and brain protein modifications in the pathogenesis of Alzheimer's
disease and mild cognitive impairment. Free Radic Biol Med 43, 658-677.
11. Carroll, J.K., Kohli, S., Mustian, K.M., Roscoe, J.A., Morrow, G.R., 2007. Pharmacologic
treatment of cancer-related fatigue. Oncologist 12 Suppl 1, 43-51.
12. Cavallin, L., Axelsson, R., Wahlund, L.O., Oksengard, A.R., Svensson, L., Juhlin, P., Wiberg,
M.K., Frank, A., 2008. Voxel-based correlation between coregistered single-photon emission
computed tomography and dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging in
subjects with suspected Alzheimer disease. Acta Radiol 49, 1154-1161.
13. Chabner, B.A., Longo, D.L. Cancer chemotherapy and biotherapy: Principles and practice
(3rd ed.). Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2001.
14. Charlson, M.E., Pompei, P., Ales, K.L., MacKenzie, C.R., 1987. A new method of classifying
prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 40,
373-383.
44
15. Chen, Y., Jungsuwadee, P., Vore, M., Butterfield, D.A., St Clair, D.K., 2007. Collateral
damage in cancer chemotherapy: oxidative stress in nontargeted tissues. Mol Interv 7, 147156.
16. Cherrier, M.M., Asthana, S., Plymate, S., Baker, L., Matsumoto, A.M., Peskind, E., Raskind,
M.A., Brodkin, K., Bremner, W., Petrova, A., LaTendresse, S., Craft, S., 2001. Testosterone
supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men. Neurology 57, 8088.
17. Cicerone, K.D., Dahlberg, C., Kalmar, K., Langenbahn, D.M., Malec, J.F., Bergquist, T.F.,
Felicetti, T., Giacino, J.T., Harley, J.P., Harrington, D.E., Herzog, J., Kneipp, S., Laatsch, L.,
Morse, P.A., 2000. Evidence-based cognitive rehabilitation: recommendations for clinical
practice. Arch Phys Med Rehabil 81, 1596-1615.
18. Cicerone, K.D., Dahlberg, C., Malec, J.F., Langenbahn, D.M., Felicetti, T., Kneipp, S., Ellmo,
W., Kalmar, K., Giacino, J.T., Harley, J.P., Laatsch, L., Morse, P.A., Catanese, J., 2005.
Evidence-based cognitive rehabilitation: updated review of the literature from 1998 through
2002. Arch Phys Med Rehabil 86, 1681-1692.
19. Cleeland, C.S., Bennett, G.J., Dantzer, R., Dougherty, P.M., Dunn, A.J., Meyers, C.A., Miller,
A.H., Payne, R., Reuben, J.M., Wang, X.S., Lee, B.N., 2003. Are the symptoms of cancer and
cancer treatment due to a shared biologic mechanism? A cytokine-immunologic model of
cancer symptoms. Cancer 97, 2919-2925.
20. Cunningham, R.S., 2003. Anemia in the oncology patient: cognitive function and cancer.
Cancer Nurs 26, 38S-42S.
21. De Angelis, A., Piegari, E., Cappetta, D., Marino, L., Filippelli, A., Berrino, L., FerreiraMartins, J., Zheng, H., Hosoda, T., Rota, M., Urbanek, K., Kajstura, J., Leri, A., Rossi, F.,
Anversa, P., 2010. Anthracycline cardiomyopathy is mediated by depletion of the cardiac stem
cell pool and is rescued by restoration of progenitor cell function. Circulation 121, 276-292.
22. Dietrich, J., Marienhagen, J., Schalke, B., Bogdahn, U., Schlachetzki, F., 2004. Vascular
neurotoxicity following chemotherapy with cisplatin, ifosfamide, and etoposide. Ann
Pharmacother 38, 242-246.
23. Dietrich, J., Monje, M., Wefel, J., Meyers, C., 2008. Clinical patterns and biological correlates
of cognitive dysfunction associated with cancer therapy. Oncologist 13, 1285-1295.
24. EMA (European Medicines Agency): European Public Assessement Report (EPAR) for
Velcade.
Online
2010.
Opgehaald
op
5
mei
2010,
van
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/velcade/166104en6.pdf
25. Emerit, J., Edeas, M., Bricaire, F., 2004. Neurodegenerative diseases and oxidative stress.
Biomed Pharmacother 58, 39-46.
26. Ferguson, R.J., McDonald, B.C., Saykin, A.J., Ahles, T.A., 2007. Brain structure and function
differences in monozygotic twins: possible effects of breast cancer chemotherapy. J Clin
Oncol 25, 3866-3870.
27. Filley, C.M., 1999. Toxic leukoencephalopathy. Clin Neuropharmacol 22, 249-260.
28. Gandal, M.J., Ehrlichman, R.S., Rudnick, N.D., Siegel, S.J., 2008. A novel
electrophysiological model of chemotherapy-induced cognitive impairments in mice.
Neuroscience 157, 95-104.
45
29. Gorenstein, C., 1987. A hypothesis concerning the role of endogenous colchicine-like factors
in the etiology of Alzheimer's disease. Med Hypotheses 23, 371-374.
30. Green, H.J., Pakenham, K.I., Headley, B.C., Yaxley, J., Nicol, D.L., Mactaggart, P.N.,
Swanson, C., Watson, R.B., Gardiner, R.A., 2002. Altered cognitive function in men treated
for prostate cancer with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and cyproterone
acetate: a randomized controlled trial. BJU Int 90, 427-432.
31. Han, R., Yang, Y.M., Dietrich, J., Luebke, A., Mayer-Proschel, M., Noble, M., 2008.
Systemic 5-fluorouracil treatment causes a syndrome of delayed myelin destruction in the
central nervous system. J Biol 7, 12.
32. Harder, H., Van Gool, A.R., Cornelissen, J.J., Duivenvoorden, H.J., Eijkenboom, W.M.,
Barge, R.M., van den Bent, M.J., 2005. Assessment of pre-treatment cognitive performance in
adult bone marrow or haematopoietic stem cell transplantation patients: a comparative study.
Eur J Cancer 41, 1007-1016.
33. Harrison, J.F., Hollensworth, S.B., Spitz, D.R., Copeland, W.C., Wilson, G.L., LeDoux, S.P.,
2005. Oxidative stress-induced apoptosis in neurons correlates with mitochondrial DNA base
excision repair pathway imbalance. Nucleic Acids Res 33, 4660-4671.
34. Hengeveld M.W., van Balkom A.J.M.L.: Leerboek Psychiatrie. De Tijdstroom, Utrecht, 2009.
35. Hoffmeyer, S., Burk, O., von Richter, O., Arnold, H.P., Brockmoller, J., Johne, A., Cascorbi,
I., Gerloff, T., Roots, I., Eichelbaum, M., Brinkmann, U., 2000. Functional polymorphisms of
the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one
allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 34733478.
36. Huang, C., Zhang, X., Ramil, J.M., Rikka, S., Kim, L., Lee, Y., Gude, N.A., Thistlethwaite,
P.A., Sussman, M.A., Gottlieb, R.A., Gustafsson, A.B., 2010. Juvenile exposure to
anthracyclines impairs cardiac progenitor cell function and vascularization resulting in greater
susceptibility to stress-induced myocardial injury in adult mice. Circulation 121, 675-683.
37. Hurria, A., Somlo, G., Ahles, T., 2007. Renaming "chemobrain". Cancer Invest 25, 373-377.
38. ICCTF (International Cognition and Cancer Task Force). Online 2008. Opgehaald op 17
oktober 2008, van http://www.icctf.com/.
39. Imaios: Perfusion imaging by spin labeling. Online 2010. Opgehaald op 26 oktober 2010, van
http://www.imaios.com/en/e-Courses/e-MRI/Cerebral-perfusion-imaging/spin-labeling
40. Jahnke, K., Doolittle, N.D., Muldoon, L.L., Neuwelt, E.A., 2006. Implications of the bloodbrain barrier in primary central nervous system lymphoma. Neurosurg Focus 21, E11.
41. Jansen, C., Miaskowski, C., Dodd, M., Dowling, G., Kramer, J., 2005. Potential mechanisms
for chemotherapy-induced impairments in cognitive function. Oncol Nurs Forum 32, 11511163.
42. Jansen, C.E., Miaskowski, C.A., Dodd, M.J., Dowling, G.A., 2007. A meta-analysis of the
sensitivity of various neuropsychological tests used to detect chemotherapy-induced cognitive
impairment in patients with breast cancer. Oncol Nurs Forum 34, 997-1005.
46
43. Jansen, N.C., Kingma, A., Schuitema, A., Bouma, A., Veerman, A.J., Kamps, W.A., 2008.
Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic
leukemia. J Clin Oncol 26, 3025-3030.
44. Kannarkat, G., Lasher, E.E., Schiff, D., 2007. Neurologic complications of chemotherapy
agents. Curr Opin Neurol 20, 719-725.
45. Kayl, A.E., Wefel, J.S., Meyers, C.A., 2006. Chemotherapy and cognition: effects, potential
mechanisms, and management. Am J Ther 13, 362-369.
46. Kerb, R., 2006. Implications of genetic polymorphisms in drug transporters for
pharmacotherapy. Cancer Lett 234, 4-33.
47. Kreukels, B.P., Hamburger, H.L., de Ruiter, M.B., van Dam, F.S., Ridderinkhof, K.R.,
Boogerd, W., Schagen, S.B., 2008. ERP amplitude and latency in breast cancer survivors
treated with adjuvant chemotherapy. Clin Neurophysiol 119, 533-541.
48. Krull, K.R., Brouwers, P., Jain, N., Zhang, L., Bomgaars, L., Dreyer, Z., Mahoney, D.,
Bottomley, S., Okcu, M.F., 2008. Folate pathway genetic polymorphisms are related to
attention disorders in childhood leukemia survivors. J Pediatr 152, 101-105.
49. Lee, G.D., Longo, D.L., Wang, Y., Rifkind, J.M., Abdul-Raman, L., Mamczarz, J.A., Duffy,
K.B., Spangler, E.L., Taub, D.D., Mattson, M.P., Ingram, D.K., 2006. Transient improvement
in cognitive function and synaptic plasticity in rats following cancer chemotherapy. Clin
Cancer Res 12, 198-205.
50. Li, C.Q., Liu, D., Huang, L., Wang, H., Zhang, J.Y., Luo, X.G., 2008. Cytosine arabinoside
treatment impairs the remote spatial memory function and induces dendritic retraction in the
anterior cingulate cortex of rats. Brain Res Bull.
51. Madhyastha, S., Somayaji, S.N., Rao, M.S., Nalini, K., Bairy, K.L., 2002. Hippocampal brain
amines in methotrexate-induced learning and memory deficit. Can J Physiol Pharmacol 80,
1076-1084.
52. Maier, S.F., Watkins, L.R., 1998. Cytokines for psychologists: implications of bidirectional
immune-to-brain communication for understanding behavior, mood, and cognition. Psychol
Rev 105, 83-107.
53. Maradia, K., Guglin, M., 2009. Pharmacologic prevention of anthracycline-induced
cardiomyopathy. Cardiol Rev 17, 243-252.
54. Mele, G., Pinna, S., Alloro, E., Brocca, M.C., Coppi, M.R., Quarta, G., 2007. Inefficacy of
bortezomib therapy for CNS involvement of refractory multiple myeloma. Leuk Res 31, 721723.
55. Meregalli, C., Canta, A., Carozzi, V.A., Chiorazzi, A., Oggioni, N., Gilardini, A., Ceresa, C.,
Avezza, F., Crippa, L., Marmiroli, P., Cavaletti, G., 2009. Bortezomib-induced painful
neuropathy in rats: A behavioral, neurophysiological and pathological study in rats. Eur J
Pain.
56. Meyers, C.A., Kudelka, A.P., Conrad, C.A., Gelke, C.K., Grove, W., Pazdur, R., 1997.
Neurotoxicity of CI-980, a novel mitotic inhibitor. Clin Cancer Res 3, 419-422.
57. Meyers CA, Perry J.: Cognition and Cancer. Cambridge University Press, Cambridge, 2008.
47
58. Minisini, A.M., De Faccio, S., Ermacora, P., Andreetta, C., Fantinel, R., Balestrieri, M., Piga,
A., Puglisi, F., 2008a. Cognitive functions and elderly cancer patients receiving anticancer
treatment: a prospective study. Crit Rev Oncol Hematol 67, 71-79.
59. Minisini, A.M., Pauletto, G., Andreetta, C., Bergonzi, P., Fasola, G., 2008b. Anticancer drugs
and central nervous system: clinical issues for patients and physicians. Cancer Lett 267, 1-9.
60. Moleski, M., 2000. Neuropsychological, neuroanatomical, and neurophysiological
consequences of CNS chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. Arch Clin
Neuropsychol 15, 603-630.
61. Morley, K.I., Montgomery, G.W., 2001. The genetics of cognitive processes: candidate genes
in humans and animals. Behav Genet 31, 511-531.
62. Mr-tip: Perfusion imaging. Online 2010. Opgehaald op 26 oktober 2010, van http://www.mrtip.com/serv1.php?type=db1&dbs=Perfusion%20Imaging
63. Mustafa, S., Walker, A., Bennett, G., Wigmore, P.M., 2008. 5-Fluorouracil chemotherapy
affects spatial working memory and newborn neurons in the adult rat hippocampus. Eur J
Neurosci 28, 323-330.
64. Myers, J.S., 2009. A comparison of the theory of unpleasant symptoms and the conceptual
model of chemotherapy-related changes in cognitive function. Oncol Nurs Forum 36, E1-10.
65. O'Shaughnessy, J., 2003. Chemotherapy-related cognitive dysfunction in breast cancer. Semin
Oncol Nurs 19, 17-24.
66. Park, S.B., Krishnan, A.V., Lin, C.S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M.C., 2008.
Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for
neuroprotective strategies. Curr Med Chem 15, 3081-3094.
67. Qweider, M., Gilsbach, J.M., Rohde, V., 2007. Inadvertent intrathecal vincristine
administration: a neurosurgical emergency. Case report. J Neurosurg Spine 6, 280-283.
68. Raffa, R.B., Duong, P.V., Finney, J., Garber, D.A., Lam, L.M., Mathew, S.S., Patel, N.N.,
Plaskett, K.C., Shah, M., Jen Weng, H.F., 2006. Is 'chemo-fog'/'chemo-brain' caused by cancer
chemotherapy? J Clin Pharm Ther 31, 129-138.
69. Reddick, W.E., Glass, J.O., Johnson, D.P., Laningham, F.H., Pui, C.H., 2009. Voxel-based
analysis of T2 hyperintensities in white matter during treatment of childhood leukemia. AJNR
Am J Neuroradiol 30, 1947-1954.
70. Ricard, D., Taillia, H., Renard, J.L., 2009. Brain damage from anticancer treatments in adults.
Curr Opin Oncol 21, 559-565.
71. Roe, C.M., Fitzpatrick, A.L., Xiong, C., Sieh, W., Kuller, L., Miller, J.P., Williams, M.M.,
Kopan, R., Behrens, M.I., Morris, J.C., 2010. Cancer linked to Alzheimer disease but not
vascular dementia. Neurology 74, 106-112.
72. Rosseels C., 2008. Ann Maes over psychologische hulp na kanker. Leven 39, juli 2008.
73. Rowinsky, E.K., Long, G.S., Noe, D.A., Grochow, L.B., Bowling, M.K., Sartorius, S.E.,
Donehower, R.C., 1997. Phase I and pharmacological study of CI-980, a novel synthetic
antimicrotubule agent. Clin Cancer Res 3, 401-407.
48
74. Schagen, S.B., Muller, M.J., Boogerd, W., Mellenbergh, G.J., van Dam, F.S., 2006. Change in
cognitive function after chemotherapy: a prospective longitudinal study in breast cancer
patients. J Natl Cancer Inst 98, 1742-1745.
75. Schagen, S.B., Vardy, J., 2007. Cognitive dysfunction in people with cancer. Lancet Oncol 8,
852-853.
76. Scheibel, R.S., Valentine, A.D., O'Brien, S., Meyers, C.A., 2004. Cognitive dysfunction and
depression during treatment with interferon-alpha and chemotherapy. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci 16, 185-191.
77. Scherwath, A., Mehnert, A., Schleimer, B., Schirmer, L., Fehlauer, F., Kreienberg, R.,
Metzner, B., Thiel, E., Zander, A.R., Schulz-Kindermann, F., Koch, U., 2006.
Neuropsychological function in high-risk breast cancer survivors after stem-cell supported
high-dose therapy versus standard-dose chemotherapy: evaluation of long-term treatment
effects. Ann Oncol 17, 415-423.
78. Seigers, R., Schagen, S.B., Beerling, W., Boogerd, W., van Tellingen, O., van Dam, F.S.,
Koolhaas, J.M., Buwalda, B., 2008. Long-lasting suppression of hippocampal cell
proliferation and impaired cognitive performance by methotrexate in the rat. Behav Brain Res
186, 168-175.
79. Shilling, V., Jenkins, V., Trapala, I.S., 2006. The (mis)classification of chemo-fog-methodological inconsistencies in the investigation of cognitive impairment after
chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 95, 125-129.
80. Sies H., Oxidative stress: Oxidants and antioxidants. New York, Academic press, 1991.
81. Sostak, P., Padovan, C.S., Yousry, T.A., Ledderose, G., Kolb, H.J., Straube, A., 2003.
Prospective evaluation of neurological complications after allogeneic bone marrow
transplantation. Neurology 60, 842-848.
82. Taillibert, S., Voillery, D., Bernard-Marty, C., 2007. Chemobrain: is systemic chemotherapy
neurotoxic? Curr Opin Oncol 19, 623-627.
83. Tangpong, J., Cole, M.P., Sultana, R., Estus, S., Vore, M., St Clair, W., Ratanachaiyavong, S.,
St Clair, D.K., Butterfield, D.A., 2007. Adriamycin-mediated nitration of manganese
superoxide dismutase in the central nervous system: insight into the mechanism of
chemobrain. J Neurochem 100, 191-201.
84. Tannock, I.F., Ahles, T.A., Ganz, P.A., Van Dam, F.S., 2004. Cognitive impairment
associated with chemotherapy for cancer: report of a workshop. J Clin Oncol 22, 2233-2239.
85. Taupin, P., 2006. Neurogenesis in the adult central nervous system. C R Biol 329, 465-475.
86. UpToDate: Mild Cognitive Impairment. Online 2010. Opgehaald op 26 oktober 2010, van
http://www.utdol.com/online/content/abstract.do?topicKey=nuroegen/6238
87. Valentine, A.D., Meyers, C.A., Talpaz, M., 1995. Treatment of neurotoxic side effects of
interferon-alpha with naltrexone. Cancer Invest 13, 561-566.
88. Van Calsteren, K.: Chemotherapy during Pregnancy: Pharmacokinetics and Impact on Foetal
Neurological Development. Doctoral thesis in Biomedical Sciences, Leuven 2009.
49
89. van Dam, F.S., Schagen, S.B., Muller, M.J., Boogerd, W., vd Wall, E., Droogleever Fortuyn,
M.E., Rodenhuis, S., 1998. Impairment of cognitive function in women receiving adjuvant
treatment for high-risk breast cancer: high-dose versus standard-dose chemotherapy. J Natl
Cancer Inst 90, 210-218.
90. Van de Velde A., 2006. Concentratie- en geheugenstoornissen na chemotherapie. Leven 29,
januari 2006.
91. Van Driessche W., 2009. Ziekenhuisdirecteur Rudi Pluymers: ‘We staan ervoor en we gaan
erdoor’. Leven 44, oktober 2009.
92. van Everdingen J.J.E., Klazinga N.S., Pols J. Pinkhof Geneeskundig woordenboek. Tiende,
herziene en uitgebreide druk. Bohn Stafleu Van Loghum, Houten, 1998.
93. Vardy, J., Tannock, I., 2007. Cognitive function after chemotherapy in adults with solid
tumours. Crit Rev Oncol Hematol 63, 183-202.
94. Verstappen, C.C., Heimans, J.J., Hoekman, K., Postma, T.J., 2003. Neurotoxic complications
of chemotherapy in patients with cancer: clinical signs and optimal management. Drugs 63,
1549-1563.
95. Wefel, J.S., Kayl, A.E., Meyers, C.A., 2004a. Neuropsychological dysfunction associated with
cancer and cancer therapies: a conceptual review of an emerging target. Br J Cancer 90, 16911696.
96. Wefel, J.S., Lenzi, R., Theriault, R.L., Davis, R.N., Meyers, C.A., 2004b. The cognitive
sequelae of standard-dose adjuvant chemotherapy in women with breast carcinoma: results of
a prospective, randomized, longitudinal trial. Cancer 100, 2292-2299.
97. Wefel, J.S., Witgert, M.E., Meyers, C.A., 2008. Neuropsychological sequelae of non-central
nervous system cancer and cancer therapy. Neuropsychol Rev 18, 121-131.
98. Weiss, B., 2008. Chemobrain: a translational challenge for neurotoxicology. Neurotoxicology
29, 891-898.
99. Windebank, A.J., Grisold, W., 2008. Chemotherapy-induced neuropathy. J Peripher Nerv Syst
13, 27-46.
50