Genetisch puzzelstukje terecht

Genetisch puzzelstukje terecht
Ontwarring van de DNA-ketting
Noorderlicht, 23 december 2004
Moleculair biologen uit Harvard hebben een stofje ontdekt dat een rol speelt in het aan- en uitzetten van genen
binnen een cel. Er wordt al veertig jaar naar uitgekeken, maar de onderzoekers liepen er toevallig tegenaan.
"Een ontbrekend stukje uit de puzzel," reageert geneticus Jan Hoeijmakers.
Het is de grootste vraag van het leven: hoe regelt een cel zijn zaakjes? Weliswaar heeft iedere cel het gehele kookboek van het
leven aan boord in de vorm van een – uitgerold - twee meter lang DNA-molecuul, maar er is geen chefkok die bepaalt welk
gerecht er aan de beurt is. Levensprocessen, celdeling, differentiatie of geprogrammeerde celdood; de cel regelt het allemaal zelf.
En dat op een manier die door de evolutie heen, van gistcel tot mens, opmerkelijk gelijk is gebleven. Alleen... hoe werkt het? Die
vraag houdt celbiologen al tientallen jaren bezig.
Moleculair bioloog Yang Shi heeft met zijn groep uit Harvard een ontdekking gedaan die weer wat meer duidelijk maakt over
hoe een cel een stuk DNA activeert of juist het zwijgen oplegt. Ze ontdekten een enzym dat door een kleine chemische
verandering het DNA beter of juist moeilijker toegankelijk maakt. Geneticus Jan Hoeijmakers van de Erasmus Universiteit: "Ze
hebben het puzzelstukje ontdekt waar moleculair biologen al veertig jaar naar op zoek zijn. We wisten dat het er moest zijn,
maar niemand kon het vinden. Dat is nu dus gelukt."
Eiwitbolletjes, nucleosomen, rollen twee meter DNA-keten binnen een celkern van vijftien micrometer. De nucleosomen vormen een
soort parelketting van elf nanometer dik, die vervolgens verder opgewonden wordt tot een streng van dertig nanometer.
De parelketting van DNA hier 250.000 keer vergroot onder de microscoop. Het geheel van DNA en nucleosomen (eiwitbolletjes) wordt
chromatine genoemd.
De rol van nucleosomen, en de vier histonen waar ze uit bestaan, in de genregulatie. Door toevoeging van acetylgroepen (AC) wordt de
binding van de DNA-streng losser en springt het stoplicht voor overschrijving op groen.
"Vroeger dachten we dat het geheim van de genregulatie, welke genen actief worden en welke niet, in het DNA zelf verscholen
lag. Er zouden gebieden zijn die de genactiviteit stimuleren, promotoren, of juist smoren. Inmiddels weten we dat het DNA niet
het hele verhaal is," licht Hoeijmakers toe.
Ook qua massa in de celkern, waarin het DNA ligt opgeslagen, is DNA maar de helft van het verhaal. De andere helft bestaat uit
eiwitbolletjes, nucleosomen genaamd, waamee het DNA op listige wijze is vervlochten. Stukjes DNA van precies 146 baseparen –
AACGTTG – zijn om zo’n bolletje gewikkeld. Wat kortere stukjes, zo’n twintig tot zestig baseparen lang, verbinden de met DNA
omrolde bolletjes, als de kralen in een ketting. Op die manier ontstaat uiteindelijk een compacte draad die onder de microscoop
als ‘chromosoom’ zichtbaar is.
Het is dankzij deze nucleosomen dat het twee meter lange DNA-lint op een Houdini-achtige wijze in een celkern van slechts
vijftien duizendste millimeter past.
Deze compacte verstrengeling heeft ook een nadeel. Het DNA kan zo strak opgewonden zijn, dat het effectief op slot zit. Het kan
dan niet uitgelezen worden. Op gezette tijden moeten bepaalde delen van het DNA echter toegankelijk gemaakt worden om
uitgelezen te worden.Op die manier wordt de erfelijke informatie vertaald in eiwitten en acties in de cel.
Het ‘openen’ en ‘sluiten’ van het DNA gebeurt door chemische sleutels, waaronder methyl en acetyl. Die sleutels zorgen ervoor
dat de DNA-windingen minder strak om de eiwitbolletjes komen te zitten. Zo ontstaat er ruimte waarin het DNA zich kan
ontvouwen en afgelezen kan worden.
Om de chemische sleutels in en uit het ‘slot’ te krijgen, zijn enzymen nodig, eiwitten die een chemische reactie versnellen. De
enzymen die de acetylsleutel in en uit het slot halen, zijn al eerder gevonden. Ook het enzym dat de methylsleutel in het slot
steekt, was bekend. Maar het enzym dat die sleutel weer los kon halen, bleef bijna veertig jaar spoorloos. Totdat de groep van
Yang Shi erop stuitte. En ze zochten er niet eens naar.
Shi en zijn collega's waren op jacht naar een enzym dat in z'n eentje in staat was genactiviteit te smoren, en dat bij veel
verschillende diersoorten. Toen ze het enzym eenmaal hadden, bleek het in biochemische tests in staat methylgroepen van de
nucleosomen te verwijderen. Aha, dat klonk de onderzoekers bekend in de oren. En zo werd, via een gelukkige samenloop, een
lang bestaand gat in de genetische legpuzzel eindelijk gevuld.
Hoeijmakers verwacht dat de ontdekking van Shi ertoe zal leiden dat er binnenkort nog meer enzymen gevonden worden met
een soortgelijke functie. Nucleosomen bestaan namelijk uit vier verschillende eiwitten, histonen genaamd, met meerdere
bindingsplaatsen voor chemische groepen. Wanneer eenmaal duidelijk is hoe die bindingen verlopen, kan het spoor terug
gezocht worden naar hoe de genregulatie gereguleerd wordt. Want dat blijft de grote vraag.