DNA-schade leidt tot veroudering

Nummer 2 • jaargang 45
juni 2016
‘DNA-schade leidt
tot veroudering’
Hersenontsteking door eigen antistoffen
Borstkanker bij mannen
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Beeld Karen Thijssen
Waardevolle
wormen
Het is misschien vreemd, wormen, fruitvliegjes of
zebravisjes in een ziekenhuis, maar volgens prof. dr.
Roland Kanaar van de afdeling Moleculaire Genetica zijn
ze essentieel voor wetenschappelijke vooruitgang.
“Dergelijke ‘modelsystemen’ horen juist thuis in de onderzoeksinstelling van een academisch ziekenhuis”, vindt
Kanaar. “Door daarin biologische processen te bestuderen,
kunnen we veel te weten komen hoe die processen bij de
mens verlopen.”
De hoogleraar Moleculaire Stralengenetica illustreert
zijn uitspraak met een voorbeeld: “DNA ligt in celkernen
opgeslagen in de vorm van strengen, chromosomen. Bij
elke celdeling - nodig om beschadigde of afgestorven cellen te vervangen - slijt een stukje van het uiteinde van de
chromosomen. De Amerikaanse moleculair bioloog Carol
Greider (in 2014 was zij gastspreker bij ‘Lof der Geneeskunst’, de publiekslezing van het Erasmus MC, red.) wilde
weten hoe cellen zich tegen die slijtage beschermen. Zij
2
koos het pantoffeldiertje om dat te bestuderen. Waarom
het pantoffeldiertje? In dat eencellig organisme - het heeft
ongeveer de diameter van een mensenhaar - komen maar
liefst 50.000 chromosomen voor. Ter vergelijking: de mens
heeft er slechts 46. De bescherming van de uiteinden van
chromosomen zal bij het pantoffeldiertje dus op grote
schaal plaatsvinden. De keuze van Greider was uitstekend:
ze vond een enzym (telomerase) dat de uiteinden van
chromosomen repareert. Pas later bleek pas hoe belangrijk die ontdekking was. Ook de mens beschikt over dat
enzym. Het speelt een belangrijke rol in de bescherming
tegen kanker en veroudering. Greider kreeg voor haar
ontdekking in 2009 de Nobelprijs voor de Fysiologie of
Geneeskunde.”
Inhoud
4
0,00000001 meter hoge bergen
6
Zware jongen
8
Beter op school
10Tienertoer
15 Mánnen met borstkanker
18 Handen vrij voor onderzoek
22 Grenzeloos fascinerend
24 Doelwit: het eigen brein
28 Door fout eerder oud
33 Verstandig kiezen
36 De biologische klok dicteert
40 Hightech in de zorg
44Van gekookte spaghetti tot adequaat stuurinstrument
48 Speuren naar zwakke schakel
50 Verborgen leed
52 Hoe werkt het?
56
’Ik had steeds de hoop dat het slechts een nachtmerrie was’
58 De dood huist in de darm
Monitor • juni 2016
3
4
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Beeld Humberto Sanchez
0,00000001
meter hoge
bergen
De onderzoeksgroep van
prof. dr. Claire Wyman
gebruikt Scanning Force
Microscopy (SFM) om
extreem kleine onderdelen
van de celkern in beeld te
brengen.
“We bestuderen eiwitten die beschadigingen
in DNA herstellen. Een microscopisch kleine
naald tast het oppervlak van het object dat we
willen onderzoeken nauwkeurig af. Elke beweging van de naald wordt door een computer
geregistreerd en na berekeningen vertaald in
een afbeelding.
Deze ‘bergketen’ is ongeveer 600 nanometer
lang en 10 nanometer hoog. Een nanometer is
0,000000001 meter, duizend maal dunner dan
een mensenhaar. De ‘toppen’ zijn de eiwitten
die bezig zijn om een breuk in het onderliggende DNA te repareren.”
Wyman is tevens directeur van de bacheloropleiding Nanobiology: “In 2012 is de opleiding
van start gegaan. De eerste lichting studenten
zwaaide in 2015 af en de meesten zijn nu bezig
met de masteropleiding Nanobiology die ook
samen wordt aangeboden door de TU Delft
en het Erasmus MC. Het SFM-onderzoek sluit
perfect aan op hun vaardigheden en kennis
van moderne biologie, natuurkunde en wiskunde. Nanobiology-studenten zijn hier dan
ook volop aan de slag.”
Monitor • juni 2016
5
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Protonen-therapie stap dichterbij
Zware jongen
6
Volgend jaar start HollandPTC, het centrum
voor protonen-therapie van het Erasmus
MC, het Leids Universitair Medisch Centrum
(LUMC) en de TU Delft. Protonen-therapie
maakt gebruik van positief geladen kerndeeltjes waarmee tumoren heel precies kunnen
worden bestraald, zonder veel schade toe te
brengen aan omliggende weefsels.
Monitor • juni 2016
Het hart van HollandPTC wordt gevormd door
de cyclotron, een apparaat dat de protonen
voldoende snelheid geeft, zodat ze door menselijke weefsels heen kunnen dringen en de
tumor bereiken.
Troisdorf (tussen Bonn en Keulen) naar Delft
vervoerd. Daar werd de cyclotron met een
kraan in twee delen in het gebouw gehesen.
Vanwege dat gewicht moest er eerst een special hijsplatform worden gebouwd.
Het 90.000 kilogram-zware gevaarte is onlangs onder politiebegeleiding van het Duitse
Meer informatie: www.hollandptc.nl
7
Tekst Anneke Aaldijk
Kleuters met een hartafwijking
Beter op
school
Een onderzoeksproject moet kleuters
met een aangeboren hartafwijking
én hun ouders helpen sterker in hun
schoenen te staan. Researchcoördinator
dr. Lisbeth Utens licht toe.
Wat is dit voor onderzoek?
“Het richt zich op kinderen met een aangeboren hartafwijking die voor het eerst naar de
kleuterschool (groep 1) of naar de basisschool
(groep 3) gaan. Dit is sowieso een mijlpaal,
maar voor kleuters met een aangeboren hartafwijking kan dit extra spannend zijn. Ze hebben al veel meegemaakt. Mijlpalen zoals naar
school gaan, kunnen hen meer moeite kosten
dan andere kleuters. Ze zijn vaak sneller moe
en hebben vaak meer moeite met sport. Verder weten we dat ze over het algemeen meer
school- en leerproblemen en emotionele problemen hebben dan gezonde leeftijdgenoten.
Met dit onderzoeksproject gaan we een nieuwe methode testen die er speciaal op gericht
is deze kleuters en hun ouders te helpen bij al
deze zaken.”
8
Wat houdt die methode in?
“Bijzonder is dat het zich richt op het hele
gezin. Beide ouders volgen in groepsverband
met andere ouders in het Erasmus MC een
workshop van één dag waarin veel aandacht
wordt besteed aan topics waar ze tegenaan
kunnen lopen als hun kind naar school gaat.
De kleuters zelf volgen, samen met een broertje of zusje, een eigen module met speelse
oefeningen om het naar school gaan en het
plezier in sporten te verbeteren. Na deze dag
volgt voor het individuele gezin een terugkommoment van anderhalf uur in het Erasmus
MC om de oefeningen te herhalen. Omdat het
hele gezin meedoet, heet de methode CHIPfamilie (Congenital Heart Disease Intervention
Program-Familie). Het doel: ervoor zorgen dat
het beter gaat met de kleuters op school, dat
ze zich fijner voelen en meer plezier in sporten
krijgen. Ouders krijgen adviezen de kleuters
hierbij te begeleiden. Zij kunnen zich hierdoor
zekerder voelen en dat heeft weer een gunstig
effect op de kinderen.”
Waarom is het zo belangrijk dat beide
ouders meedoen?
“Ook voor hen kan het naar school gaan van
hun kleuter een lastig moment zijn. Ze moeten het kind niet alleen loslaten, ze zijn - heel
begrijpelijk - vaak beschermend en kunnen
het lastig vinden om in te schatten of hun kind
wel met alles kan meedoen. Ouders van deze
kleuters kunnen hierdoor meer stress ervaren
dan ouders van gezonde kinderen. Logisch: te
horen krijgen dat je kind een hartaandoening
heeft roept veel angst en onzekerheid op, zeker
Monitor • juni 2016
rond de diagnose en operatie.
Wij zijn wereldwijd het eerste ziekenhuis dat
deze methode met zowel een kinder- als oudermodule aanbiedt. In de Queen’s University
Belfast is met eerder onderzoek aangetoond
dat deze methode positieve effecten had voor
moeders, maar wij betrekken ook vader en
broertjes/zusjes erbij. Het onderzoek in Belfast
gaf al wel aanwijzingen dat deze methode ook
positief doorwerkte op de kinderen.”
Wat zijn de verwachtingen van het
onderzoek?
“Door op deze manier schoolproblemen te
verminderen, hopen we dat de kinderen nu en
in de toekomst zo goed mogelijk mee kunnen
komen, waardoor ze later een betere schoolopleiding en een fijne baan krijgen. Verder is
Lisbeth Utens is klinisch psycholoog
en universitair hoofddocent Kinder- en
Jeugdpsychiatrie/psychologie, unit
psychosociale zorg.
Dit project wordt in nauwe
samenwerking uitgevoerd met: de
Unit Psychosociale Zorg, de afdeling
Kindercardiologie en de vakgroep
Kinderfysiotherapie van het Erasmus
MC-Sophia, de Patiëntenvereniging
Aangeboren Hartafwijkingen en
Queen’s University Belfast. Het
onderzoek wordt door Fonds NutsOhra
gefinancierd. De resultaten zijn eind
2018 beschikbaar.
het belangrijk voor hun gezondheid later, om
hen nu al aan te leren dat sporten gezond is.
Kinderen met een aangeboren hartafwijking
vormen de grootste groep van kinderen met
een aangeboren chronische aandoening.
Daarom starten we dit onderzoek bij hen. Als
deze methode goed blijkt te werken, gaan we
het voortaan in ons ziekenhuis gebruiken en
proberen we het ook toe te passen in andere
Nederlandse ziekenhuizen en bij andere groepen chronisch zieke kinderen.”
9
Feitjes
Generation R is tot nu toe goed voor:
• 600 wetenschappelijke artikelen
• 60 promovendi die hun onderzoek hebben afgerond
• 60 onderzoekers die nog gaan promoveren
• 30 betrokken Erasmus MC-afdelingen
(dit aantal groeit nog steeds)
• Mondiale aantrekkingskracht; de onderzoekers zijn afkomstig
uit de hele wereld, van Polen tot Portugal en van China tot
Zuid-Amerika.
Tienert
10
Monitor • juni 2016
Tekst Gerben Stolk
Oudste deelnemers
Generation R in de pubertijd
toer
Nog niet zo lang geleden
waren ze in het Erasmus MC
alleen bekend als foetus op
een echofoto. Nu komen de
deelnemers aan Generation R
binnen als jonge pubers, soms
een stoer petje, coole armband
of vlotte oorbel dragend. Het
wereldberoemde onderzoek
is in een nieuwe fase beland:
Focus op 13 (jaar).
Of hij zin heeft in de jongste stap van Generation R? Dat hoef je Vincent Jaddoe niet twee
keer te vragen. “Voor ons als onderzoekers
is dit een van de spannendste fases”, zegt de
directeur van het project.
Legt uit: “Het leven kent verschillende periodes van kwetsbaarheid. Aanvankelijk heeft
ons onderzoek zich vooral gericht op het
begin: de fase waarin de deelnemers in de
11
Invloed borstvoeding
na zestig jaar
Generation R tot diep in de 21e
eeuw. Vincent Jaddoe hoopt dat het
project nog decennialang kan worden
voortgezet. “Niet voor niets is het doel
te bekijken welke factoren vroeg in
het bestaan de gezondheid gedurende
de rest van het leven bepalen”, zegt de
projectdirecteur.
Hij vervolgt: “Hoe ouder de deelnemers
worden, hoe interessanter het is.
Stel je voor dat in 2063 zestigjarigen
worden gezien die al zijn gevolgd sinds
hun moeders in verwachting waren.
Dan kun je verbanden proberen te
leggen tussen de meest uiteenlopende
gegevens. Zie je een bepaalde
aandoening bijvoorbeeld minder
of meer bij degenen die als baby
borstvoeding hebben gekregen?”
12
buik van hun moeder zaten en hun eerste
levensjaar. Maar ik denk dat de puberteit net
zo’n kwetsbare tijd is. In deze periode word je
zelfstandiger en maak je keuzes die belangrijke gevolgen hebben, vaak voor de rest van
je leven. Naar welke school ga je? Besluit je
een teamsport of individuele sport te gaan
beoefenen? Voor het eerst ook word je aan van
alles blootgesteld. Ga je roken? Heb je weleens
alcohol geproefd? Wordt er gekust en zijn er
misschien seksuele activiteiten? Dit is ook
de leeftijd waarop bijvoorbeeld depressies of
eetstoornissen als anorexia zich voor het eerst
kunnen aandienen.”
Ook ouders
Het bevolkingsonderzoek Generation R - de
afkorting van Generation Rotterdam - geniet
grote faam in binnen- en buitenland. De studie
is zowel kwantitatief als kwalitatief bijzonder.
Wat betreft het eerste: maar liefst 10.000 kinderen die tussen 2002 en 2006 werden geboren
in de Maasstad, zijn sinds de vroege zwangerschap gevolgd. Het onderzoek is ook gericht op
hun ouders. Wat was bijvoorbeeld het gewicht
van de moeder tijdens de zwangerschap en
wat zijn daarvan de eventuele gevolgen voor
haar kind? En als ze destijds kampte met hoge
bloeddruk of misselijkheid, loopt ze dan nu
een hoger risico op hart- en vaatziekten?
Over de kwaliteit van het onderzoek zegt Jaddoe: “We hebben de apparatuur om gedetailleerd de meest uiteenlopende metingen te
verrichten en beelden te maken. Geen ander
Nederlands onderzoek deed zóveel foetale
echo’s en postnatale groeimetingen. Maar
denk bijvoorbeeld ook aan oogtests, fitheidstests, foto’s van de huid, IQ- en gedragsmetingen, MRI’s van de hersenen, het hart, de buik
en gewrichten en metingen van de botsterkte,
tandgezondheid en gelaatsbouw.”
Sociale media
Bijna al deze factoren kwamen al aan bod nadat de deelnemers op 5- en 9-jarige leeftijd het
Generation R-onderzoekscentrum in het Erasmus MC-Sophia binnenwandelden. Nu worden
thema’s toegevoegd. Jaddoe, glimlachend: “Wie
wist in 2002 wat sociale media zijn? Laat staan
dat we destijds hadden kunnen bedenken dat
we er nog eens nieuwsgierig naar zouden zijn
met betrekking tot onze Generation R-deel­
Resultaten
Een bescheiden en willekeurige greep uit
Generation R-onderzoeksresultaten.
nemers. Maar het is een belangrijk nieuw onderwerp. Daarover gaan we de kinderen ondervragen, vanzelfsprekend zonder oordelend te
zijn. Zit jij op FaceBook, Instagram of andere
sociale media? Zit je er alleen op of hebben je
ouders ook toegang? Hoe gedraag je je er?”
De hoogleraar Kindergeneeskunde-epidemiologie noemt ‘gevolgen van sociale media-gebruik’
een min of meer onontgonnen onderzoeksterrein. “Het is duidelijk dat je bij veelvuldig
gebruik minder in beweging bent en dus kans
maakt zwaarder te worden. Het risico op bijziendheid neemt ook toe. Maar veel dingen
weten we nog niet. Sommige kinderen zitten
de hele dag achter de computer. Heeft dat gevolgen voor hun sociale vaardigheden op latere
leeftijd? Ons gevoel zegt misschien dat sociale
media nadelige gevolgen hebben, maar is dat
werkelijk zo? Wij willen nu onder meer in kaart
brengen hoe tieners vriendschappen opbouwen
via sociale media en waar ze naar kijken.”
Grootste in Nederland
Naar verwachting 6.000 tot 6.500 kinderen
doen de komende drie jaren mee aan Focus
op 13. Later worden ze ook uitgenodigd voor
Monitor • juni 2016
effect vooral wordt verklaard door meer
vetmassa en niet door meer spiermassa.
Trudy Voortman promoveerde op dit
onderzoek.
Vertraagde groei voor en na geboorte
Zwangere vrouwen met een lage
concentratie vitamine D krijgen kinderen
van wie de groei is vertraagd of die te
vroeg worden geboren. Een belangrijke
constatering, want de helft van de
Rotterdamse bevolking heeft onvoldoende
vitamine D. Dat kan worden omgebogen
door meer melk te drinken en meer in de
buitenlucht te vertoeven. Het (promotie)
onderzoek is verricht door Kozeta
Miliku, in samenwerking met collega’s
uit het Erasmus MC en de University of
Queensland in Brisbane, Australië.
Meer kans op astma
Kinderen met een laag geboortegewicht
hebben meer kans op astma. Dat geldt
ook voor jongens en meisjes die te vroeg
zijn geboren; vaak gaat het om dezelfde
groep. Zelfs wanneer een kind na 35 of 36
weken draagtijd ter wereld komt, slechts
iets te vroeg dus, treedt eerder astma op
dan bij voldragen leeftijdsgenoten. Martijn
den Dekker achterhaalde dit gedurende
zijn promotieonderzoek. Hij baseerde
zich op gegevens van bijna 250.000
kinderen en hun ouders, afkomstig uit
Generation R en andere grote Europese
bevolkingsonderzoeken.
Voeding in het eerste jaar
Het eerste levensjaar is een fase van
snelle groei en ontwikkeling. Voeding is in
deze periode uiteraard van groot belang.
Generation R verricht veel onderzoek naar
de voeding van moeders en kinderen op
verschillende leeftijden. Het blijkt dat
een hogere eiwitinname in het eerste
levensjaar samenhangt met een hogere
body mass index. Met een speciale
lichaamsscan is geconstateerd dat dit
Lagere score intelligentietest
Als de schildklier van een vrouw
onvoldoende werkt tijdens de
zwangerschap, scoort haar kind tussen
het vijfde en negende jaar minder hoog
bij intelligentietests. De moeder is niet
ziek, maar een minder goed werkende
schildklier blijkt dus van invloed te zijn op
de hersenontwikkeling van het ongeboren
kind. Tim Korevaar stelde dit vast tijdens
zijn promotieonderzoek.
Focus op 16. Daarmee is Generation R het
grootste tieneronderzoek in Nederland.
Nóg een belangrijk nieuw thema: pesten. Jaddoe: “In de puberteit is in- of uitsluiten door
de groep een belangrijk item. Welke kinderen
horen er niet bij en worden gepest? Welke
kinderen pesten juist? Waarom wordt er gepest?
De gemeente Rotterdam is betrokken bij deze
onderzoeken. In het algemeen geldt voor Focus
op 13 dat we willen leren waarom kinderen
wel of niet aan iets beginnen, dat we proberen
patronen te identificeren. Als bepaalde groepen
bijvoorbeeld blijken te gaan roken, drinken of
pesten of als je achterhaalt dat kinderen met
bepaalde kenmerken juist wórden gepest, kun
je er misschien iets tegen doen. Preventie is
vanaf het eerste moment een essentiële ambitie
geweest van Generation R. Het uiteindelijke
doel is risicofactoren voor ziekten en gedragsproblemen te vinden. Die kennis probeer je
vervolgens te vertalen naar preventiestrategieën, zowel in Nederland als daarbuiten.”
Sterfte rond geboorte
Een voorbeeld is betere voorlichting aan zwangere vrouwen en hun partner of zelfs aan stel-
len die nog niet zover zijn. In vergelijking met
de meeste andere Europese landen kent ons
land veel sterftegevallen van kinderen rond de
geboorte.
Jaddoe: “Gelukkig is dergelijke sterfte zeldzaam, maar als je de risicofactoren vaststelt,
kan het getal nog verder omlaag. We hebben
tientallen factoren gevonden die gevolgen
kunnen hebben voor de gezondheid van het
kind op de langere termijn of zelfs resulteren
in overlijden kort voor of na de geboorte. Denk
niet alleen aan roken en ongezond eten tijdens
de zwangerschap, maar ook aan geen foliumzuur innemen in de juiste periode, obesitas
van de zwangere moeder, luchtverontreiniging, stress van ouders en nog meer. Promotieonderzoeken op basis van Generation R-gegevens hebben bijvoorbeeld duidelijk gemaakt
dat roken tijdens de zwangerschap de kans op
overgewicht, astma en hart- en vaatziekten bij
kinderen vergroot.”
Voor de afdeling Verloskunde en Gynaecologie en de GGD Rotterdam-Rijnmond waren
dergelijke inzichten aanleiding het gemeentelijke programma ‘Klaar voor een kind’ te
ontwikkelen. Rotterdammers krijgen betere
13
Goede traditie
voorlichting over gezond zwanger worden en
een gezonde zwangerschap.
Vóór de zwangerschap
Jaddoe: “Generation R is destijds begonnen
bij moeders die dertien weken in verwachting
waren, maar het onderzoek heeft ons geleerd
dat de nóg vroegere periode van de zwangerschap en vooral de periode ervoor misschien
nog belangrijker zijn. Je kunt bijvoorbeeld het
best al stoppen met roken voordat je zwanger
bent. Dergelijke kennis heeft geleid tot preconceptiespreekuren, geïnitieerd door hoogleraar
Verloskunde en Prenatale Geneeskunde Eric
Steegers. Heel belangrijk, want sommige mensen hebben geen idee van wat bijvoorbeeld
een gezond voedingspatroon is en wanneer je
Uitdaging
Vlak voor het Monitor-interview heeft
Generation R-directeur Vincent Jaddoe
sollicitatiegesprekken gevoerd met twee
potentiële onderzoekmedewerkers. Wat wil
hij ervaren tijdens zo’n onderhoud?
“Generation R is niet alleen een database.
Het is iets wat leeft, het is dynamisch.
Je moet niet uitsluitend naar data
willen kijken, maar er ook een gevoel
bij hebben, natuurlijk zonder dat dit ten
koste gaat van je wetenschappelijke
14
Bij een ziekenhuis wordt gedacht
aan zieke kinderen. Maar Generation
R - uitgevoerd door onderzoekers en
artsen van het Erasmus MC - is een
bevolkingsstudie en kijkt dus naar een
grote algemene groep. Wat gebeurt er
binnen dit gezelschap op het vlak van
groei, ontwikkeling en gezondheid?
Op hun vijfde bezochten de deelnemers
voor het eerst het Generation
R-onderzoekscentrum. Als negenjarige
een goede body mass index (BMI) hebt. Weet
je dat soort zaken wel en handel je ernaar,
dan is de kans op een gezonde zwangerschap
groter en het risico op slechtere gezondheid
van het kind kleiner. Er is nog veel nuttig werk
te verrichten. Een kwart van de zwangere
vrouwen in Rotterdam rookt en veertig procent
blik. Het is tekenend dat onze
onderzoekmedewerkers en promovendi
veel tijd besteden aan het benaderen
van deelnemers. Gaan ze met een auto
de stad of zelfs het land in en staan ze ’s
avonds of in het weekeinde bij een gezin
voor de deur om de ouders te herinneren
aan de onderzoeks-uitnodiging. Een
enkele keer is een pand dichtgespijkerd.
Sommige deelnemers wonen niet meer in
Rotterdam. Dan is het een uitdaging ze
toch betrokken te houden. Mede daarom
hebben we altijd cadeautjes bij ons, zoals
paraplu’s en tassen van Generation R.”
brachten ze er opnieuw vier uur door
en sinds kort zijn het jonge pubers die
worden verwelkomd.
Op 18 mei verrichtte staatssecretaris
Martin van Rijn (Volksgezondheid, Welzijn
en Sport) het officiële startschot van
‘Focus op 13’. Daarmee zette hij een
goede traditie voort van de landelijke
overheid. In het verleden gaf VWSstaatssecretaris Clémence Rosse het sein
voor Focus op 5 en maakte minister André
Rouvoet van Jeugd en Gezin Focus op 9
mogelijk. Het huidige onderzoekscentrum
werd in 2008 geopend door - toen nog prinses Máxima.
slikt geen foliumzuur, dat belangrijk is voor de
ontwikkeling van het ongeboren kind.”
Verscheidenheid
Kinderen met een oer-Hollandse, Turkse, Marokkaanse, Surinaamse, Antilliaanse, Chinese,
Somalische of andere achtergrond. Generation
R weerspiegelt de verscheidenheid van de Rotterdamse bevolking.
“Daarmee hebben we uiteindelijk ook de
verloskundige zorg in ons land en daarbuiten veranderd”, stelt Jaddoe. “Dankzij al die
verschillende etniciteiten weten we dat wat
normaal is in de ene groep, niet de standaard
hoeft te zijn voor de andere. Ze hebben niet
allemaal dezelfde referentiewaarden en groeicurves. Zit een kind met een bepaalde etnische
achtergrond boven of onder de referentiewaarde voor kinderen van wie de voorouders
generaties geleden al in Nederland leefden?
Het is zuiverder om een vergelijking te maken
met de referentiewaarde van de betreffende
groep. De huidige standaarden voor metingen
bij kinderen komen voort uit Generation R.”
Tekst Joyce de Bruijn
Dezelfde ziekte, ander gedrag
Mánnen
met borstkanker
Vrouwen hebben gedurende de ontwikkeling
van de geneeskunde vaak niet de aandacht
gekregen die nodig was. Dat besef dringt
langzaam maar zeker door in de medische
wereld. Maar ook mannen komen er soms
bekaaid af. De zorg voor borstkanker
heeft zich altijd geconcentreerd
op de vrouw, terwijl ook mannen
de ziekte kunnen krijgen. Zij
lopen gemiddeld de kans eerder
te overlijden dan hun vrouwelijke
lotgenoten.
Monitor • juni 2016
15
D
De naar schatting 150 mannen die jaarlijks in
ons land door de aandoening worden getroffen,
krijgen dezelfde behandeling als een vrouw, terwijl helemaal niet gezegd is of dat wel de beste
aanpak is. Een groot internationaal onderzoek
moet meer duidelijkheid bieden. Het eerste deel
is onlangs afgerond. Patholoog Carolien van
Deurzen van de afdeling Pathologie presenteerde de conclusies in maart tijdens de European
Breast Cancer Conference in Amsterdam.
Inspelen
“Om te beginnen wordt de tumor bij mannen
vaker aanzienlijk later ontdekt. Pas als die al ver
gevorderd is, en daardoor in een lastiger te behandelen stadium is gekomen, voelen mannen
iets verdachts in hun borst”, vertelt van Deurzen.
“De prognose van mannen is daardoor slechter
dan die van vrouwen. Maar ook kunnen de behandelingen bij mannen wellicht beter. De aard,
vorm en gradaties van mannelijke- en vrouwelijke borstkankers verschillen namelijk. Als
je de verschillen beter kent, kun je er specifiek
‘De knobbel maakt mij ongerust’
Voor oud-journalist Hans Roodenburg (71) kwam de
definitieve diagnose ‘borstkanker’ begin 2001 niet helemaal
als een donderslag bij heldere hemel. Zijn huisarts, die
hij enkele weken daarvoor had bezocht met een pijnlijke
knobbel in zijn borst, vertrouwde het meteen al niet.
“Hij dacht dat het een ontsteking kon zijn en schreef een
antibioticakuur voor. Maar hij zei ook: de knobbel maakt mij
ongerust. Het komt zelden voor bij mannen, maar ik laat u voor de
zekerheid onderzoeken op borstkanker.”
Roodenburg kon anderhalve week later
terecht in het ziekenhuis voor röntgenen echo-onderzoek. Het nieuws was
slecht en de schrik groot: “Het gezwel
was maligne (kwaadaardig, red.), tenzij
verder onderzoek het tegendeel zou
bewijzen. Ik dacht dat mijn laatste uur
geslagen had, en hoopte dat ik het einde
van het jaar nog zou halen, met een wit
wijntje.”
gezwel veel oestrogeenreceptoren waren aangetoond, kreeg ik
ook een pillenkuur met tamoxifen. Ik was behoorlijk teleurgesteld,
want ik had gehoopt dat ik er alleen met een chirurgische ingreep
vanaf zou komen.”
Kotsmisselijk
Vier chemokuren volgden. “Als ik de behandeling aan bekenden
moet samenvatten, stel ik dat de operatie op zichzelf voor mijn
gevoel weinig heeft voorgesteld. Daarbij moet wel worden
aangetekend dat ik als man niet het
vervelende psychologische effect had
dat mij een borst werd ontnomen. Maar
de chemokuren heb ik als heel erg
ervaren. Je kon de klok erop gelijkzetten,
een hele week was ik kotsmisselijk. Maar
in augustus van dat jaar kon ik gelukkig
weer aan het werk.”
Nu, vijftien jaar later, gaat het prima
met de gepensioneerde journalist. Het
schrijven kan hij nog altijd niet laten, hij
tikt artikelen voor het online platform
‘Rotterdam Vandaag en Morgen’ (www.
vandaagenmorgen.nl). Jaarlijks wordt in de
andere borst gecontroleerd of de kanker wegblijft. “Dan kom ik op de
röntgenafdeling met allemaal vrouwen die worden gecontroleerd.
Daarom maak ik altijd een afspraak om als eerste de borstfoto te
laten maken. Ik voel mij als enige man toch wat opgelaten.
Ik noem de borstfoto altijd de ‘bankschroefcontrole’, omdat je borst
tussen twee glasplaten wordt geplet voor de röntgenfoto. De
moeilijkheid is dat er bij mij als man weinig massa is, waardoor het
lastig is om mijn borst tussen die twee glasplaten te krijgen. Ik zit
dan ook te wachten op de uitvoering van digitale technieken. Maar
dat is een ander verhaal. Gelukkig meld ik mijn vrouw Nel elk jaar
weer dat ik opnieuw een jaar uitstel van executie heb gekregen.”
‘Hun gesprekken gingen
over een eventuele
borstprothese en waar
je een mooie pruik kon
kopen’
Teleurgesteld
Dat verdere onderzoek vond plaats bij
de chirurg, die Roodenburg toevertrouwde dat hij pas de tweede
man was bij wie hij borstkanker had vastgesteld. Er werd een
biopsie genomen en een week later ging Roodenburg onder het
mes, een ingreep waarbij de tumor en de lymfeklieren in de oksel
werden weggenomen. “Tien dagen lag ik in het ziekenhuis. Al
mijn medepatiënten met dezelfde kwaal waren vrouwen. Hun
gesprekken gingen over een eventuele borstprothese en waar je
een mooie pruik kon kopen.”
Uit het postoperatieve weefselonderzoek bleek dat de eerste
lymfeklier uitzaaiingen bevatte. Daarom adviseerden de artsen
hem een chemokuur te volgen. “En omdat er in het verwijderde
16
Monitor • juni 2016
Het onderzoek
op inspelen. Bij mannen komen bijvoorbeeld
nauwelijks lobulaire carcinomen voor. Dat zijn
diffuse tumoren, bestaande uit losse strengen
van cellen. Ductale carcinomen, bestaande
uit buisvormige celstructuren, komen relatief
minder vaak bij vrouwen voor. Het kan allemaal te maken hebben met het fysieke karakter
van de mannenborst.
Bovendien blijkt dat de tumoren in de mannenborst dikwijls een andere hormoongevoeligheid hebben. Waar vrouwelijke tumoren
doorgaans oestrogeen- en progesteronreceptoren dragen (en dus gevoelig zijn voor antioestrogeen-therapie), hebben de mannelijke
tumoren vaak ook androgeenreceptoren. Androgeen is de algemene term voor chemische
stoffen die de ontwikkeling en het behoud van
de mannelijke eigenschappen bewerkstelligen.
Bij mannen lijkt dus therapie met antiandrogenen de juiste weg.
“In een klinisch onderzoek gaan we kijken of
die antiandrogeen-therapie beter werkt dan
de therapie die vrouwen én mannen nu krijgen,” zegt Van Deurzen. “Dat is nog niet eerder
uitgezocht. De aanname was dat de werking
van hormoontherapie bij mannen en vrouwen
hetzelfde zou zijn. Maar dat moet dus nog
maar blijken.”
De studie waarover Van Deurzen tijdens het congres
rapporteerde, is de grootste verkennende studie naar
mannenborstkanker ter wereld. Tumorweefsel van 1483
patiënten werd onder de loep genomen. Zij waren afkomstig uit
23 ziekenhuizen uit negen landen. Bij de mannen werd tussen
1989 en 2009 borstkanker gediagnosticeerd. Van hen kwamen
er maar liefst 841 uit Nederland. Dat was mogelijk omdat de
registratie en administratie van mannen met borstkanker hier
erg goed op orde zijn.
Er werd naar de karakteristieken van de tumor gekeken, maar
ook naar gegevens over de behandeling en het verloop van de
ziekte.
Zeldzaam
Van alle gevallen van borstkanker
ontstaat minder dan één procent in
de mannenborst. Van alle mannen
die kanker krijgen, krijgt één procent
borstkanker. Borstkanker bij mannen
komt dus zelden voor. Toch zou
het goed zijn, vindt ook patholoog
Carolien van Deurzen, als er meer
bewustzijn komt bij mannen. Mannen
worden immers niet onderzocht in het
Bevolkingsonderzoek Borstkanker. “Zij
ontdekken de tumor meestal pas als
die ‘palpabel’ oftewel voelbaar is. De
tumor is dan vaak al groot”, legt Van
Deurzen uit.
De Borstkankervereniging Nederland
werkt nu aan een website voor
mannen met borstkanker. Oudpatiënten worden opgeroepen om
onderwerpen voor die site aan te
dragen.
www.borstkanker.nl – Nieuws en
oproepen
17
18
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Impuls behandeling asbestkanker
Handen vrij
voor onderzoek
Dankzij een donatie
beschikt het
laboratorium van de
afdeling Longziekten van het
Erasmus MC binnenkort over
een belangrijk apparaat. De
productie van een vaccin tegen
asbestkanker wordt erdoor
geautomatiseerd.
“Het produceren van het vaccin duurt tien dagen”, vertelt
onderzoeksleider prof. dr. Joachim Aerts. “Die periode
wordt door het nieuwe apparaat niet verkort, maar we kunnen de procedure wel opschalen: nu worden alle stappen
in het kweekproces nog handmatig uitgevoerd. Dat is erg
arbeidsintensief, waardoor er slechts één vaccin per keer
gemaakt kan worden. Dankzij het nieuwe apparaat worden
de handelingen geautomatiseerd. Dat maakt handen vrij
voor onderzoek. Een belangrijke winst.”
Zeer welkom
Het geld voor het nieuwe apparaat is bijeengebracht door
vijf vastgoedondernemers. Tuncer Tuzgöl, oprichter van
Zuider Vastgoed, is de initiatiefnemer van de schenking. “Ik
heb in mijn directe omgeving ervaren wat het betekent als
de diagnose asbestkanker gesteld wordt. Als je dat eenmaal
hebt meegemaakt, kost het niet veel moeite om in actie te
komen.”
Tuzgöl legde contact met Aerts en vroeg hem of hij een
bijdrage kon leveren aan het onderzoek. Een apparaat voor
de productie van vaccins bleek zeer welkom.
“Ik ben meteen gaan rondbellen in mijn zakelijke netwerk. Samen met mijn relaties uit het vastgoed-netwerk in
Amsterdam, plus een buurtgenoot die aanhaakte, hebben
Monitor • juni 2016
19
we 135.000 euro bij elkaar gebracht. Elk jaar kijk ik naar
een aantal goede doelen. Zeker als je een goed jaar hebt
gedraaid, moet je ook je maatschappelijke verantwoordelijkheid nemen en dit soort initiatieven steunen”, aldus de
Amsterdamse ondernemer.
Cocktail
Op dit moment is nog geen genezing mogelijk, maar de artsen en onderzoekers van de afdeling Longziekten werken
hard aan een nieuwe behandelmethode. Aerts: “Een falend
afweersysteem speelt een cruciale rol in het ontstaan van
asbestkanker. Dat systeem beschermt ons tegen indringers,
zoals gevaarlijke bacteriën en virussen, maar ook tegen
ontspoorde cellen, zoals mesothelioom- en andere tumorcellen. Als het immuunsysteem goed functioneert, verloopt
het proces zo: T-cellen worden geactiveerd door dendritische cellen. Die cellen laten de T-cellen moleculen zien
waaraan zij kankercellen kunnen herkennen. De T- cellen
’onthouden’ dat molecuul en herkennen dat later op de
tumorcellen. Vervolgens vallen ze de tumorcellen aan. Bij
asbestkanker gaat er tijdens dat proces iets mis.”
De onderzoeksgroep van Aerts werkt aan een methode om
daar iets tegen te doen. Aerts: “In het laboratorium verzamelen we dendritische cellen uit het bloed van de patiënt.
Die worden vervolgens blootgesteld aan een cocktail van
eiwitten die we gemaakt hebben van diverse mesothelioomcellen. De dendritische cellen koppelen daardoor met
diverse eiwitmoleculen. Als we dit vaccin van dendritische
cellen daarna weer bij de patiënt injecteren, zien we dat de
T-cellen wél worden geactiveerd.”
Breder toepasbaar
Het is nog te vroeg om te concluderen of de levensduur van
de patiënten door de methode wordt verlengd. Ook is nog
niet duidelijk of de cocktail van eiwitten die aan de dendritische cellen wordt aangeboden wel de meest effectieve is.
Aerts: “Om die conclusies te kunnen trekken, starten we
binnenkort met een klinische studie waarbij we circa honderd patiënten over twee groepen verdelen. De ene groep
krijgt chemotherapie, de andere groep een combinatie van
chemotherapie en een vaccinatie met dendritische cellen die in het laboratorium zijn voorbewerkt. Dankzij het
nieuwe apparaat verloopt de productie van de vaccins voor
een groot deel automatisch; een belangrijk voordeel voor
het onderzoek.
De cocktail van tumoreiwitten waaraan de dendritische
cellen worden blootgesteld, is gepatenteerd en de verdere
ontwikkeling ervan is ondergebracht bij Amphera, een
spin-off bedrijf van het Erasmus MC. Dankzij dat bedrijf en
een Horizon 2020-subsidie kunnen we deze studie uitvoeren.”
Aerts heeft hoge verwachtingen van de nieuwe aanpak.
“We denken dat deze behandeling niet alleen toepasbaar
is bij asbestkanker en andere vormen van kanker van het
longvlies, maar ook bij alvleesklierkanker. Met prof. dr.
Casper van Eijck van het Erasmus MC gaan we die mogelijkheid verder onderzoeken. Ook dát wordt dankzij het
nieuwe apparaat mogelijk gemaakt.”
20
Wat is asbestkanker?
Asbestkanker is een vorm van
borstvlieskanker (mesothelioom). Het
ontstaat in het longvlies van mensen
die asbestdeeltjes hebben ingeademd.
De kanker kan vele tientallen jaren na
het inademen pas de kop opsteken.
De afweerreactie bij deze patiënten
werkt niet goed, waardoor de
tumorcellen kunnen gaan woekeren.
Monitor • juni 2016
Tekst Joyce de Bruijn
Zoektocht naar oorzaak wonderlijke genezing
Naald in hooiberg
Onderzoeker-in-opleiding Floris Dammeijer zoekt in muizentumorweefsel naar
manieren om asbestkanker gevoeliger te maken voor therapie. “Deze aanpak is
mogelijk ook toepasbaar bij alvleesklierkanker.”
Een vierkoppige delegatie van het Erasmus MC, onder wie
Dammeijer, bezocht onlangs het tweejaarlijkse congres van
de International Mesothelioma Interest Group (iMig). Dat
is een wereldwijde organisatie van artsen, onderzoekers en
patiëntenverenigingen die strijdt tegen asbestkanker. De vier
kregen veel positieve reacties op hun abstracts en lezingen,
maar ook op het feit dat in het Erasmus MC de preklinische
onderzoekers en immunologen zo innig samenwerken met
de longartsen. “Die samenwerking tussen lab en kliniek”, zegt
Floris Dammeijer (23), “is essentieel om de behandeling van
asbestkanker verder te helpen.”
Dammeijer presenteerde tijdens het congres zijn onderzoek
naar de verdere verfijning van dendritische celtherapie.
“Onderzoekers kunnen zich vastbijten in kennis over cellen, muismodellen en biologische pathways, maar de vraag
of het uiteindelijk allemaal relevant is voor de patiënt, moet
wel worden beantwoord. En dat doe je door onderzoek in de
kliniek.”
goed kapot krijgen. Dat komt doordat in het kwaadaardige
mesothelioomweefsel ook andere afweercellen zijn ingelijfd.
Deze cellen, macrofagen heten ze, voorkomen dat de immuunreactie werkt zoals die zou moeten werken. In verschillende soorten muizen hebben we nu gezien dat we die macrofagen met een bestaand stofje kunnen uitschakelen, waardoor
de DCT veel beter werkt. In muizen tenminste.”
Het stofje dat de macrofagen in het tumorweefsel uitschakelt,
is inmiddels al in studieverband getest voor verschillende
soorten kanker. Het is al ver in de ontwikkeling voor de behandeling van zeldzame gewrichtstumoren. Het lijkt een veilige
methode te zijn, met niet al te veel bijwerkingen. Maar meer
onderzoek is nodig, met een grotere groep patiënten, tempert
Dammeijer de verwachtingen. “Daarom is het ook zo goed dat
het Erasmus MC nu door het ministerie van Volksgezondheid,
Welzijn en Sport is erkend als Expertisecentrum Mesothelioom. Patiënten, ook uit andere Europese landen, worden
straks naar ons verwezen voor behandeling en onderzoek.”
Wonderlijke genezing
Dammeijer houdt zich bezig met de fine tuning van dendritische celtherapie (DCT), een veelbelovende vorm van immunotherapie. Eerdaags begint een grote studie waarin DCT
wordt vergeleken met chemotherapie bij circa 125 patiënten met
asbestkanker. Ondertussen zoekt
Dammeijer in muizentumorweefsel naar manieren om de tumorcellen gevoeliger te maken voor DCT.
Want ofschoon de verwachtingen
over DCT hoog gespannen zijn, is
nu al duidelijk dat de therapie lang
niet bij iedere patiënt met asbestkanker goed werkt. “Er is een heel
klein groepje patiënten bij wie we een wonderlijke genezing
zien. Bij die mensen zijn kilo’s tumorweefsel na verloop van
tijd verdwenen. Maar bij zeventig tot tachtig procent doet het
niets.”
Vingerafdruk
Blijft natuurlijk de vraag waarom dat handjevol wonderbaarlijk genezen patiënten zo goed reageerde op de therapie. Wat
hebben zij dat de andere patiënten niet hebben? Dammeijer:
“Het zou natuurlijk mooi zijn als
je in het bloed van die genezen
patiënten de verklaring vindt. Maar
zo werkt het helaas niet. Het is nu
nog zoeken naar een naald in een
hooiberg. Wat je wel kunt doen is
het bloed vergelijken en een aantal
theorieën poneren. En vervolgens
die theorieën in het lab onderzoeken en de resultaten terugkoppelen
naar de kliniek. We kijken bijvoorbeeld ook of we dendritische celtherapie kunnen gaan toepassen op alvleesklierkanker, net als mesothelioom een ziekte
met zeer slechte levensverwachting en weinig behandelingsmogelijkheden. Mesothelioom en alvleesklierkanker lijken
op elkaar, hebben als het ware dezelfde vingerafdruk. En wat
we op termijn natuurlijk hopen te ontdekken, is hoe we aan
de hand van het bloed van de patiënt kunnen voorspellen wat
voor hem de beste behandelingsmethode is. Ik zie DCT niet
zozeer als een therapie die andere behandelingen overbodig
maakt, maar als een aanvulling.”
‘We hopen ooit de beste
behandelingsmethode te
kunnen voorspellen’
Uitschakelen
De grote vraag is natuurlijk hoe dat komt. “We hebben onder
meer gemerkt dat de killer T-cellen die door de dendritische
celtherapie worden geactiveerd deze zin behoeft uitleg; wat
zijn killer T-cellen; wat is hun positieve effect?, de tumor niet
21
Grenzeloos
Andries Querido, in de jaren zestig oprichter van de medische faculteit van
de Erasmus Universiteit Rotterdam, stelde dat je het succes van je werk kunt
afmeten aan het aantal buitenlanders dat het de moeite vindt om bij je te
komen werken. Op de afdeling Moleculaire Genetica zit het wat dat betreft wel
snor: ongeveer 40 procent van de werknemers komt uit het buitenland. Op de
22
fascinerend
werkvloer lopen mensen rond uit Duitsland, Frankrijk, Italië, Portugal,
Griekenland, Polen, Oostenrijk, Turkije, Hongarije, Slowakije, Japan,
Oekraïne, Iran, Roemenië, Servië, China en de Verenigde Staten.
Monitor • juni 2016
23
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Antistoffen op hol
Doelwit:
het eigen
brein
Een meisje van twintig dat weggestuurd
werd van haar stageplek. Burn-out, was
de veronderstelling. Neuroloog Maarten
Titulaer concludeerde iets heel anders:
hersenontsteking.
Titulaer wil eerst iets verduidelijken: “De
meeste mensen denken bij encefalitis (hersenontsteking) aan hersenvliesontsteking. Dat is
niet zo verwonderlijk. Vaak is er bij een hersenontsteking sprake van hersenvliesontsteking. En andersom is er bij hersenvliesontsteking vaak sprake van hersenontsteking. Beide
ziekten kunnen worden veroorzaakt door een
virus of een bacterie. Binnen een paar dagen
ontstaan de klachten: hoofdpijn, hoge koorts,
veranderd gedrag, epilepsie. Als niet wordt
behandeld, kan de patiënt in coma raken en
overlijden.
Wij richten ons vooral op auto-immuun-encefalitis (AIE), een vorm van hersenontsteking
waarbij het eigen immuunsysteem van de
patiënt de ziekte veroorzaakt.
Dat meisje had haar mbo-opleiding met goede
cijfers doorlopen, maar werd ziek tijdens haar
afsluitende stage. Ze zit nu thuis. Niet een
burn-out, maar AIE was de oorzaak. Gelukkig
24
kunnen we haar goed behandelen en belandt
ze niet in een Wajong-uitkering.”
Minder acuut
Wat is er bij deze patiënten mis? Titulaer: “Het
afweersysteem dat zorgdraagt voor het opruimen van virussen of lichaamsvreemde cellen,
zoals kankercellen en ongewenste bacteriën,
is bij deze patiënten té actief, waardoor de
hersenen worden aangevallen. De symptomen
zijn over het algemeen anders dan bij de hersenontstekingen die door virussen of bacteriën
‘Als op tijd behandeld
wordt, herstelt 80% van
de patiënten’
worden veroorzaakt. Vaak is het verloop minder acuut: de patiënt wordt niet binnen uren
tot dagen ziek, maar binnen enkele dagen tot
weken. En de symptomen zijn minder eenduidig: soms is er geen sprake van koorts, soms
wel. Soms heeft de patiënt hoofdpijn, soms
niet. Het verloop lijkt wat subtieler, het begint
sluimerend, maar binnen enkele weken worden die mensen toch zeer ernstig ziek.”
Psychose
“Heel lang was niet duidelijk wat een oorzaak
van de ontsteking zou kunnen zijn. In 2007
kwam er een doorbraak in het onderzoek.
In Philadelphia werden bij een groep jonge
vrouwen, zo rond de twintig jaar, gedragsstoornissen waargenomen. De vrouwen kwamen bij de psychiater terecht omdat het leek
alsof ze uit het niets een psychose hadden.
Niet verwonderlijk, want psychoses komen
juist in die leeftijdscategorie vaker voor. In
Expertisecentrum
de weken daarna ontwikkelden de patiënten
rare bewegingen, ze kregen epileptische
aanvallen en gingen steeds minder spreken.
Als de vrouwen niet behandeld werden,
kwamen zij op de intensive care terecht.
Vaak werden middelen tegen de psychoses voorgeschreven, maar die hielpen niet.
Nauwkeurig onderzoek bracht aan het licht
dat deze vrouwen een cyste, een vochtholte
in hun eierstokken, hadden. Het ging om een
goedaardige tumor. Als die cyste operatief
werd verwijderd, werden de vrouwen al een
stuk beter.”
Verband
Wat is het verband tussen een cyste in de
eierstokken en een ontsteking van de hersenen? Titulaer: “Op het moment dat een tumor
ontstaat, probeert het lichaam die tumor op
te ruimen. Dat doet het door de stoffen die in
de kankercellen voorkomen, te ontleden. Het
Monitor • juni 2016
Neuroloog Maarten Titulaer : “Om
definitief vast te stellen of er sprake
is van auto-immuun-encefalitis (AIE),
moet hersenvocht onderzocht worden.
Afhankelijk van het land, kan het
tot enkele weken duren voordat de
resultaten van deze test beschikbaar zijn.
Bij deze aandoening kan dat het verschil
betekenen tussen leven en dood, of een
normaal leven versus een leven in een
verpleeghuis. Als op tijd behandeld wordt,
herstelt 80% van de patiënten.”
Het Erasmus MC is het landelijk
expertisecentrum voor zowel diagnostiek
als behandeling van deze ziekten. De
afdelingen Neurologie en Immunologie
werken hierin samen. De antistofbepaling
wordt grotendeels uitgevoerd op het
diagnostisch lab van dr. Marco Schreurs,
de klinische diagnostiek en behandeling
door de afdeling Neurologie.
Titulaer: “Bij de testen gebruiken we
gekweekte cellen die we genetisch
hebben veranderd. Daardoor produceren
ze één bepaald herseneiwit aan de
buitenkant van de cel. Daar voegen we
het bloed of hersenvocht van de patiënt
aan toe. Als de patiënt antistoffen tegen
het herseneiwit produceert, zullen de
antistoffen aan de cellen plakken. Met
een kleurreactie kunnen we dat aantonen:
bij een kleurreactie is er sprake van AIE.
Bij een andere test gebruiken we plakjes
van ratte hersenen die we in contact
brengen met het bloed of hersenvocht
van de patiënt. Zitten daarin antistoffen
tegen herseneiwitten, dan zullen die
antistoffen aan het hersenplakje binden.
Het voordeel van deze plakjes-test is
dat we gelijktijdig meerdere antistoffen
kunnen testen. Het hersenplakje bevat
immers alle herseneiwitten. Bij de test
met de gekweekte cellen wordt slechts de
aanwezigheid van antistoffen tegen één
herseneiwit onderzocht. Voor elk ander
herseneiwit moeten we andere cellen
gebruiken. Inmiddels hebben we tien
verschillende cellen waarmee we dus ook
de aanwezigheid van tien verschillende
antistoffen kunnen vaststellen. Je hoeft
niet per se alle tien de testen uit te
voeren. Dat zou te duur en te bewerkelijk
worden. Bepaalde antistoffen komen
vaker voor dan andere. Bovendien zijn de
leeftijd van de patiënt en de symptomen
die worden waargenomen indicaties voor
het type antistof dat zij produceren.”
25
afweersysteem speurt naar een eiwit in de kankercellen om daartegen een geschikte antistof
te maken.
Elke keer dat het lichaam antistoffen produceert, moeten die worden gecontroleerd. Een
verkeerd gevormde antistof wordt afgekeurd
en afgebroken. Je mag namelijk geen antistof
aanmaken die je eigen lichaam aanvalt.
Dat gaat bijna altijd goed, maar af en toe gaat
het fout. En áls het fout gaat, is dat meestal
bij eiwitten die voorkomen in de hersenen
en in stamcellen (vroege voorloper-cellen
waaruit organen worden gevormd, red.). Dat
is eigenlijk heel logisch. Stamcellen heb je
tijdens je volwassen leven eigenlijk niet meer
nodig, dus die gaan na verloop van tijd in een
soort van winterslaap. En de hersencellen zijn
afgeschermd van de rest van het lichaam door
de bloed-hersenbarrière. Het lichaam ‘kent’
de eiwitten van de stamcellen en de hersenen
dus minder goed. En juist daarom worden de
antistoffen niet zo vaak gecontroleerd op eventuele gerichtheid tegen deze eiwitten.”
26
Koppeling artsen en
onderzoekers
Dr. Maarten Titulaer combineert
zijn werk als neuroloog met basaal
onderzoek op het lab. “Dat heeft
absoluut meerwaarde”, vindt hij. “In
wetenschappelijke tijdschriften zie ik
vaak óf artikelen van onderzoekers
met een basale insteek óf van artsen
met een klinische insteek. Regelmatig
ontbreekt informatie waar beide
beroepsgroepen belang aan hechten.
Omdat ik zowel op het lab als in het
ziekenhuis werk, voel ik goed aan welke
informatie voor onderzoekers en artsen
relevant is. Bovendien, elke patiënt die
ik zie geeft nieuwe informatie die van
pas komt in het onderzoek en elke stap
vooruit die we in het onderzoek maken,
komt de patiënt ten goede.”
Falend controlesysteem
Dus antistoffen tegen de cyste veroorzaakten
de hersenontstekingen? “Dat klopt. Bij de
vrouwen uit Philadelphia trad dit verschijnsel
op: in de cyste kwamen eiwitten voor die ook
voorkomen in de hersenen. Het lichaam ging
hier toch antistoffen tegen produceren en het
controlesysteem faalde, waardoor de antistoffen niet werden afgekeurd. Het gevolg: de antistoffen vielen niet alleen de cyste aan, maar
ook de hersenen. Deze vorm van AIE wordt
anti-NMDAR encefalitis genoemd. Alleen, lang
niet bij alle patiënten met deze vorm van AIE
is er sprake van een cyste. Vaak is de oorzaak
dan onbekend.”
Overactief
Dus er zijn nog andere oorzaken voor AIE?
“Ja, na 2007 zijn er nog tien andere autoimmuunziekten ontdekt waarbij het lichaam
antistoffen tegen een herseneiwit produceert.
De antistoffen tasten vooral een centrum in
de hersenen aan dat de activiteit beheerst. Het
Auto-immuun-encefalitis (AIE) is een verzamelnaam
voor meer dan tien afzonderlijke afweerziekten.
In Nederland wordt de diagnose zo’n 150 keer
per jaar gesteld. Door het lichaam van de patiënt
aangemaakte antistoffen vallen de eigen hersenen
aan.
Anti-NMDAR encefalitis is de meest voorkomende
vorm van AIE (in Nederland zo’n 30-35 keer per
jaar). 80% van de patiënten is vrouw. In 35% van
de gevallen is sprake van een eierstokcyste, bij de
overige patiënten is de oorzaak onbekend.
bloed en hersenvocht die een bepaald herseneiwit aanvallen. Als we dat eiwit in ratten uitschakelen, gaan die dood aan epilepsie. Er zijn
kinderen die geboren worden met een fout in
het gen dat dit eiwit maakt. Ook deze kinderen
lijden aan epilepsie. Behandeling met antiepileptica heeft vrijwel geen effect. Behandel
je daarentegen met prednison, dan zijn de
epileptische aanvallen binnen 24 uur over. Het
is ongelooflijk hoe snel de klachten verminderen. Ook de geheugenklachten nemen binnen
een half tot een jaar af. Het geheugen wordt
vaak bijna net zo goed als in de periode voor
de ziekte. Wel zeggen familieleden vaak dat de
patiënt niet meer dezelfde is als voor de ziekte,
onder andere passiever. Wat er gedurende de
ziekte heeft plaatsgevonden, zijn de patiënten
kwijt. Blijkbaar heeft het brein die informatie
niet goed opgeslagen.
We weten nog niet goed waarom prednison
zo efficiënt werkt. Geleidelijk kan het gebruik
ervan worden afgebouwd. Sommige patiënten
krijgen een terugval, maar omdat we goede
voorlichting geven en de patiënt regelmatig
controleren, kunnen we snel opnieuw behandelen, waardoor de gevolgen daarvan meevallen.”
gevolg: er ontstaat een overactief brein dat alle
indrukken, of ze nu wel of niet belangrijk zijn,
probeert te verwerken. Ik hoor de klok niet
voortdurend tikken, ik hoor niet elke keer de
tram voorbijrijden. Deze patiënten doen dat
wel. Ze slapen niet, worden psychotisch en er
treedt regelmatig kortsluiting in het brein op
die kan leiden tot epileptische aanvallen. We
zien bij deze mensen vaak ongecontroleerde
bewegingen, opeens hoge koorts, een hoge of
juist lage hartslag, en de ademhaling kan plotseling stoppen.”
Schokjes
Titulaer noemt nóg een bijzondere aandoening waarbij antistoffen tegen een herseneiwit
de boosdoeners zijn. “Deze variant, die LGI1
wordt genoemd, werd in 2010 voor het eerst
beschreven. In het begin treden epileptische
verschijnselen op die meestal niet als zodanig
worden herkend: korte schokjes met de arm,
trekken van de mond. Of de patiënt heeft een
paar seconden kippenvel, maar dan wel honMonitor • juni 2016
‘Elke stap vooruit in
het onderzoek komt de
patiënt ten goede’
derd keer per dag. Na verloop van tijd ontstaan
extreme geheugenklachten. Opeens weet
iemand niet meer dat zij vanwege haar veertigjarig huwelijk een maand geleden met het
hele gezin naar Disneyland Parijs is geweest.
Of iemand gaat op bezoek bij haar moeder,
terwijl die al jaren geleden is overleden. Mensen verdwalen in hun eigen dorp, op weg naar
de supermarkt. We hebben ervoor gezorgd dat
er meer aandacht voor deze ziekte kwam. In
2013 zagen we maar twee gevallen per jaar, nu
worden meer dan twintig patiënten per jaar
met deze aandoening gediagnosticeerd.
Deze patiënten hebben antistoffen in hun
Richtlijn
“Op dit moment zit de meeste vertraging in
de behandeling van deze aandoeningen in de
herkenning door de behandelend arts, meestal
een neuroloog, psychiater of kinderarts. Daarom hebben we een richtlijn opgesteld die deze
artsen helpt om bij een patiënt hersenontsteking vast te stellen.”
Met behulp van een stappenplan kan de arts
snel een voorlopige diagnose stellen bij een
patiënt van wie hij vermoedt dat die AIE heeft.
Als na het afwerken van de checklist het vermoeden niet ontkracht is, volgen adviezen
voor directe behandeling.
De richtlijn is het resultaat van een samenwerking tussen neurologen en kinderneurologen uit de Verenigde Staten, Canada, Japan,
Australië en verscheidene Europese landen
en werd begin dit jaar gepubliceerd in wetenschappelijk tijdschrift The Lancet Neurology.
Titulaer is een van de voortrekkers van de
richtlijn.
27
28
Monitor • juni 2016
Beeld Helen van Vliet
Tekst Gert-Jan van den Bemd
DNA-reparatie, kanker, alzheimer
Door fout
eerder oud
Volgens prof. dr. Jan Hoeijmakers leidt DNAschade tot veroudering. Niet iedereen is het met
C
hem eens. “Er zijn nog steeds sceptici.”
Chemische stoffen, bijvoorbeeld uit ons voedsel, roken en uv-straling in zonlicht veroorzaken beschadigingen in DNA. Daardoor functioneren genen niet goed meer of ontstaan bij
de celdeling fouten in de genetische code. De
relatie met kanker is algemeen bekend, maar
Hoeijmakers, hoofd van de afdeling Moleculaire Genetica van het Erasmus MC, stelt dat
dit ook dé weg is die tot veroudering leidt.
Hoeijmakers is een expert op het gebied van
DNA-herstel. De basis voor dat onderzoek
werd begin jaren zeventig gelegd. Hoeijmakers: “Mijn voorganger Dick Bootsma besloot
toen onderzoek te doen naar een zeldzame
huidziekte: xeroderma pigmentosum (XP).
Patiënten met deze ziekte zijn extreem gevoelig voor zonlicht. Door uv-straling ontstaan
massaal beschadigingen in het DNA en die
leiden al op jonge leeftijd tot ernstige huidtumoren.
Een Amerikaanse onderzoeker had juist
gevonden dat de aandoening te wijten was aan
een probleem bij de DNA-reparatie. Bootsma
achterhaalde dat niet alle patiënten eenzelfde
defect in het reparatiemechanisme hadden.
Als je in het laboratorium cellen van patiënt
29
A liet samensmelten met cellen van patiënt B,
ontstonden cellen waarin het defect bij patiënt
A werd gecompenseerd door het DNA van
patiënt B, en andersom. Je zou kunnen zeggen dat de kreupele de blinde hielp. Er bleken
dus meerdere genen verantwoordelijk voor
de ziekte. Grote vraag was toen: wélke genen,
want in die tijd was er nog geen enkel gen
geïdentificeerd.”
'Muismodellen
zijn essentieel
voor ons
onderzoek'
30
Hele toer
Hoeijmakers had in de jaren zeventig onder
leiding van prof. dr. Piet Borst promotieonderzoek gedaan aan de Universiteit van Amsterdam. Hij werkte aan trypanosomen, eencellige
parasieten die tropische ziekten kunnen veroorzaken, maar hij wilde zijn onderzoek meer
op de mens richten.
“Ik had genen leren kloneren. Die ervaring
kwam in Rotterdam goed van pas. Celbiologie
was in de groep van Bootsma sterk vertegenwoordigd, maar moleculaire biologie niet.
Overal in de wereld probeerden onderzoekers
genen te vinden met óf een celbiologische
aanpak óf een moleculair biologische benadering. Wij combineerden die twee.”
Het bleek een krachtige combinatie: “Als eerste
in de wereld ontdekten we een gen dat betrokken is bij de reparatie van DNA-schade bij de
mens. Dat was nog een hele toer, maar toen
we het ‘trucje’ onder de knie hadden, hebben
we bijna de helft van alle genen van dat repa-
ratieproces gekloneerd. Vervolgens werden de
herstelmechanismen ontrafeld en hebben we
muismodellen ontwikkeld waarmee we deze
processen bij de mens konden bestuderen.”
Geconserveerd
“Die muismodellen zijn essentieel voor ons
onderzoek”, vertelt Hoeijmakers. “Patiënten
met een bepaald defect in het DNA-schadeherstelmechanisme zijn uiterst zeldzaam. Bovendien kun je bij mensen niet zomaar alle organen onderzoeken. Met muizen kan dat wel.
Het DNA-reparatieproces is tijdens de evolutie
extreem sterk geconserveerd. Het eerste DNAreparatiegen dat we hebben gekloneerd, komt
voor een groot deel overeen met een gen dat
voorkomt bij simpele organismen als bakkersgist, bacteriën en wormen. Dat betekent dat
dergelijke genen voor het voortbestaan heel
belangrijk zijn; een onbelangrijk gen wordt
niet zo zorgvuldig van generatie op generatie
doorgegeven. Bij muizen zijn de DNA-reparatie-genen voor 95% identiek aan die van de
mens. Dat is ongelofelijk als je beseft dat zestig
miljoen jaar geleden mens en muis zich afzonderlijk zijn gaan ontwikkelen. In die periode is
slechts 5% van het gen veranderd.”
Cruciaal
Hoeijmakers heeft bijzondere aandacht voor
zeldzame aangeboren aandoeningen, ziekten
die bij één op de miljoen kinderen voorkomen.
'Dankzij zeer
zeldzame
gevallen leren
we veel over het
belang van deze
genen'
Hij toont foto’s van een jongetje met het Cockayne syndroom. Hoeijmakers: “Deze kinderen hebben net als XP-patiënten een defect in
een DNA-reparatiegen. Echter, ze krijgen geen
kanker, maar hebben ernstige groeistoornissen
en neurologische problemen. De patiënten
worden gemiddeld niet ouder dan twaalf jaar.”
Op een andere foto staat een kind met trichothiodystrophy (TTD). “Ook hier ligt een
defect in het DNA-herstel aan ten grondslag.
Deze groep valt op door broos haar, een schilferige huid en broze nagels, maar dat is nog onschuldig vergeleken met de andere symptomen
(verminderde groei, verhoogde gevoeligheid
voor infecties, verstandelijke beperking, red.).
Ook deze kinderen komen jong te overlijden.”
Waarom vooral aandacht voor deze zeer zeldzame ziekten? “Zeldzaam betekent niet: onbelangrijk. Zeldzaam betekent vaak juist héél
belangrijk! Waarom? Sommige genen zijn zo
cruciaal voor het leven dat een kleine verandering in het DNA tot een ernstige aandoening
of direct overlijden leidt. Dus dankzij die zeer
zeldzame gevallen leren we veel over het belang
van deze genen, ook in de algemene populatie.”
Grijs
Hoeijmakers en zijn team zijn erin geslaagd
het DNA van muizen zó te manipuleren, dat ze
dezelfde foutjes bevatten als de patiënten met
deze zeer zeldzame aandoeningen. “Toen de
muizen met de TTD-mutatie werden geboren,
Monitor • juni 2016
waren we in eerste instantie verrast: de muizenjongen hadden een normale vacht, terwijl
kinderen met TTD broos haar hebben. Maar
na een paar weken werden de haren van de
muizen alsnog broos, de huid werd schilferig
en de nageltjes breekbaar. We konden dus met
één DNA-foutje hetzelfde ziektebeeld teweegbrengen dat we ook bij de patiënten zien. Dat
was fantastisch nieuws, want nu beschikten
we over een goed model om het ziekteproces
nauwkeurig te bestuderen. Een tijdje later
volgde nóg een verrassing: de muizen werden
grijs, veel vroeger dan gezonde muizen. Ze
vermagerden en kregen een bochel.”
Complete ziektebeeld
TTD wordt beschouwd als een ontwikkelingsstoornis. De aandoening is zó zeldzaam, dat
de meeste artsen tijdens hun loopbaan geen
enkele TTD-patiënt zien. Dat heeft als gevolg
dat het ziekteverloop alleen voor individuele patiënten wordt beschreven. De ene arts
ontdekte osteoporose, botontkalking, bij een
patiëntje; een huidarts een verouderde huid,
maar het bleef bij dit soort fragmentarische
observaties, het complete beeld ontbrak.
Hoeijmakers: “Dankzij ons muizenmodel zijn
we in staat om het complete ziekteverloop wél
nauwkeurig in beeld te brengen, niet bij één
patiënt, maar bij een grote groep muizen. Dan
zie je ook meteen de biologische variatie van
de ziekte.
31
‘De grootste
risicofactor voor
alzheimer is
veroudering’
Wij zagen alle verschijnselen die je ook bij
veroudering ziet: TTD-muizen gaan eerder
dood, de vrouwtjes zijn vroeger onvruchtbaar,
ze krijgen eerder osteoporose, de lever, de
nieren, het zenuwstelsel, vrijwel álle organen
verouderen sneller. Die informatie konden we
verzamelen dankzij de expertise van andere
onderzoekers in Rotterdam. Dat is zo mooi aan
het Erasmus MC: we hebben al die gespecialiseerde wetenschappers in huis. Samen sta je
veel sterker dan alleen.”
Volgens Hoeijmakers laten de studies met de
muismodellen overduidelijk zien dat er geen
sprake is van een ontwikkelingsziekte. “Met
de ontwikkeling is niets mis. Het gaat mis door
een versnelde veroudering, waardoor de ontwikkeling niet goed uit de verf komt. Maar er
zijn inderdaad wetenschappers die daar nog
niet in meegaan.”
Funest
Die scepsis is overigens niet typerend voor
onderzoekers uit het ‘verouderingsveld’. Hoeijmakers merkt een vergelijkbare weerstand op
bij alzheimeronderzoekers.
“We beschikken over een muismodel dat exact
de symptomen laat zien van een verouderende
mens met alzheimer: we zien het geheugen,
leervermogen en de motoriek snel achteruitgaan en het gehoor en zicht verminderen. De
veranderingen in activiteit van alle genen in de
muizenhersenen vertonen grote overeenkomst
met veranderde activiteit in hersenen van alzheimerpatiënten. Maar er is één uitzondering:
we zien in de hersenen van deze muizen geen
plaques (opeenhopingen van eiwitfragmenten,
red.) en tangles (vezels in de hersencellen,
red.). De rol van plaques en tangles is niet klip
en klaar. Ze versnellen het alzheimer-proces,
maar er zijn uitzonderingen. Er zijn mensen
die geen plaques hebben en tóch geheugenklachten, maar andersom komt ook voor.
Bovendien: als je aangeboren aanleg voor plaques hebt, duurt het nog zeker veertig, vijftig
jaar voordat je alzheimer begint te ontwikkelen. Het is duidelijk dat de grootste risicofactor
voor alzheimer niet plaquevorming - waar het
overgrote deel van het onderzoek zich op richt
- maar veroudering is.”
En de aanwezigheid van plaques en tangles is
niets anders dan een afspiegeling van die veroudering? “Precies. Tijdens veroudering loopt
het DNA in onze cellen beschadigingen op.
Het DNA bevat allerlei instructies voor biologische processen, zoals celdeling, groei en ontwikkeling. De beschadigingen leiden ertoe dat
sommige processen niet meer zo goed kunnen
32
verlopen. Bij alzheimer is dat de afbraak van
bepaalde eiwitten in de hersenen, waardoor
plaques en tangles ontstaan. Door die eiwitophoping gaan de hersencellen nóg minder goed
functioneren en eerder dood.”
Crux
De sceptische houding van sommige wetenschappers is funest voor de vooruitgang, vindt
Hoeijmakers: “Ik ben in mijn carrière nog
nooit zo optimistisch geweest over de klinische mogelijkheden die ons fundamenteel
onderzoek teweegbrengt. Maar er is verder
onderzoek nodig om dat te laten zien. Vrijwel
al onze subsidieaanvragen voor alzheimeronderzoek worden afgewezen omdat de commissie die daarover beslist blijft vasthouden
aan onderzoek naar plaques en tangles, dat
tot nu toe nog niets heeft opgeleverd, ondanks
vele miljarden euro’s aan financiering. Maar de
crux ligt niet bij de plaques, die ligt bij veroudering, waarvan DNA-schade een belangrijke
bron is.”
Verbluffend
“Wanneer het lichaam minder voedsel ter
beschikking heeft, wordt de groei onderdrukt.
De prioriteiten komen dan te liggen bij onderhoud van het lichaam. Die waarneming was
voor ons aanleiding om te bestuderen hoe
muizen met een defect DNA-herstelmechanisme zouden reageren op minder eten.
De effecten waren verbluffend. De muizen
op dieet leefden twee tot drie keer langer dan
de muizen die onbeperkt konden eten. En
hun organen functioneerden veel beter, de
achteruitgang van hun zenuwstelsel, motoriek
en spierkracht werd vrijwel gestopt. Kortom,
voedselrestrictie vertraagt veroudering.”
Hoeijmakers is ervan overtuigd dat voedselrestrictie ook een positief effect heeft op herstel.
“Niet dat ik me bezighoud met het meten van
mijn calorie-inname, maar toen ik onlangs
geopereerd moest worden (de hoogleraar brak
zijn schouder bij een ongelukkige val toen
hij tikkertje speelde met zijn (klein)kinderen,
red.), at ik vanaf 36 uur voor de operatie niets.
Het is geen wetenschappelijk bewijs, maar feit
is dat ik in no-time uit het Erasmus MC ontslagen werd en al heel snel mijn arm weer kon
gebruiken.” Lachend: “Maar natuurlijk, een
deskundige chirurg is ook belangrijk…”
Monitor • juni 2016
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Radiotherapie met grote precisie
Verstandig kiezen
Chemotherapie of bestraling?
Radiotherapeut dr. Joost
Nuyttens verricht onderzoek
om die beslissing rationeel te
"A
kunnen nemen.
“Als je patiënten voor de keuze stelt - chemotherapie of
bestralen - dan kiezen de meesten voor bestralen”, vertelt
Nuyttens. Hij is een expert op het gebied van stereotactische radiotherapie, een vorm van radiotherapie waarbij de
straling zeer precies vanuit drie dimensies (hoogte, breedte, diepte) op de tumor gericht wordt, zodat het omliggend
weefsel zo weinig mogelijk wordt beschadigd.
“Veel mensen zijn huiverig voor de effecten van de chemotherapie. Laatst sprak ik een oudere heer met kanker die
bestraald wilde worden, maar dat was vanwege de aanwezigheid van veel uitzaaiingen niet de verstandigste keuze. Ik
heb hem uitgelegd dat chemotherapie bij hem waarschijnlijk effectiever zou zijn. Gelukkig heeft die behandeling een
goed effect gehad.”
Maar regelmatig is de keuze niet klip en klaar. Nuyttens:
“Het gaat niet alleen om: wat doe je eerst, chemotherapie
of bestralen? Maar ook om: hoelang kun je tussen die twee
behandelingsvormen wachten?”
Minder bijwerkingen
Een studie die Nuyttens en zijn collega’s enkele jaren geleden hebben uitgevoerd, toonde aan dat bij een op de drie
patiënten de chemotherapie met twee jaar kon worden
uitgesteld. Nuyttens: “Dat is een interessante ontdekking,
want de impact van chemotherapie op het lichaam kan
groot zijn. Een stereotactische bestraling is een lokale behandeling, dat wil zeggen dat het alleen werkt op de plek
die bestraald wordt. Het is een kortdurende ingreep: de
radiotherapie bestaat uit drie, vijf of zeven bestralingen.
Dan is de behandeling klaar. Onderzoek naar de kwaliteit
van leven na een stereotactische bestraling wees uit dat die
bij de patiënten niet alleen tijdens de behandeling, maar
ook tot meerdere jaren na de behandeling gemiddeld gelijk
bleef. Chemotherapie werkt op álle snel-delende cellen en
heeft daarom niet alleen effecten op tumorcellen, maar ook
op gezonde lichaamscellen. Zo’n behandeltraject duurt
gemiddeld drie tot zes maanden, soms langer. Er kunnen bijwerkingen optreden, bijvoorbeeld misselijkheid,
diarree, een verhoogde kans op infecties, vermoeidheid
33
Cyberknife en
protonentherapie
Radiotherapeut dr. Joost Nuyttens: “De Cyberknife
is een bestralingsrobot. Het is op dit moment het
meest geavanceerde apparaat op het vlak van
stereotactische radiotherapie. Dankzij de Cyberknife
kunnen we de straling zeer nauwkeurig richten,
de fout is kleiner dan één millimeter. Zelfs een
tumor die beweegt, bijvoorbeeld een gezwel in de
longen tijdens de ademhaling, kan door het apparaat
nauwkeurig worden gevolgd. Dat is belangrijk, want
veel patiënten lukt het niet om langdurig de adem in
te houden.”
Nieuw in Nederland
In 2017 komt er een nieuwe vorm van bestralen in
Nederland bij: protonentherapie. Het Erasmus MC,
het LUMC en de TU Delft bouwen in Delft aan een
behandelcentrum: HollandPTC (zie pag. 6). Nuyttens:
“Met protonentherapie moeten we nog ervaring
opdoen. Het bezoeken van vijf protonencentra in
Amerika was leerrijk. Ter voorbereiding op volgend
jaar zijn we bestralingsplannen aan het maken
waarbij de patiënt virtueel bestraald wordt.
Een groot voordeel van protonentherapie: de
stralingsbundel is zó te richten, dat de straling de
tumor bereikt en daar ook stopt, hij straalt niet
door naar achterliggende weefsels. Daardoor zal de
schade aan gezonde weefsels mogelijk minder zijn
dan met de straling zoals we die met de Cyberknife
toedienen.”
Meer info: www.hollandptc.nl
en haar­uitval. Patiënten die bestraald werden en die ook
chemotherapie ondergaan hebben, geven vaak aan dat
stereotactische bestraling veel minder neveneffecten met
zich meebrengt.”
Waakzaam
Nuyttens maakt regelmatig gebruik van de Cyberknife (zie
Kader). “De Cyberknife wordt vooral gebruikt voor tumoren
in de long. Vaak zijn dat oligometastasen. Daarvan spreken
we als er een beperkt aantal (een tot vijf ) uitzaaiingen in
het lichaam is. Die kunnen we zodanig behandelen dat
langdurige overleving mogelijk is. Natuurlijk moet je na de
behandeling waakzaam blijven op het ontstaan van nieuwe
uitzaaiingen. Die kunnen in principe overal in het lichaam
optreden, maar meestal in longen en lever. Waar die uitgezaaide tumoren zich bevinden, maakt overigens voor de behandeling niet veel uit. Of een behandeling succesvol verloopt, wordt vooral bepaald door de oorspronkelijke tumor.
Oligometastasen van de alvleesklier zullen we bijvoorbeeld
maar heel zelden bestralen, terwijl we dat bij darm-, prostaat- of borstkanker vaak wel doen. Dat heeft met de agressie van de tumor te maken. Bij de laatstgenoemde vormen
van kanker kun je beginnen met chemotherapie, met
34
stereotactische bestraling als aanvullende therapie. Als je
dan geen uitzaaiingen meer aantreft, kan worden volstaan
met waakzaam wachten. Als er na verloop van tijd opnieuw
uitzaaiingen ontstaan, kan weer chemotherapie volgen. Bij
een tumor van de alvleesklier is die mogelijkheid er vaak
niet. Die tumoren zijn over het algemeen agressief. De
tumor groeit snel. Er ontstaan veel en grote uitzaaiingen die
niet met stereotactische radiotherapie zijn aan te pakken,
dus dan zet je vol in op chemotherapie.”
Beste scenario
Nuyttens: “De patiënten worden binnen een multidisciplinaire werkgroep van internist-oncologen, radiotherapeuten
en chirurgen besproken. Wat is voor die patiënt de beste
behandeling? Eerst chemotherapie? Of toch eerst bestralen? Die keuze hangt af van het aantal uitzaaiingen en de
soort tumor. Bij een sarcoom (een tumor in het steun- of
bindweefsel, red.) met vier longmetastasen geven we eerst
chemotherapie, maar bij twee uitzaaiingen zullen we
waarschijnlijk eerst bestralen. Ook de plek waar de uitzaaiing zich bevindt, is van invloed op de behandeling. Als het
gezwel bij een kritische structuur zit, bijvoorbeeld bij een
belangrijk bloedvat of de slokdarm, kiezen we meestal eerst
‘Kwaliteit
van leven
is na
stereo­
tactische
bestraling
heel goed’
voor chemotherapie. Dan wordt het gezwel kleiner, waardoor daarna bestralen minder schadelijke gevolgen heeft
voor het omliggende weefsel. Er zijn dus drie bepalende
factoren, maar ook de conditie en de leeftijd van de patiënt
spelen een rol.”
Alleen of combinatie
“Met het VUmc in Amsterdam zijn we bezig aan een studie
bij patiënten met meer dan vijf uitzaaiingen bij colorectale
tumoren”, vertelt Nuyttens. “Door middel van loting worden
twee groepen gevormd. De ene groep krijgt alleen chemotherapie, de andere een combinatie van chemotherapie en
een lokale therapie (operatie of bestralen). Soms worden
beide lokale therapieën ingezet.” Nuyttens licht toe: “Een
patiënt met uitzaaiingen in de lever en de longen kan waarschijnlijk niet kort na elkaar worden geopereerd en bestraald. Dat is een te zware belasting. Maar een combinatie
van een operatie aan de lever en bestraling van de longen
is vaak wél mogelijk. We volgen de patiënten in de tijd en
kijken welke behandeling de beste resultaten oplevert.”
vergevorderd pancreascarcinoom, een niet te opereren,
niet-uitgezaaide tumor van de alvleesklier. “Een operatie is
bij deze mensen niet mogelijk, omdat het gezwel zich dicht
bij een groot bloedvat bevindt. Als de chirurg de tumor zou
weghalen, wordt ook een belangrijk bloedvat verwijderd.
Daardoor zal een flink deel van de darmen niet meer van
bloed worden voorzien en afsterven. Ik vergelijk het met
een mierenhoop die tegen een boom aan is gebouwd. De
boom is het bloedvat. Hoe verwijder je de mierenhoop
zonder de boom te raken?”
De patiënten krijgen eerst chemotherapie, vanwege de
hoge agressiviteit van de tumor. Nuyttens: “Als er in de drie
tot vier maanden daarna geen uitzaaiingen worden gevonden, wordt stereotactische radiotherapie toegepast. Na
chemotherapie en bestraling is de tumorgrootte hopelijk
zover geslonken, dat operatief verwijderen wél mogelijk
is. Aan deze studie moeten 51 patiënten gaan deelnemen,
en we zijn nu over de helft. Minder dan 1 procent van de
patiënten met dergelijke tumoren overleeft langer dan vijf
jaar. We hopen dat deze wijze van behandelen leidt tot
levensverlenging.”
Mierenhoop
Nuyttens is ook een studie begonnen bij patiënten met
Monitor • juni 2016
35
Medicatie op tijd
De biologische klok
36
Monitor • juni 2016
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Op welk moment van de dag
zijn cellen gevoeliger voor
DNA-schade? En moet je nou
Serieus
Bert van der Horst
belandde min of meer
per toeval in zijn huidige
vakgebied. “We waren
bezig met onderzoek
naar genen waarvan
we dachten dat die te
maken hadden met het
herstel van DNA-schade.
Maar het bleken genen
te zijn die betrokken zijn
bij de biologische klok.
Ik heb me daar toen op
gestort. Dat is zo mooi
aan werken op de afdeling
Moleculaire Genetica: er
is voldoende ruimte om
nieuwe onderzoekslijnen
te verkennen.”
En niet zonder succes.
Van der Horst zette
de biologische klok op
de wetenschappelijke
kaart. In 2007 werd de
leerstoel Chronobiologie
en Gezondheid ingesteld,
een signaal dat het
onderzoeksveld serieus
wordt genomen. In
2012 sprak hij over zijn
onderzoek tijdens Lof der
Geneeskunst, de jaarlijkse
publiekslezing van het
Erasmus MC. “Die lezing
en de media-aandacht
eromheen hebben er zeker
toe bijgedragen dat de
biologische klok ook bij het
grote publiek niet langer
onbekend in de oren
klinkt.”
dicteert
’s ochtends je medicijnen
innemen of ’s avonds?
“De biologische klok bepaalt het antwoord
op die vragen”, zegt Bert van der Horst van de
afdeling Moleculaire Genetica. “De klok - hij
bestaat uit een verzameling genen en eiwitten
in de celkern - zit in ál onze lichaamscellen.
Via stofjes in het bloed staan de afzonderlijke
celklokjes onder controle van een ‘centrale
klok’ in de hersenen.”
De hoogleraar Chronobiologie en Gezondheid van het Erasmus MC bestudeert de relatie
tussen de biologische klok en het ontstaan van
kanker en ouderdomsgerelateerde ziekten.
Imiteren
Van der Horst: “Kunnen we ziekten voorkomen of uitstellen door rekening te houden met
de biologische klok? En kunnen we bij de behandeling onze kennis van de biologische klok
gebruiken om de therapie efficiënter te laten
verlopen, met zo min mogelijk bijwerkingen?
Dat zijn complexe vraagstukken die je alleen
stap-voor-stap kunt oplossen.
We bekijken bijvoorbeeld of cellen op bepaalde momenten van de dag gevoeliger zijn voor
chemische stoffen. Als je een muis ’s middags
een chemische stof toedient, kan het beestje
daaraan overlijden, terwijl dat effect niet optreedt als het stofje ’s avonds wordt gegeven.
Als we naar de lever van de muis kijken, zien
we dat beeld terug: het ene moment reageert
de lever heel heftig op het stofje, het andere
moment veel milder, letterlijk een verschil van
dag en nacht.”
Ook de overheid wil weten wat de giftigheid
is van elke stof waarmee de mens in contact
komt: voeding, geneesmiddelen, cosmetica,
verf, noem maar op. Alle chemische stoffen die
op de ‘markt’ komen, moeten worden getoetst
op hun toxiciteit. Van der Horst: “Daar worden
nu nog heel vaak proefdieren voor gebruikt.
De behoefte bestaat om steeds meer gebruik
te maken van proefdier-vrije methoden, zoals
gekweekte cellen. Wij werken mee om die omslag te maken. We beschikken over celkweeksystemen waarin we zelfs het dag-nachtritme
van muis en mens kunnen imiteren.”
Van der Horst licht toe: “In elke lichaamscel zit
een ingebouwd biologisch klokje. In de hersenen bevindt zich de hoofdklok die zich instelt
37
38
Monitor • juni 2016
op de licht-donkercyclus en zo de individuele
klokjes in de cellen gelijk laat lopen. Bij gekweekte cellen missen we die hoofdklok. Daardoor ontbreekt het signaal dat de klokjes in de
cellen synchroniseert. Met een trucje - bijvoorbeeld de toediening van een chemisch stofje
- kunnen we de cellen in een kweekbakje tóch
voor een paar dagen gelijk laten lopen, waardoor ze de situatie in een lichaam nabootsen.”
Chronotype
Uit de vraag hoe giftig een stofje op een bepaald moment van de dag is, komt direct een
tweede vraag naar voren: werken medicijnen - in feite ook chemische stoffen - op een
bepaald moment van de dag anders dan op
andere momenten?
Van der Horst: “Onderzoek dat we met prof.
dr. Ron Mathijssen van de afdeling Interne
Oncologie hebben uitgevoerd, liet zien dat het
moment van medicijntoediening van invloed
is op het verloop van de concentratie van het
medicijn in het bloed, de afbraak door de
lever, en de uitscheiding. In een volgend onderzoek willen we hier gebruik van maken: op
welk moment van de dag kan een medicijn het
beste worden ingenomen, zodat de bijwerkingen zo minimaal mogelijk zijn?
Met chirurg prof. dr. Casper van Eijck willen we
gaan onderzoeken of patiënten met alvleesklierkanker er baat bij hebben dat zij hun chemotherapie niet op een willekeurig moment
van de dag krijgen toegediend, maar op een
tijdstip waarop de gezonde cellen het minst
gevoelig zijn, zodat de bijwerkingen worden
beperkt. Hiertoe is een subsidie aangevraagd
Passie
Bert van der Horst, hoogleraar
Chronobiologie en Gezondheid van
het Erasmus MC: “Dát is zo mooi aan
werken bij het Erasmus MC: hier lopen
veel artsen rond met passie voor
wetenschappelijk onderzoek, zoals
Iwin Reiss en Casper van Eijck. Dan
wordt samenwerken tussen basaal
onderzoek en de kliniek synergistisch,
dan is één plus één drie.
De beste ideeën voor onderzoek
worden vaak geboren tijdens een
vrijdagmiddag borreluurtje.” Van der
Horst knikt naar een whiteboard aan
de muur. “Die aantekeningen zijn
ook tijdens zo’n gesprek ontstaan.
Kijk maar: jetlag, domomedicine,
de blootstelling aan licht bij
pasgeborenen, alles passeert de
revue.”
in het kader van het Horizon2020-programma
(subsidieprogramma van de Europese Commissie voor Onderzoek en Innovatie, red.).
Mensen behoren tot een bepaald chronotype:
je hebt ochtend- en avondmensen. Voor de
één is toediening om vier uur ’s middags
optimaal, voor de ander misschien een paar
uur eerder of later. Via een computergestuurd
infuus worden de medicijnen op het juiste moment toegediend. De patiënt wordt tijdens en
na behandeling continu bewaakt: de lichaamstemperatuur, de hartslag, de bloeddruk, het
waak-slaapritme, alles wordt geregistreerd.
Uiteindelijk willen we de toediening van de
chemo niet in het ziekenhuis plaats laten vinden, maar bij de patiënt thuis. Behandeling en
nazorg in de huiselijke omgeving - we noemen
dat domomedicine - kan bijdragen aan een
betere kwaliteit van leven.”
Jetlag
Invloeden die de biologische klok van slag
brengen, hebben ook de aandacht van de
chrono-professor. “Er worden steeds meer verbanden gelegd tussen het werken in ploegendienst en een verhoogde kans op borstkanker,
overgewicht en diabetes”, vertelt Van der Horst.
“Wij bestuderen of dergelijke verstoringen van
de biologische klok nadelige gevolgen hebben
voor de gezondheid. Bij muizen hebben we
bijvoorbeeld een oorzakelijk verband aangetoond tussen langdurige verstoring van de klok
door een wekelijkse jetlag-situatie en borstkankergevoeligheid. Maar we kijken ook of we
de nadelige gevolgen kunnen compenseren
door voedingspatronen aan te passen.”
Uit fase
Van der Horst verricht ook onderzoek naar een
bijzondere vorm van jetlag. Die wordt niet door
lange vliegreizen veroorzaakt, maar door het
sociale leven. Van der Horst: “Voor een avondmens is het niet zo zinvol om vroeg naar bed
te gaan. Dat type mens valt toch pas om één of
twee uur ’s nachts in slaap. Het liefst zouden
ze ’s ochtends wat langer in hun bed blijven
liggen, maar onder druk van de maatschappij
worden zij gedwongen om toch vroeg op te
staan en naar hun werk te gaan. Dat betekent
dat die mensen door de week slaap tekortkomen. Daardoor gaan die mensen ‘uit fase’
met hun biologische klok leven: ze krijgen een
sociale jetlag. Daarvan is al aangetoond dat het
een risico vormt voor het krijgen van diabetes.
Door onze muizen eerder wakker te maken of
langer wakker te houden, gaan we bestuderen
of een sociale jetlag ook tot kanker kan leiden.”
‘Muizen met een jetlag
krijgen nakomelingen
met broze botten’
care-afdeling. Daar was het de gewoonte
om de couveuses in het volle licht te zetten. Totdat iemand bedacht dat het wellicht
beter voor de kinderen was om de hoofdjes
gedurende bepaalde delen van de dag van het
licht af te schermen. Het gevolg van die verandering: de kinderen namen veel sneller in
gewicht toe en lagen veel korter in het ziekenhuis. In Nederland liggen de couveusekinderen voornamelijk in het donker. Misschien is
dat ook minder goed dan een situatie waarbij
er sprake is van een licht-donkercyclus.”
Met hoogleraar Neonatologie Irwin Reiss
van het Erasmus MC heeft Van der Horst
een studie uitgevoerd waarbij naar de effecten van verschillende lichtcondities werd
gekeken. Pasgeboren muizen werden in drie
groepen verdeeld. Een groep werd vier weken
lang in het donker gehouden, een groep vier
weken in het licht, en een groep werd onder
een normaal dag-nachtritme gehuisvest. Na
die vier weken werden alle muizen onder
normale condities gehouden. Wat bleek? De
muizen die de eerste vier weken onder afwijkende lichtcondities hadden geleefd, hadden
ook na drie maanden nog een afwijkende
biologische klok.
Een ander experiment toonde aan dat zwangere muizen waarbij een jetlag was veroorzaakt, nakomelingen kregen met een verstoorde biologische klok. Bovendien hadden
deze jongen brozere botten en een vergroot
en minder krachtig hart.
Van der Horst: “We kunnen hieruit concluderen dat lichtcondities, tijdens de zwangerschap of vlak na de geboorte, direct van
invloed zijn op de biologische klok, met
gevolgen voor de gezondheid en het risico
op ziekten op latere leeftijd. We zijn nu van
plan om bij pasgeboren kinderen op de NICU
(Neonatal Intensive Care Unit van het Erasmus MC, red.) te onderzoeken of de lichtcondities van invloed zijn op hun gezondheid op
latere leeftijd. Deze kinderen gaan onderdeel
uitmaken van Generation R, het onderzoek
naar groei, ontwikkeling en gezondheid van
ruim 10.000 kinderen uit Rotterdam (zie ook
pag. 10, red.).”
Baby’s
Van der Horst: “In Mexico is een studie uitgevoerd bij te vroeg geborenen op een intensive
39
Tekst Linda van den Berg
Technologische innovaties
Hightech in
de zorg
De Rotterdamse hoogleraren Reiss, Van der Steen en IJzermans
werken samen met de TU Delft aan unieke technologische
innovaties. Maak hiermee kennis. De eerste is klaar voor
toepassing in de kliniek, de tweede blijkt veelbelovend in het
laboratorium en de derde bevindt zich in de oriëntatiefase.
40
Voor de
allerkleinsten
Prof. dr. Irwin Reiss is het hoofd van de
sector Neonatologie van het Erasmus MCSophia. Hij heeft een automatisch systeem
voor de beademing van te vroeg geboren
baby’s ontwikkeld, samen met prof. dr.
Jenny Dankelman, hoofd van de afdeling
Biomedical Engineering aan de TU Delft.
“Zo’n systeem is hard nodig, want zuurstof
is een van de gevaarlijkste ‘medicijnen'”,
vertelt Reiss.
Zuurstof is gevaarlijk?
“Ja, dat realiseren maar weinig mensen zich. Iedereen weet
dat zuurstoftekort schadelijk is. Maar ons lichaam kan beter
tegen zuurstofgebrek dan tegen te veel zuurstof. Denk maar
aan de sherpa’s in de Himalaya: hun lichaam is aangepast
aan de ijle zuurstofarme lucht van het hooggebergte. Te
veel zuurstof is gevaarlijk, omdat het schadelijke radicalen
(schadelijke chemische verbindingen, red.) vormt in ons
lichaam. Op lange termijn kan dat gezondheidseffecten
hebben, bijvoorbeeld een verhoogde kans op kanker. Premature kinderen zijn extra gevoelig voor zuurstof, maar ze
hebben vaak wel beademing nodig.”
Wanneer noemen we een baby prematuur?
“Een kind is prematuur als het voor de 37e zwangerschapsweek geboren wordt. Tussen 37 en 42 weken is normaal.
Als een kindje jonger dan 24 weken is bij de geboorte, behandelen we het in Nederland niet. Elk jaar worden in ons
land zo’n 15.000 kinderen na 24 tot 37 weken zwangerschap
geboren. Dat is ongeveer één op de twaalf geboortes. In het
Erasmus MC-Sophia worden jaarlijks circa 750 premature
baby’s behandeld. De longen van deze kindjes zijn vaak nog
niet rijp of hun hersenen sturen de ademhaling niet goed
aan. Ze hebben dan beademing met zuurstof nodig, via een
slangetje in de neus of keel. Zuurstof is het meest gebruikte
medicament in deze patiëntengroep.”
Waarom was nieuwe beademingsapparatuur nodig?
“Het zuurstofgehalte in het bloed van een premature baby
schommelt en wordt makkelijk te hoog of laag. We kunnen
het zuurstofgehalte meten met een zuurstofverzadigingsMonitor • juni 2016
meter. Die ziet eruit als een knijper met een lampje op de
vinger van de baby. Als zo’n meter een te hoog of laag zuurstof registreert, moet een verpleegkundige de beademing
handmatig bijstellen. Het personeel kan echter onmogelijk
continu naast de couveuse staan om dit te regelen. En het
is ook heel moeilijk om dit met de hand te doen, omdat het
soms om kleine veranderingen gaat. Er was dus behoefte
aan een apparaat dat de zuurstofverzadiging voortdurend
meet en de beademing automatisch aanpast.”
En zo’n apparaat heeft u gemaakt?
“Dat heb ik niet alleen gedaan: dit was een gezamenlijk
project van het Erasmus MC, de TU Delft en een Zwitsers
bedrijf dat beademingsapparatuur maakt. Onze promovendus Tom Goos heeft het meeste werk gedaan. Tom is ingenieur. Neonatologie is een enorm technologisch vak: we
maken volop gebruik van moderne technologie. Daarom
vind ik het belangrijk om een biomedisch ingenieur in mijn
team te hebben.”
Hoe gaat dit project nu verder?
“Het beademingsapparaat zal binnenkort op de afdeling
Neonatologie gebruikt worden. Wij willen de zuurstofmetingen nu verder verfijnen. En we gaan de techniek
optimaliseren voor specifieke situaties. Bijvoorbeeld voor
de periode direct na de bevalling. De omgeving van een
pasgeboren baby verandert na het doorknippen van de navelstreng razendsnel van zuurstofarm (in de baarmoeder)
naar zuurstofrijk (in de buitenwereld). Het zou prachtig zijn
als we met onze apparatuur deze overgang meer geleidelijk
konden maken voor kwetsbare baby’s.”
41
Wat is aderverkalking?
“Bij aderverkalking hoopt vet, kalk of bindweefsel op aan
de binnenkant van onze bloedvaten. We noemen dat een
plaque. Als de ophoping groeit, slibt het bloedvat langzaam
dicht en raakt de doorbloeding belemmerd. Gebeurt dat bij
de kransslagaders (de bloedvaten die het hart van zuurstofrijk bloed voorzien, red.), dan krijgt het hart onvoldoende
zuurstof. Zo’n patiënt heeft vaak pijn op de borst. Soms bestaat aderverkalking uit een vetbolletje met een dun vliesje
erover. Als dit vliesje scheurt, lekt het vet in het bloed. Dat
kan een chemische reactie veroorzaken, waardoor een
bloedprop ontstaat. De bloedprop kan een bloedvat volledig afsluiten en dat is de oorzaak van de meeste hartinfarcten en veel beroertes (herseninfarcten).”
Komt aderverkalking vaak voor?
“Ja, in Nederland worden elk jaar 57.000 mensen behandeld wegens aderverkalking. Die behandeling bestaat
meestal uit het plaatsen van een stent, een soort veertje
dat het bloedvat wijder maakt en ondersteunt. Helaas ligt
ongeveer 12% van de patiënten binnen een jaar na deze
operatie weer op de behandeltafel. Wij willen dat percentage drastisch verlagen. Dat is mogelijk als de cardioloog
tijdens de behandeling beter ziet wat hij of zij doet. De
gangbare techniek om de behandeling te begeleiden, is met
röntgenstralen. Hiermee kan de arts globaal zien waar de
verstopping zit. Maar het is lastig om de goede maat stent
te bepalen. En het is niet mogelijk om de vetbolletjes die
hartinfarcten veroorzaken te vinden.”
Een kijkje in de
bloedvaten
Prof. dr. ir. Ton van der Steen is het hoofd van
de afdeling Biomedische Technologie van het
Erasmus MC Thoraxcentrum. Ook hij werkt
samen met prof. dr. Jenny Dankelman, in
zijn geval aan technieken om aderverkalking
(atherosclerose) beter in beeld te brengen.
42
Hoe gaan jullie de techniek verbeteren?
“Samen met de TU Delft ontwikkelen wij speciale beeldvormende katheters.” Van der Steen laat zo’n katheter zien:
een lange slang met een doorsnede van slechts één millimeter. Vanaf een bloedvat in de pols of lies kan deze de
verstopte kransslagader bereiken. De laatste tien centimeter
bestaat uit doorzichtige kunststof. Daarin zit een piepklein
stipje. “Dat is het echo-elementje”, wijst Van der Steen. “Het
zendt korte geluidspulsjes uit wanneer het in het bloedvat
zit. Die weerkaatsen tegen de vaatwand. Uit de teruggekaatste geluidsgolven destilleren wij een beeld. Net als
bij een zwangerschapsecho, maar dan van binnenuit. Wij
maken katheters met geluid (echo), licht (laser), of allebei.
En we gebruiken een micromotor die de echo- of laserstraal
snel rond laat draaien. Daardoor kunnen we razendsnel
een scherp beeld van de vaatwand krijgen. Een van onze
onderzoekers, dr. Tianshi Wang, heeft bijvoorbeeld een
katheter gebouwd met een micromotor die 5000 beelden
per seconde maakt.”
Hoe kan een cardioloog deze technologie gebruiken?
“Echo stelt ons in staat om een plaque goed te lokaliseren:
hoe groot is de plaque en in hoeverre is het bloedvat afgesloten? De combinatie van laserlicht en echo maakt het
mogelijk om de samenstelling te bepalen en gevaarlijke
vetbolletjes op te sporen. De cardioloog kan een behandeling op maat bieden als hij de samenstelling van de plaque
kent. Risicopatiënten kunnen bijvoorbeeld baat hebben
bij geneesmiddelen die het vet in de plaque omzetten in
bindweefsel. Onze onderzoekster ir. Min Wu ontwikkelt nu
katheters met zowel een echo-elementje als een laser. Deze
combinatiekatheter werkt al in onze laboratoriumopstelling, in bloedvaten van overleden mensen die hun lichaam
aan de wetenschap gedoneerd hebben. We gaan het binnenkort in proefdieren testen en daarna hopen we de stap
naar patiënten te maken. Ik verwacht dat met deze techniek in de toekomst veel minder patiënten terug hoeven
komen voor een nieuwe operatie.”
Monitor • juni 2016
Oppepper voor
donororgaan
Prof. dr. Jan IJzermans is transplantatiechirurg in
het Erasmus MC. Hij werkt ook samen met prof. dr.
Jenny Dankelman. “We willen met de TU Delft een
perfusiesysteem maken waarin een donororgaan
langer goed blijft buiten het lichaam. Zo lang
als nodig is om een beschadigd orgaan te laten
herstellen. We kunnen het orgaan dan versterken
met zuurstof, voedingsstoffen en medicijnen”, vertelt
IJzermans. Daar is behoefte aan, want de kwaliteit
van donororganen wordt minder doordat de
Nederlandse bevolking ouder en zwaarlijviger wordt.
Wat gebeurt er nu als een donororgaan uit het
lichaam gehaald wordt?
“We kunnen het orgaan nu een aantal uur in een perfusiesysteem bewaren. Zo’n systeem pompt zuurstof en voedingsstoffen door het orgaan. Het ziet er ongeveer uit als
een couveuse. De huidige systemen werken op vier graden
Celsius. Op die lage temperatuur wordt de stofwisseling van
de cellen heel traag. Ze gaan als het ware op de waakvlam.
Het orgaan kan daardoor niet herstellen van de schade
die het in de donor heeft opgelopen. Wij willen het orgaan
liever op 37 graden houden, dus op lichaamstemperatuur.”
Wat is daarvoor nodig?
“Op 37 graden zijn de cellen van het orgaan actief. Dat
betekent enerzijds dat ze schade kunnen repareren. Maar
anderzijds zijn ze op deze temperatuur ook gevoeliger voor
de omstandigheden, bijvoorbeeld de beschikbaarheid
van zuurstof en voedingsstoffen. Een perfusiesysteem op
37 graden moet dus heel zorgvuldig gereguleerd worden.
Dat vereist elegante meet- en regeltechniek. Samen met
prof. Dankelman verkennen wij de mogelijkheden om een
dergelijk systeem te ontwikkelen. We zijn nu in de oriëntatiefase: een Masterstudent onderzoekt wat voor machines
er al bestaan en stafarts dr. Jeroen de Jonge onderzoekt de
mogelijkheden van die bestaande machines.”
U wil het orgaan ook langer aan de pomp leggen?
“Ja, dat zou grote voordelen opleveren. Het belangrijkste
voordeel is dat we het orgaan bij zouden kunnen sturen.
Een donororgaan raakt namelijk altijd beschadigd tijdens
de transplantatie, onder andere door zuurstofgebrek. In het
lichaam van de ontvanger raakt het opnieuw beschadigd
wanneer de doorbloeding weer start. Als we het orgaan buiten het lichaam extra zuurstof en voeding kunnen geven,
kan het herstellen. De transplantatie heeft dan meer kans
van slagen. Zeker bij een lever is dat essentieel. Een nierpatiënt kan tijdelijk aan de dialyse als een donornier niet
direct goed werkt. De donornier kan dan in de ontvanger
herstellen. Maar als een donorlever niet goed werkt, overlijdt de patiënt. Verder zouden we medicijnen toe willen
voegen aan het perfusiesysteem. Als de lever bijvoorbeeld
afkomstig is van een donor met overgewicht en leververvetting, kunnen we het orgaan wellicht ontvetten met medicijnen. Dat verbetert de conditie van het orgaan.”
Zijn er nog meer voordelen?
“Transplantaties zijn veel beter te plannen als we donororganen langer buiten het lichaam kunnen bewaren. Nu
moeten we meteen na het overlijden van de donor een
transplantatieteam van acht tot tien personen oproepen.
Die gaan dan tien tot twaalf uur opereren, soms midden in
de nacht. Als we het orgaan langer aan de pomp kunnen
leggen, valt dit veel beter te organiseren. Het wordt minder
hectisch en dat is voor alle betrokkenen beter. Dit project
staat nog in de kinderschoenen, maar het toekomstperspectief is fantastisch.”
43
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Magneet leidt de weg Back to the future*
Van gekookte
spaghetti
tot adequaat
stuurinstrument
De harstpier trekt samen onder invloed van elektrische
prikkels. Dat gebeurt zo’n zestig tot tachtig keer per minuut, in een regelmatig tempo. Bij hartritmestoornissen
gaat er iets mis in de elektrische aansturing: de prikkels
ontstaan op verkeerde plaatsen of ze volgen een verkeerde route door het hart. De hartboezems en -kamers
trekken daardoor niet meer in de juiste volgorde of
onregelmatig samen, te langzaam of juist te snel.
Hartritmestoornissen kunnen gevaarlijk zijn. De pompfunctie van het hart kan erdoor verminderen of zelfs tot
stilstand komen. Cardioloog-elektrofysioloog Tamas
Szili-Torok: “Met behulp van een ablatie kunnen we
dat probleem verhelpen. Het stukje hartweefsel dat de
ritmestoornis veroorzaakt, wordt dan met behulp van
de punt van een katheter weggebrand.”
44
Monitor • juni 2016
45
Spaghetti
“Bij de ingreep wordt de katheter via een sneetje in de
lies door een ader naar het hart gevoerd”, vertelt SziliTorok. “Bij veel hartritmestoornissen kan de katheter
met de hand worden binnengevoerd. Maar bij meer
complexe hartritmestoornissen en voor patiënten met
een abnormale structuur van het hart, bijvoorbeeld
door een aangeboren hartafwijking, is dat lastig.
Het Erasmus MC beschikt over een speciale
interventie­kamer waar de katheter onder geleide van
een magnetisch veld zeer nauwkeurig naar de juiste
plek in het hart kan worden geleid.
De katheters die we daarbij gebruiken, zijn bijzonder:
buiten het magnetisch veld zijn ze zo slap als gekookte
spaghetti, maar onder invloed van het magnetisch veld
worden ze stugger en zijn ze uitstekend te sturen.”
*Het Erasmus MC was het eerste centrum in Nederland
waar katheterablatie door middel van magneetnavigatie
werd uitgevoerd. De ‘magneet­kamer’ was vanwege
renovatie een tijdje niet beschikbaar, maar sinds kort
wordt de procedure weer verricht.
46
Monitor • juni 2016
47
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Onderscheid biedt kansen
Speuren
naar zwakke
schakel
Cellen lopen voortdurend DNA-schade op,
bijvoorbeeld door inwerking van uv-straling
(zonlicht), roken en chemische stoffen. Die
schade wordt over het algemeen hersteld,
P
maar bepaalde kankercellen zijn daar niet zo
goed in. Dat biedt kansen!
Prof. dr. Roland Kanaar van de afdeling Moleculaire Genetica: “Bij die kankercellen is
het DNA-herstelmechanisme verstoord. Dat
levert ze een voordeel op: ze lopen sneller
DNA-veranderingen op, waardoor ze zich
makkelijker aanpassen, bijvoorbeeld aan de
plek in het lichaam waar ze zich bevinden of
waar ze naar uitzaaien. Maar het feit dat het
herstelmechanisme niet goed werkt, maakt
ze ook kwetsbaar. Het is hun achilleshiel, hun
zwakke schakel.”
Kanaar licht toe: “DNA ligt opgeslagen in de
celkernen in de vorm van lange ketens. Bij
schade ontstaan breuken in die ketens, die
vervolgens door hersteleiwitten worden gerepareerd. Gezonde cellen beschikken over het
eiwit PARP én over BRCA-eiwitten, maar bepaalde tumorcellen missen die BRCA-eiwitten.
Voor het herstel van DNA-schade zijn ze dus
erg afhankelijk van PARP. Patiënten met dergelijke tumoren kunnen effectief behandeld worden met een combinatie van chemotherapie,
dat delende cellen aanpakt, en PARP-remmers.
48
De gezonde cellen van de patiënt beschikken
over BRCA-eiwitten om de DNA-schade ter
herstellen, maar de kankercellen niet en die
gaan dus dood.”
Veelbelovend
Ongeveer 20% van de patiënten met erfelijke
borstkanker mist de BRCA-functie. Deze groep
is enorm geholpen met de PARP-remmers.
Het betreft een vrij klein aantal patiënten,
maar de behandeling is waarschijnlijk bij meer
kankerpatiënten effectief. De BRCA-eiwitten
zijn namelijk geen ‘soloartiesten’. Ze werken
nauw samen met andere eiwitten in eenzelfde
‘route’. Ook wanneer bij een patiënt iets mis is
met een van die andere eiwitten kan de behandeling met PARP-remmers uitkomst bieden.
Alleen is het niet eenvoudig om die patiënten
op te sporen.
“Die selectie is inderdaad ontzettend moeilijk”,
bevestigt Kanaar. “Dr. Dik van Gent van onze
afdeling heeft met zijn team een kweekmodel
ontwikkeld om die selectie te vereenvoudigen.
Protonen-therapie
Prof. dr. Roland Kanaar heeft als
hoogleraar Moleculaire Stralengenetica
grote belangstelling voor protonentherapie, een bestralingsvorm die
vanaf 2017 ook in Nederland mogelijk
wordt.
Kanaar: “Dan wordt gestart met de
behandeling van de eerste patiënten
in het HollandPTC, het centrum voor
protonen-therapie van Erasmus MC,
LUMC en TU Delft.
Protonen-therapie maakt gebruik van
positief geladen kerndeeltjes waarmee
de tumor heel precies kan worden
bestraald, zonder veel schade toe te
brengen aan de omliggende weefsels.
Tumorcellen blijken de schade door
protonen minder efficiënt te repareren
dan de schade die door klassieke
radiotherapie wordt veroorzaakt.
We weten nog niet hoe dat komt,
maar waarschijnlijk spelen andere
reparatiemechanismen een rol. Ook
voor het ophelderen van die processen
is het centrum van groot belang.”
Op pag. 6 staan foto’s van het
HollandPTC.
www.hollandptc.nl
Nanobiologie
Kanaar is directeur van de
masteropleiding Nanobiology die
door het Erasmus MC en de TU Delft
wordt aangeboden. “Die opleiding
is een prachtige kweekvijver voor
aankomende promotieonderzoekers”,
meent hij. “De Erasmus Universiteit
Rotterdam heeft geen faculteiten
Scheikunde, Biologie, Wiskunde
en Natuurkunde. Dat betekent dat
veel studenten met interesse in die
vakgebieden uitweken naar andere
universiteiten. Dankzij de opleiding
Nanobiology trekken we die mensen
tegenwoordig wél aan. Dat is absoluut
een verrijking voor het Erasmus MC.”
De eerste lichting bachelorstudenten
studeerde in 2015 af. De meesten
zetten hun opleiding voort met de
masteropleiding. “Het is fantastisch
om te zien dat er gebeurt waar we
op hadden gehoopt: studenten van
de opleiding Nanobiology komen
op het lab stage lopen, maar wij
leren ook van hen. Bijvoorbeeld: op
tumorcellen in een kweekbakje test
je een behandeling met een bepaald
geneesmiddel. Maar hoe druk je in
cijfers uit of de behandeling wel of
niet gewerkt heeft? De studenten
hebben tijdens de opleiding geleerd
hoe ze een computerprogramma
moeten schrijven waarmee dat kan.
Die kruisbestuiving is geweldig.”
De procedure gaat als volgt: bij de kankerpatiënt wordt uit de tumor een biopt, een klein
stukje weefsel, weggenomen. In het laboratorium worden cellen uit dat biopt gehaald en in
bakjes gekweekt. Vervolgens kunnen we onder
een microscoop waarnemen hoe de cellen
reageren op DNA-schade - bijvoorbeeld door
blootstelling aan uv-straling - in aanwezigheid
van PARP-remmers.
We zijn nu bezig met de klinische validatie van
het model, samen met dr. Agnes Jager van de
afdeling Interne Oncologie. Dat betekent dat
Monitor • juni 2016
we uitzoeken of onze methode bruikbaar is om
patiënten te selecteren voor de behandeling
met PARP-remmers. In eerste instantie richten we ons op borstkanker, maar ook andere
vormen van kanker, zoals blaaskanker, nemen
we in onze studies mee. De resultaten zijn
veelbelovend.”
Chip
“Het kweekmodel levert ook informatie op voor
verder onderzoek’, vertelt Kanaar. “We hebben
patiënten met borstkanker ontdekt bij wie niets
mis was met de BRCA-eiwitten. Tóch hadden
zij een defect in het herstelmechanisme waar
BRCA deel van uitmaakt. Dat betekent dat er
iets aan de hand is met een ander eiwit uit diezelfde ‘route’. Door het DNA van de patiënten
uit te pluizen, hopen we dat eiwit op te sporen.”
Nu wordt het model nog uitgevoerd in kweekbakjes, maar Kanaar voorspelt dat een veel
compacter systeem ontwikkeld zal worden.
“Ik denk dat we over enkele jaren werken met
glazen plaatjes waarop de tumorcellen van
de patiënt gelijktijdig worden getest op hun
gevoeligheid voor een hele serie geneesmiddelen, dus niet alleen voor PARP-remmers.
Met Philips zijn we al in overleg hoe we zo’n
cancer on a chip-systeem kunnen ontwikkelen.
Op zo’n chip kun je de kankercellen bestuderen, maar ook het samenspel met andere
cellen, bijvoorbeeld de cellen van het immuunsysteem. Daardoor wordt het proces in
het lichaam nóg beter nagebootst.”
49
Ziekte van Behçet
Verborgen
leed
“Van buiten zie je niets aan
ze, maar mensen met de
ziekte van Behçet hebben
voortdurend last van
ontstekingen.” Internistimmunoloog dr. Jan van Laar
is hoofd van het Nederlandse
expertisecentrum voor deze
ziekte.
50
Beeld Censuur.com
Tekst Gert-Jan van den Bemd
“De ziekte van Behçet is een ontstekingsziekte,
preciezer: een auto-inflammatoire ontstekingsziekte”, vertelt van Laar. “Dat betekent
dat de ontstekingen zonder duidelijke oorzaak
optreden. Er is geen sprake van een infectie
door een virus of bacterie. De ontstekingen
gaan soms gepaard met koorts en kunnen
over het hele lichaam voorkomen. Daarom
wordt het ook een systeemziekte genoemd.
Aften, dat zijn pijnlijke zweertjes in de mond,
of zweertjes op de geslachtsdelen komen heel
vaak voor. En dan niet één keer per jaar, maar
verschillende keren en het hele leven lang.
Ook hebben de patiënten ontstekingen van
de bloedvaten in de huid. We zien die vaak
optreden op plekken waar vervolgens ook
beschadigingen optreden: bij het scheren
of tandenpoetsen, of als een gebitsprothese
niet helemaal goed zit. Ontstekingen rond de
ogen komen ook voor. Als die niet goed worden behandeld, kan dat leiden tot blindheid.
Zeldzamer zijn ontstekingen in de darmen en
hersenen.”
Zijderoute
“Vanwege de verspreiding wordt de ziekte
van Behçet ook wel ‘de ziekte van de zijderoute’ genoemd. Die oude handelsroute, die
liep van het Middellandse Zeegebied, door
het Midden-Oosten, naar het oosten van
Azië, valt opvallend samen met het voorkomen van de ziekte.
In Nederland zien we de ziekte bij 1 tot 2 op de
100.000 mensen. In de landen rond de Middellandse Zee ligt dat aantal beduidend hoger.
In Turkije, waar de ziekte voor het eerst werd
beschreven (zie Kader), komt de ziekte tussen
de 70 en 400 per 100.000 mensen voor. We zien
door migratie van vooral Turken de ziektefrequentie in Nederland toenemen, maar ook
autochtonen kunnen aan de ziekte lijden.
Een genetische factor lijkt een rol te spelen. De
De ziekte van Behçet werd voor het
eerst beschreven in 1936, door de
Turkse arts Hûlusi Behçet.
• Het is een ontstekingsziekte zonder
duidelijke oorzaak
• Meestal worden de eerste
symptomen waargenomen tussen het
twintigste en vijftigste levensjaar
• De aandoening komt bij zowel
mannen als vrouwen voor
• Er lijkt een genetische of familiaire
factor een rol te spelen: binnen
sommige families komt de ziekte
vaker voor
Monitor • juni 2016
aanwezigheid van HLA-B51 op witte bloedcellen, bijvoorbeeld. Dat is een onderdeel van
het immuunsysteem. Het speelt een rol bij het
herkennen van bacteriën. HLA-B51 bindt met
bacteriën en presenteert die aan afweercellen,
zodat ze als indringers worden herkend en opgeruimd. Bij veel patiënten met de ziekte van
Behçet gaat daar iets fout. Wát precies weten
we niet, maar het leidt in ieder geval tot meer
ontstekingen.”
Bundeling
“In het laboratorium proberen we de oorzaak
van de ziekte te vinden. We onderzoeken het
bloed van de patiënten, maar ook de ontlasting en het mondslijmvlies. We kijken onder
andere naar de genetische profielen van de
bacteriën die daarin voorkomen.
Bundeling van kennis en ervaring is essentieel,
zeker voor een zeldzame ziekte als Behçet.
‘Veel impact op werk
en sociale leven’
Door het centraliseren van expertise binnen
Nederland kunnen we meer voor deze patiënten betekenen. En we werken samen met
expertisecentra in het buitenland. Hopelijk
leidt dat tot beschikbaarheid van meer geld
voor onderzoek, want dat is hard nodig.”
Impact
“Patiënten met de ziekte van Behçet worden in
het Erasmus MC onderzocht tijdens aaneengesloten spreekuren met een internist-immunoloog, een dermatoloog en een oogarts. Die
multidisciplinaire aanpak is voor patiënten
praktisch en efficiënt.
Omdat we niet weten wat de oorzaak is, bestaat de behandeling uit het remmen van de
ontsteking, met colchicine of prednison bijvoorbeeld. Maar deze medicijnen bestrijden
alleen de symptomen. Sinds het begin van
deze eeuw beschikken we ook over antilichamen tegen eiwitten die betrokken zijn bij ontstekingsreacties. Ook deze middelen nemen
niet de oorzaak weg, maar ze hebben minder
bijwerkingen dan de klassieke ontstekingsremmers. Ze zijn ook een stuk duurder, maar
gelukkig worden ze onder bepaalde voorwaarden door de ziektekostenverzekeraars
gedekt. We kunnen met geschikte medicijnen
voorkomen dat mensen blind worden of ernstige darm- of hersenontstekingen krijgen. De
patiënten houden over het algemeen wel vaak
last van vermoeidheid, spierpijn, hoofdpijn
Expertisecentrum
Internist-immunoloog dr. Jan van Laar,
hoofd van het Expertisecentrum:
“Dat het Behçet Expertisecentrum
in het Erasmus MC is gevestigd, is
geen toevalligheid. Prof. dr. Martin
van Hagen, hoofd van de sectie
Klinische Immunologie van de afdeling
Inwendige Geneeskunde, heeft
al vroeg in zijn carrière bij diverse
patiënten de diagnose ‘Behçet’ gesteld
en veel ervaring opgedaan in de
behandeling van de ziekte.
In eerste instantie kloppen veel
patiënten met de ziekte van Behçet
vanwege oogklachten aan bij het
Oogziekenhuis Rotterdam. Maar
omdat de ziekte niet alleen de
ogen treft, zeldzaam is en daardoor
gespecialiseerde kennis noodzakelijk
is, worden de patiënten meestal
verwezen naar het Erasmus MC.
Bovendien wonen in Rotterdam
relatief veel migranten uit landen
rond de Middellandse Zee, waar de
ziekte vaker voorkomt. Dat betekent
dat we hier meer patiënten met de
ziekte van Behçet zien dan in andere
ziekenhuizen.
Dankzij die centrale rol is hier in
huis veel kennis opgedaan. Die
kennis geven we weer door aan
geneeskundestudenten en artsen die
hier worden opgeleid.
We geven veel voorlichting in het
land en verzorgen voordrachten op
symposia in binnen- en buitenland.
Met de Vasculitis Stichting (www.
vasculitis.nl) en de hart en vaatgroep
(www.hartenvaatgroep.nl) bieden we
betrouwbare informatie aan patiënten
en zorgverleners en organiseren
we jaarlijks een patiëntendag. Dat
draagt bij aan grotere bekendheid
van de ziekte en meer begrip voor de
patiënten.”
Meer info: www.erasmusmc.nl/
immunologie/clin.imm/immuunziekten/
behcet/ en www.behcet.nl
en koorts. Dat heeft veel impact op het werk
en sociale leven. Omdat aan het uiterlijk niet
zoveel te zien is, wordt dat door de omgeving
niet goed begrepen.”
51
DNA-schadeherstel
Hoe werkt
52
Tekst Gert-Jan van den Bemd
“Mijn kinderlijke nieuwsgierigheid heb
ik altijd behouden”, zegt prof. dr. Wim
Vermeulen, hoogleraar op de afdeling
Moleculaire Genetica van het Erasmus
MC. “Ik wil nog steeds weten hoe
dingen werken.”
D
De ‘dingen’ waar Vermeulen vooral belangstelling voor
heeft, zijn de complexe processen in cellen om DNA-schade
te herstellen. “Die schade ontstaat continu”, vertelt hij.
“Door uv-straling in zonlicht, door roken, door bepaalde
stoffen uit onze omgeving en ons voedsel en door gewoon
adem te halen. Cellen hebben verschillende mogelijkheden
om die schade te herstellen. Daarbij zijn tientallen eiwitten
betrokken die ingenieus samenwerken. Ja, mijn vakgebied is
complex. (Lachend:) Het valt niet mee om op een feestje te
vertellen wat ik precies doe.”
En de afstand tussen de leek en de wetenschapper wordt
alleen maar groter: “Het is een dynamisch veld. De ontwikkelingen gaan bijzonder hard. Het valt niet altijd mee om
al die informatie bij te houden, maar ik zie het ook als een
uitdaging: alleen de onderzoekers die het tempo bij kunnen
houden, kunnen een rol van betekenis spelen. Gelukkig
slagen we daar in Rotterdam vooralsnog goed in.”
het?
Monitor • juni 2016
Basis
“DNA-schadeherstel staat volop in de belangstelling”, vertelt
Vermeulen. “Niet voor niets is de Nobelprijs voor de Scheikunde vorig jaar toegekend aan drie biochemici die drie
verschillende mechanismen hebben ontrafeld waarmee
DNA-schade in cellen wordt hersteld. De eerste stappen
op dit terrein werden ruim vijftig jaar geleden gezet. Toen
concludeerden onderzoekers dat de DNA-schade die bij
bacteriën door uv-licht wordt veroorzaakt, de deling van
die bacteriën kan stilleggen. Bovendien werd ontdekt dat
die blokkade niet permanent is: na verloop van tijd wordt
de schade hersteld en kan de deling worden hervat. Deze
processen bleken niet alleen in bacteriën op te treden, maar
bijvoorbeeld ook in gistcellen of cellen van de mens.
In 1968 werd de klinische relevantie van deze bevindingen
aangetoond. Mensen met xeroderma pigmentosum zijn
extra gevoelig voor uv-staling en ontwikkelen vaak huidkanker. De Amerikaanse onderzoeker James Cleaver toonde aan
dat de aandoening wordt veroorzaakt door een defect in het
DNA-herstelmechanisme. Dick Bootsma, voormalig hoofd
van onze afdeling, toonde begin jaren zeventig als eerste aan
dat daar meerdere genen bij betrokken zijn. Daarmee werd
53
54
de basis gelegd voor het DNA-schadeherstel-onderzoek van
de afdeling Moleculaire Genetica. Het ‘Rotterdamse’ trio
Dick Bootsma, Jan Hoeijmakers en Andries Westerveld was
begin jaren tachtig de eerste onderzoeksgroep die een menselijk gen identificeerde dat betrokken is bij het herstel van
DNA-schade.”
Live
In de tien jaar daarna werden nog meer reparatiegenen
ontdekt. Die genen bevatten de code voor eiwitten die het
uiteindelijk herstelproces uitvoeren. Maar hoe verloopt dat
proces? Hoe werken die eiwitten samen? Vermeulen: “Daar
is veel onderzoek naar verricht, eerst met behulp van geïsoleerde eiwitten en een stukje beschadigd DNA die in een reageerbuisje bij elkaar werden gestopt. Maar dat is natuurlijk
een sterk vereenvoudigde situatie van het werkelijk proces
in de cel. Maar we doen ook onderzoek in bijvoorbeeld
gistcellen, huidcellen van mensen, muizen en zelfs wormen
(zie pag. 2).”
Dat speuren in levende cellen kan vooral dankzij GFP (zie
Kader). Door dat eiwit, dat groen licht uitzendt, konden
‘Basaal onderzoek helpt de
geneeskunst vooruit’
prof. dr. Adriaan Houtsmuller van de afdeling Pathologie en
Vermeulen onder een microscoop ‘live’ volgen hoe een hersteleiwit aan beschadigd DNA bindt en hoe het na herstelwerkzaamheden ook weer loslaat. Het leverde hen in 1999
een publicatie op in wetenschappelijk toptijdschrift Science.
Hiermee werd een nieuw onderzoeksveld geïntroduceerd
dat nog steeds veel informatie over DNA-herstel oplevert.
Uitdagingen
“We weten steeds meer welke eiwitten betrokken zijn bij
DNA-herstel. Omdat we die eiwitten vroeger eerst in geïsoleerde vorm hebben bestudeerd, weten we veel over
hun eigenschappen: hoe groot zijn ze, waar zijn ze uit opgebouwd? Dat zijn de biochemische kenmerken. Dankzij
GFP weten we ook steeds meer over de eiwitten in levende
cellen. Dat zijn de cellulaire eigenschappen. We zijn nu in
een fase beland waarin we kijken naar de biofysische eigenschappen. Daarbij focussen we op de interactie tussen de
diverse eiwitten en tussen de eiwitten en het DNA. Het werk
van prof. dr. Claire Wyman van onze afdeling speelt hierbij
een belangrijke rol (zie pag. 4).”
Jullie hebben de genen geïdentificeerd die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij herstel van DNA-schade. Jullie
weten hoe die eiwitten zich in een levende cel verplaatsen.
En nu?
“We zijn er nog niet. Er zijn verschillende DNA-herstelprocessen, wel een stuk of negen. Hoe die op elkaar ingrijpen,
is nog onbekend. En waarom is herstelsysteem A actiever
in de ene cel en systeem B in de andere? Is het DNA daar
anders gevormd? We kijken nu met behulp van massaspectrometers naar veranderingen op de eiwitten. Misschien
vinden we daarin aanwijzingen hoe het herstelproces wordt
gereguleerd. Kortom, er zijn nog volop uitdagingen.”
Monitor • juni 2016
Kwal
“Het verkrijgen van financiële
middelen voor fundamenteel
onderzoek als het onze is niet
eenvoudig”, zegt Vermeulen. “Het
belang voor de patiënt is niet
altijd meteen duidelijk, het levert
bijvoorbeeld niet direct een betere
behandeling op. Maar op langere
termijn leidt het wel degelijk tot
inzichten die de wetenschap, dus
ook de geneeskunde, een stuk
vooruithelpen.”
Vermeulen geeft een voorbeeld:
“Het al eerder genoemde GFP werd
ontdekt in een kwal die voorkomt
aan de westkust van Noord-Amerika.
Het heeft als bijzondere eigenschap
dat het groen oplicht nadat je er
met blauw licht op hebt geschenen.
Er is veel onderzoek naar GFP
verricht, zonder dat daar toepasbare
informatie uit voortkwam. Totdat
onderzoekers bedachten dat de
fluorescerende eigenschappen heel
handig zijn om biologische processen
in cellen onder een microscoop te
bestuderen. Je kunt het bijvoorbeeld
gebruiken om de aanwezigheid van
bepaalde eiwitten aan te tonen, of
de binding van eiwitten met DNA.
Die ontdekking heeft de wetenschap
enorm vooruitgeholpen. Dankzij
GFP weten we nu veel beter hoe
biologische processen verlopen en
wat er misgaat bij ziekten als kanker.
Niet zo vreemd dat de ontdekkers
van deze toepassing van GFP in 2008
de Nobelprijs voor de Scheikunde
ontvingen.”
55
Tekst Ellen Brand
Plotseling verlamd
'Ik had steeds
de hoop dat
het slechts een
nachtmerrie
was'
Het Erasmus MC telt ruim 5.000
vrienden. Een daarvan is Kelly
Govaarts (20). In de avond van
22 oktober veranderde ze in één
klap van een gezond mens in een
rolstoelafhankelijke patiënt.
56
Een paar weken daarvoor was Kelly met haar
vriendin een weekendje in Barcelona, maar
dat tripje werd overschaduwd door heftige
rugpijn die ze zelf in eerste instantie weet aan
het slechte matras in het hotel. Eenmaal thuis
besloot ze naar de fysiotherapeut te gaan, die
haar ontstekingsremmers meegaf. De medicatie hielp niet. Op de bewuste avond in oktober
- ze was aan het overwerken - kreeg ze last van
hevige zweetaanvallen. “Normaal zweet ik
nooit, dus ik vond het al vreemd. En het voelde
alsof ik heel dikke voeten had. Op een bepaald
moment verloor ik urine zonder dat ik dat
doorhad. Mijn huid bleek inmiddels al ‘doof’
te zijn, de zenuwen werkten niet meer.”
Mallemolen
Nadat ze zich samen met haar vriend bij de
huisartsenpost gemeld had, veranderde haar
leven in een mallemolen. Ze werd twee weken
opgenomen in het Bravis ziekenhuis in Bergen
op Zoom en onderging onderzoeken naar
allerlei aandoeningen, zoals MS en hernia.
“Dat was het allemaal niet en omdat de artsen
het verder ook niet wisten, ben ik verwezen
naar een universitair medisch centrum: het
Erasmus MC. Na onderzoek bleek binnen een
week dat ik op mijn ruggenmerg een ontsteking had die een dwarslaesie had veroorzaakt.
De hele onderkant van mijn lichaam was
verlamd.”
Na haar ziekenhuisontslag ging Kelly revalideren in het Rotterdamse revalidatiecentrum
Rijndam. “Ik had steeds de hoop dat het
slechts een nachtmerrie was en wel weer wakker zou worden. Helaas is de werkelijkheid nog
steeds erg confronterend.”
Desastreuze gevolgen
“Ik wilde heel graag weten hoe ik aan die ontsteking in mijn ruggenmerg gekomen ben. De
officiële naam is myelitis transversa. De neurologen in het Erasmus MC kwamen erachter dat
het een gevolg is van een oogzenuwontsteking
die ik eerder doorgemaakt moet hebben, maar
waarvan ik nooit iets gemerkt heb. Hooguit
was mijn ene oog iets gevoeliger voor licht dan
het andere.”
Monitor • juni 2016
Die ontsteking sloeg vanuit haar oog over naar
het ruggenmerg, met alle desastreuze gevolgen van dien. Voor Kelly is het de vraag of ze
ooit weer zal kunnen lopen. “Voorlopig zou
ik al heel blij zijn als ik weer kan staan, dan
kan ik normaal naar het toilet of even iets uit
een keukenkastje pakken.” Momenteel is de
rolstoel nog onmisbaar voor haar, hoe intensief ze ook oefent om kracht terug te krijgen in
haar onderlichaam.
Van tevoren had ze zich nooit kunnen voorstellen hoe het is om de wereld vanuit een
rolstoel voorbij te zien trekken. “Op feestjes of
in een bar zijn alleen statafels. Omdat ik alleen kan zitten, is het erg lastig om contact met
nieuwe mensen te leggen. Ik kan niet zomaar
uit eten gaan. Ik moet reserveren om zeker te
weten dat ik toegang kan krijgen tot de zaak en
een tafeltje kan vinden waar ruimte is voor een
rolstoel. Bij bioscopen moet ik op de eerste rij
plaatsnemen. Mijn sociale leven is erg veranderd. Ook voor mijn ouders, zus en vriend is
het een enorme klap. Het vergt van hen veel
aanpassing. Ik woon nog bij mijn ouders, die
gelukkig gelijkvloers wonen, waardoor ik me er
goed kan redden.”
Donatie
Haar ouders deden onlangs een donatie aan
het onderzoek van neuroloog prof. dr. Rogier
Hintzen uit het Erasmus MC. Hij gaat na waar
myelitis transversa vandaan komt, of de diagnose sneller gesteld kan worden en of er medicatie voor ontwikkeld kan worden. “Zelf heb ik
zo lang in onzekerheid moeten leven over wat
mij precies mankeerde. Het zou goed zijn als
het sneller ontdekt zou worden, zodat de revalidatie meteen in gang gezet kan worden.”
De van huis uit zeer sportieve Kelly - ze had
zelfs een eigen fitclub in Ossendrecht - kijkt
graag naar de lichtpuntjes. “De neurologen
zeggen dat in het eerste jaar na een dwarslaesie nog veel verbetering mogelijk is, omdat
zenuwbanen zich kunnen verleggen. Daar ga
ik voor!”
57
Tekst Erwin Kompanje
Erasmus MC’er Erwin Kompanje schrijft over de geschiedenis van
de geneeskunde aan de hand van zijn verzameling oude medische
boeken. Ditmaal over het belang van onze darmflora.
De dood huist in de darm
De Griekse arts Hippocrates van Kos
(circa 460 - circa 370 voor Christus) heeft
in zijn Corpus Hippocraticum vele wijze
uitspraken gedaan, waarvan de meeste
nog steeds geldingskracht hebben. Maar
ik weet niet of hij heeft kunnen voorzien
dat de dood huist in de darm en slechte
voedselvertering is de bron van alle
kwaad zoveel waarheid in zich zouden
hebben als tegenwoordig door nieuwe
ontwikkelingen duidelijk wordt.
Zure melk
Later heeft ook de Russische Darwinistische
zoöloog Ilya Ilyich Mechnikov (Elie
Metchnokoff) (1845-1916) de uitspraak de
dood huist in de darm kracht bijgezet bij
zijn pioniersonderzoek naar de menselijke
darmflora, waarvoor hij in 1908, samen
met Paul Ehrlich, de Nobelprijs voor
de Fysiologie of Geneeskunde
ontving. Hij hing de stelling
aan dat veroudering wordt
veroorzaakt door giftige
bacteriën in de darm en dat
lactaatzuur het leven kan
verlengen. Om deze reden
dronk de Russische onderzoeker
elke dag zure melk. Hij schreef
er in 1907 een boek over met
de titel The prolongation of Life:
Optimistic Studies [De verlenging
van het leven: optimistische
studies]. Volgens hem was het
lange leven van de Bulgaren te
danken aan hun yoghurtconsumptie.
Mechnikov overleed op 71-jarige leeftijd
in 1916 te Parijs aan hartfalen.
Zelfdoding
Vermeldenswaardig uit het
leven van de Russische
zoöloog is dat hij twee
grote liefdes heeft
gehad. De eerste was
Ludmila Feodorovitch.
Zij stierf in 1873 aan
tuberculose. De hartgebroken man deed
direct aansluitend een
zelfdodingspoging, maar
overleefde die. Twee jaar
later trouwde hij met Olga
Belokopytova. In 1885 leed
de jonge vrouw aan ernstige
buiktyfus. Mechnikov was in de
heilige veronderstelling dat ook
zij zou sterven en wilde zichzelf
58
het leed van zo’n groot verlies besparen en
deed opnieuw een zelfdodingspoging door
zichzelf met spirocheten (een bacteriesoort,
red.) te injecteren. Zowel Olga als Ilya
overleefde het. Olga stierf pas in 1944.
Darmflora
Waarom was zowel Hippocrates als
Mechnikov een briljante visionair? Dat is
vanwege de groeiende kennis over de
betekenis van het menselijk microbioom
bij het ontstaan van ziekten. Het menselijk
microbioom is het totaal van microorganismen dat wij
onvrijwillig in en op
ons lichaam
huisvesten. En dat zijn er erg veel: het aantal
bacteriën in de darmen is tien keer zo groot
als de hoeveelheid cellen in ons lichaam.
De bacteriën in onze darmen, de darmflora,
voeden zich met wat wij eten. En daardoor
verschillen de soorten bacteriën in
verschillende mensen. Mensen die zich elke
dag te goed doen aan Westers voedsel
hebben een andere darmflora dan mensen
die bijvoorbeeld veganist zijn. En er is een
groeiend bewijs dat de ‘westerse’ darmflora’s
weleens verantwoordelijk kunnen zijn
voor het ontstaan van allerlei (welvaartgerelateerde) ziekten.
Monitor
cadeau
Nog betere zorg, nog beter
onderzoek en nog beter
onderwijs.
Dat is het doel van het Erasmus MC Vriendenfonds. Inmiddels zijn al 5.000 particulieren
Vriend. Een jaarlijkse donatie
van 35 euro volstaat. Vrienden
ontvangen onder meer vier
keer per jaar gratis Monitor, het
magazine dat u nu leest.
Meer informatie:
www.erasmusmcvrienden.nl
en 010 704 35 09
ING
2995
Op www.erasmusmc.nl staat de
digitale versie van Monitor.
”Wij maken onze naam
dagelijks waar” Fred Balvert, manager Het Congresbureau
Colofon
deelnemers. Als klant kunt u
kwaliteit en zekerheid van ons
verwachten, of u nu de
hele organisatie aan ons wilt
overlaten of slechts een onderdeel.
Als Het Congresbureau van het
Erasmus MC hebben we een
naam hoog te houden.
Die uitdaging gaan we graag aan.
Het Congresbureau is gespecialiseerd
in bijeenkomsten waarin het delen
van kennis centraal staat.
Samen hebben het Erasmus MC en
de stad Rotterdam alles in huis voor
een succesvol congres. Onze roots
liggen in medische congressen.
Daarnaast verzorgen we cursussen
en evenementen vanaf 10 tot 10.000
Monitor is het magazine van het
Erasmus MC voor externe relaties.
Frequentie: vier keer per jaar.
Redactieadres
Erasmus MC, Communicatie
Postbus 2040
3000 CA Rotterdam
E-mail: [email protected]
Redactie
Fred Balvert (hoofdredacteur),
Gert-Jan van den Bemd
(eindredacteur en art director)
en Gerben Stolk (redacteur)
Denkt u erover een congres te organiseren?
Vormgeving
Fizz marketing en communicatie
Neem dan contact met ons op voor een vrijblijvend gesprek.
Fotografie
Levien Willemse (tenzij anders vermeld)
Medewerkers
Ellen Brand
Erwin Kompanje
Helen van Vliet
Censuur.com
Anneke Aaldijk
Linda van den Berg
Joyce de Bruijn
www.hetcongresbureau.nl
Het Congresbureau
[email protected]
+31(0)10 704 38 78
Overname artikelen: toegestaan met
bronvermelding: Monitor, Erasmus MC,
Rotterdam.
Het Erasmus MC is een universitair medisch centrum
in Rotterdam waar ruim 13.000 professionals zich
inzetten voor de kerntaken: patiëntenzorg,
wetenschappelijk onderzoek en medisch onderwijs.
200%
200%
200%
200%
200%
200%
200%
Monitor • juni 2016
59
Prof. dr. Jan Hoeijmakers
Hoofd afdeling Moleculaire Genetica
‘Alle gespecialiseerde
wetenschappers
in één huis’
Lees het artikel op pag. 28