Dr. MJM Diekman, internist

Inte
rnal
Dr. M.J.M. Diekman, internist
affairs
Lay-out & Cover design Jolanda van Dijk
VOORWOORD
Auteurslijst
Het is een voorrecht om als internist te kunnen
werken en iedere dag nieuwe aspecten van
het klinisch werk te ontdekken. Telkens zijn er
verrassende vragen en antwoorden. Dit betreft niet
alleen de medisch inhoudelijke aspecten van het
vak maar ook de aspecten van de intermenselijke
communicatie. Een aantal bijzondere medisch
technische leermomenten (“clinical pearls”) van
de afgelopen jaren zijn hier opgetekend om nog
eens op terug te kijken, als voorbeeld voor het
onderwijs en als onderdeel van het port folio om
transparant inzicht te geven in het werk van een
internist. Dank aan alle patiënten waarvan veel
is geleerd, aan alle collega’s, verpleegkundigen
en technische staf want topklinisch werk is
teamwork.
E.M. Baerveldt, co-assistent
Dr. J.H. Ruiter, cardioloog MCA, Alkmaar
M. Bakker, co-assistent
Prof. Dr. A.S. Peña, MDL arts,
VUMC, Amsterdam
Publicatie van het beeldmateriaal geschiedt met
toestemming van betrokken patienten en the
New England Journal of Medicine.
S. de Bie, radioloog
M.M. Rietbergen, co-assistent
Dr. C. von Birgelen, cardioloog
Department of Cardiology, Medisch Spectrum
Twente, Enschede, tevens Institute for Biomedical
Technology, University of Twente, Enschede
R.H. van Rijssel, patholoog
H.J.M. Salden, klinisch chemicus
A. Bordbar, AIO pathologie
P. Sallum, AIO radiologie, MCA, Alkmaar
Dr. M.J.M. Diekman, internist –endocrinoloog
F.W. Sebens, arts microbioloog
E.O.F. van Gorselen, AIO cardiologie
Department of Cardiology, Medisch Spectrum
Twente, Enschede
R.A. Sprenger, AIO Interne geneeskunde
Dr. D.J.A. de Groot, AIO Interne geneeskunde
Dr. P.M.J. Verhorst, cardioloog,
Department of Cardiology,
Medisch Spectrum Twente, Enschede
Schalkhaar, juni 2010.
Dr. J. Hessels, klinisch chemicus
A. Vrasdonk, co-assistent MCA, Alkmaar
Dr. M.J.M. Diekman, internist.
Prof. Dr. J.J.P. Kastelein, internist,
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Dr. H.de Vries, chirurg-oncoloog
Dr. J.H. de Vries,
internist-endocrinoloog,
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Mr. Y.F.C. Kortmann, co-assistent
I.L. Meek, arts-assistent
AIO Interne geneeskunde
A. Weis-Potters, gynaecoloog
B. Mees, KNO arts
Dr. H. Monajemi,
internist-vasculair geneeskundige,
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
2
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
hoofdstuktitel
3
Inhoudsopgave
1 Een brakende vrouw twee jaar na bariatrische ingreep.
2 Een sportieve man met een laag cholesterol. 3 Een vrouw met hoog glucose en laag HbA1c.
4 Een man met laag cholesterol bij preventief onderzoek.
5 Een vrouw met een complexe electrolytstoornis.
6 Een blanke vrouw met een bruine vlek.
7 Een man met opvallende handen.
8 Een man met trombosebeen en blauwe tenen.
Internal Affairs
Clinical case records from the Department of Internal Medicine,
Deventer Hospital 2003-2010
9 Een magere man met pancytopenie.
10 Een vrouw met acute buikpijn. 11 Een man met een late complicatie na bekkenfractuur.
12 Een postmenopauzale vrouw met periodiek bloedverlies.
13 Een man met een wegraking.
14 Een man met huidafwijkingen na tropenbezoek.
Dr. M.J.M. Diekman
15 Een vrouw met een vreemd soort loopneus.
16 Een vrouw met pijnlijke bovenbenen.
17 Een vrouw met een afwijkend lipidenspectrum. 18 Een vrouw met nieuw ontstane diabetes mellitus.
19 Een man met bolle buik: over oude en nieuwe beeldvormende technieken.
20 Een man op de ICU met laag cholesterol – hoe laag is genoeg? 21 Een man met bijzondere verwekker van recidiverende erysipelas.
22 Een man met acute pijn in de buik. 23 Een dorstige zwangere. 24 Een vrouw met pijn aan de hals. 4
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
5
1. Een brakende vrouw twee jaar na bariatrische ingreep
D.J.A. de Groot en M.J.M. Diekman
Abstract
A 41-year-old woman presented with intractable
vomiting two years after laparoscopic adjustable
gastric banding by the perigastric method due
to herniation of the anterior part of the stomach
through the band (anterior slipping).
Casus.
Een 41-jarige vrouw presenteerde zich in
verband met sinds een week bestaand braken
vijf minuten na inname van vast of vloeibaar
voedsel. Er was geen buikpijn. Twee jaar eerder
werd laparoscopisch een aanpasbare maagband
geplaatst in verband met obesitas (BMI 31.4).
Patiënte woog indertijd 90 kg, zij is inmiddels 34
kg afgevallen. Röntgenonderzoek van de buik
toonde een totale stop van het oraal toegediende
contrastmiddel boven de maagband met het
beeld van herniatie van het anterieure deel van de
maagfundus door de maagband naar boven. Het
bleek niet mogelijk de obstructie op te heffen door
desufflatie van de maagband. Bij laparoscopie
was er anterieure slipping van de maag zonder
tekenen van ischemie. Op verzoek van patiënte
werd de aanpasbare maagband verwijderd.
Herniatie van de maagfundus door de band is
naast dilatatie van de maag pouch de meest
voorkomende late complicatie. Bij plaatsen van
de band middels de perigastrische methode komt
dit tien maal vaker voor dan bij toepassing van de
pars flaccida techniek en treedt vooral anterieure
herniatie op. Waarschijnlijk waren de sterke
afname van het lichaamsgewicht, waardoor de
maagband te wijd werd, en de antiperistaltiek
tijdens braken predisponerende factoren voor het
ontstaan van de hernia.
6
Diagnose:
anterieure
herniatie
van
de
maagfundus door een verstelbare maagband
twee jaar na laparoscopische plaatsing volgens
de perigastrische methode.
B.A.E. van de Lande, radioloog, beoordeelde de
afbeeldingen.
Figuur 2. A Voor achterwaartse opname. Geen
contrast passage door de maagband naar distaal.
Figuur 2. B Zijdelingse opname. Radiërend aspect
van de plooien van de geherniëerde maagfundus
naar de breukpoort (de maagband).
Figuur 1. Buikoverzichtsfoto: Maagband met
slang en reservoir in situ. Alleen lucht in het deel
van de maag links boven de band.
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
1 Een brakende vrouwhoofdstuktitel
twee jaar na bariatrische ingreep.
7
2. Een sportieve man met een laag cholesterol.
Y.F.C. Kortmann, M.J.M. Diekman
Ziektegeschiedenis
Een 37-jarige bewaarder van een penitentiaire
inrichting bezoekt het spreekuur wegens
hoofdpijnen. Hij leeft zeer gezond en informeert
daarom tevens naar zijn cholesterol. Hij sport, eet
bewust, rookt niet en gebruikt geen alcohol.
Lichamelijk onderzoek toont een gespierde man
met een blozend uiterlijk, tatoeages en geringe
acne.
Laboratoriumonderzoek
(zie tabel)
Het opvallend lage HDL-cholesterol past bij een
overmaat aan androgenen. Dit is bij patiënt het
gevolg is van spierdoping door toediening van
humaan choriongonadotrofine (hCG), een eiwit
verwant aan LH, FSH en TSH. Deze peptide
hormonen, i.c. glycoproteinen bestaan uit een
twee verschillende subunits die niet covalent
gebonden zijn: zij bezitten een identieke α-keten
en een verschillende, voor het hormoon specifiek
Hemoglobine 11.1 mmol/l 8
β-keten. Het woord glycoproteïne duidt op het
feit dat aan het eiwit suikerketens zijn gebonden;
hCG komt voor in verschillende vormen
afhankelijk van de graad van glycolysering:
regular hCG, hyperglycosylated hCG en de vrije
β-subunit van hyperglycosylated hCG.
Indien een overmaat aan β-HCG wordt gegeven
dan kan dit toch binden aan de LH receptor
van de Leydig cellen in de testes waardoor
de androgeen productie wordt gestimuleerd.
Androgenen stimuleren vervolgens het hepatisch
lipase dat betrokken is bij het metabolisme van
HDL-cholesterol. Ook bevorderen androgenen de
erythropoïese en zijn (orale) testosteronpreparaten
geassocieerd met hepatotoxiciteit.
De hoofdpijn bij patiënt hangt waarschijnlijk samen
met de polycythemie en zout- en waterretentie en
verdween na staken van de spierdoping.
Bij deze vroeger tengere man versterkten
de anabole steroïden zijn zelfvertrouwen en
spiermassa maar leidden ook tot ongewenste en
voor hem onverwachte neveneffecten.
Tabel: Uitslagen van hematologisch, chemisch &
endocrinologisch bloed onderzoek
totaal cholesterol 4.6 mmol/l HDL cholesterol 0.1 mmol/l
LDL cholesterol 3.8 mmol/l
Triglyceriden 1.5 mmol/l
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Testosteron 31 nmol/l
LH 0.1 U/l
FSH < 0.1 U/l
Wetenswaardigheid The decrease in HDLcholesterol
(HDL-C)
with
testosterone
administration is likely mediated by an increase
in hepatic lipase (HL) activity. Consistent with this
is the fact that HL activity is higher overall in men
than in women and is higher with central obesity.
HL is produced primarily by the liver and is located
on the luminal surface of sinusoidal endothelial
cells. It catalyzes the hydrolysis of triacylglycerols
and phospholipids, mediating the removal
of lipoproteins from plasma. This hydrolysis
converts the more buoyant HDL2 to the smaller,
denser HDL3, which can be taken up by the liver,
thereby decreasing HDL-C. In addition, HL by
the same mechanism converts large, buoyant
LDL to small, dense LDL, the latter also being a
risk factor for cardiovascular disease. A study by
Herbts et.al. demonstrated a rapid increase in HL
activity after administration of supraphysiological
amounts of testosterone to eugonadal, obese,
elderly men. In association with the increased HL
activity, there were decreases in HDL-C, and its
subclasses HDL2 and HDL3, consistent with the
function of HL activity to remove phospholipids
and triacylglycerol from lipoprotein particles.
Referentie Karen L. Herbst, John K. Amory,
John D. Brunzell,Howard A. et al. Testosterone
administration to men increases hepatic lipase
activity and decreases HDL and LDL size in 3
wk. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E1112–
E1118
2. Een sportieve hoofdstuktitel
man met een laag cholesterol.
9
3. Een vrouw met hoog glucose en laag HbA1c
CAsE rEPorT
Publicatie in ‘The Journal of Medicine’Cnovember
A s E r E P o r 2007
T
A patient with hyperglycaemia and normal
A patient
hyperglycaemia and normal
HbAwith
1c due to impaired glycation
HbA1c due to impaired glycation
M.J.M. Diekman1*, H.J.M. Salden2, J.H. DeVries3
1* 2
2
M.J.M.
Diekman
, J.H. Deventer
DeVries3 Hospital, Deventer,
Departments of 1Internal
Medicine
and, H.J.M.
ClinicalSalden
Chemistry,
the Netherlands, 3Department of Internal Medicine, Academic Medical Centre, Amsterdam,
1
2
Departments *of
Internal Medicine
and
Chemistry,
Deventer
Deventer,
corresponding
author:
tel.:Clinical
+31 (0)570-64
66 66,
e-mail:Hospital,
[email protected]
the Netherlands,
the Netherlands, 3Department of Internal Medicine, Academic Medical Centre, Amsterdam,
the Netherlands, *corresponding author: tel.: +31 (0)570-64 66 66, e-mail: [email protected]
AbsTr ACT
A
s T r ACaucasian
CT
A bdiabetic
woman presented with discrepantly
low HbA 1c values compared with her glycaemia.
A
diabetic Caucasian
woman
presented with
discrepantly
High-performance
liquid
chromatography
(HPlC)
analysis
low
HbA80%
with her (16a2
glycaemia.
disclosed
HbA andcompared
20% Hbi Philadelphia
lys →
1c values
High-performance
chromatography
(HPlC)
analysis
glut). The calculatedliquid
glycosylation
gap from the
fructosamine
disclosed
80%
HbA
and
20%
Hbi
Philadelphia
(16a2
lys →
level was 1.2%. The haemoglobin a/b glycation ratios,
as
glut).
The calculated
glycosylation
gap from
the fructosamine
measured
by electron
spray ionisation
mass
spectroscopy
level
was 1.2%.
Thepatient
haemoglobin
a/bthree
glycation
ratios,also
as
(Esi-Ms),
for the
and her
children
measuredthe
bymutation
electron were
spraydecreased
ionisationbymass
carrying
valuesspectroscopy
of 0.56 and
(Esi-Ms),
for 0.49,
the patient
and (reference
her threevalue
children
0.51,
0.50 and
respectively
0.66).also
carrying the mutation were decreased by values of 0.56 and
0.51, 0.50 and 0.49, respectively (reference value 0.66).
Glycohaemoglobin is formed in vivo by the irreversible
attachment of glucose to haemoglobin, a stable
Glycohaemoglobin modification.
is formed in Erythrocytes
vivo by the irreversible
post-translational
are freely
attachment
glucosewhich
to haemoglobin,
a stable
permeable forof glucose
can form an adduct
to
post-translational
modification.
are of
freely
the N-terminal amino
acid valineErythrocytes
of the b chain
the
permeable
for
glucose
which
can
form
an
adduct
to
haemoglobin molecule. The formation is nonenzymatic
the N-terminal
aminoessentially
acid valineonofthe
theambient
b chainglucose
of the
and
the rate depends
5
haemoglobin molecule.
The formation is nonenzymatic
concentration.
and theare
ratesome
depends
essentially
on the
ambient
glucose
There
well-known
caveats
when
interpreting
5
concentration.
HbA
1c values. A normal HbA1c can give a false sense
There
are some
well-known
caveats
whenblood
interpreting
of
reasonable
control
when in
real life,
glucose
HbA1c values. Afluctuate
normal HbA
give concentration
a false sense
concentrations
greatly.
HbA
1c can
1c
of
control
when in real
life, as
blood
alsoreasonable
depends on
the erythrocyte
lifespan
moreglucose
HbA1c
concentrations
fluctuate
greatly.to HbA
is
formed with longer
exposure
glucose.
Outside the
1c concentration
also
depends
on
the
erythrocyte
lifespan
as
more
HbA1c
context of classic haemoglobinopathies causing chronic
is
formed with
longer exposure
glucose.
Outside the
haemolysis,
structural
varietiesto in
the haemoglobin
context
classic
causing
chronic
moleculeofcan
also haemoglobinopathies
lead to spurious laboratory
results
due
haemolysis,
structural
varieties
in the
haemoglobin
to
altered affinity
for glucose.
An example
of this
from daily
moleculewill
canbealso
lead to here.
spurious laboratory results due
practice
presented
to altered affinity for glucose. An example of this from daily
practice will be presented here.
K Ey Wor ds
K
Ey Wor ds
Haemoglobinopathy,
Hb Philadelphia, HbA1c, glycation
Haemoglobinopathy, Hb Philadelphia, HbA1c, glycation
iNTrodUCTioN
iNTr
odUCTioN
The
measurement
of glycohaemoglobin (glyHb or
HbA1c) serves as a powerful tool in the evaluation and
The
measurement
of glycohaemoglobin
(glyHb In
or
management
of patients
with diabetes mellitus.
HbA
serves asaccidentally
a powerful observed
tool in thethe
evaluation
1969,
presenceand
of
1c) Rahbar
management
of patients ofwith
diabetes mellitus.
In
an increased percentage
glycohaemoglobin
(glyHb
1
1969,
accidentally observed the presence of
or
HbARahbar
1c) in the blood of diabetic patients. Trivelli
an increased
percentage asof an
glycohaemoglobin
(glyHb
used
this phenomenon
indicator of long-term
1
or HbA 1c) control
in the asblood
of diabetic
patients.
Trivelli
glycaemic
it reflects
blood glucose
levels
over
2
usedpreceding
this phenomenon
as weeks.
an indicator
of long-term
the
six to eight
Subsequently,
this
glycaemic control
it reflectsbyblood
glucoseworldwide.
levels over
measurement
wasas adopted
clinicians
the
six to eight weeks.2 Subsequently, this
HbApreceding
1c levels correlate well with the risk of development of
3,4
measurement
was adopted
clinicians
worldwide.
chronic complications.
MeanbyHbA
1c levels of a hospital
HbA
correlate
well with
the used
risk oftodevelopment
of
or practice
increasingly
being
assess quality
1c levelsare
3,4
chronic
complications.
Meanparameter.
HbA1c levels
of a hospital
of care and
as a benchmark
Knowledge
of
or practice
are increasingly
used to assess quality
sources
of variations
in HbAbeing
1c , analytical or biological, is
of care for
andcorrect
as a benchmark
parameter. Knowledge of
needed
interpretation.
sources of variations in HbA 1c, analytical or biological, is
needed for correct interpretation.
10
Table 1. Review of fasting blood glucose and HbA1c values in the years before presentation
years before presentation
Fasting glucose (mmol/l)
HbA1c (%)
4
10.1
6.0
mass index 23 and office blood pressure 160/80 mmHg.
Protective sensibility of her feet was intact.
Laboratory investigations showed neither anaemia nor
haemolysis (Hb 8.4 mmol/l, reticulocytes 106/nl, bilirubin
11 mmol/l, lactate dehydrogenase 343 U/l and haptoglobin
1.3 g/l) and normal renal function (creatinine 84 mmol/l
and albuminuria 6 mg/24 h). Continuous 24-hour
blood glucose monitoring ruled out hypoglycaemia and
showed a mean blood glucose concentration of 9.0 mmol/l
( figure 1). Fructosamine was 318 mmol/l (reference range
191-288 mmol/l, measured with a spectrophotometric assay
(nitroblue tetrazolium (NBT) assay, Roche®).
HbA1c measured with a routine turbidimetric immunoassay
(Tina-quant, Roche®) and with high-performance liquid
chromatography (HPLC) resulted in comparable values,
but the latter method disclosed a haemoglobin variant
consisting of 80% HbA and 20% HbI. DNA sequencing
showed an AAG → GAG transition on codon 16 of the a2
gene leading to a substitution of lysine by a glutaminic
acid molecule (a 16 lys → glut, HbI Philadelphia). Three
nondiabetic children of the patient were heterozygous for
HbI Philadelphia and had fasting glucose concentrations
(and HbA1c %) of 5.4 mmol/l (5.4%), 4.9 (5.2%) and
3
13.8
5.8
2
12.8
6.0
1
12.6
5.7
5.1 (5.5%) respectively. The a/b glycation ratios for the
patient and her three children measured by electron spray
ionisation mass spectroscopy (ESI-MS) were 0.56 and 0.51,
0.50 and 0.49, respectively (reference value 0.66).6
disCUssioN
HbA1c is a stable minor haemoglobin variant originally
identified by separation of haemoglobin using cation
exchange chromatography. It is mainly composed of
glycohaemoglobin primarily glycated at the valine (position
1) of the N-terminal b-chain. However other amino-acids
in the haemoglobin molecule can bind glucose. The
e-amino group of lysine at position 16 on the a chain
is the second preferred site for glycation. This patient’s
haemoglobin is mutated precisely at this position where
a lysine is exchanged for a glutaminic-acid residue,
thus reducing the possible glycation sites which leads
to less glycation. Glycation can be measured separately
at the a and b chains by electron spray ionisation mass
spectroscopy (ESI-MS).) The mean a/b glycation ratio was
0.66 in a large group (n=1022) of diabetic patients.6 Both
22.2
16.7
Glucose - mmol/l
11.1
10.0
5.6
4.0
0.0
03:00
06:00
09:00
12:00
15:00
18:00
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
395
november 2007, vol. 65, no. 10
21:00
Time of day
© 2007 Van Zuiden Communications B.V. All rights reserved.
november 2007, vol. 65, no. 10
© 2007 Van
Zuiden Communications B.V. All rights reserved.
0
14.2
5.8
figure 1. Continuous 24 hour blood glucose monitoring profiles
CAsE rEPorT
C
s E r E P owoman
rT
A A77-year-old
presented with a consistently
discrepantly low HbA1c (5.8%) compared with her fasting
A 77-year-old
woman
with
a consistently
blood
glucose levels
(tablepresented
1). A random
glucose
day curve
discrepantly
low HbA
compared
her fasting
revealed
a fasting
blood
glucose
of 14.2,with
a postprandial
1c (5.8%)
blood of
glucose
levels
1). A random
day curve
value
13.2 and
a (table
pre-dinner
value ofglucose
8.2 mmol/l.
For
revealed
a fasting
blood
14.2,
a postprandial
the
last 20
years she
had glucose
sufferedof
from
diabetes
mellitus
value
of 13.2by
and
a pre-dinner
value of retinopathy.
8.2 mmol/l. Her
For
complicated
a mild
nonproliferative
the
last 20
years she
had suffered
from diabetes
mellitus
current
treatment
consisted
of a carbohydrate
spread
diet
complicated
by a500
mildmg/daily
nonproliferative
retinopathy.5 Her
and metformin
and glibenclamide
mg
current
treatment Other
consisted
of a carbohydrate
diet
three times/day.
medication
included spread
verapamil
and
500 aspirin
mg/daily
glibenclamide
5 mg
240 metformin
mg/daily and
80and
mg/daily.
On physical
three times/day.
Other medication
included
examination
her weight
was 56 kg, height
1.55verapamil
m, body
240 mg/daily and aspirin 80 mg/daily. On physical
examination her weight was 56 kg, height 1.55 m, body
5
11.1
4.0
Diekman,
et al. Hyperglycaemia
and normal
HbA due to en
impaired
glycation.
3 Een
vrouw
methoofdstuktitel
hoog
glucose
laag
HbA1c.
1c
november 2007, vol. 65, no. 10
11
4. Een man met laag cholesterol bij preventief onderzoek.
Clin Res Cardiol
DOI 10.1007/s00392-010-0186-y
the patient and her three children have a/b glycation ratios
lower than 0.66 suggesting an effect of the mutation on
the glycation process.
HbA1c values have a considerable biological variation
when tested in patients with a comparable rate of
glycaemic control suggesting the existence of slow and
rapid glycation.7,8 Cohen et al. studied this phenomenon
and developed a measure of discordance between the
actually measured and the predicted HbA1c values from
fructosamine (HbA1c = 0.017 x fructosamine (uM) + 1.61):
the glycosylation gap.9 Applying this formula, the predicted
HbA1c value of the discussed patient is 7.0%. With a
measured value of 5.8% the resulting gap amounts to 1.2%
pointing to impaired glycation.
The low HbA1c value in our patient is not explained by
anaemia or haemolysis but there might be a shorter
lifespan of erythrocytes containing the mutant
haemoglobin, aggravated by hyperglycaemia, which
is not expressed in the routine clinical parameters
of haemolysis.10 In theory a chemical interference of
the glycation process of the mutant haemoglobin by
medication is possible. In vitro and animal studies report
inhibition of glycation by metformin and aspirin.11,12
Her three children carrying the haemoglobin variant
have seemingly normal HbA1c values in agreement with
their normal blood glucose levels. Why don’t they have
lower HbA1c values? Maybe glycation of the haemoglobin
variant proceeds normally with euglycaemia but is slower
when hyperglycaemia is present (glycaemia-dependent
kinetics).13
When Hb Philadelphia leads to impaired glycation, a
difference in the concentration of HbA1c can be expected
between the amount measured by an immunometric
method, which specifically measures glycation at the
N-terminal valine of the b chain, and the amount measured
by HPLC, measuring total glycation on both a and b
chains. This small difference is, however, not detectable
with routine assay methods. The rate of glycation can be
measured experimentally, e.g. as reported in the case of the
haemoglobin variant Hb Görwihl (a2 b2 5 (A2) Pro→Ala)
which exhibits impaired glycation.14 However, experimental
protocols are neither well validated nor widely available.
In this elderly woman, glycaemic control was guided by
serial blood glucose measurements with priority given
to avoiding hypoglycaemia. The dose of the long-acting
glibenclamide was halved and small doses of shortand rapid-acting insulin were given with breakfast and
dinner.
In conclusion, whereas general treatment guidelines
recommend to aim for HbA1c values of 7.0% or lower,
individual patient management demands targets to be
tailor-made. Physicians should be aware of the fact that
spuriously low HbA1c values can be caused by clinically
silent haemoglobinopathies.
ACK NoW lEdGEMEN T
CLINICAL CORRESPONDENCE
Artifactual measurement of low serum HDL-cholesterol due
to paraproteinemia
Edwin O. F. van Gorselen • Theo Diekman
Jan Hessels • Patrick M. J. Verhorst •
Clemens von Birgelen
•
Dr Brian Green, Waters Corporation, Altrincham,
Cheshire, United Kingdom performed the a/b glycosylation
ratios measurement.
rEfErENCEs
1.
Rahbar S, Blumenfeld D, Ranney HM,. Studies of an unusual haemoglobin
in patients with diabetes mellitus. Biochem Biophys Res Commun
1969;36:838-43.
2.
Trivelli LA, Ranney HM, Lai HT. Hemoglobin components in patients with
diabetes mellitus. N Engl J Med 1971;284:353-7.
3.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The Effect
of Intensive Treatment of Diabetes on the development and Progression
of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus.
N Engl J Med 1993;329:977.
4.
Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al. Meta-analysis: glycosylated
hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern
Med 2004;141:421-31.
5.
Shapiro R, McManus MJ, Zalut C, Bunn HF. Sites of nonenzymatic
glycosylation of human hemoglobin A. J Biol Chem 1980;255:3120.
6.
Roberts NB, Amara AB, Morris M, Green BN. Long-term evaluation
of electrospray ionization mass spectrometric analysis of glycated
haemoglobin. Clin Chem 2001;47:316-21.
7.
Hudson PR, Child DF, Jones H, Williams CP. Differences in rates of
glycation (glycation index) may significantly affect individual HbA1c
results in type 1 diabetes. Ann Clin Biochem 1999;36:451-9.
8.
Hempe JM, Gomez R, McCarter RJ Jr, Chalew SA. High and low
hemoglobin glycation phenotypes in type 1 diabetes: a challenge
for interpretation of glycemic control. J Diabetes Complications
2002;16:313-20.
9.
Cohen RM, Holmes YR, Chenier TC, Joiner CH. Discordance between
HbA1c and fructosamine: evidence for a glycosylation gap and its relation
to diabetic nephropathy. Diabetes Care 2003;26:163-7.
10. Virtue MA, Furne JK, Nuttall FQ, Levitt MD. Relationship between GHb
concentration and erythrocyte survival determined from breath carbon
monoxide concentration. Diabetes Care 2004;27:931-5.
11. Rahbar S, Natarajan R, Yerneni K, Scott S, Gonzales N, Nadler JL.
Evidence that pioglitazone, metformin and pentoxifylline are inhibitors
of glycation. Clin Chim Acta 2000;301:65-77..
12. Rendell M, Nierenberg J, Brannan C, et al. Inhibition of glycation of
albumin and hemoglobin by acetylation in vitro and in vivo. J Lab Clin
Med 1986;108:286-93.
13. Peterson KP, Pavlovich JG, Goldstein D, Little R, England J, Peterson CM.
What is hemoglobin A1c? An analysis of glycated hemoglobins by
electrospray ionization mass spectrometry. Clin Chem. 1998;44:1951-8.
14. Bissé E, Schauber C, Zorn N, et al. Hemoglobin Görwihl [ a2b2 5 (A2)
Pro→Ala], an electrophoretically silent variant with impaired glycation.
Clin Chem 2003;49:137-43.
Received: 7 January 2010 / Accepted: 17 June 2010
The Author(s) 2010. This article is published with open access at Springerlink.com
Sirs:
High levels of serum low density lipoprotein cholesterol
(LDL-C) and low levels of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) are well-known risk factors for premature
atherosclerotic vascular disease [1, 2]. They are targets for
primary and secondary prevention. Interpreting lipid profiles is part of the daily routine for a cardiologist. The most
common cause of low HDL-C in western society is metabolic syndrome. More rare are primary lipid disorders (e.g.,
Tangier syndrome due to an ABCA transporter deficiency
or deficiency of apolipoprotein A1) and secondary causes
like (ab)use of androgens (Table 1). Extremely low serum
HDL levels are associated with an increased risk of death,
sepsis and malignancy [3]. A rare but important cause is
interference in the biochemical assay by paraproteins,
yielding an artifactually low HDL-C measurement result.
We present the case of a patient who had his lipid profile
E. O. F. van Gorselen (&) P. M. J. Verhorst C. von Birgelen
Department of Cardiology, Medisch Spectrum Twente,
Thoraxcentrum Twente, Haaksbergerstraat 55,
7513ER Enschede, The Netherlands
e-mail: [email protected]
T. Diekman
Department of Internal Medicine, Deventer Ziekenhuis,
Deventer, The Netherlands
J. Hessels
Department of Clinical Chemistry, Deventer Ziekenhuis,
Deventer, The Netherlands
C. von Birgelen
MIRA-Institute for Biomedical Technology
and Technical Medicine, University of Twente,
Enschede, The Netherlands
repeatedly tested over the course of 4 years and had progressive decline in HDL-C measurements.
A 74-year-old man presented with fever, cold chills,
vomiting, diarrhea and shortness of breath. He did not use
any chronic medication. Upon physical examination, he
was dyspnoeic with a respiratory rate of 30 per min, an
oxygen saturation of 87% at ambient air, a temperature of
39C, and a blood pressure of 170/120 mmHg with a heart
rate of 135 bpm. On auscultation of the heart, there was a
regular tachycardia without murmurs. Crackles and rhonchi
were present at the base of the right lung. There was no
lymphadenopathy or hepatosplenomegaly. The chest X-ray
revealed a large infiltration in the right lung. Respiratory
insufficiency and evolving sepsis required admittance to
the ICU with mechanical ventilation and vasopressive
medication. Initial antibiotic treatment consisted of moxifloxacin with a switch to penicillin G after blood cultures
grew Streptococcus pneumonia. The patient developed
renal insufficiency due to an acute tubulus necrosis,
requiring temporary continuous veno-venous haemofiltration. After 1 week, he could be transferred to the internal
medicine ward. Recovery and mobilization were relatively
slow in part due to a parapneumonic effusion. When the
patient was discharged to a revalidation center (37 days
after admission), vital parameters and renal function were
normalized.
Three months after his first hospitalization he was
re-admitted with pneumonia. Re-evaluation of the laboratory reports of the first hospital episode revealed at presentation an ESR of 132 mm/h and normochromic anemia
with a hemoglobin value of 6.0 mmol/l. Three months
before admission, a low HDL-C of 0.1 mmol/l had been
measured. Because of the recurrent nature of the infection,
an immune compromising condition was suspected. Multiple myeloma with paraproteinemia was detected with a
123
12
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Diekman, et al. Hyperglycaemia and normal HbA 1c due to impaired glycation.
november 2007, vol. 65, no. 10
4. Een man met laag cholesterol
hoofdstuktitel
bij preventief onderzoek.
13
Clin Res Cardiol
Table 1 Differential diagnosis: Causes of low HDL-C values
[adapted from 4–7]
Primary disorders (rare)
Familial primary hypoalphalipoproteinemia
Nonfamilial hypoalphalipoproteinemia
Familial hypoalphalipoproteinemia with hypertriglyceridemia
Familial HDL-cholesterol deficiency and Tangier disease
Elevated CETP activity
Lipoprotein lipase deficiency
LCAT deficiency
Secondary disorders
Insulin resistance (elevated triglyceride levels, overweight and
obesity, physical inactivity, type 2 diabetes)
Acute infections and other inflammatory conditions
Drugs (beta blockers, benzodiazepines, anabolic steroids,
progestins, diuretics)
Cigarette smoking
Low-fat diet
Artifactually low in gammopathies
monoclonal IgG-k of 41.7 g/l (Fig. 1) and a plasma beta-2
microglobuline of 7.2 mg/l; plasma calcium was normal.
The skeletal survey showed no signs of lytic activity. A
peripheral blood smear showed rouleaux formation (pseudo
agglutination) of erythrocytes.
The bone marrow biopsy was hypercellullar, mainly
consisting of plasma cells. There was a monoclonal plasma
cell proliferation (47.2%), consistent with multiple myeloma. Immunophenotyping and in situ hybridization
showed a monoclonality for IgG-k. Flow cytometry
showed CD56, CD38, CD138 positivity and CD19 and
CD45 negativity (Fig. 2). According to the criteria of the
International Staging System for multiple myeloma, there
was a stage 3 multiple myeloma [8]. Therapy was started
with melfalan, prednisolon, thalidomide and later
bortezomib with dexamethason with good hematologic
response: IgG-k dropped to 3 g/l. After correction of the
paraproteinemia with this therapy HDL-C restored to a
level of 1.0 mmol/l (Table 2). Because of the prothrombogenic side effects of thalidomide, acetylsalicylic acid was
added for prophylaxis. Besides a short hospital admission
due to leucopenic fever after 8 months, the patient was
symptom-free at 1-year clinical follow-up.
HDL-C measurements were initially performed on a
Hitachi 917 analyzer (Roche Diagnostics, Switzerland)
with HDL-C reagent (HDL-C plus second generation,
Roche Diagnostics, Switzerland). A reanalysis of the serum
sample with high paraproteins with a conventional
precipitation method (sodium phosphotungstate-MgCl2)
yielded a normal value for HDL-C of 1.2 mmol/l.
The case presented contains several learning points.
First, the laboratory charts disclose a steady decline of
HDL-C values over a period of 4 years, reflecting the
development of increasing amounts of paraproteins which
interfered in the HDL-C assay.
Secondly, interference of paraproteins with HDL-C
measurement can occur in various automated analyzers
[10–14]. Paraproteins may have unusual specificity for
various antigens, including actin, double-stranded DNA,
thyroglobulin, insulin, and apolipoprotein [15]. Furthermore, paraproteins may also interfere with the measurement of HDL-C in homogeneous automated assays
[10–14]. Interference is most probably due to the formation
of a precipitate with the first reagent [12]. The first reagents
used in this assay consists of dextransulphate, MgSO4 and
a-cyclodextrin. These reagents are used to block the low
density lipoproteins (i.e. to make them inaccessible for the
later added cholesteroloxidase). In this way, only cholesterol of HDL particles can be converted in cholestenone
and H2O2. Using peroxidase, the formed peroxide can
finally be converted into color, which can then be
Fig. 1 Densitometric scan of
protein electrophoresis (left)
with five protein fractions from
left to right: albumin, alpha 1,
alpha 2, beta and gamma.
Electrophoresis (ELP) and
immunofixation of serum (right)
with anti-IgG (G), anti IgA (A),
anti IgM (M), anti-kappa (K)
and anti lambda (L)
Clin Res Cardiol
Fig. 2 Immunophenotyping of bone marrow aspirate by flow
cytometry. FACS (fluorescence activated cell sorting) plots of CD
56–CD 19, CD 138–CD 38, CD 117–CD 45 were consistent with the
diagnosis multiple myeloma IgG-k. Myeloma cells are typically
CD56, CD38, CD138-positive and CD19 and CD45-negative [9]
Table 2 Chart with results of laboratory tests
Reference values
Years before and after presentation
-4
-3
-1
0
1
Cholesterol
HDL-C
3.5–5.0 mmol/l
0.9–1.7 mmol/l
4.9
0.9
4.1
0.8
3.8
0.5
3.6
0.1
5.5
1.0
LDL-C
\4.4 mmol/l
2.8
2.5
2.0
0
2.9
Triglycerides
0.6–2.2 mmol/l
2.6
1.8
2.8
1.8
3.5
IgA
0.70–4.00 g/l
0.22
0.30
IgG
7.0–16.0 g/l
60.3
6.9
IgM
0.40–2.30 g/l
0.07
0.24
M-protein
Absent (g/l)
41.7
3.7
Total protein
60–80 g/l
111
57
Both total and HDL-cholesterol concentrations decrease over the years until very low HDL-C levels were measured. After correction of the
paraproteinemia with successive therapy of melfalan-prednisolon and later bortezomib-dexamethason, cholesterol levels restored to initial values
colorimetrically detected and used as a measure for the
amount of HDL-C [16]. Interference of paraproteins by
precipitate formation in the first step gives falsely increased
absorbance of the blank and falsely decreased HDL-C
values after subtraction from the final absorbance. This
interference is unpredictable and independent of the
123
123
14
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
4. Een man met laag cholesterol
hoofdstuktitel
bij preventief onderzoek.
15
Clin Res Cardiol
quantity or isotype of paraprotein [10–14]. In the conventional precipitation method for measuring HDL-C, MgCl2
and sodium phosphotungstate are manually added reagents
to serum. They cause low density lipoproteins like chylomicrons, VLDL and LDL to precipitate and separate from
high density lipoproteins, which remain in the supernatant.
Total cholesterol is measured in the supernatant as a
measure for the amount of HDL-C. This manual one-step
precipitation assay is not interfered by paraproteins. The
difference in HDL-C between the homogenous assay
(0.1 mmol/l) and the manual precipitation assay
(1.2 mmol/l) is therefore most probably due to the presence
of paraproteins. This suggestion is supported by the
improvement of HDL-C (1.0 mmol/l) after correction of
the paraproteinemia in response to therapy.
Thirdly, according to some reports, measuring (almost)
undetectable HDL-C values is extremely rare. In 2002, only
16 (0.06%) out of 247.111 HDL-C measurements in the
Clinical Laboratory of the San Francisco Medical Center
(University of California) yielded undetectable values [11];
paraprotein interference associated with undetectable
HDL-C values was identified in 3 (16%) of 19 paraproteincontaining specimens. In another small series of patients
with known monoclonal paraproteins, an extremely low or
undetectable HDL-C value was found in 4 out of 13 patients
[12]. Recently, Roche Diagnostics has replaced the second
generation HDL-C test by a new third generation test with
an improved start reagent (R1). Although the frequency of
the interference is further reduced we have observed few
other cases with falsely low HDL-C caused by paraprotein
interference since this replacement.
Fourthly, because of the anemia (and extremely high
ESR) on the first day of acute illness, an underlying chronic
condition could have been considered earlier. Would a
more earlier recognition of the underlying multiple myeloma have benefitted the patient? The extremely low
HDL-C values were measured 3 months before the first
hospital admittance by the general practitioner. The initial
treatment of the patient would not have been different, but
a recurrence of the pneumonia might have been postponed
by an earlier treatment of the multiple myeloma.
Thus, when measuring extremely low HDL-C levels on
routine cardiovascular screening, cardiologists and other
physicians may consider the presence of multiple myeloma
as a relatively rare but clinically important differential
diagnosis.
Conflict of interest statement
No conflict of interest reported.
permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any
medium, provided the original author(s) and source are credited.
References
1. Anderson KM, Castelli WP, Levy D (1987) Cholesterol and
mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study.
JAMA 257:2176–2180
2. Assmann G, Gotto AM (2004) HDL cholesterol and protective
factors in atherosclerosis. Circulation 109:III-8–III-14
3. Shor R, Wainstein J, Oz D et al (2008) Low HDL levels and the
risk of death, sepsis and malignancy. Clin Res Cardiol 97:227–
233
4. Murali MR, Kratz A, Finberg KE (2006) Case 40–2006: a
64-year-old man with anemia and a low level of HDL cholesterol.
NEJM 355:2772–2779
5. Schifferli JA (2007) Case 40–2006: anemia and low HDL
cholesterol. NEJM 356:1893–1895
6. Jung C, Fischer N, Fritzenwanger M et al (2008) Endothelial
progenitor cells in adolescents: impact of overweight, age,
smoking, sport and cytokines in younger age. Clin Res Cardiol
98:179–188
7. Schunkert H, Moebus S, Hanisch J et al (2008) The correlation
between waist circumference and ESC cardiovascular risk score:
data from the German metabolic and cardiovascular risk project
(GEMCAS). Clin Res Cardiol 97:827–835
8. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al (2005) International
staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 23:3412–
3420
9. International Myeloma Working Group (2003) Criteria for the
classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma
and related disorders: a report of the International Myeloma
Working Group. Br J Haematol 121:749–757
10. Smogorzewska A, Flood JG, Long WH et al (2004) Paraprotein
interference in automated chemistry analyzers. Clin Chem
50:1691–1693
11. Baca A, Haber RJ, Sujishi K et al (2004) Artifactual undetectable
HDL-cholesterol with the Beckman Synchron LX and Vitros 950
Assays temporally associated with a paraprotein. Clin Chem
50:255–256
12. Kadri N, Douville P, Lachance P (2002) Monoclonal paraprotein
may interfere with the Roche Direct HDL-C Plus assay. Clin
Chem 48:964
13. Yang Y, Howanitz PJ, Howanitz JH et al (2008) Paraproteins are
a common cause of interferences with automated chemistry
methods. Arch Pathol Lab Med 132:217–223
14. Tsai LY, Tsai SM, Lee SC et al (2005) Falsely low LDL-cholesterol concentrations and artifactual undetectable HDL-cholesterol measured by direct methods in a patient with monoclonal
paraprotein. Clin Chim Acta 358:192–195
15. Merlini G, Farhangi M, Osserman EF (1986) Monoclonal
immunoglobulins with antibody activity in myeloma, macroglobulinemia and related plasma cell dyscrasias. Semin Oncol
13:350–365
16. Warnick GR, Nauck M, Rifai N (2001) Evolution of methods for
measurement of HDL-cholesterol: from ultracentrifugation to
homogeneous assays. Clin Chem 47:1579–1596
Open Access This article is distributed under the terms of the
Creative Commons Attribution Noncommercial License which
123
16
5. Een vrouw met een complexe elektrolytstoornis.
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Complexe elektrolytstoornis en het gebruik van
β- blokkers bij boezemfibrilleren.
A. Vrasdonk, J.H. Ruiter, M.J.M. Diekman
Samenvatting
Aanwezigheid van meerdere alledaagse ziektes
kunnen in combinatie met hun farmacotherapie
leiden tot complexe en onvermoede situaties. Bij
een bejaarde vrouw leidde een recent vastgestelde
diabetes mellitus tot een metformin geïnduceerde
verergering van een chronische diarree door Giardia
Lamblia en tot een abrupt staken van chronisch
prednison gebruik. De diarree gaf in combinatie
met het gebruik van bumetanide aanleiding tot
hypokaliaemie en hypomagnesiemie waardoor
een functionele hypoparathyreoidie maar ook tot
een verlenging van de repolarisatie fase van de
actiepotentiaal waardoor QT tijd verlenging op
het ECG. Voortzetten van sotalol medicatie in
verband met (paroxysmaal) boezemfibrilleren was
achteraf riskant, gezien de additie van een QT
tijd verlengende factor waardoor onnodig risico
op ventriculaire ritmestoornissen werd gelopen.
Gebruik van metoprolol of atenolol, middelen
zonder deze elektrofysiologische eigenschap,
was achteraf veiliger geweest.
Inleiding
De frequent voorkomende interne ziekten diabetes
mellitus, veneuze trombose, boezemfibrilleren,
osteoporose, darmpoliepen en diarree zijn bij iedere
huisarts bekend. Ook deze “huis tuin en keuken”
ziektes zijn interessant vooral als ze tegelijkertijd
bij één patiënt voorkomen, tegenwoordig
niet zeldzaam bij een vergrijzende bevolking.
Onderstaande ziektegeschiedenis illustreert
hoe de wisselwerking tussen bovengenoemde
ziektebeelden en hun farmacotherapeutische
interventies aanleiding kan geven tot onvermoede
situaties.
Ziektegeschiedenis
Een 82-jarige vrouw werd opgenomen in verband
met misselijkheid, braken en tien kilogram
gewichtsverlies. De misselijkheid en het braken
waren sinds drie weken aanwezig, vanaf het
moment dat patiënte was gestart met metformine
in verband met een vastgestelde diabetes
mellitus. Verder bleek het ontlastingspatroon tien
maanden voor opname te zijn veranderd. Er was
sprake van dunne ontlasting met een frequentie
tot tien maal per dag, ook ’s nachts enkele malen,
met bijmenging van slijm en eenmalig bloedverlies
tijdens het gebruik van een pijnstiller. Patiënte
voelde zich slap en futloos en ervaarde al enige
tijd tintelingen rondom de mond en aan voeten
en vingers.
Zij maakte in 1937 een hepatitis door en
onderging in 1949 een cholecystectomie. Later
werd een hernia diafragmatica vastgesteld met
refluxoesophagitis waarvoor omeprazol gebruik.
Sinds 1995 was ze bekend met hypertensie en
sinds 1997 met paroxismaal boezemfibrilleren
waarvoor nifedipine, bumetanide, sotalol
en simvastatine In 1996 werd polymyalgia
rheumatica vastgesteld waarvoor sindsdien
prednison welke medicatie evenwel twee weken
voor opname was gestopt. Drie weken voor
opname was naast de diabetes mellitus ook een
diepe veneuze trombose aan het linker been
vastgesteld waarvoor acenocoumarol. In verband
met osteoporose gebruikte zij raloxifen, voorts
mirtazapine tegen depressie en metoclopramide
5. Een vrouw met een
hoofdstuktitel
complexe elektrolytstoornis.
17
in verband met de misselijkheid.
Bij lichamelijk onderzoek werd een licht adipeuze,
bleke, iets kortademige vrouw gezien met een
bloeddruk 150/85 mmHg, pols ± 100/minuut
totaal irregulair en inequaal, temperatuur 37.1°C,
ademfrequentie 18/min. Aan het hart wisselende
luidheid van de tweede toon zonder souffle. De
buik was diffuus drukpijnlijk maar verder zonder
afwijkingen.
Het
laboratorium
onderzoek
liet
een
normochrome normocytaire anemie zien (bij
uitsluiting van andere oorzaken geduid in het
kader van chronische ziekte), hypalbuminaemie
en belangrijke gestoorde waarden van de
elektrolyten (zie Tabel 1).
In eerste instantie werd het grootste deel van
de medicatie gestaakt maar de acenocoumarol
en sotalol werden voortgezet gezien de
aanwezigheid van boezemfibrilleren met hoge
kamerfrequentie en de recent vastgestelde diepe
veneuze trombose. Zij kreeg intraveneus vocht,
kalium en hydrocortison aangezien de kans
op hypocortisolisme na langdurig gebruik van
prednison reëel werd geacht. De misselijkheid
en het braken namen snel af en de bloedglucose
waarden bleven onder de 10 mmol/L.
Beschouwing
Aan de diarree lagen meerdere oorzaken ten
grondslag. Ten eerste toonde faeces onderzoek
een positieve antigeen respons voor Giardia
lamblia wijzend op een infestatie met deze
parasiet. Patiënte werd daarvoor behandeld met
metronidazol. Ten tweede speelde waarschijnlijk
het gebruik van metformine een rol aangezien
diarree een vaak voorkomende bijwerking is en de
diarree na start van het middel was verergerd. Ten
18
derde kan het abrupt stoppen van de prednison
mede een rol hebben gespeeld bij de gastrointestinale verschijnselen. Tenslotte was op de
dubbelcontrast foto van het colon, gemaakt in
verband met het vermoeden op een maligniteit
gezien het veranderd defaecatiepatroon en de
recent vastgestelde diepe veneze thrombose, een
forse polypoïde wandstandige laesie halverwege
het colon sigmoïdeum waarneembaar. Tijdens
de daarop volgende coloscopie waren in het
sigmoïd op 25 cm twee poliepen zichtbaar en
op 45 cm een groot sessiel polipeus proces
met goedaardig aspect, over 3-5 cm groeiend.
De biopsie liet fragmenten tubulovilleus
adenoom met matige dysplasie zien. Een villeus
adenoom, een papillaire woekering van het
rectum- of colonslijmvlies, kan voor verhoogde
slijmproductie zorgen. De epitheelcellen kunnen
grote hoeveelheden dun slijm met daarin hoge
natrium en chloride concentraties produceren.
Daarnaast kunnen soms bicarbonaat en kalium
verloren gaan. Patiënte werd voorgedragen aan
de afdeling chirurgie en onderging in tweede
instantie zonder complicaties een sigmoidresectie
waarbij een adenoom met ernstige dysplasie
werd verwijderd.
Bij bloedonderzoek viel op dat er uitgesproken
elektrolytstoornissen
bestonden.
Naast
een hypokaliëmie was er sprake van een
hypocalciëmie met een niet verhoogde
PTH-waarde en bovendien was er ernstige
hypomagnesiëmie aanwezig. Patiënte had hierbij
geringe tintelingen rond de mond en aan haar
handen en voeten, maar het teken van Chvostek
en het symptoom van Trousseau waren niet
opwekbaar. Het elektrocardiogram bij opname
(zie figuur 1) toonde boezemfibrilleren met snel
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
ventrikelvolgen en slagen met rechter bundel
abberantie. Vanwege de snelle ventrikelfrequentie
in combinatie met de hypokaliëmie, waardoor
kleine T toppen, was het QT interval niet goed
meetbaar. Het feit dat er slechts geringe
klinische verschijnselen waren bij patiënte deed
vermoeden dat de elektrolytafwijkingen geleidelijk
waren ontstaan. De twee voornaamste redenen
welke hypomagnesiëmie kunnen veroorzaken
zijn magnesiumverlies via de tractus digestivus
of via de tractus uropoëticus. Bij patiënte waren
beide mechanismen werkzaam. Ten eerste
bestond er diarree en ten tweede induceerde
het lisdiureticum bumetanide renaal magnesium
verlies (magnesium wordt met name in de lis
van Henle teruggeresorbeerd). Bovendien kan
diabetes mellitus hypomagnesiëmie veroorzaken
waarvan de ernst is gecorreleerd aan de mate
van hyperglycaemie (1).
De aanwezige hypomagnesiëmie speelde
een belangrijke rol bij het ontstaan van de
hypocalciëmie. Het tekort aan magnesium
induceert enerzijds zowel een verminderde
secretie van PTH alsook een verminderde
gevoeligheid voor PTH van de doelwitorganen
(functionele hypoparathyreoidie) en anderzijds
een verminderde productie van actief vitamine D.
De symptomatologie van hypomagnesiëmie
(spierspasmen, spierzwakte, tremor, ataxie,
apathie, bewustzijnsdaling en convulsies voor)
wordt grotendeels verklaard uit co-existente
biochemische afwijkingen zoals hypokaliëmie,
hypocalciëmie en metabole alkalose. Het is
daarom moeilijk om voor hypomagnesiëmie
specifieke symptomen te benoemen.
Hypomagnesiëmie beïnvloedt de elektrische
activiteit van het hart: verlenging van de
repolarisatiefase van de actiepotentiaal wat tot
uiting komt in QT tijd verlenging op het ECG (2).
Dit kan leiden tot ventriculaire tachycardieën van
het type Torsade de Pointes. De dag na opname
was op het ECG een duidelijk verlengde QT tijd
(gecorrigeerd voor hartfrequentie) waarneembaar
(figuur 2). Verder is fraai in de precordiale
afleidingen een U golf zichtbaar als gevolg
van de elektrolytstoornis en het klasse 3 effect
van de sotalol. Zij gebruikte thuis 2 dd 160 mg
sotalol, een hoge dosis! Nog onkundig van het
zeer lage calcium en magnesium gehalte ten
tijde van presentatie van patiënte was de sotalol
gecontinueerd gezien de aanwezigheid van
boezemfibrilleren met snel ventrikelvolgen. Naast
de op dat moment bestaande hypokaliëmie
waren de op dat moment eveneens aanwezige
hypocalciëmie en hypomagnesiëmie proarrythmische factoren. Sotalol kan echter naast
de vertraging van de atrio-ventriculaire geleiding
(de gewenste werking in het kader van het
boezemfibrilleren) ook QT tijd verlenging geven
(klasse 3 effect) waardoor de kans op Torsade
Pointes werd vergroot (3). Na bekend worden
van de hypomagnesiëmie kreeg patiënte
magnesiumoxide, een lage dosering in verband
met het laxerend effect. Na correctie van het
magnesiumtekort herstelde het calciumgehalte
vanzelf door herstel van de endogene PTH
secretie. Het vitamine D tekort werd later
bekend en herstelde na corrrectie van de
diarree. Ventriculaire ritmestoornissen deden zich
gelukkig niet voor en er ontstond weer sinusritme.
Achteraf bezien was het veiliger geweest om de
sotalol te vervangen door metoprolol of atenolol,
middelen zonder QT tijd verlengende werking
omdat het primaire doel bij opname was om de
ventrikelfrequentie te verlagen door vertraging van
de geleiding in de AV knoop (rate control). Sotalol
5. Een vrouw met een complexe elektrolytstoornis.
19
kan overigens goed worden ingezet indien ook
het behoud van sinusritme (rythm control) wordt
beoogd.
De medicatie zoals eerder thuis gebruikt
kon bij ontslag vereenvoudigd worden en
bestond uiteindelijk uit een lage dosis sotalol,
acenocoumarol, gliclazide (in plaats van
metformin), omeprazol en een lage dosis
prednison welke poliklinisch mogelijk kan worden
afgebouwd. De bloeddruk bleef normaal ondanks
het staken van de anti-hypertensiva. De indicatie
voor de simvastatine zal opnieuw worden
bepaald. De raloxifen werd gestaakt vanwege de
oestrogene werking en de recente trombose. De
mirtazapine was pas sinds kort gestart en werd
blijvend gestaakt. Bij nacontrole vertelde ze dat
ze zich beter voelde dan ooit.
Referenties
1. White JR, Campbell RK. Magnesium and
Diabetes: a review. Ann Pharmacother 1993;
27:775
2. Gettes LS. Electrolyte abnormalities underlying
lethal and ventricular arrhythmias. Circulation
1992; 85:I70.
Tabel 1. Hematologie en chemie uitslagen bij opname.
Hemoglobine Reticulocyten MCV Ferritine WaardeReferentie waarden
6.7
7.5-10.0 (mmol/l)
22
30-85 (x 109/l)
85.9
80-100 (fl)
394
10-200 (g/l)
Trombocyten Leucocyten
342
7.1
150-400 (x 109/l)
4.0-10 (x 109/l)
Natrium Kalium Chloride Bicarbonaat Calcium Fosfaat Magnesium albumine kreatinine 138
2.4
95
29.0
1.36
1.04
0.11
24.1
58
132-145 (mmol/l)
3.5-5.2 (mmol/l)
101-111 (mmol/l)
23-30 (mmol/l)
2.10-2.65 (mmol/l)
0.8-1.3 (mmol/l)
0.7-1.0 (mmol/l)
35-52 (g/l)
50-90 (mol/l)
25-OH vitamine D3
PTH 20 3.2
25-100 (nmol/l)
0-10 (pmol/l)
TSH 0.23
0.15-5 (mU/l)
Glucose HbA1c 10.5
10.5
3.3-5.5 (mmol/l)
4-6 (%)
3. Sotalol. Hohnloser SH, Woosley RL. N Engl J
Med 1994; 331:31-8
20
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
5. Een vrouw met een complexe elektrolytstoornis.
21
6. Een blanke vrouw met een bruine vlek.
Figuur
1.
Elektrocardiogram
bij
opname: boezemfibrilleren met een
kamerfrequentie van 100-180/min en
slagen met rechter bundel abberantie.
Publicatie in ‘The Journal of Medicine’
phoTo quiz
strange stripe
E.M. Baerveldt*, M.J.M. Diekman
*
Department of Internal Medicine, Deventer Hospital, Deventer, the Netherlands,
corresponding author: tel.: +31 (0)570-64 66 66, e-mail; [email protected]
figure 1. Circular, brownish-coloured stripe above the
right ankle (between dotted line)
CAsE rEporT
Figuur 2. Elektrocardiogram een dag
na opname: boezemfibrilleren met een
kamerfrequentie
van
100-150/min.
QTc tijd 0.34 s (n,0.29s). U golven in de
precordiale afleidingen.
A 71-year-old woman with documented pernicious anaemia
is examined before heart surgery. A circular, bracelet-like,
brownish-coloured stripe on the skin above the right ankle
is noticed ( figure 1).
w h AT is your di AgNosis?
See page 310 for the answer to this photo quiz.
Figuur 3.Electrocardiogram twee dagen
na opname: boezemfibrilleren met een
kamerfrequentie van 100/min. QTc tijd
0.40s.
22
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
5. Een blanke vrouw met een bruine vlek.
23
7. Een man met opvallende handen.
ANswEr To phoTo quiz (oN pAgE 309)
sTrANgE sTripE
Pachydermatoglyphia.
M.J.M. Diekman
diAgNosis
Figure 2 showes a 71-year-old Caucasian woman who has
been suffering from vitiligo since the age of 25, resulting in
near total depigmentation (vitiligo universalis), leaving only
one bracelet-like stripe of normal skin above her right ankle
( figure 1). Her dark brown eyes contrast with her fair skin.
During each of her (ten) pregnancies, the skin darkened
and some repigmentation occurred but unfortunately the
loss of her tan heralded spontaneous abortion, leaving her
childless. Later in life pernicious anaemia was diagnosed.
After a recent myocardial infarction, coronary artery
bypass grafting was planned. Antiphospholipid antibodies
are absent. She has neither thyroid disease nor diabetes
mellitus. Her sister also has documented vitiligo and a
history of miscarriages.
figure 1. Circular, brownish-coloured stripe above the
right ankle (between dotted line)
Autoimmunity directed against melanocytes is thought
to be involved in the pathogenesis of vitiligo. Recently,
autoantibodies against the melanin-concentrating hormone
receptor 1 have been identified. Vitiligo is a component of
the polyglandular autoimmune syndrome type II, which is
characterised by the presence of endocrine disorders such
as autoimmune thyroid disease, type 1 diabetes mellitus,
primary adrenal insufficiency and hypopituitarism, and
non-endocrine diseases including autoimmune hepatitis,
alopecia areata and pernicious anaemia.
rEfErENCE
1.
Kemo EH, Waterman EA, Hawes BE, et al. The melanin-concentrating
hormone receptor 1, a novel target of autoantibody responses in vitiligo.
J Clin Invest 2002;109:923-30.
figure 2. Patient at a younger age, showing the
typical bilateral symmetrical vitiligo
Ziektegeschiedenis Een 74 - jarige man, vader
van 3 kinderen en voorheen werkzaam als
veehouder presenteerde zich met gewichtsverlies
van 15 kg, pijnlijke knieën en bij lopen het gevoel
alsof hij dronken was. Hij had de laatste maanden
een gerimpelde huid aan de handen en voeten
opgemerkt. Als medicatie gebruikte hij diclofenac
2 dd 50 mg in combinatie met omeprazol 20 mg.
Van belang was dat hij sinds dertig jaar sigaretten
rookte.
Bij onderzoek werd een magere man gezien met
een gewicht van 57 kg bij een lengte van 1.72
m, BMI 19.2. Bloeddruk liggend 150/80, staand
130/70 mmHg, na 1 minuut, na 2 minuten 140/70
mmHg pols 90 p/m regulier, CVD niet verhoogd.
Aan de grove handen en voeten beiderzijds een
aanduiding van trommelstokvingers waarbij de
huid van de handpalmen en voeten opvallend
gerimpelde huid is. Aan de knieën geen
afwijkingen. Verder over de buik en de arterie
femoralis aan de linker zijde systolische souffles.
Bij neurologisch onderzoek waren er een normale
kracht en sensibiliteit, de proef van Romberg was
niet uitvoerbaar, aan de linker knie hyperreflexie
en aan de achillespeesreflex een clonus, de
voetzoolreflex links verloopt volgens Babinski.
published with permission of patient.
24
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
© 2007 Van Zuiden Communications B.V. All rights reserved.
Aanvullende bloed onderzoek: BSE 39 mm/h,
hemoglobine 8.4 mmol/l, leukocyten 9.1 /nl,
trombocyten 377 /nl, normale elektrolyten,
nierfunctie en leverzymen, albumine 30.5 g/l,
CRP 22 mg/l, glucose 4.4 mmol/l, TSH 1.3 mU/l
7. Een man met opvallende handen.
25
Röntgen thorax
CT hersenen
Conclusie:
longcarcinoom met cerebellaire hersenmetastase
en pachydermatoglyphia als paraneoplastisch
huidfenomeen.
Beschouwing
Na anamnese (roken, vermagering) en
lichamelijk
onderzoek
(trommelstokvingers,
pachydermatoglyphie) rees bij deze patiënt een
sterke verdenking op een maligne aandoening
26
van de longen. Al bij de eerste handdruk vielen de
afwijkende vingers en huid op. Enerzijds waren
er de trommelstokvingers en horlogeglasnagels
als
onderdeel
van
de
hypertrofische
osteoartropathie (syndroom van Pierre-MarieBamberger). Anderzijds was er een ruwe
verdikte en verkleurde huid van de handpalmen
en voetzolen met een versterkt patroon van de
normale huidlijnen, pachydermatoglyphia, een
ander, zeldzaam, doch in de literatuur bekend
paraneoplastisch verschijnsel. Het is beschreven
bij allerlei maligniteiten vooral bij longcarcinomen
en tumoren van de bovenste tractus digestivus
(maag, pancreas). In het Engels noemt met het
“tripe” palms van het Engelse woord tripe = pens
(de eerste maag van een herkauwer).
Pachydermatoglyphia maakt onderdeel uit van een
spectrum van hyperkeratotische huidafwijkingen
en kan ook voorkomen in combinatie met deze
andere dermatosen die allen wijzen in de richting
van een interne maligniteit. Zo zijn er acanthosis
nigricans (verkleuring in huidplooien zoals in de
hals, oksels en liezen), het symptoom van LeserTrelat (talrijke verruca seborrhoica die in korte tijd
ontstaan) of papillomatosis. De pathogenese van
de huidafwijkingen hangt waarschijnlijk samen
met door de tumor afgescheiden cytokinen
zoals epidermale groeifactor en transforming
groeifactor alfa of amplificatie van de receptor
voor deze groeifactoren.
Als antitumor therapie werd bij deze patiënt
toediening van orale erlotinib of gefitinib
overwogen omdat zijn algehele conditie klassieke
cytotoxische chemotherapie minder geschikt
maakte. De epidermale groeifactor receptor
(EGFR) is een transmembraan receptor, een
tyrosine kinase, die na binding van het ligand aan
het extra cellulaire domein, zichzelf fosforyleert in
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
het intracellulaire deel. Hierna wordt een signaal
transductie cascade in gang gezet die leidt tot
celproliferatie, angiogenese, metastasering en
remming van apoptose. Remmers van tyrosine
kinasen zijn de laatste tijd ontwikkeld als antitumor
therapie. EGFR wordt vaak in niet kleincellig
longcarcinoom gevonden.
Het verdere ziektebeloop was echter snel
progressief. Na start van symptomatische
therapie met dexamethason ontstond een
pneumococcen pneumonie waarna hij verder
verzwakte, bedlegerig werd en van verdere
diagnostiek en therapie afzag. Na twee weken
overleed patient thuis.
sex, no history of smoking, and Asian ancestry
— correlated significantly with responsiveness
to erlotinib. Response to erlotinib was
significantly associated with EGFR positivity on
immunohistochemical analysis and increased
numbers of copies of the EGFR gene.
Wetenswaardigheid
The epidermal growth factor receptor (EGFR)
family is part of a complex signal-transduction
network that is central to several critical cellular
processes. Since EGFR is often found in
non–small-cell lung cancer cells, it has been
the focus of efforts to develop new agents that
target the EGFR pathway. Erlotinib (Tarceva,
OSI Pharmaceuticals) and gefitinib (Iressa,
AstraZeneca) inhibit the tyrosine kinase activity of
the EGFR and have been studied extensively.
Cetuximab (Erbitux) is a chimeric antibody
against EGFR with activity in combination with
chemotherapy in non–small-cell lung cancer,
squamous-cell carcinoma of the head and neck,
and colorectal cancer.
Patient characteristics that in phase 2 studies of
non–small-cell lung cancer had been associated
with responsiveness to EGFR inhibitors —
histologic features of adenocarcinoma, female
7. Een man met opvallende handen.
27
8. Een man met trombosebeen en blauwe tenen.
M.J.M. Diekman
Patiënt, een 45-jarige man, is van origine
programmeur, thans werkzaam als informaticus
bij de ICT groep Capgemini bezocht de polikliniek
Interne Geneeskunde voor opvolging van een
recent vastgestelde diepe veneuze trombose van
het rechterbeen.. De laatste 1½ jaar heeft hij in
wisselende last van pijn in de grote teen rechts
en de derde teen rechts, waarbij de laatste vijf
maanden de tenen af en toe verkleuren van
rood tot blauw met name met het lopen op
koude tegels. De klachten reageerden goed op
naproxen.
In de week voor polikliniekbezoek werd een
diepe veneuze trombose van het rechterbeen
vastgesteld naar aanleiding van klachten over
pijn in de rechterkuit, alsof hij zich heeft verstapt.
De behandeling is ingesteld met laagmoleculaire
heparine in de vorm nadroparine en in tweede
instantie met acenocoumarol.
De tractusanamnese is onopvallend, in grote
lijnen is hij altijd goed gezond geweest, als baby is
hij geopereerd aan een pyloris stenose. Hij rookt
niet, drinkt ‘s avonds een glaasje wijn.
Bij onderzoek bedraagt het gewicht 89 kg bij een
lengte van 1.85, BMI 26.0, bloeddruk 140/70
mmHg, pols 70/min regulair equaal, CVD niet
verhoogd. Geen pathologische klieren. Aan hart
en longen geen afwijkingen. Lever en milt niet
vergroot, geen pathologische klieren, normale
testes. De onderbenen voelen koel aan en met
name de rechter hallux en de derde teen rechts
zijn livide verkleurd.
Aanvullend onderzoek:
Laboratorium
BSE 2 mm/h
Natrium 140 mmol/l Alk Fosf 90 U/l
Glucose 6.9 mmol/l
hemoglobin 11.0 mmol/l Kalium 3.8 mmol/lγ GT 76 U/l
TSH 3.3 mU/l
LDH 265 U/l
leucocyten 12.2 /nl
Kreatinine 79 umol/l ASAT 23 U/l
Ferritine 129 ug/l
Urinezuur 0.40 mmol/l
trombocyen 761 /nl
Ureum 5.8 mmol/l
Vit. B12 377 pmol/l
Erythropoetin 3.0 U/l
ALAT 35 U/l
Calcium 2.28 mmol/l Bilirubin 16/4 umol/l Foliumzuur 14 nmol/l Jak-2 aantoonbaar
CRP 5 mg/l
Fosfaat 1.03 mmol/l
Albumine 41 g/l
Echo bovenbuik:
enige splenomegalie.
Beenmergonderzoek:
Cytologie: beeld passend bij myeloproliferatief
proces, meest passend bij essentiële
trombocytose.
Echo been spoed:
beeld van diepe veneuze trombose rechterkuit.
28
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Histologie: PA: microscopie : crista biopt met
een celrijkdom van ca. 70% hemopoetische
elementen. Hierin vallen met name zeer
grote hoeveelheden megakaryocyten op met
veelal ruim cytoplasma en soms duidelijke
hyperlobulatie van de kern. Daarnaast zijn er
ook kleinere megakaryocyten aanwezig. De rode
reeks is sterk vertegenwoordigd er zijn geen
duidelijke morfologische afwijkingen. De witte
reeks toont uitrijping tot granulocyten. Er zijn vrij
veel eosinofielen. Er is enige toename van het
reticuline. Er is geen ijzerpigment aantoonbaar.
Conclusie: crista biopt met beeld passend bij
polycythaemia Vera.
van de JAK2-mutatie. Naast de antistolling werd
met een week tussenpoos vooralsnog tweemaal
500 cc bloed adergelaten. Er was hierna nog
geen hele duidelijke verbetering van zijn klachten
over de tenen. Het Hb was gedaald naar 10.0
mmol/l bij een Ht 0.50. Additioneel werd gestart
met hydroxyureum.
Cytogenetisch onderzoek beenmerg: normaal
karyotype 46 XY, geen philadelphia chromosoom
YAK2-mutatie: positief voor de V617F-mutatie.
Conclusie: diepe veneuze trombose rechterbeen
en gestoorde microcirculatie van met name de
eerste en derde teen van de rechtervoet op basis
van een polycythemia vera.
Bespreking: bij patiënt is zeer waarschijnlijk
sprake van een polycythemia vera. Het hoogst
gemeten Hb bedraagt 11.0 mmol/l; het A1
criterium van de polycythemia vera study groep
en de WHO luidt dat het Hb bij mannen groter
of gelijk moet zijn aan 11.2 mmol/l. Er zijn
overigens geen aanwijzingen voor een secundaire
erythrocytose. Ondersteunende bevindingen
voor de diagnose zijn de splenomegalie, de
afwezigheid van Philadelphia chromosoom, de
trombocytose, leukocytose en myeloproliferatie
in het botbiopt. Daarnaast de verlaagde serum
erythropoëtine concentratie en de aanwezigheid
8. Een man met trombosebeen en blauwe tenen.
29
9. Een magere man
C A S met
U ï S pancytopenie.
t I e K
C A S U ï S t I e K
Gelatineuze transformatie van het
beenmerg
Gelatineuze transformatie van het
beenmerg
Publicatie in ‘Nederlands tijdschrft voor hematologie ’ 2006
Auteurs
M.J.M. Diekman, I.L. Meek en R.H. van Rijssel
trefwoorden
eetstoornis, gelatineuze beenmergtransformatie, ondervoeding, pancytopenie
Auteurs
M.J.M. Diekman, I.L. Meek en R.H. van Rijssel
trefwoorden
eetstoornis, gelatineuze beenmergtransformatie, ondervoeding, pancytopenie
Samenvatting
Overzicht beenmerg: toegenomen celrijkdom Toegenomen vervezeling in de reticuline kleuring goed waarneembaar 30
Detail beenmerg: abnormae megakaryocyten
Geen kleurbaar ijzer in de Prussian blue
kleuring waarneembaar
160
een 37-jarige monnik heeft een ascetische levenswijze en gebruikt een dieet dat bestaat uit louter
water en volkorenbrood. Hierdoor is hij ernstig
Samenvatting
ondervoed geraakt. bij bloedonderzoek wordt een
een 37-jarige monnik heeft een ascetische levenspancytopenie met gelatineuze transformatie van
wijze en gebruikt een dieet dat bestaat uit louter
het beenmerg gezien, die zich kenmerkt door focawater en volkorenbrood. Hierdoor is hij ernstig
le hypoplasie van zowel vet- als hematopoëtische
ondervoed geraakt. bij bloedonderzoek wordt een
cellen. deze cellen worden vervangen door een gepancytopenie met gelatineuze transformatie van
het beenmerg gezien, die zich kenmerkt door focale hypoplasie van zowel vet- als hematopoëtische
cellen. deze cellen worden vervangen door een ge-
latineuze tussenstof van zure mucopolysachariden.
de mate van transformatie correleert met de ernst
van de ondervoeding en is beschreven bij volwassen patiënten uit alle leeftijdscategorieën en bij
latineuze tussenstof van zure mucopolysachariden.
een breed scala aan onderliggende aandoeningen.
de mate van transformatie correleert met de ernst
de afwijkingen in het beenmerg kunnen volledig
van de ondervoeding en is beschreven bij volwasverdwijnen indien de voedingstoestand verbetert.
sen patiënten uit alle leeftijdscategorieën en bij
(Ned Tijdschr Hematol 2006;3:160-3)
een breed scala aan onderliggende aandoeningen.
de afwijkingen in het beenmerg kunnen volledig
verdwijnen indien de voedingstoestand verbetert.
Inleiding
subklinische hypothyreoïdie vastgesteld, waarvoor
hij werd behandeld met levothyroxine. De patiënt
woonde al zestien jaar in een klooster, alwaar hij in
stilte samenleefde met zijn medebroeders onder de
subklinische hypothyreoïdie vastgesteld, waarvoor
geloften van armoede, celibaat en gehoorzaamheid.
hij werd behandeld met levothyroxine. De patiënt
Tot het monastieke leven behoorde ook de praktijk
woonde al zestien jaar in een klooster, alwaar hij in
van het vasten. De concrete invulling hiervan werd
stilte samenleefde met zijn medebroeders onder de
grotendeels aan het individu overgelaten, met vegegeloften van armoede, celibaat en gehoorzaamheid.
tarisme als gemeenschappelijk element.
Tot het monastieke leven behoorde ook de praktijk
Hij had sinds enkele maanden opgezette handen
van het vasten. De concrete invulling hiervan werd
en voeten. Daarnaast voelde hij zich in toenemende
grotendeels aan het individu overgelaten, met vegemate vermoeid en zwak. Dit uitte zich onder meer
tarisme als gemeenschappelijk element.
in moeite met traplopen. In zijn reeds aangepaste
Hij had sinds enkele maanden opgezette handen
functie van portier, leidde hij een grotendeels ziten voeten. Daarnaast voelde hij zich in toenemende
tend bestaan. Hij ontzegde zich zoveel mogelijk het
mate vermoeid en zwak. Dit uitte zich onder meer
plezier in eten. Concreet hield dit in dat hij tweein moeite met traplopen. In zijn reeds aangepaste
maal daags een maaltijd gebruikte van water en nefunctie van portier, leidde hij een grotendeels zitgen sneden (volkoren)brood, al dan niet aangevuld
tend bestaan. Hij ontzegde zich zoveel mogelijk het
met een kleine portie groente. Hij had klachten over
plezier in eten. Concreet hield dit in dat hij tweekoude-intolerantie en een lage defecatiefrequentie
maal daags een maaltijd gebruikte van water en nevan eens per twee tot acht dagen. Intoxicaties waren
gen sneden (volkoren)brood, al dan niet aangevuld
er niet. Zijn medicatie bestond uit 25 μg levothymet een kleine portie groente. Hij had klachten over
roxine en een multivitaminepreparaat.
koude-intolerantie en een lage defecatiefrequentie
Bij lichamelijk onderzoek was hij zeer mager en bleek,
van eens per twee tot acht dagen. Intoxicaties waren
met een gewicht van 54 kg bij een lengte van 1,88 m
er niet. Zijn medicatie bestond uit 25 μg levothy(BMI 15,3 kg/m2). De bloeddruk was 90/60 mmHg
roxine en een multivitaminepreparaat.
Bij lichamelijk onderzoek was hij zeer mager en bleek,
met een gewicht van 54 kg bij een lengte van 1,88 m
2
R(BMI
L A N D15,3
S T kg/m
i J D S ).
C HDe
R i bloeddruk
F T V O O R was
H E 90/60
M A T O mmHg
L O G i E
Ondervoeding door willekeurig welke ziekte kan gepaard gaan met een scala aan afwijkingen. Bij aanvullend onderzoek worden onder meer anemie, elekInleiding
trolytstoornissen, ‘sick euthyroid syndrome’, centraal
Ondervoeding door willekeurig welke ziekte kan gehypogonadisme, leverfunctiestoornissen en ECGpaard gaan met een scala
aan afwijkingen. Bij aanafwijkingen beschreven.1 Minder vaak wordt pancyvullend onderzoek worden onder meer anemie, elektopenie met het beeld van gelatineuze transformatie
trolytstoornissen, ‘sick euthyroid syndrome’, centraal
van het beenmerg gezien. Hierbij wordt in het beenhypogonadisme, leverfunctiestoornissen en ECGmerg een focale hypoplasie van vet- en hematopoëtiafwijkingen beschreven.1 Minder vaak wordt pancysche cellen aangetroffen, die zijn vervangen door een
topenie met het beeld van gelatineuze transformatie
gelatineuze tussenstof van zure mucopolysachariden.
van het beenmerg gezien. Hierbij wordt in het beenDit artikel beschrijft een monnik bij wie in een cristamerg een focale hypoplasie van vet- en hematopoëtibiopt, ter evaluatie van een pancytopenie, gelatineus
sche cellen aangetroffen, die zijn vervangen door een
beenmerg werd aangetroffen. De afwijkingen zijn
gelatineuze tussenstof van zure mucopolysachariden.
ontstaan door ondervoeding, die voortkomt uit zijn
Dit artikel beschrijft een monnik bij wie in een cristaascetische levenswijze.
biopt, ter evaluatie van een pancytopenie, gelatineus
beenmerg werd aangetroffen. De afwijkingen zijn
ontstaan door ondervoeding, die voortkomt uit zijn
Casus
ascetische levenswijze.
Een 37-jarige cisterciënzer monnik werd verwezen in
verband met oedeem aan zijn handen en voeten. De
voorgeschiedenis vermeldde pulmonale tuberculose
Casus
tien jaar eerder, twee jaar later een pneumokokkenEen 37-jarige cisterciënzer monnik werd verwezen in
pneumonie en een status na bilaterale liesbreukcorverband met oedeem aan zijn handen en voeten. De
rectie en voetoperatie beiderzijds. Recentelijk was een
voorgeschiedenis vermeldde pulmonale tuberculose
tien jaar eerder, twee jaar later een pneumokokkenpneumonie en een status na bilaterale liesbreukcorrectieVen
Recentelijk wasNeen
O L .voetoperatie
3 N R . 4 - 2 0 0beiderzijds.
6
E D
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
(Ned Tijdschr Hematol 2006;3:160-3)
E
9. Een magere man met pancytopenie.
160
VOL.3 NR.4
- 2006
N E D E R L A N D S
T i J D S C H R i F T
V O O R
H E M A T O L O G i E
31
C A S U ï S t I e K
Aanwijzing voor de praktijk
1. Ernstige ondervoeding kan leiden tot pancytopenie op basis van gelatineuze beenmergtransformatie.
A
b
Figuur 1. A. Normaal beenmerg. B. Beenmerg van een patiënt met daarin spaarzaam hematopoëtische cellen omgeven door
een gelatineuze tussenstof die past bij gelatineuze beenmergtransformatie.
met een pols van 70/min regulair. De rug toonde een
versterkte thoracale kyfose. Zowel zijn handen als zijn
voeten waren fors oedemateus met een cyanotisch aspect. Er waren geen pathologische lymfomen, net zomin
als afwijkingen aan het hart, de longen en de buik.
Het laboratoriumonderzoek toonde de volgende bevindingen (de referentiewaarden staan tussen haakjes):
Hematologie. Hb-gehalte 7,3 mmol/l (8,5-11,0); Ht
0,34 l/l (0,41-0,51); MCV 91 fl (80-100); leukocytenaantal 1,4x109/l (4,0-10,0). Differentiatie: basofielen 0,01x109/l (<0,20); eosinofielen 0,01x109/l
(<0,40); neutrofielen 0,61x109 (1,5-9,0); lymfocyten
0,61x109/l (1,0-4,0); monocyten 0,14x109/l (0,20,8); rodebloedbeeld 1+ poikilo- en microcyten,
trombocyten 70/nl (150-400); APTT 32 sec (<35);
PT 15 sec (10-14).
Chemie. Normale elektrolyten en nierfunctie, en
geen gebrek aan foliumzuur, vitamine B12 of ijzer.
Albuminegehalte 30,1 g/l (35-55); alkalisch fosfatase 85 U/l (<120); γGT 41 U/l (<50) ); ASAT 162
U/l (<40); ALAT 273 U/l (<45); CRP 0 mg/l (<10).
Endocriene tests. Glucosegehalte 3,2 mmol/l (<4,06,1); TSH-waarde 9 mE/l (0,4-4,0); vrij T4-waarde
17 pmol/l (10-24); T3-waarde 0,9 nmol/l; antistoffen tegen thyroïdeperoxidase <5 mU/l; testosterongehalte 3,9 nmol/l (10-30); LH 2,6 U/l (1-10).
Urine. Geen proteïnurie en een normaal sediment.
Een CT van de thorax en het abdomen toonde behoudens oude afwijkingen die passen bij een doorgemaakte tuberculose in de linkerbovenkwab van
de long, geen afwijkingen.
Speciale hematologie. Een cristabiopt gaf een ‘dry
tap’, zodat cytogenetisch onderzoek niet mogelijk
was. Het rolpreparaat van het biopt was celarm
32
N E D E R L A N D S
maar bevatte opvallend veel roze gelatineuze neerslag. De aanwezige cellen uit erytro- en myelopoese vertoonden geen enkel dysplastisch kenmerk en
er waren geen megakaryocyten. Het histologische
beeld toonde normale botbalkjes met mergruimten
met een zeer geringe celrijkdom, waarbij het weefsel was vervangen door een gelatineuze tussenstof.
Slechts sporadisch werden nog eilandjes van hematopoëse gezien, waarin de verschillende reeksen
voorkwamen en er was verspreid veel ijzerpigment.
De afwijkingen pasten bij het beeld van gelatineuze
transformatie van het beenmerg (zie Figuur 1).
beschouwing
De patiënt bleek zeer ernstig ondervoed te zijn ten gevolge van een eetstoornis, die voortkwam uit zijn ascetische levenswijze. De secundaire verschijnselen waren
oedeem, leverfunctiestoornissen en endocriene stoornissen als ‘sick euthyroid syndrome’ en centraal hypogonadisme en gelatineuze transformatie van het beenmerg.
Bespreking van de achtergronden van de complexe
genese van oedeem bij ondervoeding valt echter buiten bestek van dit artikel.2
Gelet op de pancytopenie kan differentiaaldiagnostisch ook aan een hypoplastische myelodysplasie of
een aplastische anemie worden gedacht. De granulocyten in het perifere bloed vertoonden echter geen
enkel dysplastisch kenmerk (zoals hypogranulatie,
toxische korreling, afwijkende segmentatie of chromatinecondensatie). De trombocyten toonden ook
geen afwijkende vorm of korreling en de megakaryocyten in het histologische preparaat waren normaal.
Cytogenetisch onderzoek kon niet worden verricht
V O OAffairs:
R H E M A T Dr.
O L O M.J.M.
G i E
Internal
Diekman
T i J D S C H R i F T
{auteur: correct veranderd?}
VOL.3 NR.4
- 2006
161
162
vanwege de ‘dry tap’. Voor een aplastische anemie
ontbrak anamnestisch een predispositie zoals een
voorafgaande radio- of chemotherapeutische behandeling, blootstelling aan chemicaliën of medicatie en
er waren ook geen klinische aanwijzingen voor een
recent doorgemaakte virale infectie. Dankzij verse
groente en een multivitaminepreparaat werden geen
foliumzuur-, vitamine B12- en ijzerdeficiënties gezien.
Het beenmergbiopt liet zelfs veel ijzer zien met slechts
een enkele sideroblast, wat op een ijzerinbouwstoornis wijst; ringsideroblasten werden niet waargenomen
zoals die bij een myelodysplasie, onafhankelijk van
de ijzervoorraad, kunnen voorkomen. Hierbij dient
te worden opgemerkt dat cytologisch onderzoek ontbrak en het beenmerg celarm was. De gelatineuze
tussenstof valt langs histochemische weg te karakteriseren als hyaluronzuur. Het beenmergbeeld was
echter zo klassiek dat hiervan is afgezien.
Ondanks de ernstige ondervoeding was er slechts
een licht verlaagd plasma-albuminegehalte en waren de waarden voor de oriënterende stollingstests
normaal. De verklaring hiervoor kan zijn dat deze
parameters niet direct de energievoorraad van het lichaam reflecteren (dat is de hoeveelheid triglyceride
in de adipocyten).
In een studie bij mensen met zeer ernstige ondervoeding hadden 2 groepen patiënten met een BMI van
9,8 en 13,6 de respectievelijke plasma-albuminegehaltes van 33,5 en 40,5 g/l.3 Gelet op het hele klinische
beeld werd de gelatineuze beenmergtransformatie bij
de patiënt toegeschreven aan de ondervoeding.
Gelatineuze beenmergtransformatie wordt gekenmerkt door focale hypoplasie van de vet- en hematopoëtische cellen, waarbij deze worden vervangen door
een amorfe gelatineuze tussenstof van zure mucopolysachariden.4,5 Dit verschijnsel kan zich voordoen
bij aandoeningen die gepaard gaan met ernstig gewichtsverlies en is beschreven bij volwassen patiënten
van alle leeftijdscategorieën, met een geringe piek bij
het aantal patiënten in de leeftijdscategorie van 2029 jaar.6 Er lijkt hierbij een trend te bestaan dat ernstigere en uitgebreidere afwijkingen voorkomen bij
jongere en met name mannelijke patiënten. Het mag
opvallend worden genoemd dat in de literatuur tot nu
VOL.3 NR.4
- 2 0 0 69.
toe slechts één casus van gelatineuze beenmergtransformatie bij kinderen is verschenen.
Het spectrum van de onderliggende ziektebeelden
varieert van anorexia nervosa en coeliakie tot ernstige infecties (zoals aids), systeemziekten en maligniteiten. Bij jongeren onder de 40 jaar ziet men relatief veel ernstige infecties, op de middelbare leeftijd
meer alcoholisme en bij patiënten boven de 60 jaar
komen meer tumoren voor en is chronisch hartfalen
een ziekte in opkomst. Het is gebleken dat de afwijkingen reversibel zijn indien de voedingstoestand
van de patiënt zich herstelt.
De precieze pathogenese is nog onbekend. De laesies zijn vaak focaal van aard, zodat een eenmalig
normaal biopt het bestaan van gelatineuze transformatie niet uitsluit. Bij patiënten met anorexia nervosa blijkt dat de ernst van de beenmergafwijking
correleert met de mate van gewichtsverlies, maar er
is geen verband met leeftijd, ziekteduur en diverse
laboratoriumbepalingen.7 Hoewel gewichtsverlies
een bepalende factor lijkt te zijn bij het ontstaan van
de gelatineuze transformatie, moeten ook nog andere, onbekende invloeden meespelen gelet op het feit
dat het toch een betrekkelijk zeldzame observatie is,
terwijl gewichtsverlies en cachexie frequent voorkomen. De consequenties van gelatineuze beenmergtransformatie voor de kliniek van de patiënt zijn ook
nog niet geheel opgehelderd.
Aangezien de patiënt het vasten in extreme mate
doorvoerde ten koste van zijn lichamelijke gezondheid, werd hij verwezen naar de afdeling Psychiatrie. De patiënt was volkomen helder in zijn
opvatting dat hij te mager was, zodat van anorexia
nervosa geen sprake was. De realiteitstoetsing was
intact. Er waren geen wanen of psychoses en geen
stemmingsstoornis. Mogelijk was de patiënt van
nature een angstige man bij wie de dwangmatigheid van het vasten als afweermechanisme tegen
angst functioneerde. In hoeverre de dwangmatigheid een obsessief compulsieve stoornis dan wel
een persoonlijkheidsstoornis was, blijft onduidelijk. Na ampel overleg binnen de religieuze gemeenschap werd hij met zorg overgeplaatst naar
het Vaticaan voor verdere bezinning, alwaar hij
N E D E met
R L A N Dpancytopenie.
S T i J D S C H R i F T V O O R
Een magere man
H E M A T O L O G i E
33
10. Een vrouw met acute buikpijn.
enkele maanden later plotseling overleed. Bij sectie kwamen geen andere verschijnselen aan het
licht dan ondervoeding.
Acute abdominal pain: is appendagitis epiploica
in your differential diagnosis?
et al. Bone marrow changes in anorexia nervosa are correlated with the amount of weight loss and not with other
clinical findings. Am J Clin Pathol 2002;118:582-8.
M.J.M. Diekman, A.S. Peña.
Ontvangen 2 maart 2006, geaccepteerd 8 mei 2006.
Conclusie
Gelatineuze beenmergtransformatie is een epifenomeen van ernstige ondervoeding. Bij de besproken
patiënt berustte de cachexie op een eetstoornis in
het kader van een ascetische levenswijze, met uiteindelijk een fatale afloop.
referenties
1. Becker AE, Grinspoon SK, Klibanski A, Herzhog DB. Eating
disorders. N Eng J Med 1999;340:1092-8.
2. Allinson S. Fluid, electrolytes and nutrition. Clin Med
2005;5;84-5.
3. Rigaud D, Hassid J, Meulemans A, Poupard AT, Boulier A.
A paradoxical increase in resting energy expenditure in malnourished patients near death: the king penguin syndrome.
Am J Clin Nutr 2000;72:355-60.
4. Tavassoli M, Eastlund DT, Yam LT, Neiman RS, Finkel H.
Gelatinous transformation of bone marrow in prolonged
self-induced starvation. Scand J Haematol 1976;16:311-9.
5. Seaman JP, Kjeldsberg CR, Linker A. Gelatinous transformation of the bone marrow. Hum Pathol 1978;6:685-92.
6. Bohm J. Gelatinous transformation of the bone marrow: The spectrum of underlying diseases. Am J Surg Pathol
2000;24:56-65.
7. Abella E, Feliu E, Granada I, Milla F, Oriol A, Ribera JM,
Appendagitis epiploica is a self-limiting disorder
that can be diagnosed with modern imaging
techniques.
Correspondentieadres
dr. m.j.m. diekman, internist
mw. drs. I.L. meek, arts-assistent Interne
geneeskunde
Finding the cause of severe abdominal pain can
be quite a diagnostic challenge. After excluding a
malignant cause, pain in the left lower abdomen in
older patients can often be attributed to diverticular
disease of the colon, indeed a common disease
in our western society. The use of diet, antibiotics
or surgical intervention is then often considered
but may be unnecessary and potential harmful.
Recognition of an alternative diagnosis can
prevent inappropriate interventions.1 We will
describe a patient in whom such a self-limiting
disease could be diagnosed with the help of
refined imaging techniques.
Deventer Ziekenhuis
Afdeling Interne Geneeskunde
Postbus 5001
7400 CG Deventer
E-mailadres: [email protected]
drs. r.H. van rijssel, patholoog
Afdeling Pathologie
Correspondentie graag richten aan de eerste
auteur.
Belangenconflict: niet gemeld.
Financiële ondersteuning: niet gemeld.
Case report
A 52-year-old woman from Russian descent,
a professional interpreter, complained of an
increasing but more or less constant pain in the
left lower abdomen since one week. The pain
had a gradual start and irradiated along her left
upper leg. She had a slightly reduced appetite
but no nausea or vomiting. Bowel movements
and urination were normal, fever was absent. She
used no medication, smoked twenty cigarettes
per day for many years and drank no alcohol
containing beverages. After the delivery of her
second child an intra uterine device had been
inserted which remained in place for twentysix years. It was removed three months before
Plaats voor een
stopper
34
N E D E R L A N D S
V O OAffairs:
R H E M A T Dr.
O L O M.J.M.
G i E
Internal
Diekman
T i J D S C H R i F T
VOL.3 NR.4
- 2006
163
presentation because of a slightly elevated ESR
found at a check up during her summer holidays.
Thereafter her menstrual cycle continued
regularly. Previous abdominal surgery included
right salpingectomy at the age of twenty because
of an ectopic pregnancy, a caesarean section and
a laparoscopic examination six years before the
current illness that could not confirm a suspected
appendicitis.
On examination she was in pain and could not
walk with her back straight but she appeared
otherwise not very ill and had normal vital signs
with a body mass index of 29. The abdomen was
not distended and normal bowel sounds were
present. Palpation of the left lower abdomen
was quite painful with slight referred pain on
palpation of the right lower part, but rebound
tenderness and rigidity were absent. Rectal and
vaginal examinations were normal. Laboratory
studies showed normal urine, an erythrocyte
sedimentation rate of 23 mm/hour and normal
routine haematological and chemical values. A
vaginal ultra-sonography revealed a dense focus
cranial of a normal left adnex. Mild diverticulitis
was suspected. Abdominal ultrasonography
showed a focal superficial hyper-echogenic area
in close proximity to the sigmoid (figure1). A CT
scan after oral and rectal contrast enhancement
revealed focal mesenteric fat infiltration next to the
colon sigmoideum but diverticula’s were notably
absent (figure 2).
Primary epiploic appendagitis was diagnosed. A
barium enema was totally normal and confirmed
the absence of diverticulae. Acetaminophen was
prescribed and close follow up as an outpatient
demonstrated a gradual recovery in the next ten
days.
A review of her surgery report revealed that at the
10. Een vrouw met acute buikpijn.
35
laparoscopic examination a small (4 x 2.5 x 0.5
cm) dark red tumour in the mesentery was seen
and had been excised. Pathologic examination
showed a fat lobule (an appendix epiploica) with
marked venous congestion (figure 3), infiltrating
neutrophilic granulocytes (figure 4) and beginning
necrosis consistent with epiploic appendagitis.
Therefore the current presentation was a second
episode of this disease after a six years interval.
Discussion
In the past, primary appendagitis epiploica,
like the first episode of our patient, was an
unexpected diagnosis made at explorative
laparotomy for suspected peritonitis with reports
in the literature dating back to 1908.2 The
pathogenesis assumes a compromised venous
drainage in the neck of a fat laden appendix
epiploicum due to torsion kinking or stretching
causing venous infarction although the actual
torsion is seldom visualized at surgery.3 Because
of the secondary inflammatory changes, venous
infarction of the epiploic appendix was called
epiploic appendagitis to avoid confusion with
inflammation of the appendix vermiformis. Closely
related to appendagitis epiploica is omental
infarction, another form of ‘intra-peritoneal focal
fat infarction’ in which torsion also compromises
the vascular structures.4 Secondary appendagitis
denotes inflammation per continuitatum due to
e.g. diverticulitis or adenexitis.
The main clinical symptom is focal abdominal
pain that is typically pointed out by the patient
with one finger. Although the pain can be quite
severe the patient does not seem to be very ill.
Stretching the abdominal wall increases the
pain. Most patients wait one or two days before
seeking medical attention. Nausea, vomiting or
36
diarree are usually absent. Occasionally a mass
is palpable, frank peritonitis is rare. Laboratory
studies may show mildly elevated erythrocyte
sedimentation rate and leucocytosis.5
Imaging studies can suggest the appendagitis
epiploica and exclude alternative diagnoses.
Ultrasonography will reveal a localized, noncompressible ovoid hyper- or hypoechoic mass,
directly under the abdominal wall at the site of
maximum tenderness adjacent to the colon.6 A
computer tomogram will help in delineating the
lesion and in excluding other causes of intraabdominal pathology. Together with the clinical
information the right diagnosis can be assumed
making surgery unnecessary. Explorative
laparotomy lead to an intrinsic surgical therapy
consisting of ligation and resection of the
infarcted appendix but with a non-invasive
diagnosis simple treatment will suffice. With a
painkiller and a close outpatient follow up the vast
majority of patients will have a complete recovery.
Fortunately complications like abscess formation
and intestinal obstruction due to adhesions are
rare.7
Appendagitis epiploica can occur at all ages
and involves the cecal or sigmoid area in most
cases. As omentum and appendices epiploicae
are fatty structures obesity is probably a risk
factor. Although regarded a rare disease, with
wider application of pre-operative imaging
techniques the diagnosis is made more frequently.
Epiploic appendagitis has been reported in
2.3-7.1% of patients clinically suspected of
having diverticulitis and in 0.3-1% of patients
suspected to have appendicitis. Estimation of the
occurrence of both appendagitis and omental
infarction (‘intra-peritoneal fat infarction’) is 1 in
30 appendectomies. Only two recurrences have
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
been mentioned in the previous literature.5,6
The recognition of appendagitis epiploica is
important because of its self-limiting character
and the option of a non-surgical treatment. The
clinical suspicion can be confirmed with modern
imaging techniques. Abdominal US appears to
be the cheapest and most simple approach.
However CT and MRI can be helpful when doubts
arise. Infrequently the condition may recur.
epidemiology and natural history. Eur Radiology
1999;9:1886-1892
7. Van Breda Vriesman AC, de Mol van Otterloo
JC, Puylaert JBCM. Epiploic appendagitis and
omental infarction. Eur J Surg 2001;167:723727
Acknowledgement: dr. F. van Kemenade,
pathologist, for help with figures 3 and 4.
References
1. Rao PM, Rhea JT, Warshaw AL. Misdiagnosis
of primary epiploic appendagitis. Am J Surg
1998;176:81-85
2. Briggs WA. Torsion of appendices epiploicae
and its consequences. Am J Med Sci
1908;135:864-870
3. Ross JA. Vascular loops in the appendices
epiploicae. Br J Surg 1950;37:464-466
4. Shea CJ, Pomer FA, Spellman JW. Idiopathic
segmental infarction of the greater omentum. N
Eng J Med 1956;254:263-266
5. Legome El, Belton AL, Murray RE, Rao
PM, Novelline RA. Epiploic appendagitis:
the emergency department presentation. J
Emergency Med 2002;22:9-13
6. Van Breda Vriesman AC, Lohle PNM,
Coerkamp EG, Puylaert JBCM. Infarction of
omentum and epiploic appendage: diagnosis,
10. Een vrouw met acute buikpijn.
37
11. Een man met een late complicatie na bekkenfractuur.
M.J.M. Diekman
Figure a. Ultrasonography reveals a superficial
density adjacent to the colon. A subcutaneous
fat tissue, B abdominal muscle layer, C air in
colon sigmoideum, oval area between + + area of
hyperechogenic fat corresponding to the point of
maximal tenderness
Figure b. Computer tomographic scan of the lower
abdomen/pelvis. The pericolic intra-abdominal
fat is clearly visible at the right side but not on
the left implicating infiltration (white arrow);
B=bladder, U=uterus, C= colon sigmoideum filled
with contrast.
38
Figure c. Overview of a part of the appendix
epiploicum resected during the patients first
episode of appendagitis. Adipose tissue with
enlarged septal structures and congested veins,
covered with peritoneum. Routine hematoxylin
and eosin (H&E) staining. Magnification 5x.
Figure d. Detail of figure c. Interstitial capillary
congestion and inflammation with neutrophilic
granulocytes spreading between the fat cells. H&E
staining. Magnification 20 x.
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Anamnese Patiënt, een 75-jarige man, bezocht
de polikliniek Interne Geneeskunde in verband
met thyreotoxicose. Hij was vroeger luitenant
kolonel bij de landmacht en laatstelijk als
provinciaal militair bevelhebber van de provincie
in Overijssel in functie. Hij is op velerlei plaatsen
in de wereld gelegerd geweest, o.a. in Suriname
en Duitsland.
Patiënt is recent thuis na drie maanden verblijf
in een verpleeghuis in verband met een
bekkenfractuur opgelopen na een valpartij.
Indertijd kostte het enige moeite om de fractuur
in de ramus ossis pubis superior en inferior aan te
tonen en was een CT scan van de buik en bekken
met reconstructie nodig, een procedure waarbij
intraveneus contrast werd gebruikt.
Als hoofdklacht brengt patiënt nog pijn in de
bekkenstreek naar voren bij langdurig zitten of
lopen. Het gewicht blijkt de laatste maanden
afgenomen te zijn geraakt van 75 naar 64 kg bij
een goede eetlust. Dit was reden voor controle
van de schildklierfunctie die afwijkend was met
een TSH kleiner dan 0.01 mU/l en een fT4 van 52
pmol/l. De mictie verloopt normaal. Defaecatie 1
maal daags bij gebruik van lactulose en Microlax.
Bij navragen is patiënt sinds jaren bekend met
een struma. In de familie komt dit ook voor bij
zijn
moeder die hieraan is geopereerd.
Medicatie gebruik: levodopa/benserazide in
verband met een hypokinetisch rigide syndroom 3
x daags 125 mg, 1 x per week alendronaat 70 mg,
dagelijks 500 mg elementair calcium in de vorm
van calciumcarbonaat, Dagravit multivitamine en
sinds kort een testosteronpreparaat in de vorm
van Androgel 1 x daags 25 mg als anabool steroïd
gezien toenemende zwakte en vermagering.
De voorgeschiedenis vermeldt een operatie
aan de linkerenkel en 4 maal correctie van een
liesbreuk rechts.
Bij onderzoek een magere man met een versterkte
kyphose en warme, klamme handen met een
cyanotisch aspect. Lengte in gedeeltelijk gebogen
houding 1.79 m., vroeger 1.89 m. Gewicht 61
kg. BMI 19. Bloeddruk 150/80 mmHg. Pols 80/
min. r.a. De halsvenen zijn beiderzijds gestuwd.
De huid toont vele seniele angioompjes en
verrucae seborrhoicae. De motoriek past bij een
hypokinetisch rigide syndroom. In de hals een
groot struma, vrij symmetrisch. Aan de thorax
een pounding heart, normaal ademgeruis. In
de buik zijn lever en milt niet vergroot. Rechts
een reponibele liesbreuk. Aan de testis geen
afwijkingen. Discreet enkeloedeem links.
11. Een man met een late complicatie na bekkenfractuur.
39
Aanvullend onderzoek
BSE 9 mm/h
hemoglobine 8.4 mmol/l
leucocyten 4.3 /nl
trombocyen 149 /nl
CRP 2 mg/l
Fosfaat 1.12 mmol/l
Natrium 141 mmol/l
Alk Fosf 101 U/l
Kalium 4.2 mmol/l
Gamma GT 36 U/l
Kreatinine 77 umol/l
ASAT 17 U/l
Ureum 5.4 mmol/l
ALAT 29 U/l
Chloor 103 mmol/l
Calcium 2.41 mmol/l
Albumine 39.7 g/l
Glucose 6.1 mmol/l
TSH < 0.01 mU/l
fT4 47 pmol/l
T3 hormoon 3.2 nmol/l
Anti TPO 10 U/ml
TSH rec.ant. 0 IU/l
testosteron 8.1 nmol/l
induced thyreotoxicosis geleidelijk in ernst
afgenomen. Patiënt is thans pijnvrij en een stuk
mobieler geworden. Het gewicht is gestegen naar
70 kg (was 61 kg) en herhaald thyroid function
test toont fT4 24 pmol/l, T3 hormoon 1.9 nmol/l,
TSH < 0.01 mU/l. Patient zag af van aanvullend
onderzoek.
Figuur 2a &b. Röntgen opname van de thorax PA
en links lateraal met een verbreed mediastinum
superius ten gevolge van een zich retrosternaal
uitbreidend struma.
Urine: PH ur. 6.0, Albumine ur. NEG, Glucose
ur. NEG, Ketonen ur. NEG, Bilirub. ur. NEG,
Oc.bloed ur. NEG, Nitriet ur. NEG, Ubgeen ur.
normaal, Leuco’s ur. NEG.
ECG: sinusritme met een frequentie van 95/
min., een enkele supraventriculaire extrasystole,
normale geleiding en repolarisatie, intermediaire
stand van de elektrische hartas.
Radiologie:
X-thorax: er is geen oud onderzoek ter
vergelijking aanwezig. Er is hoogstand van de
linker diafragmakoepel. Intrapulmonaal geen
bijzonderheden. Duidelijk forse uitbreiding van
het retrosternale struma met compressie van
de trachea deze heeft nog een diameter van
ongeveer de helft van normaal. Intrapulmonaal
geen bijzonderheden. Forse spondylosis
thoracalis. Voor het overige geen bijzonderheden.
Conclusie: zeer waarschijnlijk iodine induced
thyreotoxicosis bij lang bestaand struma.
Schildklierscan Tc: schildklierscintigrafie na
intraveneuze injectie van 72 MBq Tc-99mpertechnetaat. Er wordt niet of nauwelijks
opname van de tracer gezien in het schildklierbed.
Bij palpatie wordt een evident vergrote schildklier
gepalpeerd. Bij correlatie met scintigrafie
wordt hier geen of nauwelijks activiteit gezien.
Conclusie: Groot struma, echter nauwelijks
opname van technetium.
40
Bespreking: bij patiënt lijkt sprake te zijn van een
iodine induced thyreotoxicosis, waarschijnlijk ten
gevolge van het drie maanden tevoren toegediende
jodiumhoudend contrast. In het algemeen is deze
aandoening zelflimiterend en medicamenteuze
beïnvloeding is bovendien lastig. Vooralsnog lijkt
voor patiënt een roborerend dieet aangewezen.
In de hals lijkt sprake van veneuze stuwing en
gezien het wisselende cyanotische aspect van
de handen (dat niet aan de voeten aanwezig
is) speelt dit ook aan de armen. Mogelijk is er
veneuze obstructie in de hals door de grootte van
het struma. Patiënt beraadt zich over aanvullend
MRI onderzoek teneinde de uitgebreidheid van
het struma te inventariseren.
Figuur 3. Schildklierscan met Tc waarbij er geen
goede uptake is van het radiofarmacon door de
schildklier passend bij verzadiging door jodium uit
het contrast..
Figure 1. Links laterale opname van de hals met
zicht op de gestuwde vena jugularis externa
uitgespannen over het struma.
Figuur 4. Transversale coupe van een CT scan na
contrast toediening ter hoogte van het bekken
met rechts een fractuur van de ramus ossis pubis
inferior met callusvorming/
Bij opvolging na drie maanden is de iodine
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
11. Een man met een late complicatie na bekkenfractuur.
41
12.Een postmenopauzale vrouw met periodiek bloedverlies.
Publicatie in ‘Ned Tijdschr Geneeskd. ’ juni 2008
Portpulmonale hypertensie
De collega’s Zuijdwijk en Ensink gebruikten in hun bijdrage de term ‘foetor ex ore’
(2008:803). Volgens mij betekent deze term
‘stank uit de mond’. Wanneer zich een stank
verspreidt uit de neus, wordt gesproken van
een ‘foetor e naso’. Om na te gaan of de bron
in de neus is gelegen en niet bijvoorbeeld
in de longen, de maag, de slokdarm of de
mond, vraagt men de patiënt uit te ademen
door de neus en vervolgens met dichtgeknepen neus door de mond. Een oorzaak in
de neus wordt vastgesteld wanneer de stank
er wel is bij uitademen door de neus en niet
bij uitademen door de mond. De beschreven
patiënt had een foetor e naso.
M.J.M. Diekman
Patiënt, een 59-jarige man, werd opgenomen
nadat hij tijdens het boodschappen doen op
straat een wegraking heeft doorgemaakt. Hij is
gehuwd en vader van twee kinderen.
De voorgeschiedenis vermeldt in 1995 een
primaire hypothyreoïdie op basis van autoimmuun thyreoïditis (TSH 84, Vrij T4 4,
antistoffen tegen schildkliercytoplasma sterk
positief). Suppletietherapie met 1 dd 162.5 mcg
levothyroxine is ingesteld.
Amsterdam, april 2008
J.A.Baart
We hebben in het artikel een korte beschrijving gegeven van de anamnese. De patiënt,
en vooral zijn sociale omgeving, klaagden
over stank uit de mond, foetor ex ore. Dat
de oorzaak in de neus gelegen was, foetor
e naso, bleek pas later bij onderzoek. Anamnestisch hebben wij de term ‘foetor ex ore’
gekozen; etiologisch is ‘foetor e naso’ inderdaad de correcte term.
Zutphen, mei 2008
M.M.Zuijdwijk
R.J.H.Ensink
Virilisatie door een ovarieel
mucineus cystadenoom
Net als bij de patiënte in de casuïstische
mededeling van collega’s Scheper et al.
(2007:2792-6) werd onlangs bij een adipeuze 78-jarige vrouw een 9 kg zwaar mucineus cystadenoom van het linker ovarium
verwijderd, waarin endocrien actief stroma
werd gevonden. Zij presenteerde zich in ons
ziekenhuis met obstipatie en vertelde terloops dat zij al sinds een jaar periodiek
vaginaal bloedverlies had, waar zij ‘de klok
op gelijk kon zetten’. Bij lichamelijk onderzoek bemerkten wij een grote intra-abdominale weerstand. Radiologisch onderzoek
toonde een cysteuze ovariumtumor. Nadat
het proces inclusief uterus en contralateraal
ovarium was verwijderd, kreeg patiënte
flushes. Pre- en postoperatief endocrien
onderzoek toonde plasmawaarden voor:
42
13. Een man met een wegraking
Wand van een mucineus cystadenoom van het ovarium. Onder het epitheel is een stromareactie
zichtbaar met een immuunhistochemisch positieve kleuring voor inhibine (bruin aankleurend
cytoplasma) (immunoperoxidasereactie met hematoxyline-tegenkleuring, circa 130 maal vergroot).
luteïniserend hormoon (LH): 13 (SD: 37)
U/l; follikelstimulerend hormoon (FSH): 16
(47) U/l; oestradiol: 0,18 (0,04) nmol/l; progesteron: 5,0 (< 0,5) nmol/l; en testosteron:
4,1 (0,3) nmol/l. Weefselonderzoek toonde
een mucineus cystadenoom met stromareactie. De immuunhistochemische kleuring
voor inhibine was positief in de subepitheliale stromacellen, wat wees op hormonaal
actief weefsel (figuur). Hoewel preoperatief
de plasmatestosteronconcentratie licht verhoogd was, toonde patiënte geen tekenen
van virilisatie.
De meest plausibele verklaring voor het
vaginaal bloedverlies is endometriumproliferatie onder invloed van oestradiol, ontstaan door aromatisering van testosteron
onder andere in perifeer vetweefsel, met
doorbraakbloedingen. Maar de anamnese
was opmerkelijk, omdat patiënte geen irregulair maar periodiek bloedverlies bij zichzelf had opgemerkt. In hoeverre dit een
objectief ritme betreft, blijft de vraag, maar
het was in ieder geval de perceptie van patiënte, die goed bij de tijd was. Omdat er
ook na de menopauze nog pulsatiele secretie
is van gonadotrofinevrijmakend hormoon
onder invloed van klokgenen, kan, gelet op
de anamnese, een interactie tussen de cen-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 7 juni;152(23)
trale (hypothalame) en perifere klok (hier
de ovariële massa) worden overwogen.1
Onlangs werden in het ovarium van de rat
de klokgenen Per 1 en 2 aangetoond, die een
differentiële spatiotemporele expressie hadden.2 Het is aannemelijk dat ook bij de mens
klokgenen in het ovarium aanwezig zijn. De
hardware lijkt dus aanwezig, maar het is
niet precies duidelijk hoe de software is geprogrammeerd. Het ovarieel cystadenoom
met functioneel stroma als bron van sekssteroïden kent een heterogene klinische
expressie en is een fascinerende tumor.
Literatuur
1
Hall JE, Lavoie HB, Marsh EE, Martin KA.
Decrease in gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pulse frequency with aging in
postmenopausal women. J Clin Endocrinol
Metab. 2000;85:1794-800.
2 Fahrenkrug J, Georg B, Hannibal J,
Hindersson P, Gräs S. Diurnal rhythmicity
of the clock genes Per1 and Per2 in the rat
ovary. Endocrinology. 2006;147:3769-76.
Deventer, januari 2008
M.J.M.Diekman
A.Weis-Potters
R.H.van Rijssel
De auteurs zien af van een antwoord.
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Sinds 10 jaar is hij bekend met diabetes mellitus,
waarschijnlijk type 2, bij sterk overgewicht (lengte
1.82, gewicht wisselend 110-120 kg). Behandeling
hiervoor met een koolhydraatgespreid en
energiebeperkt dieet, aangevuld met glimeperide
1 dd 2 mg en metformine 2 dd 850 mg.
In 2001 vond evaluatie plaats in verband met
rectaal bloedverlies op basis van hemorroïden,
waarbij een trombopenie van 48x10/9 per liter
werd vastgesteld. De oorzaak is waarschijnlijk
portale hypertensie met hypersplenisme op
basis van leverschade door alcoholabusus.
Indertijd waren er geen aanwijzingen voor een
chronische hepatitis B of C, evenmin voor ijzerof koperstapeling, de ANF was negatief. Patiënt
werd het gebruik van alcohol ontraden. Een
maand voor opname werd patiënt gezien in
verband met een toenemend gewicht, waarbij
klinisch sprake was van ascites en enkeloedeem.
Gestart werd met spironolacton.
De dag van opname is er ‘s middags tijdens
het boodschappen doen in zijn woonplaats
een wegraking. Omstanders startten met
hartmassage, bij aankomst van de ambulance is
er een breed complex configuratie op het ECG
met output en een bloeddruk van 80/40 mmHg.
Patiënt hervondt het bewustzijn. Bij presentatie
op de SEH wordt een licht icterische traag
reagerende man gezien, met een bloeddruk
van 108/50 mmHg, een pols van 63/min, sterk
verhoogde centraal veneuze druk met over het
hart een luide systolische souffle over de basis
cordis. De buik is adipeus, er lijkt shifting dulness
te bestaan, aan de benen geen oedeem.
Het ECG laat een sinusritme zien met een
frequentie van 62/min, PQ tijd 202 ms, QRS
breedte 142ms, QT tijd 474 ms, neiging tot
rechter asdraai, compleet rechter bundeltakblok.
Aanvullend onderzoek
BSE
Natrium 134 mmol/l Alk Fosf 103 U/l
Glucose 3.5 mmol/l
hemoglobine 6.3 mmol/l Kalium 4.8 mmol/l
Gamma GT 46 U/l
HbA1c 4.4 %
leucocyten 5.5 /nl
Kreatinine 157 umol/l ASAT 54 U/l
trombocyen 51 /nl
Ureum 15.3 mmol/l ALAT 35 U/l
D-dimeer 3390 ug/l
Chloor103 mmol/l
Bilirubin 31 umol/l
CK 70 U/l
lCRP 5 mg/l
Ammoniak 180 umol/l CK-MB 23 U/l
Albumine 33.5 g/l
Troponine T <0.01 ug/l
Arterieel
pH 7.41
pCO2 3.4 kPa
pO2 14.7 kPa
Saturatie 99 %,
Actueel bicarbonaat 16 mmol/
base excess -7.2 mmol/l
O2 dosering 5.0 ltr.,
Thorax: ongewijzigd thoraxbeeld. Geen nieuwe gezichtspunten.
1349
13. Een man met een weggeraking.
43
CTA
thorax
longembolie:
Er
kunnen
geen
vullingsdefecten in de arteria pulmonalis aangetoond
worden. Geen longembolieen objectiveerbaar.
Ook bij CT is er verwijding zichtbaar van het
rechter ventrikel en atrium. Er kunnen geen
pulmonale haarden aangetoond worden. Wel
vergrote lymfklieren subcarinaal. Verder geen
pathologische lymfomen. Als toevalsbevinding
is er ascites in de buik. Conclusie: geen
longembolieën aantoonbaar bij matige kwaliteit
scan door bewegingsartefacten. Vergrote
lymfklieren subcarinaal. Ascites.
Echo cor: rechteratrium en rechterventrikel
dilatatie, normale systolische linkerventrikel
functie, pulmonale hypertensie met geschatte
rechterventrikeldruk van 83 mmHg. De
rechterventrikel is matig ernstig gedilateerd met
een normale rechterventrikel vrije wanddikte; de
rechterventrikelfunctie lijkt goed.
Longfunctie onderzoek: vitale capaciteit 3.28
l, FEV1 2.26 l, ratio 69%. TCO 4.40 mmol/min.
KCO 0.89 mmol/min. kPa.l 65% van voorspeld,
echter gemeten bij een Hb van 5.5 mmol/l.
Conclusie: wegraking mogelijk op basis van
cardiale ritmestoornis bij pulmonale hypertensie,
waarschijnlijk in het kader van een portopulmonale
hypertensie bij alcoholisch leverlijden.
Bespreking: na de wegraking werd patiënt
klinisch geobserveerd. Gelet op de verhoogde
ammoniakwaarden werd tijdelijk lactulose
gestart. Nadere analyse bracht pulmonale
hypertensie aan het licht waarbij  longembolieën
werden uitgesloten. Een klinische diagnose
portopulmonale hypertensie werd gepostuleerd
44
dwz pulmonale hypertensie in het kader van
levercirrose met portale hypertensie en shunting
van vasoactieve stoffen naar de longen. De
diagnose en behandelopties werden met
patiënt besproken: hij gaf aan bereid te zijn tot
volledige alcohol abstinentie en gemotiveerd
tot langdurige en intensieve therapie dwz
medicamenteuze vasodilatatie van het pulmonale
vaatbed ter voorbereiding van een eventuele
levertransplantatie. Hij werd overgeplaatst naar
een gespecialiseerd centrum.
Behandelopties bij pulmonale hypertensie
Ondersteunende therapie in de vorm van zuurstof,
digoxine, diuretica en atriale ballonseptostomie
(hierbij wordt een gat gemaakt in het atriumseptum
met behulp van een ballonkatheter). Deze
therapie is gericht op het bestrijden van de
symptomen van rechterhartfalen, maar de
onderliggende pulmonale vaatziekte wordt er niet
door beïnvloed.
Anticoagulantia. Histologisch onderzoek van
longweefsel van patiënten met gevorderde
pulmonale hypertensie laat in-situtrombose in
de kleine longvaatjes zien, welke het vaatlumen
additioneel obstrueren of occluderen. Het
voorkómen hiervan met anticoagulantia zal de
progressie van het ziektebeeld vertragen. Enkele
(niet-gerandomiseerde) onderzoeken hebben
inmiddels een statistisch significant gunstig
effect laten zien van anticoagulantia op de
overlevingsduur van patiënten met primaire PH.
Verwijders van longvaten. Het gebruik van
calciumkanaalblokkers, in hoge doseringen,
kan leiden tot aanhoudende hemodynamische
verbetering en een toegenomen overlevingsduur.
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Dit is echter slechts het geval bij zogenaamde
‘responders’. Vóór aanvang van de therapie dient
men daarom na te gaan of iemand een responder
is door acute pulmonale vasodilatatietests uit te
voeren. Hiertoe wordt tijdens een hartkatheterisatie
met een Swan-Ganz-katheter, de acute
vasorespons op NO-inhalatie, intraveneuze
epoprostenol- of adenosinetoediening gemeten.
De patiënt wordt geclassificeerd als ‘responder’
indien een (selectieve) daling in pulmonalisdruk
en toename van hartminuutvolume wordt bereikt,
zoals eerder geformuleerd. Dit betreft circa 25 van
de patiënten met PPH, met name de jongeren.
Non-responders, patiënten die deze gunstige
hemodynamische reactie niet vertonen, blijken
geen baat te hebben bij chronische therapie
met een calciumkanaalblokker. Integendeel,
bij deze patiënten worden frequent averechtse
effecten waargenomen, zoals progressie
van rechterhartfalen.Helaas zijn responders
en non-responders op grond van klinische
of echocardiografische parameters niet te
onderscheiden. De indicatie voor behandeling
met calciumkanaalblokkers bij PPH kan dus niet
gesteld worden zonder een hartkatheterisatie
met acute vasodilatatietests.
Epoprostenol (prostacycline) als continue
intraveneuze toediening leidt tot een verbetering
van hemodynamische en klinische conditie, een
verbetering van de inspanningstolerantie en
bovendien tot een verbeterde levensverwachting
bij patiënten met ernstige primaire PH die niet
reageren op conventionele medicamenteuze
therapie. Epoprostenol is een krachtige
vaatverwijder
en
remt
daarnaast
de
trombocytenaggregatie de proliferatie van gladde
spiercellen. De endogene, endotheliale productie
van epoprostenol lijkt te zijn afgenomen in
de longvaten van patiënten met primair PH.
Aanvankelijk was men met de toediening van
dit middel gestart als overbruggingsbehandeling
in de fase voor longtransplantatie, maar de
gunstige resultaten ervan hebben ertoe geleid
dat epoprostenoltherapie thans als alternatief
voor longtransplantatie wordt beschouwd.
Voor patiënten met ernstige primaire PH lijkt
de huidige 5-jaarsoverleving met chronische
epoprostenoltherapie
vergelijkbaar
met
of zelfs beter dan de overleving na een
longtransplantatie. Een belangrijk verschil met
calciumkanaalblokkers is dat een gunstige acute
respons op epoprostenol geen voorwaarde, maar
ook geen garantie is voor een gunstige reactie
op chronische therapie. Chronische, continue
intraveneuze toediening van epoprostenol,
echter, vormt een belastende therapie voor zowel
de patiënt, zijn omgeving als de zorgverleners.
De toediening dient continu intraveneus plaats
te vinden omdat de halfwaardetijd in het bloed
slechts circa 3 tot 6 min bedraagt. Dit betekent
chronisch een centraalveneuze toedieningsweg
(centraalveneuze lijn of Port-a-Cath-katheter), met
de daarmee gepaard gaande risico’s van infectie
en obstructie. Bovendien dient de patiënt continu
een doseringspomp mee te dragen. Bijwerkingen
van de epoprostenol bestaan uit hoofdpijn,
flushing, pijn in kaken of voeten, misselijkheid
en diarree. Acute onderbreking van de infusie
kan leiden tot pulmonale hypertensieve crises,
acuut rechterkamerfalen en zelfs overlijden, en
dient dus te allen tijde vermeden te worden.
Met andere woorden, in geval van storing in het
toedieningsysteem, bijvoorbeeld ten gevolge
van lijnobstructie of pompdisfunctie, dient er
gedurende 24 uur per dag acuut de mogelijkheid
13. Een man met een weggeraking.
45
te zijn om de epoprostenol via een andere
weg, zoals een perifeer infuus, toe te dienen.
Dit vergt een infrastructuur voor acute opvang
waarvan behalve de patiënt en diens partner of
verzorgers, ook de huisarts, thuiszorgorganisatie,
ambulancedienst, acute hulpafdeling van het
ziekenhuis en ter zake deskundige specialisten
deel uitmaken. Het behoeft geen betoog dat een
dergelijke behandeling in zowel fysiek als mentaal
opzicht een grote belasting vormt voor de patiënt
en zijn of haar omgeving. Desalniettemin blijkt
uit ervaringen in het buitenland dat de meeste
patiënten hun kwaliteit van leven verbeterd
vinden dankzij de epoprostenoltherapie. Goede
voorlichting en motivatie blijken zeer belangrijke
factoren. Aanvankelijk vormden de extreem hoge
financiële kosten van een dergelijke therapie een
drempel. De kosten lijken vergelijkbaar met die
van een longtransplantatie, welke in Nederland
berekend zijn op ƒ 120.000,- tot ƒ 150.000,- per
gewonnen levensjaar. Sinds juni 1999 worden de
kosten voor continue epoprostenolbehandeling
in Nederland volledig vergoed. Echter, de
vereiste intra- en extramurale infrastructuur
voor een dergelijke behandeling is in ons land
nog onvoldoende ontwikkeld. De ontwikkeling
hiervan dient te worden gestimuleerd. Naar
onze mening dient in ons land de behandeling
van PPH-patiënten, zeker indien het gaat om
continue intraveneuze epoprostenoltherapie,
geprotocolleerd plaats te vinden vanuit een
beperkt
aantal
gespecialiseerde
centra.
Vervolgens is het dan mogelijk patiënten te
laten begeleiden door lokale behandelaars
en zorgverleners, in coöperatie met deze
expertisecentra.
compleet rechter bundeltak blok
RAS, HWG
ID:230846RA100
23-AUG-1946 (59 yr)
Male
Vent. rate
PR interval
QRS duration
QT/QTc
P-R-T axes
Room:
Loc:6
77
172
138
442/500
58 103
BPM
ms
ms
ms
54
04-MAY-2006 09:26:03
Deventer Ziekenhuis
Normaal sinusritme
Rechter-bundeltakblok
Abnormaal ECG
Technician:
Test ind:
GeneesmiddelGroepToediening
diltazem/nifedipine
calciumantagonisten
oraal
sildenafil
fosfodiësteraseremmer
oraal
bosentan
endotheline antagonist
oraal
beraprost
prostacyclineanaloga
oraal
iloprost
prostacyclineanaloga
verneveling
trepostinil
prostacyclineanaloga
subcutaan
epoprostenol
prostacyclinen
intraveneus
Figure 1. Rontgen onderzoek van de thorax Referred
in PAby:
en links dwarse richting.
Updated by: P. Doppenberg
I
aVR
V1
V4
II
aVL
V2
V5
III
aVF
V3
V6
V1
25mm/s
10mm/mV
40Hz
7.1.1
12SL 237
CID: 1
EID:7008 EDT: 15:55 28-NOV-2006 ORDER:
Page 1 of 1
Figure 2. ECG met sinusritme, rechter as draai en
46
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
13. Een man met een weggeraking.
47
14 Een man met huidafwijkingen na tropenbezoek.
M. Bakker, M.J.M. Diekman
Samenvatting
In 1964 beschreef dr.R.D.Sweet een nieuwe
zeldzame aandoening bij acht vrouwen genaamd
“acute febrile neutrofiele dermatose”. De ziekte
werd gekenmerkt door het acuut optreden van
koorts, neutrofilie, vaak pijnlijke erythemateuze
papels, noduli en plaques met een dermaal
infiltraat van rijpe neutrofiele granulocyten.
De klassieke vorm van het syndroom van Sweet
komt vooral voor bij vrouwen tussen de leeftijd
van 30 en 50 jaar en wordt meestal vooraf gegaan
door een infectie van de hogere luchtwegen of
een gastrointestinale infectie. Daarnaast bestaat
er een vorm die geassocieerd is met een (vaak
hematologische) maligniteit, meestal acute
myeloïde leukemie, en een door medicijnen
(vaak G-CSF) geïnduceerde vorm. Hoewel de
huidafwijkingen en andere symptomen ook
spontaan kunnen verdwijnen bestaat de therapie
uit systemische corticosteroïden in het geval de
ziekte ernstig verloopt. Hier wordt een patiënt
beschreven met het syndroom van Sweet die
als onderliggend ziektebeeld polycythaemia vera
heeft. Deze relatie is zeldzaam maar is enkele
keren eerder beschreven.
Dames en heren,
Het syndroom van Sweet of acute febrile
neutrofiele dermatose is een zeldzame
aandoening. Het werd voor het eerst omschreven
bij acht vrouwen door de arts R.D.Sweet in
1964. De vier voornaamste kenmerken van
het syndroom zijn koorts, leucocytose en
huidafwijkingen, meestal pijnlijke erythemateuze
plaques. De diagnose wordt gesteld op basis van
het histologisch preparaat die een infiltratie van
48
de dermis met rijpe neutrofiele granulocyten laat
zien. Vaak volgt het syndroom na een infectie van
de hogere luchtwegen of de darmen maar er is
ook een relatie met hematologische maligniteiten
en bepaalde geneesmiddelen. In deze klinische
les wordt een patiënt met het syndroom van
Sweet beschreven
Ziektegeschiedenis
Een 65-jarige man presenteerde zich op de
spoedeisende hulp met huiduitslag op de
benen en pijnlijke gewrichten. Daarbij heeft
hij sinds enkele dagen koorts en een pijnlijke
zwelling boven de anus waardoor hij niet meer
kan zitten. Hij vertelt sinds zes weken terug te
zijn uit Indonesië en was tijdens deze reis niet
ziek. De pijnlijke gewrichten van de knie en de
elleboog zijn niet rood of dik geweest. Verdere
tractusanamnese gaf geen bijzonderheden. In de
voorgeschiedenis heeft de patiënt in 1968 een
trombopenie doorgemaakt, in 1980 de ziekte
van Besnier-Boeck, in 1982 een pericarditis
en in 1999 een amaurosis fugax waarvoor hij
acetylsalicylzuur 1dd 80mg gebruikt.
Bij lichamelijk onderzoek werd een matig zieke
man gezien met een rood-blauwe gelaatskleur.
Verspreid over de onderste extremiteiten en
het lage gedeelte van de rug zijn geïndureerde
eryhtemateuze plaques aanwezig(zie figuur 1). De
gewrichten toonden geen afwijkingen. De nagels
van de patiënt waren blauw en vertoonden
kenmerken van een horlogeglasnagel. Over
het abdomen een lichte diffuse drukpijn en een
zwelling boven de anus. Hierbij lichte koorts met
een temperatuur van 38.3 oC.
In het laboratoriumonderzoek vielen op een
verhoogd hemoglobine van 11,0 mmol/l,
verhoogde hematocriet 0.55 l/l, trombocytose
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
689/nl, leukocytose 20,3/nl (neutrofilie van 18,3/
nl) en een verhoogd CRP van 100 mg/l. Een
dikke druppeltest om malaria aan te tonen liet
geen parasieten zien.
De zwelling boven de anus bleek een perianaal abces te zijn welke door de chirurg werd
geïncideerd en gedraineerd. In verband met
de huidafwijkingen werd de dermatoloog in
consult gevraagd die biopten van de huid nam.
In de biopten werd een infiltratie van de dermis
gezien met neutrofiele granulocyten hetgeen
pathognomisch is voor het syndroom van Sweet.
Ook de gevonden huidafwijkingen, de koorts,
de artralgie, en de neutrofilie zijn symptomen
die passen bij dit syndroom. Naast de neutrofilie
viel in het laboratorium op dat de patiënt een
tromobocytose en een hoog hemoglobine (Hb)
had. In verband met de verhoogde kans op een
hematologische maligniteit bij het syndroom
van Sweet en deze labafwijkingen werd een
cristabiopsie verricht. Deze toonde een beeld
passend bij polycythaemia vera. Het pletorisch
gelaat en de blauwe nagels passen bij deze
diagnose. In verband met het voorkomen van
myeloïde leukemie bij het syndroom van Sweet
werd nog diagnostiek ingezet naar het Philadelphia
chromosoom maar deze was negatief.
Terugkijkend had patiënt reeds in vijf jaar eerder
een hoog hemoglobine gehalte van 11,4 mmol/l.
Tijdens opname is twee maal een phlebotomie
verricht waarbij in totaal één liter bloed is
afgenomen. Het hematocriet daalde hierdoor van
0,55 naar ongeveer 0,45.
De symptomen passend bij het syndroom
van Sweet waren tijdens opname wisselend
aanwezig. Met het geven van prednison werd
gewacht omdat in verband met de reis naar
Indonesië, de koorts en de leucocytose een
bijkomende infectie niet was uit te sluiten. Een
dikke druppel was tweemaal negatief voor
parasieten waarmee malaria werd uitgesloten.
Ook bleven meerdere bloedkweken negatief.
Feaceskweken, afgenomen omdat patiënt tijdens
opname pijn in de buik kreeg met daarbij diarree
en éénmalig helder rood bloedverlies per anum,
op worm(eieren), cysten, Amoeben, Salmonella,
Shigella, Campylobacter en Yersinia waren
negatief. Sigmoidoscopie en de colonbiopten
toonden een lichte aspecifieke ontsteking, geen
M.Crohn of colitis ulcerosa danwel een infectie
met amoeben. Een CT van het abdomen toonde
een infiltratie van het mesenteriaal vet en verdikte
dunne darmwandjes, geen trombose van de
a.mesenterica of van de levervenen waarop een
verhoogde kans bestaat bij polycythaemia vera.
De buikklachten en de afwijkingen op de CT zijn
waarschijnlijk veroorzaakt door een verhoogde
viscositeit op basis van de polycytemie danwel
door het syndroom van Sweet. Daarnaast worden
bloedingen in de tractus digestivus vaker gezien
bij polycythaemia vera.
Omdat naast het hoge Hb ook de trombocyten
en de leukocyten waren verhoogd is de
behandeling van de polycythaemia vera naast
de phlebotomieën in 2e instantie uitgebreid met
hydroxyureum 2dd500mg. Bij ontslag waren
de huidafwijkingen en het pletorisch gelaat
sterk afgenomen, het hematocriet en het aantal
leukocyten waren gedaald naar respectievelijk
0,45 en 12,4/nl
Tijdens een poliklinische controle die twee
maanden na ontslag plaats vond werd bij de
patiënt een proteinurie geconstateerd. Een
nierbiopt wees uit dat de proteïnurie werd
veroorzaakt door een mesangiocappilaire
glomerulonefritis welke vaker gezien wordt bij het
14 Een man met huidafwijkingen na tropenbezoek.
49
syndroom van Sweet. Aangezien bij de uitslag
van het nierbiopt geen proteïnurie meer aanwezig
was werd nog gewacht met therapie.
Beschouwing
In 1964 beschreef dr.R.D. Sweet in het British
Journal of Dermatology een nieuwe zeldzame
aandoening bij acht vrouwen genaamd acute
febrile neutrofiele dermatose.1 De ziekte werd
gekenmerkt door het acuut optreden van koorts,
neutrofilie, vaak pijnlijke erythemateuze papels,
noduli en plaques met een dermaal infiltraat van
rijpe neutrofiele granulocyten.
Inmiddels zijn er honderden patiënten met het
syndroom van Sweet beschreven.
Naast de door dr. Sweet beschreven klassieke
vorm van het syndroom komen ook een met
maligniteiten samengaande vorm en een door
medicatie geïnduceerde vorm voor.
De klassieke vorm van het syndroom van Sweet
komt vooral voor bij vrouwen tussen de leeftijd
van 30 en 50 jaar en wordt meestal voorafgegaan
door een infectie van de hogere luchtwegen of
een gastrointestinale infectie. Daarnaast wordt
het beschreven bij inflammatoire darmziekten en
zwangerschap.2 De huidafwijkingen bij deze vorm
komen vooral voor op de bovenste extremiteiten,
het gezicht en de nek. De laesies zijn rode of
paars-rode papels, nodules en/of plaques en
vaak pijnlijk. Ze kunnen een transparant, vesikelachtig uiterlijk hebben. In een periode van dagen
tot weken worden de laesies vaak groter tot
ze samensmelten en grote irregulaire plaques
vormen. Het huidbiopt toont oedeemvorming
van de papillaire dermis met een infiltratie van
rijpe neutrofiele granulocyten in de dermis.
Daarnaast kunnen er lymfocyten, histiocyten
en eosinofielen in het infiltraat aanwezig zijn.
50
Soms zijn gefragmenteerde neutrofiele kernen
(leucocytoclasie) zichtbaar. Het histologisch
beeld van de huidlaesies is pathognomisch voor
het syndroom van Sweet.3-10
De infiltraten met neutrofielen kunnen naast de
huid ook in andere organensystemen voorkomen.
Extracutane manifestaties van het syndroom
van Sweet worden beschreven in het centraal
zenuwstelsel (meningitis, encephalitis, pareses,
psyciatrische symptomen), de botten (arthralgie,
arthritis, osteomyelitis), de spieren (myalgie,
myositis), de ogen (conjunctivitis, iritis, keratitis,
uveitis), de nieren (proteinurie, hematurie,
mesangiocappilaire glomerulonefritis), de lever
(ASAT/ALAT stijging), de longen (dyspnoe), de
darmen en het hart (aortastenose, cardiomegalie,
occlusie van de coronairen).4
Naast de klassieke vorm bestaat er een
met maligniteiten samengaande vorm van
het syndroom van Sweet (paraneoplastisch
syndroom). Ongeveer 20% van de patiënten met
het syndroom van Sweet hebben een maligniteit.
Meestal betreft het een hematologische maligniteit
(85%), maar solide tumoren komen ook voor
(15%).5 Bij hematologische maligniteiten wordt
in het merendeel een acute myoloïde leukemie
(45%) gevonden. In het geval van een solide tumor
betreft het vaak een maligniteit van de tratctus
urogenitalis (37%), de mammae (23%) of van de
tractus gastrointestinalis (17%).8 Bij patiënten met
een maligniteit kunnen de huidafwijkingen ook
op de borst, rug en de onderste extremiteiten
voorkomen. Koorts en neutrofilie hoeven niet
altijd aanwezig te zijn. Anemie en een verhoogd
BSE zijn daarentegen wel vaak aanwezig. De
verhouding tussen mannen en vrouwen is even
groot, dit in tegenstelling met de klassieke vorm
waarbij voornamelijk vrouwen getroffen worden.5
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
In een groot deel van de gevallen is het
syndroom van Sweet het eerste symptoom
van de maligniteit. Bij 70% van de patiënten
met een maligniteit recidiveert het ziektebeeld,
vaak in samenhang met hernieuwde activiteit
van de bekende maligniteit, danwel door te
vroeg gestaakte therapie. De huidafwijkingen en
andere symptomen verdwijnen vaak wanneer
met de (chemo)therapie voor de maligniteit wordt
gestart.
Als laatste bestaat er de door medicatie
geïnduceerde vorm van het syndroom van Sweet.
Het geneesmiddel dat het vaakst verantwoordelijk
is voor het ontstaan van deze vorm is het cytokine
G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). GCSF zorgt voor stamcel proliferatie, differentiatie
van neutrofiele granulocyten en verlenging van
de levensduur van neutrofiele granulocyten. Deze
functie van G-CSF verklaart de relatie met het
syndroom van Sweet.7
Veel van de andere geneesmiddelen die het
syndroom van Sweet kunnen veroorzaken zijn
maar in één of twee patiënten beschreven. Het
gaat dan meestal om antibiotica, antiepileptica,
antihypertensiva,
orale
contraceptiva,
en
retinoïden.3
De symptomen van het syndroom van Sweet
kunnen zonder therapie vanzelf verdwijnen. Bij
een maligniteit verdwijnen de huidafwijkingen
en andere symptomen vaak na de start van de
chemotherapie. Indien wel een therapie nodig is,
zoals in het geval van een ernstig ziektebeeld,
geven systemische corticosteroïden meestal een
directe verbetering van de huidafwijkingen en
andere symptomen. Vaak wordt gestart met 3060 mg prednison dagelijks en vervolgens wordt na
4-6 weken afgebouwd tot 10mg. Deze lage dosis
wordt dan afhankelijk van het ziektebeeld nog voor
2-3 maanden gegeven. Een snelle verbetering
van de symptomen wordt ook beschreven bij
kaliumjodide en colchicine. Kaliumjodide wordt
gegeven in een dosis van 300mg drie keer per
dag gedurende twee weken. Colchicine wordt
gegeven in een dosis van 500mg drie keer per
dag gedurende één week waarna de dosis wordt
gereduceerd tot 0,5 mg per dag gedurende drie
weken. Diaree is een vaak optredende bijwerking
van colchicine waardoor de therapie soms moet
worden gestaakt.2
De pathogenese van het syndroom van Sweet is
nog niet opgehelderd. Gezien de relatie met een
infectie bij de klassieke vorm en de associatie met
maligniteiten wordt gedacht dat het syndroom
van Sweet een vorm van hypersensitiviteit is
tegen een viraal, bacterieel of tumor antigen.
De neutrofiele granulocyt speelt een belangrijke
rol in het ziektebeeld maar het is niet duidelijk
waarom de infiltraten voornamelijk uit neutrofielen
bestaan.6 Cytokines als G-CSF spelen zeer
waarschijnlijk een belangrijke rol aangezien
toediening hiervan bij patiënten het syndroom van
Sweet kan veroorzaken. Daarnaast is de functie
van G-CSF de regulatie van groei en differentiatie
van neutrofiele granulocyten.11 12
De bovengenoemde patiënt had naast het
syndroom van Sweet als onderliggende ziekte
polycythaemia vera. Deze associatie wordt een
aantal keren eerder beschreven. Wong et al
beschrijven een 85-jarige man met het syndroom
van Sweet. Hij kreeg in 1993 polycythaemia vera
waarvoor hij behandelt wordt met hydroxyureum.
Vijf jaar na de eerste diagnose ontwikkelde
hij pijnlijk erythemateuze plaques, koorts en
neutrofilie. De diagnose syndroom van Sweet werd
bevestigd door middel van huidbiopten. Ook in de
andere gevallen die besproken worden treed het
14 Een man met huidafwijkingen na tropenbezoek.
51
syndroom van Sweet enkele jaren (2-18 jaar) na
de diagnose op.13 14 De diagnose polycythaemia
vera had bij onze patiënt eerder gesteld kunnen
worden omdat hij reeds in 2002 een hoog Hb
had. Er was bij de patiënt geen progressie of
transformatie van zijn ziekte die zou kunnen
verklaren waarom het syndroom van Sweet juist
nu optrad. Mogelijk is de infectie wat resulteerde
in een perianaal abces de trigger geweest. De
associatie tussen polycythaemia vera en het
syndroom van Sweet is nog niet opgehelderd. In
myeloproliferative ziekten als polycythaemia vera,
is er een abnormale proliferatie van voorlopers
van de verschillende bloed cellen die afkomstig
zijn van een multipotente hematopoietische
stamcel. Deze abnormale proliferatie is mogelijk
de onderliggende reden voor de neutrofiele
dermatose.
Conclusie
Syndroom van Sweet in associatie met
polycythaemia vera gecompliceerd door perianaal
abces en mesangiocappilaire glomerulonefritis.
Referenties
1.Sweet RD. An acute febrile dermatosis. Br J
Dermatol 1964; 76: 349-56.
2.Cohen PR, Kurzrock R. Sweet’s syndrome: a
neutrophilic dermatosis classically associated
with acute onset and fever. Clin Dermatology
2000; 18: 265-282.
3.Cohen PR, Kurzrock R. Sweet’s syndrome
revisited: a review of disease concepts. Int J
Dermatol 2003; 42: 761-778.
4.Kimball A. Acute febrile neutrophilic dermatosis.
eMedicine 2001, www.emedicine.com.
5.Cohen PR, Talpaz M, Kurzrock R. Malignancyassociated Sweet’s syndrome: review of the world
literature. J. Clin Oncol 1988; 6:1887-97.
6.Hulst vd RWM, Tieben LM, Gerritsen JJ, et al.
Het syndroom van Sweet (acute febrile neutrofiele
dermatose. Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:
2701-2704.
7.Kemmett D, Hunter JAA. Sweet’s syndrome: a
clinicopathologic review of twenty-nine cases. J
American Acad Dermatol 1990; 23: 503-507.
8.Cohen PR, Holder WR, Tucker SB, et al. Sweet
Syndrome in patients with solid tumors 1993; 72:
2723-2731.
9.Moschella SL. Neutrophilic dermatoses. Up to
date 2004. www.uptodate.com.
10.Driesch vd P. Sweet’s syndrome (acute febrile
neutrophilic dermatosis). J American Acad
Dermatol 1994; 31: 535-555.
11.Paydas S, Sahin B, Seyrek E, et al. Sweet’s
syndrome associated with G-CSF. Br J
Haematology 1993; 85: 191-192.
12.Reuss-Borst MA, Pawelec G, Saal JG,
et al. Sweet’s syndrome associated with
myelodysplasia: possible role of cytokines in the
pathogenesis of the disease. Br J Haemotology
1993; 84: 356-358.
13.Soppi E, Nousiainen T, Seppa A, et al. Acute
febrile neutrophilic dermatosis (sweet’s syndrome)
in association with meylodysplastic syndromes: a
report of three cases and a review of the literature.
Br J Haematology 1989; 73: 43-47.
14.Wong GAE, Guerin DM, Parslow R. Sweet’s
syndrome and polycythaemia vera. Clin Exp
Dermatology 2000; 25: 296-298.
Figuur 1. Karakteristieke huidefflorescenties van het syndroom van Sweet bij de 65-jarige patiënt.
Geïndureerde erythemateuze plaques en papels op beide onderbenen.
52
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
14 Een man met huidafwijkingen na tropenbezoek.
53
T h e n e wsoort
e ng l a n d loopneus.
j o u r na l o f m e dic i n e
15. Een vrouw met een vreemd
images in clinical medicine
Publicatie in ‘The new England Journal of Medicine. ’ december 2009
Cerebrospinal Fluid Leak
The
A
n e w e ng l a n d j o u r na l
B
of
m e dic i n e
C
images in clinical medicine
Cerebrospinal Fluid Leak
A
B
Theo Diekman, M.D., Ph.D.
Bram Mees, M.D.
Deventer Hospital
Deventer, the Netherlands
Theo Diekman, M.D., Ph.D.
Bram Mees, M.D.
Deventer Hospital
Deventer, the Netherlands
C
A
RETAKE with
1st
50-year-old
postmenopausal
woman
asthma and allergic
Diekman
AUTHOR
ICM
2nd
REGpresented
F FIGURE with
a-c a 6-month history of unilateral
rhinitis
rhinorrhea. When she
3rd
Revised(halo) on her pillow. Rhinorrhea
woke CASE
in theTITLE
mornings, she noticed a stain
EMail
Line
4-C
was precipitated
coughing
and sneezing.
She reported
no headaches, weight change,
SIZE
Enon by ARTIST:
mst
H/T
H/T
39p6forward (e.g., when putting on her
galactorrhea,FILL
or visual disturbance.
When she bent
Combo
shoes), drops of clear fluid
fell from
right nostril (see video). The fluid contained
AUTHOR,
PLEASEher
NOTE:
has been redrawn and type has been reset.
a finding
consistent
with the presence of cerebrospinal fluid (CSF).
β2-transferrin, Figure
Please
check carefully.
Radiography of the sinuses revealed an enlarged sella turcica (Panel A, arrow),
36114
10-1-09
JOB: tomographic
ISSUE: an
and a computed
scan showed
air–fluid (presumably CSF) level in
RETAKE with
1st
50-year-old
postmenopausal
asthma
and allergic
Diekman
AUTHOR
the right
sphenoid
sinus
(Panel
B, arrow).woman
Magnetic
resonance
imaging
revealed a
ICM
2nd
REG
F
a-c
FIGURE
presentedmeasuring
with a 6-month
history
unilateral
rhinorrhea.
When she
pituitaryrhinitis
macroadenoma
17 by 12
mm,of
with
an enlarged
adenohypophysis
3rd
CASE
TITLE
Revised
woke
in the
she noticed a stain
(halo)
on her pillow.
Rhinorrhea
(Panel C,
arrow)
andmornings,
a normal neurohypophysis
(Panel
C, arrowhead),
which
we susEMail
Line
4-C
was
coughing
and
She reported
no headaches,
weight
change,
pectprecipitated
eroded the
posterior
wall
ofsneezing.
the sphenoid
sinus,
to a direct
connection
SIZE leading
Enon by
ARTIST: mst
H/T
H/T
39p6forward
FILL
galactorrhea,
orEndoscopic
visual disturbance.
When
she bent
(e.g., when putting
on her
Combo
with the CSF.
transnasal
transsphenoidal
adenomectomy,
sealing
of
shoes),
fluid
fellabdominal-fat
from
rightgraft,
nostriland
(seedrainage
video). The
fluid
contained
AUTHOR,
PLEASEher
NOTE:
the duradrops
withofanclear
autologous
of the
lumbar
CSF
Figure has been redrawn and type has been reset.
finding Please
consistent
with
the presence
of cerebrospinal
fluid
β
did
not stop thea rhinorrhea.
Acheck
second
transnasal
exploration,
with repair
of (CSF).
a CSF
2-transferrin,
carefully.
of cribrosa,
the sinuses
enlarged sella
(Panel
A, arrow),
leakRadiography
in the lamina
didrevealed
stop theanrhinorrhea.
One turcica
year after
surgery,
she is
36114
10-1-09
JOB:has
ISSUE:
and
a computed
tomographic
showed
an
air–fluid (presumably CSF) level in
doing
well and
no signs ofscan
pituitary
dysfunction.
Copyright
© 2009
Massachusettssinus
Medical Society
the right
sphenoid
(Panel B, arrow). Magnetic resonance imaging revealed a
pituitary macroadenoma measuring 17 by 12 mm, with an enlarged adenohypophysis
(Panel C, arrow) and a normal neurohypophysis (Panel C, arrowhead), which we suspect eroded the posterior wall of the sphenoid sinus, leading to a direct connection
with the CSF. Endoscopic transnasal transsphenoidal adenomectomy, sealing of
the dura with an autologous abdominal-fat graft, and drainage of the lumbar CSF
did not stop the rhinorrhea. A second transnasal exploration, with repair of a CSF
leak in the lamina cribrosa, did stop the rhinorrhea. One year after surgery, she is
doing well and has no signs of pituitary dysfunction.
A
Video
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMicm0708178
Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society
e26
n engl j med 361;14
nejm.org
october 1, 2009
Downloaded from www.nejm.org by DR M J. DIEKMAN MD PHD on December 29, 2009 .
Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
54
e26
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
n engl j med 361;14
nejm.org
october 1, 2009
15. Een vrouw met een vreemd soort loopneus.
55
16 Een vrouw met pijnlijke bovenbenen.
Ectopische calcificatie na Talwin injecties
M.J.M. Diekman
kinderjaren door op Curaçao en verhuisde later
naar het zonnige Aruba waar zij lange tijd woonde.
De laatste 19 jaar is zij in Nederland woonachtig.
Zij is gehuwd geweest met een apotheker en is
sinds 9 jaar weduwe.
Introductie
Ectopische calcificatie met neerslag van
calciumfosfaat komt onder andere voor bij
hyperparathyreodie wanneer door bijkomende
nierinsufficiëntie het calcium x fosfaat product wordt
overschreden. Maar ook littekens kunnen secundair
verkalken. De volgende ziektegeschiedenis
illustreert hiervan een bijzondere variant.
De laatste jaren heeft zij in wisselende mate last
van pijn aan de bovenbenen waarvoor zonodig
paracetamolgebruik. Zij ontdekte een kleine
huidafwijking aan de rechter heup welke door de
chirurg werd verwijderd. Pathologisch anatomisch
onderzoek van het excisiebiopt toonde in de
dermis calcificatie.
Casus
Patiënte, een 78-jarige vrouw, geboren in Carácas
(Venezuela) uit Hollandse ouders, bracht haar
Zij geeft aan vroeger meerdere injecties in de benen
te hebben gehad. In de periode 1954-1964 was zij
vijf maal zwanger. Telkens werd zij geplaagd door
“hyperemesis gravidarum” welke vrijwel de gehele
zwangerschap aanhield. De wijkzuster gaf haar
indertijd 3 à 4 multivitamine-injecties in de benen
per dag gedurende alle zwangerschappen.
In 1967 was er een periode van ernstige hoofdpijn
waarbij de verdenking rees op een intracraniëel
proces. Aanvullend onderzoek waaronder
pneumencephalografie vond plaats in Curaçao en
Europa, (o.a. Wenen en Leiden). Uiteindelijk bleek
er geen proces aanwezig en namen de klachten
af. Wel kreeg zij in deze periode multiple injecties
toegediend in de benen met morfinepreparaten
onder meer met Talwin ®, een combinatie van
pentazocine en naloxon.
De verdere voorgeschiedenis vermeldt 19 jaar
geleden een periode van Südeckse dystrofie van
de linkerhand na een hondebeet. Voorts status na
appendectomie en tonsillectomie.
Laboratorium onderzoek toont geen verhoogde
ontstekingsparameters, een normale nierfunctie
en normale waarden voor calcium en fosfaat bij
een lichte vitamine D deficiëntie met secundaire
hyperparathyreodie.
Natrium 142 mmol/l
gamma GT 31 U/l
CRP 3 mg/l
Kalium 4.4 mmol/l
alkalisch fosfatase 70 U/l 25 OH Vitamine D 19 nmol/l
ASAT 47 U/l
albumine 40 g/l
Leukocyten 12.3/nl
Fosfaat 0.85 mmol/l
ALAT 17 U/l
Kreatinine 47 umol/l
Ureum 4.7 mmol/l
Glucose 5.5 mmol/l
Thrombocyten 296/nl Urine: Dipstick : PH 6.0, albumine, glucose en
ketonen, leukocyten negatief. Sediment gb
24-uurs urine: 24 uurs volume 1.35 l, eiwit 0.14
g/24h, natrium 113 mmol/24h, kreatinine 8.2
mmol/24h, calcium 2.8 mmol/24h, fosfaat exc
22.4 mmol/24h, Mic.Alb excr 45 mg/24h.
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Bij onderzoek bedraagt het gewicht 87 kg bij een
lengte van 1.54 m, BMI 36.6. Bloeddruk 180/90
mmHg. Pols 70/min. RR. CVD niet verhoogd. De
hoofdhuid toont actinische keratose, de huid aan
de bovenbenen is rimpelig met intrekkingen waarbij
de huid in de onderhuid zeer vast aanvoelt. Bij
verder oriënterend onderzoek geen afwijkingen.
BSE 5 mm/uur
Hemoglobine 9.9 mmol/l Calcium 2.37 mmol/l
56
Als medicatie gebruikt zij in verband met nervositas
diazepam 3 dd 5 mg en paroxetine 20 mg.
Daarnaast tegen hypertensie atenolol 50 mg en
felodipine 5 mg. Voorts inhalaties met fluticason 50
ug gelet op een chronische sinusitis bij roken.
TSH 1.2 mU/l
parathormoon 9.0 pmol/l
ANA negatief
RFaCCP 1.9 U/ml
Radiologie
Thorax: Ontrolde aorta met ter hoogte van de
aortaboog een dubbelcontour. Dit is niet geheel
duidelijk. Mogelijk dubbelcontour ten gevolge van
ontrolling. Mogelijk toch mediastinale pathologie.
De hili zijn verder normaal. Het cor is qua grootte
binnen de norm. Longvaattekening doet COPD
vermoeden.
16. Een vrouw met pijnlijke bovenbenen.
57
uitgebreide calcificaties, zoals in de literatuur
beschreven. De overige ossale structuren zijn intact.
Verder in de weke delen geen bijzonderheden.
Opvallend weinig vaatverkalkingen.
Botdensitometrie LWK en heupen:
De T-score voor de regio L2 - L4 is -1,5 en Zscore van -0,4. De gemiddelde T-score voor de
heupen bedraagt -0,6 en Z-score 0,9 SD.
Histologie: Microscopie : Doorsneden door een
huidstukje bekleed met een normaal brede,
regelmatig uitrijpende, aan het oppervlak basket
weave verhoornende epidermis. In de dermis
heeft op uitgebreide schaal calcium depositie
plaatsgevonden in vrij celarm bindweefsel met
histiocyten, soms van het meerkernige type. Er zijn
geen atypische of maligne kenmerken. Conclusie
: Huidexcisie rechter heup met calcinosis cutis,
geen maligniteit.
Conclusie: Dubbelcontour ter hoogte van de
aortaboog. Waarschijnlijk ten gevolge van
ontrolling. Eventuele mediastinale pathologie op dit
niveau niet uit te sluiten. Verder COPD-beeld.
ECG: sinusritme met een frequentie van 64/min.
Normale geleiding en repolarisatie. Geen tekenen
van linker ventrikelhypertrofie.
Radiologie
Bekken/heup:
Patiënt bekend met calcinosis cutis. Inderdaad in
het beloop van de tensor fascia lata beiderzijds
58
Conclusie: 1. calcinosis cutis als late huidreactie
na multiple pentazocine-injecties. 2. verdenking
op TSH receptor mutatie waardoor recidiverende
hyperemesis gravidarum. 3. Vitamine D deficiëntie
bij onvoldoende zonlicht expositie.
Discussie
Bij patiënte blijkt sprake van een huidreactie na de
pentazocine-injecties. Dit is in de literatuur rond
1970 bij meerdere mensen beschreven. Mogelijk
is de huid vooraf extra kwetsbaar geweest
(“geprimed”) door de vele vitamine-injecties tijdens
de voorgaande zwangerschappen. Pentazocine
is een synthetisch opiaat dat wordt gebruikt bij
de behandeling van milde tot matig ernstige pijn.
Pentazocine is in de handel onder verschillende
merknamen zoals Talwin® (met naloxon) and
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Talacen® (met paracetamol) Het is van belang
dat deze stof uit twee verschillende enantiomeren
bestaat (+) pentazocine and (-) pentazocine: (-)
pentazocine is een kappa-opioid receptor agonist,
terwijl (+) pentazocine dat niet is maar selectiviteit
heeft voor binding aan de sigma receptor.
In de ziektegeschiedenis valt het op dat de
hyperemesis gravidarum bij iedere nieuwe
zwangerschap opnieuw optreed. Er bestaat een
TSH-receptor variant (mutatie: substitution of
guanine for adenine at codon 183 in exon 7 in one
allele of the thyrotropin-receptor gene, resulting in
the replacement of a lysine residue with an arginine
(K183R) at position 183 of the receptor, which is in
the middle of its extracellular N-terminal domain)
die een toegenomen affiniteit heeft voor humaan
chorio gonadotrofine (hCG). Bij DNA analyse kon
deze variant bij patiënte evenwel niet worden
aangetoond.
de combinatie pentazocine / tripelennamine de
straatnaam “TS en blues”. Toen het gebruik van
deze drug combinatie ook bekend werd in kringen
van gezondheidsprofessionals en bij de narcotica
politie werd aan pentazocine tabletten de antidrug
naloxon toegevoegd waarna het misbruik van
pentazocine sterk afnam. Volgens ingewijden is
het misbruik van “TS en blues” begonnen onder
medici en verplegend personeel in het midwesten
van de USA. De laatste rage is het combineren van
pentazocine met methylphenidate (Ritalin®).
Referenties
Schlicher JE, Zuchlke RL, Lynch PJ. Local changes
at the site of pentazocine injection. Arch Dermatol
1971;104:90-91
Patrice Rodien et al. Familial Gestational
Hyperthyroidism Caused by a Mutant Thyrotropin
Receptor Hypersensitive to Human Chorionic
Gonadotropin. NEJM 1998;339: 1823-26
Voorts is er een vitamine D deficiëntie door
onvoldoende zonlicht expositie. Patiënte mijdt nu
de zon gelet op de actinische keratose na haar
verblijf in de tropen. Zij neemt thans dagelijks
colecalciferol 400 E in combinatie met 1250 mg
calciumcarbonaat.
Wetenswaardigheid
Rond 1980 ontdekten mensen die recreatief drugs
gebruikten dat pentazocine in combinatie met
het antihistaminicum tripelennamine (in de handel
onder de naam Pyribenzamine®) een gevoel van
euforie teweegbracht net als bij het gebruik van
heroïne. De combinatie werd wel gebruikt door
verslaafden indien heroïne niet beschikbaar voor
hen was. Aangezien tabletten tripelennamine
een kenmerkende blauwe kleur hebben kreeg
16. Een vrouw met pijnlijke bovenbenen.
59
17. Een vrouw met een afwijkend Lipidenspectrum.
Hoofdstuk 17
Een vrouw met een afwijkend lipidenspectrum.
Teveel en te weinig vet.
H. Monajemi, J.J.P. Kastelein, M.J.M. Diekman
Patiënte, een 42-jarige vrouw, is verwezen in
verband met eruptieve xanthomen aan de armen
bij een sterk verhoogd plasma triglyceriden (TG)
concentratie van 95 mmol/L. Ze is werkzaam als
manager bij een callcenter en sinds 2002 bekend
met diabetes mellitus en overgewicht. Zij houdt
geen speciaal dieet en haar man is werkzaam als
chef-kok. Diabetes mellitus komt voor in de familie
bij vader, moeder en twee zussen.
De medicamenteuze behandeling bestaat uit
metformine 2 dd 1000 mg en tolbutamide 2 dd 500
mg. In verband met een bijkomende hypertensie
gebruikt zij het combinatiepreparaat losartan 50
mg / hydrochloorthiazide 12.5 mg en metoprolol
retard 200 mg. Van belang is dat patiënte rookt.
Bij de tractus anamnese komt naar voren dat ze
een regelmatige menstruatiepatroon heeft.
Lichamelijk onderzoek
Een obese vrouw met een lengte van 1.82 m en
gewicht van 103 kg (BMI 31 kg/m2). De bloeddruk
is 160/100 mmHg, pols 70/min. r.a. CVD niet
verhoogd. Geen pathologische lymfomen of
struma. Aan hart, longen en buik geen afwijkingen.
Oriënterend neurologisch onderzoek leverde
ook geen bijzonderheden op. Opvallend zijn de
afwijkingen op haar extremiteiten; namelijk eruptieve
xanthomen op de armen rond de elleboog en ook
enkele laesies op de knieën. Verder heeft zij een
abnormale subcutane vetverdeling. Hoewel zij
duidelijk overgewicht heeft, heeft ze bij inspectie
relatief dunne extremiteiten met weinig subcutane
vet. Echter op de romp en schouders heeft zij
juist veel subcutaan vet wat goed kan passen bij
lipodystrofie. Er is geen acanthosis nigricans.
Aanvullend onderzoek
BSE 42 mm/h
natrium 134 mmol/l Alk Fosf 52 U/l glucose 8.1 mmol/l
cholesterol 18.1 mmol/l
hemoglobine 7.8 mmol/l kalium 3.7 mmol/lγ-GT 29 U/l
C-peptide 1.52 nmol/l HDL cholesterol 3.1 mmol/l
leucocyten 7.0 /nl
kreatinine 86 µmol/l ASAT 44 U/l HbA1 7.8 %
trombocyen 362 /nl
ureum 5.2 mmol/l
calcium 2.67 mmol/l
Albumine 35 g/l
ALAT 46 U/l
TSH 1.4 mU/l
CRP 10 mg/l
apo lipoproteine E fenotype E3/E3
60
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
triglyceride 51.2 mmol/l
Urine: PH 5.0, Albumine +++, glucose negatief,
ketonen negatief, sediment hyaline cylinders +,
korrel cylinders ++.
24 uurs urine volume 4.25 l, eiwit 0.60 g/24h,
natrium 315 mmol/24h, kreatinine 14.5 mmol/24h,
albumine 378 mg/24h.
X-thorax: normaal thoraxbeeld.
ECG: sinusritme met normale geleiding en
repolarisatie.
Consult oogarts: geen diabetische retinopathie
wel arteriële vernauwing passend bij een
hypertensie fundus graad I tot II.
Bespreking: al met al is er sprake van een obese
vrouw met type 2 diabetes en extreme insuline
resistentie met de daarbij behorende dyslipidemie.
Er is een ernstige hypertriglyceridemie. Enerzijds is
de secretie van triglyceridenrijke deeltjes door de
lever in de vorm van VLDL verhoogd. Anderzijds
is de klaring van triglyceridenrijke lipoproteine
partikels afgenomen door verminderde activatie
van het lipoproteine lipase (LPL). Triglyceridenrijke
partikels uit het dieet (chylomicronen) worden
eveneens afgebroken door LPL. Hierdoor
competeren de chylomicronen met de VLDL
partikels. De behandeling op korte termijn bestaat
uit een sterk vetarm dieet zodat er een afname
ontstaat van de chylomicronen. Het lichaam
heeft dan de kans de VLDL partikeltjes te klaren.
Op langere termijn dient het insulineresistentie
probleem te worden aangepakt. Van eminent
belang is dat patiënte komt tot gewichtsreductie
en dagelijks voldoende lichaamsbeweging neemt
om de insulineresistentie te verminderen. Deze
principes werden met patiënte doorgenomen en
ze werd verwezen naar de diëtiste. Gezien de
hoge bloeddruk en de albuminurie is tevens een
natriumbeperkt dieet aangewezen zeker gelet op
de hoge natriumexcretie in de 24 uurs urine.
Bij opvolging daalt het triglyceridengehalte fraai
naar 8 mmol/l maar door onvoldoende blijvende
dieetmaatregelen stijgt het later opnieuw naar 19
mmol/l. Daarom is medicamenteuze behandeling
met gemfibrozil, een PPAR alfa agonist gestart. Drie
maanden nadien blijkt patiënte vrij gemakkelijk 12
kg in gewicht te zijn afgenomen en zijn er klachten
over duizeligheid, toegenomen dorst en vaginale
afscheiding. Zij wijt de klachten aan het gebruik van
gemfibrozil. Bij controle blijkt de diabetes mellitus
sterk ontregeld en is er sprake van een forse
hyperglykemie met waarden rond de 23 mmol/l en
is het HbA1c verdubbeld van 7 naar 14%. Gelet op
deze bevindingen wordt insulinetherapie gestart
en de gemfibrozil gestaakt. In hoeverre de gestarte
gemfibrozil-therapie verantwoordelijk kan worden
gesteld voor de hyperglykemische ontregeling, is
niet duidelijk. In ieder geval is het klinische beloop
opvallend en onverwacht. Eerder zou men een
verbetering van de glucoseregulatie verwachten
indien er sprake is van enig PPAR gamma-effect
van de PPAR alfa agonist gemfibrozil. Verder
genetisch onderzoek brengt echter geen PPAR
alfa of PPAR gamma mutatie aan het licht.
Gezien het afwijkende beloop en het extreme
fenotype bij deze patiënte hebben is de casus
verder onder de loep genomen. Zij heeft een
aantal opvallende karakteristieken namelijk; 1)
type 2 diabetes op relatief jonge leeftijd met snelle
progressie naar insuline afhankelijkheid, 2) extreme
hypertriglyceridemie 3) tekenen van abnormale
subcutane vetverdeling. All deze kenmerken
17. Een vrouw met een afwijkend Lipidenspectrum.
61
18. Een vrouw met nieuw ontstane diabetes mellitus.
Publicatie in ‘Ned Tijdschr Geneeskd. ’ december 2008
passen heel goed bij de diagnose lipodystrofie.
Bij de familie van de patiënte komt diabetes voor
en een van haar zussen zou ook dunne armen en
benen hebben. Dit pleit voor een familiare partiële
lipodystrofie (FPLD). Er zijn drie types van FPLD
beschreven waarbij het genetisch defect bij type
2 en 3 is ontrafeld. FPLD2 patiënten hebben een
mutatie in het LMNA gen terwijl bij FPLD3 patiënten
het PPAR gamma gen afwijkend is. Er is vooralsnog
geen genetisch oorzaak voor FPLD1 patiënten
gevonden. We hebben bij de bovengenoemde
patiënte aanvullend diagnostiek ingezet. MRI van
haar schouders, romp en extremiteiten liet zien
dat er inderdaad in verhouding veel vet aanwezig
is in haar schouders en romp vergleken bij de
extremiteiten. Genetisch onderzoek naar PPAR
gamma en LMNA liet geen afwijkingen zien.
Hierdoor kunnen we FPLD2 en FPLD3 uitsluiten,
waardoor de diagnose FPLD1 waarschijnlijker
wordt. Indien er in de toekomst meer duidelijk
komt over de genetische oorzaak van FPLD1,
zullen we daar zeker verder onderzoek naar doen.
Klinische problemen
Een patiënte met kortademigheid, krachtverlies in beide benen en de novo
diabetes mellitus
m.m.rietbergen en m.j.m.diekman
Dames en heren,
In het Deventer Ziekenhuis zijn de afgelopen vijf jaar 478 patiënten met een
longcarcinoom behandeld, waarvan 79
met een kleincellig longcarcinoom
(‘small cell lung cancer’, SCLC). Bij
vijf SCLC-patiënten was sprake van
ectopische productie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) als paraneoplastisch* verschijnsel. Deze patiënten hadden metabole alkalose, ernstige hypokaliëmie (met spierzwakte)
en hyperglykemie, en overleden allen
binnen een maand na het stellen van
de diagnose. In dit artikel zal worden
ingegaan op het ectopische-ACTHsyndroom, in het bijzonder bij patiënten met SCLC.
Conclusie: type 2 diabetes mellitus bij
overgewicht met extreme insulineresistentie en
ernstige hypertriglyceridemie waarbij eruptieve
xantomen bij mogelijk type 1 familiare partiële
lipodystrofie gecompliceerd door nefropathie met
macro-albuminurie bij goede klaring.
Figuren 1- 4: Transversale MRI doorsneden laag
door het bekken, en op drie niveaus door de boven
benen; opvallende afname in de hoeveelheid
vet van proximaal naar perifeer passend bij
lipodystrofie.
casuïstiek
Een 55-jarige vrouw met een blanco
voorgeschiedenis wordt door de huisarts naar de spoedeisende hulp verwezen in verband met sinds twee dagen
toenemend krachtverlies in beide benen. Daarnaast heeft zij al twee weken
last van dyspneu (ook in rust). De patiënte hoest roze sputum op en haar
stem is hees. Zij rookt al 38 jaar lang
twintig sigaretten per dag. Een week
geleden bezocht zij de huisarts in verband met haar luchtwegklachten. Op
verdenking van een luchtweginfectie
werd een behandeling ingesteld met
fluticasoninhalaties en doxycycline
(tweemaal daags 100 mg). Daarnaast
werd door de huisarts hypertensie en
hyperglykemie vastgesteld. Ter behandeling van de hypertensie werd metoprolol (eenmaal daags 100 mg) voorgeschreven. Verder gebruikt mevrouw
geen medicatie.
Deventer Ziekenhuis, Postbus 5001, 7400 GC
Deventer.
Afd. Interne geneeskunde: mw.M.M.Rietbergen, zesdejaars geneeskundestudent;
hr.dr.M.J.M.Diekman, internist.
Correspondentie: mw.M.M.Rietbergen, Van
Zuylen van Nijeveltstraat 88, 2242 AS Wassenaar ([email protected]).
a
b
L
L
figuur 1. (a) CT-beeld van de thorax ter hoogte van de carina. Ventraal hiervan is
massale lymfadenopathie zichtbaar en beiderzijds is sprake van gering pleuravocht.
(b) CT-beeld van het abdomen ter hoogte van de lever, waarop uitgebreide levermetastasering zichtbaar is.
Bij lichamelijk onderzoek wordt een
zwaarlijvige vrouw gezien (BMI: 29 kg/
m2) met een bloeddruk van 220/105
mmHg, een pols van 100 slagen per minuut, een ademfrequentie van 22
ademhalingen per minuut en een temperatuur van 36,4 ˚C. Er is sprake van
gedempte percussie basaal over de linker long met verminderd ademgeruis.
De benen tonen fors pitting oedeem*
en de patiënte kan er nauwelijks op
staan. De achilles- en kniepeesreflexen
zijn beiderzijds zwak. Verder valt een
gegeneraliseerde hyperpigmentatie van
de huid op.
Laboratoriumonderzoek toont de
volgende uitslagen (referentiewaarden
tussen haakjes): leukocyten 16·109/l
(4-10·109/l), trombocyten 127·109/l
(150-400·109/l), kalium 2,5 mmol/l (3,55,0 mmol/l), chloor 88 mmol/l (97-107
mmol/l), alkalische fosfatase (AF) 256
U/l (40-120 U/l), γ-glutamyltransferase
(γGT) 1853 U/l (< 35 U/l), aspartaataminotransferase (ASAT) 57 U/l (< 40
U/l), alanineaminotransferase (ALAT)
84 U/l (< 45 U/l), lactaatdehydrogenase
(LDH) 612 U/l (< 250 U/l) en bloedglucose 18,3 mmol/l (4,0-6,1 mmol/l).
Het totaalbilirubine bedraagt 39 µmol/l
(< 17 µmol/l), waarvan 15 µmol/l geconjugeerd bilirubine (< 5 µmol/l). De
arteriële bloedgaswaarden zijn als
volgt: pH 7,57 (7,35-7,45), O2-saturatie
90% (95-100%), pO2 5,4 kPa (9,5-13,5
kPa), pCO2 7,1 kPa (4,2-6,2 kPa), bicarbonaat 37 mmol/l (20-28 mmol/l),
basenexces 13,1 mmol/l (-3 tot 3 mmol/l)
en lactaat 2,2 mmol/l (0,5-2,2 mmol/l).
De urine bevat hoge concentraties glucose en ketonen, en de kaliumconcentratie bedraagt 32 mmol/l (< 20 mmol/l).
Samenvattend zijn de belangrijkste bevindingen bij laboratoriumonderzoek
een hypokaliëmie met een hypochloremische metabole alkalose, hypoxemie,
hyperglykemie en cholestatische leverenzymstoornissen.
In verband met de kans op ritmestoornissen ten gevolge van de hypokaliëmie wordt een elektrocardiogram
(ecg) gemaakt, waarop een sinusritme
zonder geleidings- of repolarisatiestoornissen zichtbaar is.
Een conventionele thoraxfoto toont
een verbreed mediastinum en een nietafgrensbaar linker diafragma. Een aanvullende CT-scan toont een beeld verdacht voor een primair longcarcinoom
met uitbreiding in het mediastinum,
massale mediastinale lymfadenopathie
en uitgebreide metastasering in de lever (figuur 1).
Bronchoscopie laat geen endobronchiale afwijkingen zien, maar wel stilstand van de linker stemband (een teken van compressie van de linker N. laryngeus recurrens). Er wordt een bron-
Ned Tijdschr Geneeskd Stud. 2008 december;11(4)
62
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
18. Een vrouw met nieuw ontstane diabetes mellitus.
65
63
choalveolaire lavage* verricht en transbronchiaal wordt een punctie genomen
uit een subcarinale lymfeklier, waarop
de diagnose SCLC wordt gesteld.
Het klinische beeld van de patiënte
past bij het cushingsyndroom, wat
waarschijnlijk wordt veroorzaakt door
ectopische ACTH-productie door de
longtumor. Dit wordt onderschreven
door verhoogde serumconcentraties
ACTH (24,2 pmol/l, referentiewaarde:
1,5-10 pmol/l) en cortisol (2,4 µmol/l,
referentiewaarde: 0,2-0,7 µmol/l). Chemotherapie wordt gepland en symptomatische therapie wordt gestart met
zuurstof, kaliumchloride (200 mmol/
dag, intraveneus), de competitieve
aldosteronreceptorantagonist spironolacton (tweemaal daags 100 mg,
oraal) en insuline in een flexibel bolusbasaalschema. Na enkele dagen normaliseert de kaliumconcentratie in het
serum, halveert de kaliumbehoefte en
verdwijnt het krachtverlies in de benen. Een week na opname overlijdt de
patiënte plots onder het beeld van een
ruiterembolie*. Obductie wordt niet
toegestaan.
het ectopisch-acth-syndroom
Ectopische ACTH-productie is bij diverse benigne en maligne tumoren beschreven. Het wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door neuro-endocriene tumoren van de long (SCLC en
bronchopulmonaal carcinoïd), het pancreas of de thymus.1 2 Deze neuro-endocriene tumoren ontstaan uit neuroendocriene kulchitskycellen, ook wel
‘amine precursor uptake and decarboxylation’-cellen (APUD-cellen) genoemd, die in de betreffende weefsels
aanwezig zijn. Deze cellen kunnen het
prohormoon pro-opiomelanocortine
(POMC) produceren.3 POMC is een
precursoreiwit, waarvan onder andere
ACTH en melanocytstimulerend hormoon (MSH) kunnen worden afgesplitst.4 De functie van ACTH- en
MSH-productie in weefsels anders dan
de hypofyse is nog onduidelijk, maar
mogelijk hebben deze hormonen een
paracriene of autocriene functie.5 6 De
hoeveelheid POMC in niet-hypofysaire weefsels is normaliter echter zo laag
dat het maar weinig bijdraagt aan de
plasmaconcentratie. Sommige tumoren produceren echter een disproportioneel grote hoeveelheid POMC, waardoor de concentratie ACTH (evenals
MSH) toeneemt en het ectopischACTH-syndroom kan ontstaan.7
Normaliter wordt ACTH in de hy66
64
tabel. Niet-iatrogene oorzaken van het cushingsyndroom. (Bronnen: Romijn JA, Smit JWA,
Papapoulos SE. Endocrinologie. In: Meer J van der, Stehouwer CDA, redacteuren. Interne geneeskunde. 13e dr. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2005. p.700 en www.utdol.com.)
voorkomen
ACTHafhankelijk
hypofysaire ACTHbron
ectopische ACTHproductie
ectopische CRHproductie
ACTHonafhankelijk
bijnieradenoom
bijniercarcinoom
bijnierhyperplasie
figuur 2. Schematische weergave van de regulatie van de cortisolproductie. CRH
wordt uitgescheiden door de hypothalamus, onder andere onder invloed van stress,
en stimuleert de adenohypofyse (hypofysevoorkwab) tot uitscheiding van ACTH. Dit
hormoon stimuleert de bijnier tot de productie van cortisol. Cortisol verzorgt negatieve terugkoppeling op zowel de hypothalamus (verminderde secretie van CRH) als
de hypofyse (verminderde secretie van ACTH).
pofysevoorkwab geproduceerd onder
invloed van het ‘corticotropin-releasing hormone’ (CRH) uit de hypothalamus. ACTH stimuleert de synthese
van glucocorticoïden (cortisol) in de
bijnier (figuur 2). De bijnier is opgedeeld in een schorsgedeelte dat steroidhormonen produceert en een merggedeelte dat (nor)adrenaline produceert (figuur 3). De bijnierschors bestaat uit de zona glomerulosa, de zona
fasciculata en de zona reticularis. Onder invloed van ACTH vindt in de zona fasciculata cortisolproductie plaats.
Factoren als stress, dag-nachtritme en
negatieve terugkoppeling (door cortisol) reguleren de hypofysaire afgifte
van ACTH. Ectopische ACTH-productie zorgt voor een ongeremde cortisolproductie door de bijnierschors,
waardoor het cushingsyndroom kan
ontstaan.
incidentie
Ectopische ACTH-productie door tumoren is verantwoordelijk voor ongeveer 12% van alle gevallen van het
cushingsyndroom en is daarmee, na de
ziekte van Cushing*, de meest voorko-
mende oorzaak van dit syndroom
(tabel).8 Men veronderstelt dat het cushingsyndroom vaak iatrogeen van
aard is, door medicamenteuze behandeling met glucocorticoïden. Het is
echter niet bekend hoeveel procent
van de gevallen door deze behandeling
wordt veroorzaakt. De exacte incidentie van het cushingsyndroom is dan
ook onbekend. In ongeveer de helft
van de gevallen waarbij sprake is van
tumorgerelateerde ectopische ACTHproductie is sprake van SCLC.1 Tussen
de 1% en 4,5% van de patiënten met
SCLC ontwikkelt het ectopischACTH-syndroom.1
klinisch beeld
De presentatie van het klassieke
cushingsyndroom verschilt van die
van hypercortisolisme door ectopische
ACTH-productie. De belangrijkste verschijnselen van het klassieke cushingsyndroom zijn het gevolg van chronisch hypercortisolisme.1 Opvallend is
een herverdeling van het lichaamsvet,
wat zich uit in centrale adipositas, een
buffalo hump* en een vollemaansgezicht*. Daarnaast ontstaan osteoporo-
Ned Tijdschr Geneeskd Stud. 2008 december;11(4)
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
ziekte van Cushing
68%
kleincellig longcarcinoom
carcinoïd van bronchus,
thymus, darm, pancreas,
ovarium
medullair schildkliercarcinoom
feochromocytoom
carcinoïd
12%
vaak alleen overproductie
van cortisol
vaak overproductie van
cortisol en androgenen
micronodulair
macronodulair
se en huid- en spieratrofie door het
katabole effect van cortisol. Andere
karakteristieke verschijnselen bij het
cushingsyndroom zijn hypertensie
(cortisol verhoogt de vaatweerstand en
veroorzaakt natrium- en vochtretentie)
en hyperglykemie (cortisol stimuleert
de gluconeogenese en onderdrukt het
vrijkomen van insuline). Daarnaast
remt cortisol de synthese van vrijwel
alle cytokines en onderdrukt daarmee
ontstekingsreacties. Ook is bij patiënten met het cushingsyndroom de kans
op trombo-embolieën en tromboflebitis verhoogd.9-11
Bij het ectopisch-ACTH-syndroom
ontwikkelt het hypercortisolisme zich
sneller en heviger, waardoor metabole
afwijkingen domineren: metabole alkalose, hypokaliëmie en hyperglykemie.
Bij de meeste patiënten zijn gewichtverlies, oedeem, hypertensie en hyperpigmentatie (door het MSH) aanwezig.12 Hypokaliëmie en metabole alkalose ontstaan doordat cortisol niet
alleen de glucocorticoïdreceptor, maar
ook de mineralocorticoïdreceptor kan
binden. Normaliter wordt onbedoelde
activatie van de mineralocorticoïdreceptor in de nieren tegengegaan door
plaatselijke omzetting van cortisol naar
het inactieve cortison door 11βhydroxysteroïddehydrogenase.13 Bij patiënten met ectopische ACTH-productie overstijgt de aanmaak van cortisol
de inactivatie, waardoor cortisol de
kans krijgt de mineralocorticoïdreceptor te activeren.14 Dit stimuleert de reabsorptie van natriumionen uit de distale tubulus en de verzamelbuizen, en
de secretie van kalium en waterstofio-
< 1%
10%
8%
< 2%
nen, waardoor hypokaliëmie en metabole alkalose optreden. De ernst van
de hypokaliëmie is direct gerelateerd
aan de serumcortisolspiegel.8
behandeling
Bij tumorgerelateerde ectopische
ACTH-productie wordt getracht de
tumor die verantwoordelijk is voor de
excessieve ACTH-productie zo radicaal mogelijk chirurgisch te verwijderen. Indien dit niet mogelijk is, kan afhankelijk van de prognose chirurgische of medicamenteuze verlaging van
de cortisolspiegel worden nagestreefd.
Chirurgisch kan dit worden bewerkstelligd door een adrenalectomie (verwijdering van de bijnier), medicamen-
zzona
ona glomerulosa
g
teus door ketoconazol of metyrapon
toe te dienen op geleide van het klinische beeld en de cortisolspiegel. Deze
middelen remmen 11β-hydroxylase,
een enzym dat in de bijnier zorgt voor
de omzetting van deoxycortisol naar
cortisol. Deze medicamenten kunnen
echter bijwerkingen veroorzaken,
waaronder levertoxiciteit (door ketoconazol) en misselijkheid (door
metyrapon).15 Een andere optie is het
geven van mifepriston, een glucocorticoïd- en progesteronreceptorantagonist.16 Voor mifepriston geldt dat er
nog geen goede effectparameter bekend is om de juiste dosering te kiezen,
zodat het gevaar van cortisoldeficiëntie dreigt.
prognose
SCLC-patiënten bij wie sprake is van
ectopische ACTH-productie hebben
een gemiddelde overleving van één tot
twee maanden na het stellen van de diagnose.12 16 Deze slechte prognose lijkt
grotendeels te kunnen worden verklaard doordat deze patiënten zich –
wegens het ontbreken van (specifieke)
symptomen – vaak laat presenteren
met een uitgebreid stadium van de maligniteit (‘extensive disease’, uitbreiding van de tumor buiten de aangedane hemithorax en de homolaterale supraclaviculaire klieren). Daarnaast is
er sprake van een ernstige metabole
ontregeling door de ectopische ACTHproductie, waardoor de kans op infecties, hypokaliëmie en trombo-embolieen is verhoogd. Ter vergelijking: de
mediane overleving van SCLC-patiën-
aldosteron
zona fasciculata
cortisol
zona reticularis
androgenen
medulla (merg)
catecholamines
figuur 3. Anatomie van de bijnier. Onder invloed van ACTH vindt in de zona fasciculata productie van cortisol plaats.
Ned Tijdschr Geneeskd Stud. 2008 december;11(4)
18. Een vrouw met nieuw ontstane diabetes mellitus.
67
65
19. Een man met bolle buik: over oude en nieuwe beeldvormende technieken.
9
Verklarende woordenlijst
bronchoalveolaire lavage
buffalo hump
paraneoplastisch
pitting oedeem
ruiterembolie
vollemaansgezicht
ziekte van Cushing
bronchoscopische spoeling van de perifere luchtwegen en
het longparenchym, voor immunologische analyse van
de verkregen cellen en het supernatant
vetophoping in het dorsocervicale gebied, ook bisonnek
genoemd
samenhangend met een neoplasma
oedeem waarin een putje kan worden gedrukt dat na
opheffing van de druk niet meteen vervlakt
afsluiting van de beide takken van de A. pulmonalis door
een embolus
een rood en gezwollen gelaat
hypercortisolisme ten gevolge van een verhoogde
ACTH-productie door de hypofysevoorkwab
10
11
12
ten met ‘extensive disease’ zonder
ACTH-productie bedraagt acht tot
dertien maanden.17
Dames en heren, een patiënt die zich
presenteert met een ACTH-producerend kleincellig longcarcinoom heeft
een slechte prognose. Dit komt door
het veelal vergevorderde stadium
waarin de ziekte zich bevindt en door
de ernstige metabole ontregeling die
optreedt bij het ectopisch-ACTH-syndroom. Bij een patiënt met acuut ontstane metabole alkalose, hypokaliëmie
met spierzwakte en hyperglykemie
moet daarom worden gedacht aan hypercortisolisme veroorzaakt door ectopische ACTH-productie. Bij deze patiënten is het van belang de ACTH- en
cortisolspiegels te bepalen.
1
2
literatuur
Orth DN. Ectopic hormone production. In:
Felig P, Baxter JD, Broadus AE, Frohman
LA, editors. Endocrinology and metabolism. 2nd ed. New York: McGraw-Hill; 1987.
p.1692.
Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, Mullen N,
Wesley RA, Nieman LK. Cushing’s syn-
3
4
5
6
7
8
drome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years’ experience at the National
Institutes of Health. J Clin Endocrinol
Metab. 2005;90:4955-62.
Smith AI, Funder JW. Proopiomelanocortin
processing in the pituitary, central nervous
system, and peripheral tissues. Endocr Rev.
1988;9:159-79.
Whitfeld PL, Seeburg PH, Shine J. The
human pro-opiomelanocortin gene: organization, sequence, and interspersion with
repetitive DNA. DNA. 1982;1:133-43.
Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson
KR, Mountjoy KG, Cone RD. Mapping of
the ACTH, MSH, and neural (MC3 and
MC4) melanocortin receptors in the mouse
and human. Mamm Genome. 1994;5:503-8.
Fathi Z, Iben LG, Parker EM. Cloning,
expression, and tissue distribution of a fifth
melanocortin receptor subtype. Neurochem
Res. 1995;20:107-13.
Raffin-Sanson ML, Massias JF, Dumont C,
Raux-Demay MC, Proeschel MF, Luton
JP, et al. High plasma proopiomelanocortin
in aggressive adrenocorticotropin-secreting
tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:
4272-7.
Konstantinidis A, Elisaf M, Panteli K,
Constantopoulos S. Severe muscle weakness due to hypokalemia as a manifestation
of small-cell carcinoma. Respiration. 1999;
66:269-72.
13
14
15
16
17
Sjöberg HE, Blombäck M, Granberg PO.
Thromboembolic complications, heparin
treatment in increase in coagulation factors
in Cushing’s syndrome. Acta Med Scand.
1976;199:95-8.
Boscaro M, Sonino N, Scarda A, Barzon L,
Fallo F, Sartori MT, et al. Anticoagulant
prophylaxis markedly reduces thromboembolic complications in Cushing’s syndrome.
J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3662-6.
Dimopoulos MA, Fernandez JF, Samaan
NA, Holoye PY, Vassilopoulou-Sellin R.
Paraneoplastic Cushing’s syndrome as an
adverse prognostic factor in patients who
die early with small cell lung cancer. Cancer.
1992;69:66-71.
Kerstens MN, Dullaart RPF. 11 beta-hydroxysteroid-dehydrogenase: eigenschappen en klinische betekenis van een sleutelenzym in het cortisolmetabolisme. Ned
Tijdschr Geneeskd. 1999;143:509-14.
Ulick S, Wang JZ, Blumenfeld JD, Pickering
TG. Cortisol inactivation overload: a mechanism of mineralocorticoid hypertension
in the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:
963-7.
Oosterhuis JK, Berg G van den, MontebanKooistra WE, Ligtenberg JJ, Tulleken JE,
Meertens JH, et al. Life-threatening
Pneumocystis jiroveci pneumonia following
treatment of severe Cushing’s syndrome.
Neth J Med. 2007;65:215-7.
Aken MO van, Feelders RA, Lely AJ van
der, Romijn JA, Lamberts SW, Herder
WW de. Syndroom van Cushing. II: Nieuwe
behandelingen. Ned Tijdschr Geneeskd.
2006;150:2365-9.
Cramer MJ, Slee PH, Schramel FM,
Vanderschueren RG, Wagenaar S. ACTHproducerend kleincellig longcarcinoom.
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:2082-4.
Gaspar LE, Gay EG, Crawford J, Putnam
JB, Herbst RS, Bonner JA. Limited-stage
small-cell lung cancer (stages I-III): observations from the National Cancer Data
Base. Clin Lung Cancer. 2005;6:355-60.
Aanvaard op 24 augustus 2008
Voor de praktijk
Longfunctieonderzoek in de praktijk
s.kelderman, r.g.grevink en t.s.van der werf
Universitair Medisch Centrum Groningen,
Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.
Hr.S.Kelderman, vierdejaars geneeskundestudent.
Afd. Longziekten: hr.R.G.Grevink, internist;
hr.prof.dr.T.S.van der Werf, longarts.
Correspondentie: hr.prof.dr.T.S. van der Werf
([email protected]).
68
66
inleiding
Longfunctieonderzoek wordt gebruikt
bij het diagnosticeren en monitoren
van verschillende longaandoeningen.1
Longfunctieonderzoek is gericht op
het bepalen van de longvolumes, de
luchtwegweerstand, de elasticiteit van
het longweefsel en de diffusiecapaciteit. In dit artikel worden verschillende
modaliteiten bij het longfunctieonderzoek besproken.
spirometrie
Longfunctieonderzoek wordt vanouds
verricht met behulp van spirometrie*.
Spirometrie is essentieel bij de diagnostiek van ziektebeelden als astma en
‘chronic obstructive pulmonary di-
Ned Tijdschr Geneeskd Stud. 2008 december;11(4)
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Disfiguring abdominal distension not corrected by
umbilical hernia repair.
M.J.M. Diekman, P. Sallum
Summary A man with an umbilical hernia due to
pseudomyxoma peritonei is presented. His history
reminds us to the fact that an ordinary hernia may
be a sign of underlying intra-abdominal pathology.
In addition to the history this patient had
particular visual clues to the clinical diagnosis: the
clinical impression, the images of the computer
tomogram and especially the peculiar gelatinous
(mucinous) aspect of the ascites.
The clinical suspicion was strengthened by both
old and modern imaging techniques.
Case report
A 52-year-old physiotherapist presented with
a slightly distended abdomen, which he found
disfiguring. Two years before presentation he had
a surgical repair of an umbilical hernia and one
week before the current presentation a second
repair because of recurrence of the hernia had
been performed. When asked he admitted mild
pain in the right lower abdomen for six months.
Three years earlier acute appendicitis had been
suspected because of acute abdominal pain but
after a short period of conical observation the pain
resolved. On physical examination he was not
ill (weight 78 kg, height 1.73 m). The abdomen
was slightly distended with normal bowel sounds
(figure 1). Irregular masses were palpable in
the right lower and left upper quadrant. Rectal
examination was normal. Blood test: ESR 56
mm/1 hour, hemoglobin 7,9 mmol/L, creatinin
94 ųmol/L, albumin 33 g/L. Ultrasound as well
as computer tomographic (CT) scanning of
the abdomen revealed ascites and thickened
peritoneum, “an omental cake”and a small
cyst in the region of the appendix (figure 2). A
peritoneal tap revealed a jelly like substance in
which coagulated strands of blood were visible
(figure 3). The gelatinous substance contained
an albumin concentration of 29 g/L. The viscous
nature of the fluid precluded further routine
cytological analysis. Serum carcinoembryonic
antigen was slightly increased with 24 ų/L (N<5).
A clinical diagnosis of pseudomyxoma peritonei
originating from an (perforated) appendicecal
mucocele was made.
At laparotomy multiple cystic masses throughout
the abdominal cavity were found with shortening
and thickening of the omentum. Combined
surgical and medical treatment consisted of
subtotal colectomy with en bloc resection of
omentum and spleen, cholecystectomy, total
peritonectomy and argon laser coagulation of the
liver capsule followed by HIPEC (Hyperthermia
and Intra Peritoneal Chemotherapy with
mitomycin 35 mg/m² at 42 °C) and ileo-rectal
anastomosis. Pathologic examination revealed
moderately differentiated adenocarcinoma of
the appendix with peritoneal mucus producing
cystic metastases. The patient recovered well
from surgery and was in good condition one year
later.
Comment
The macroscopic aspect of the ascites pointed
to the diagnosis pseudomyxoma peritonei or
disseminated peritoneal mucinous adenoma
(DPAM) originating from a ruptured cystic
appendicecal adenoma.¹ This entity should
be differentiated histologically from peritoneal
19. Een man met bolle buik: over oude en nieuwe beeldvormende technieken.
67
mucinous adenocarcinomatosis associated with
appendicecal, colonic, gastric or small bowel
carcinoma which carries a more aggressive
clinical course.² It is controversial of in women
a borderline mucinous ovarian malignancy can
result in pseudomyxoma peritonei. When on
laparotomy for a presumed ovarian malignancy
mucinous ascites is found, intra-operative staging
with inspection of the appendix is indicated
because metastatic implants to the internal
genitalia from primary appendicecal tumours
can occur.³ CT images of adenomucinosis and
mucinous carcinomatosis differ in several aspects.
Adenomucinosis lacks lymph node involvement,
shows superficial peritoneal involvement and an
absence of dominant masses.4
Appendicecal
adenocarcinomas
which
produce mucine present clinically more often
as pseudomyxoma peritonei whereas nonmucine producing tumours mostly present
as appendicitis. Survival in the former more
differentiated malignancy is twice as long,
median 26 months versus 13 months in the latter
group.5
Cytoreductive surgery supplemented
by perioperative intraperitoneal chemotherapy
is a therapeutic option for selected patients
with pseudomyxoma peritonei syndrome at the
expense of additional morbidity and mortality. In
one small series morbidity and mortality rates due
to intraperitoneal chemotherapy were 56 % and
11 % respectively. 6
With this combined approach reported five year
survival figures are 53-75% for adenomucinosis,
for mucinous carcinomatosis 27%.7
Figure 1: Left lateral view of patient’s slightly
distended abdomen after the second umbilical
hernia repair.
Figure 3: Test tube with peritoneal fluid showing
the thick gelatinous material interspersed with
strands of blood.
Figure 2: CT scan of the lower abdomen. White
(upper) arrow indicating ascites, grey (middle)
arrow thickened peritoneum (“omental cake”) and
black (lower) arrow mucocele of the appendix.
References
1.Sugarbaker PH. Pseudomyxoma peritonei.
Cancer Treat Res 1996;81:105-119
2.Ronnett BM, Yan H, Kurman RJ, Shmookler
BM, Wu L, Sugarbaker PH. Patients with
pseudomyxoma peritonei associated with
disseminated peritoneal adenomucinosis have
a significantly more favourable prognosis than
patients with peritoneal mutinous carcinomatosis.
Cancer 2001;92:85-91
3.Ronnett BM, Shmookler BM, Sugarbaker PH,
Kurman RJ. Pseudomyxoma peritonei: new
concepts in diagnosis, origin, nomenclature,
and relationship to mucinous borderline (low
malignant potential) tumours of the ovary. Anat
Pathol 1997;2:197-2264
4.Bechtold RE, Chen MY, Loggie BW, Jackson
SL, Geisinger K. CT appearance of disseminated
peritoneal adenomucinosis. Abdom Imaging
2001;26:406-10
5.Kabbani W, Houlihan PS, Luthra R, Hamilton
SR, Rashid A. Mucinous and nonmucinous
appendiceal
adenocarcinomas:
different
clinico-pathological features but similar genetic
alterations. Mod Pathol 2002;15:599-605
6.Butterworth SA, Panton ON, Klaassen DJ,
Shah AM, McGregor GI. Morbidity and mortality
associated with intraperitoneal chemotherapy
for pseudomyxoma peritonei. Am J Surg
2002;183:529-532
7.Elias
DM,
Ouellet
JF.
Intraperitoneal
chemohyperthermia:
rationale,
technique,
indications, and results. Surg Oncol Clin N Am
2001;10:915-933
This man with a recurrent umbilical hernia reminds
us to the fact that an ordinary hernia may be a
sign of underlying intra-abdominal pathology.
68
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
19. Een man met bolle buik: over oude en nieuwe beeldvormende technieken.
69
20. Een man op de ICU met laag cholesterol – hoe laag is genoeg?
Thyrotoxicosis complicating coronary
disease: still a statin indicated?
artery
M.J.M. Diekman
Presented at the Clinical Update of the Society for
Endocrinology, Bristol, November 2008
A 63-year-old man is a survivor of an out of hospital
cardiac arrest (VF); the working hypothesis on
admission is a smoker with coronary artery
disease. He needs intensive care treatment.
Already on admission he is cachectic. In the
weeks before presentation abdominal complaints
had developed.
Course during IC admission: Initially rhythm
disturbances,
both
supraventricular
and
ventricular tachycardias, occur for which
amiodarone is given. During a prolonged hospital
stay he had diarrhea due to mesenteric ischemia
leading to laparotomy and stenting of the superior
mesenteric artery, followed by 2 x re-laparotomy
complicated by a Platzbauch. Furthermore three
episodes of ventilator associated pneumonia
and two times a central venous line sepsis
(Streptococci, Enterococci, S. aureus, Candida
albicans) complicated his illness.
Also a thyrotoxicosis probably due to an underlying
M. Graves and aggravated by an excess of iodide
from Röntgencontrast and amiodarone was
diagnosed (TSH < 0.01 mU/l, fT4 24 pmol/l, total
T3 2.2 nmol/l, reverse T3 0.47 nmol/l, anti TPO
158 U/ml, anti TSH receptor 2.6 IU/l).
Questions & Discussion: Q1. How to diagnose
thyrotoxicosis in the critical ill patient? Q2. How to
treat iodine induced thyrotoxicosis? Discussion:
Does this patient really needs a statin? Arguments
in favour: presence of atherosclerotic vascular
disease, statin as a sepsis modulator ? Arguments
against: very low blood cholesterol levels due to
thyrotoxicosis, diarrhea and a cholesterol free
diet, cachexia & poor prognosis, prone for drug
interactions (e.g. erythromycin, fluconazol).
After three months he was transferred to the
internal medicine ward. Medications on referral:
aspirin 80 mg, simvastatin 40 mg, captopril 3 x
1mg, nadroparine 2850 U anti fXa, haloperidol 11-2 mg, temazepam 10 mg, thiamazol 10 mg,
inhalations with salbutamol / ipratropiumbromide
4-6 dd and acetylcysteine, paracetamol 3 x 500
mg.
Table 1: plasma lipoprotein levels related to feeding & statin use.
Time course
One week after
Seven weeks after
Ten weeks after
admission (ICU) on total
admission (ICU) on
admission (ward) on
parenteral nutrition
gastric tube feeding
gastric tube feeding
(Nutrison protein plus
(Nutrison protein plus
multi fibre *)
multi fibre)
Dose simvastatin mg
0
40
0
Total cholesterol mmol/l
1.2
2.0
2.5
HDL- cholesterol mmol/
0.6
0.7
LDL- cholesterol mmol/l
1.0
1.5
0.9
0.7
Triglycerides mmol/l
1.3
Figure 1. Medication overview: time course of
use of simvastatin — and potential interacting of
administered drugs.
* Nutrison PPMF (= protein plus multi fibre) contains no cholesterol
70
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
20. Een man op de ICU met laag cholesterol – hoe laag is genoeg?
71
21.Een man met bijzondere verwekker van recidiverende erysipelas.
C A S U Ï S T I E K
C A S U Ï S T I E K
Publicatie in ‘Tijdschrift voor infectieziekten’ 2009
Escherichia coli, een zeldzame verwekker van cellulitis
Escherichia coli, a rare cause of cellulitis
Auteurs
R.A. Sprenger, F.W. Sebens en M.J.M. Diekman
Trefwoorden
cellulitis, Escherichia coli
Key words
cellulitis, Escherichia coli
Samenvatting
Een 79-jarige man met een voorgeschiedenis van
cellulitis bij chronische veneuze insufficiëntie aan
de benen werd 6 weken na eerdere hospitalisatie opnieuw opgenomen met een recidief cellulitis
van het linkeronderbeen. Beide episodes gingen
gepaard met een bacteriëmie door een identieke
Escherichia coli-stam. Als uiting van de ernstige
veneuze insufficiëntie was er dystrofische subcutane calcificatie met erodering van de huid. Lokale
applicatie van steroïdzalf verergerde de atrofie en
hinderde de lokale afweer van de huid. De systemische afweer was gecompromitteerd door hoge
leeftijd, eerdere chemotherapie in verband met
een non-hodgkinlymfoom van de hoofdhuid en
prednisongebruik in verband met chronisch obstructief longlijden. Er waren geen aanwijzingen
voor een onderliggende osteomyelitis. De tweede
episode betrof waarschijnlijk een opvlamming van
een nog onvoldoende geëradiceerde infectie. Na 6
weken therapie met initieel cefazoline intraveneus
en later ciprofloxacine oraal is hij na een jaar nog
steeds klachtenvrij.
Summary
A 79-year old man with a medical history of chronic venous insufficiency of both legs was admitted 6 weeks after a previous hospitalization because of recurrent cellulitis of the left leg. Both
episodes were accompanied by bacteriemia with
an identical Escherichia coli strain. The venous
insufficiency was accompanied by dystrophic subcutaneous calcification with skin erosion.
Topical use of steroids worsened skin atrophy
and impaired the local immune system. He was
systemically immunocompromised because of
advanced age, earlier treatment of a non-Hodgkin lymphoma of the skin with polychemotherapy and prednisone use because of chronic
obstructive pulmonary disease. There was no osteomyelitis. The recurrence of the cellulitis was
probably the result of unsuccessful eradication
by the initial treatment. With 6 weeks treatment,
initially with intravenous cefazolin followed by
oral ciprofloxacin, he remained free of infection
after 1 year follow up.
(Tijdschr Infect 2009;4:235-9)
Inleiding
Cellulitis is een veel voorkomende acute bacteriële infectie van de dermis en de subcutane weefsels. Hierdoor
ontstaan lokaal tekenen van ontsteking, zoals roodheid,
zwelling door oedeem, pijn en warmte. De infectie kan
zich snel uitbreiden langs de lymfbanen en systemische
effecten zoals koorts en koude rillingen teweegbrengen.
De benen vormen de belangrijkste predilectieplaats voor
t i j d s c h r i f t
72
v o o r
cellulitis, maar in principe kan het zich over vrijwel het
gehele lichaam voordoen.1 In deze casus wordt een patiënt met een recidiverende cellulitis van het linkeronderbeen en een Escherichia coli-bacteriëmie beschreven.
Ziektegeschiedenis
Een 79-jarige man presenteerde zich op de afdeling
i n f e c t i e z i e k t e n
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
vol.
4
nr.
6 - 2009
235
236
Figuur 1. Beide onderbenen hebben veneuze insufficiëntie
met een gepigmenteerde en atrofische huid.
Figuur 2. Het linkeronderbeen met huidpenetrerende laesies
en kalkspatten.
Spoedeisende Hulp, met sinds 8 uur bestaande pijn,
zwelling en progressieve roodheid van het linkeronderbeen. In de uren daarna ontwikkelde hij koorts
met koude rillingen en algehele malaise. Wegens een
exacerbatie van zijn astmatische bronchitis was hij 2
dagen daarvoor gestart met een prednisonstootkuur
van 1 dd 30 mg.
Hij bleek 6 weken eerder opgenomen te zijn geweest
met het klinische beeld van een cellulitis van zijn
linkerbeen waarvoor toen, vanwege een in het verleden doorgemaakte jeukende rash na flucloxacilline,
cefotaxim was gegeven. Opvallend was dat de afgenomen bloedkweek groei toonde van E. coli, waarvoor geen goede verklaring werd gevonden. Ook 5
en 3 jaar eerder werd hij thuis al behandeld voor een
cellulitis van zijn linkerbeen met flucloxacilline; de
laatste maal ontstond toen na enkele dagen een jeukende rash op de onderarmen, waarna het gebruik
van dit middel gestaakt werd. Van belang is voorts
dat hij 40 jaar eerder varicesoperaties aan beide benen had ondergaan.
Zijn uitgebreide medische voorgeschiedenis vermeldt 16 jaar eerder een multifocaal optredend anaplastisch centrocytair non-hodgkinlymfoom van
intermediaire maligniteitsgraad van de huid. Na 4
kuren met cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine
en prednison (CHOP) was een complete remissie
bereikt.
Op cardiaal gebied bestond paroxismaal atriumfibrilleren (PAF) bij hypertrofische cardiomyopathie
en 3 jaar voor de presentatie een episode van hartfalen, waarbij echocardiografie een verminderde
linkerventrikelfunctie en mitralisinsufficiëntie liet
zien. Hiervoor gebruikte hij metoprolol, amiodarone, digoxine, furosemide, spironolacton, perindopril
en fenprocoumon.
Voorts was er een status na cholecystectomie, transurethrale prostaatresectie en plaatsing van een totale
heupprothese rechts na collumfractuur.
Het lichamelijk onderzoek toonde een helder en
adequaat reagerende, matig zieke man met een
bloeddruk van 145/70 mmHg, een regulaire pols
van 75 slagen per minuut, een zuurstofsaturatie van
97%, een ademhalingsfrequentie van 20 per min en
een temperatuur van 38,0°C.
De status localis liet een opvallend vuurrood linkeronderbeen zien. Er was sprake van een circulaire,
niet scherp omschreven, vuurrode verkleuring van
de huid. Het erytheem bevond zich aanvankelijk op
het onderbeen, maar breidde zich bijna zienderogen
streepvormig uit over de knie en naar het bovenbeen,
het beeld van cellulitis met begeleidende lymfangitis. Beide onderbenen hadden evidente tekenen van
chronisch veneuze insufficiëntie met sterke pigmentatie en atrofie (zie Figuur 1). Op beide scheenbenen
waren enkele kleine (hooguit enkele millimeters in
diameter), huidpenetrerende laesies zichtbaar waarin zich kalkhoudend weefsel bevond (zie Figuur 2).
Hij vertelde zijn benen regelmatig in te smeren met
een corticosteroïdzalf en soms kalkspatten uit zijn
benen te peuteren (zie Figuur 3 en 4).
Het laboratoriumonderzoek liet een voornamelijk
neutrofiele leukocytose van 12,5 x 109/l (normaalwaarde 4-10 x 109/l), een C-reactieve proteïne van
21 mg/l (normaalwaarde <10 mg/l), een ureum
van 11,3 mmol/l (normaalwaarde 2,5-7,5 mmol/l)
en een kreatinine van 122 µmol/l (pre-existent 124
µmol/l; normaalwaarde 70-110 µmol/l) zien. Alle
andere uitslagen, waaronder de leverproeven, waren niet afwijkend. Onderzoek van de urine en een
röntgenfoto van de thorax waren normaal.
Onder de diagnose ‘recidief cellulitis’ werd hij, gelet
vol.
4
nr.
6 - 2009
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
21.Een man met bijzondere verwekker van recidiverende erysipelas.
73
C A S U Ï S T I E K
Figuur 5. Het ‘random amplification of polymorfic DNA’ (RADP)-bandenpatroon toont een identieke E. coli.
Figuur 3. De uitgepeuterde kalkspatten bestaande uit
dahlliet.
Figuur 4. Een röntgenfoto van het linkeronderbeen toont
subcutane verkalkingen.
op de eerdere rash na flucloxacilline en op basis van
het gevoeligheidspatroon van de bij de vorige cellulitis gekweekte E. coli, behandeld met 3 dd 1 g
cefazoline. Dit is een eerste generatie cefalosporine,
waarvoor ook de vaker voorkomende verwekkers,
zoals streptokokken en stafylokokken, goed gevoelig zijn. Na 24 uur was hij koortsvrij. Op dag 2 werd
opnieuw een E. coli geïsoleerd uit de bloedkweek.
Een genotypering van deze 2 E. coli’s met behulp
van een ‘random amplification of polymorfic DNA’
(RAPD)-bandenpatroon toonde aan dat de huidige E. coli-stam identiek was aan die van de vorige
opname (zie Figuur 5). Na enkele dagen werd de
antibiotische therapie per os voortgezet met ciprofloxacine 2 dd 500 mg. Vijf dagen na de opname
was hij hersteld en kon in goede gezondheid worden
ontslagen. Gelet op het snelle recidief van de cellulitis met dezelfde verwekker was er waarschijnlijk
een opvlamming van een onvoldoende behandelde
infectie en werd de ciprofloxacine gedurende 4 weken gegeven. Op een MRI-scan waren geen aanwijzingen voor een onderliggende osteomyelitis van
de tibia. Evenmin waren er klinisch of radiologisch
(middels een CT-scan van het abdomen) aanwijzingen voor een andere infectiebron. Ondanks dat het
de vierde keer was dat hij een cellulitis doormaakte,
werd gezien de lange ziektevrije intervallen vooralsnog afgezien van antibiotische profylaxe. Eén jaar
na dato is de patiënt nog steeds klachtenvrij.
(Streptococcus pyogenes), soms is het een groep B-, C-,
of G-streptokok.2 Andere verwekkers ziet men bij
specifieke omstandigheden, zoals bijvoorbeeld een
bijtwond (Pasteurella multocida), een infectie van
een huidwond na zoetwatercontact (Vibrio vulnificus) en bij een diabetisch voetulcus (menginfecties).3
Zeer zelden zijn andere gramnegatieve bacteriën als
E. coli verantwoordelijk voor de infectie. Alhoewel
zeldzaam moet de mogelijkheid van een bijzondere
niet-alledaagse verwekker, zoals E. coli, worden overwogen bij immuungecompromitteerde patiënten.
Doorgaans is cellulitis een klinische diagnose en
wordt bij de meerderheid van de patiënten geen definitieve bacteriële diagnose gesteld. Deze kan wel
worden gesteld middels een lokale huidkweek aan
de rand van de voortschrijdende cellulitis of door
kweek van een naaldaspiraat van de betrokken huid.
Aangezien de diagnostische opbrengst nauwelijks
de 10% overstijgt, geeft dit bij de meeste patiënten
geen richting aan de antibiotische therapie en wordt
het als overbodig beschouwd.4,5 Hoewel een huidbiopt een hogere kweekopbrengst heeft (circa 20%)
en histologische eigenschappen van de cellulitis kan
tonen, is er, behoudens bij recidiverende cellulitis
zonder etiologische diagnose, voor dit onderzoek
geen plaats in de dagelijkse praktijk.6 Als het gaat
om gramnegatieve bacteriën en huiduitstrijken zijn
deze in tegenstelling tot huidbiopten uitermate onbetrouwbaar. Indien een streptokok of een stafylokok (aureus) wordt aangetroffen in de uitstrijk, kan
er geen misverstand bestaan, maar een enterobacterie uit een uitstrijk betreft in 9 van de 10 gevallen
kolonisatie.
Ook bloedkweken zijn bij patiënten met cellulitis
door de lage opbrengst (4% positief) over het algemeen niet zinnig, maar bij cellulitis met koorts en
Beschouwing
Cellulitis wordt over het algemeen veroorzaakt door
β-hemolytische streptokokken en Staphylococcus aureus. De meest voorkomende specifieke verwekker
is de β-hemolytische streptokok Lancefield groep A
t i j d s c h r i f t
74
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
vol.
4
nr.
6 - 2009
koude rillingen is de kans op positieve bloedkweken veel hoger en zijn de bloedkweken essentieel
om een verwekker te vinden.3 Voorts is het belangrijk te beseffen dat immuungecompromitteerde
patiënten minder snel koorts ontwikkelen en bij
hen laagdrempelig bloedkweken dienen te worden
afgenomen.
Bij de beschreven patiënt bleek sprake van een recidief van een E. coli-bacteriëmie en een tegelijkertijd
optredende cellulitis van zijn linkerbeen. Door de
zeldzaamheid van een E. coli-cellulitis - in de medische literatuur zijn slechts een tiental case reports
beschreven - heeft men tijdens de eerste opname
pathologie van de dikke darm, gal en urinewegen
uitgesloten. De cellulitis en de E. coli-bacteriëmie
werden niet direct aan elkaar gekoppeld. Pas toen
door aanvullend onderzoek andere mogelijke bronnen waren uitgesloten, kon worden geconcludeerd
dat het ging om een E. coli-cellulitis.
Uit de literatuur blijkt dat cellulitis op basis van een
E. coli vooral optreedt bij immuungecompromitteerde patiënten. Zo zijn er meerdere beschrijvingen
van cellulitis op de onderste extremiteiten die veroorzaakt zijn door een E. coli bij patiënten met levercirrose, chronische nierinsufficiëntie en nefrotisch
syndroom.7-11 Verder is E. coli-cellulitis beschreven bij
een patiënt na een levertransplantatie, bij patiënten
met aids en bij kinderen met peri-anale cellulitis.12-14
Er is 1 artikel waarin een E. coli-cellulitis bij een patiënt met een intacte afweer wordt beschreven.15
Dat de beschreven patiënt kwetsbaar was (en is)
voor het ontwikkelen van een cellulitis behoeft
geen betoog. Bijna alle voor cellulitis predisponerende factoren zijn bij hem terug te vinden. Zowel
systemische factoren als hoge leeftijd, behandeld
non-hodgkinlymfoom en gebruik van systemische glucocorticoïden, als lokale factoren in de
vorm van de eerder doorgemaakte cellulitis, waardoor beschadigde lymfbanen en chronische veneuze insufficiëntie, zullen daarbij een rol hebben
237
238
vol.
4
nr.
6 - 2009
gespeeld. Daarbij bevonden zich wondjes aan het
scheenbeen die als porte d’éntree fungeerden en
zijn ontstaan door multipele subcutane ectopische
calcificaties. Deze calcificaties, ook wel calcinosis
cutis genoemd, zijn zeldzaam en vaker beschreven
bij langer bestaande en ernstige veneuze insufficiëntie.16 Chemische analyse van de calcificaties
toonde aan dat zij voor 80% bestonden uit dahlliet (carbonaatrijk apatiet). Kweek van het kalkhoudend materiaal kon helaas niet meer verricht
worden, omdat de patiënt het gruis in alcohol
had bewaard. Doordat hij zijn benen bovendien
insmeerde met glucocorticoïden bevattende zalf,
werd de huid atrofisch en werd de lokale afweer extra gecompromitteerd. Kweken van de bodylotion
en de steroïdzalf die door hem werden gebruikt,
lieten geen groei van E. coli zien. Lotion of zalf als
exogene bron voor de E. coli is daarmee onwaarschijnlijk. Op geleide van de kweek is de patiënt
in totaal 4 weken behandeld met ciprofloxaxine
per os. Er is gekozen voor een langere duur van de
antibiotische therapie. Ten eerste betrof het een
recidief cellulitis met een identieke E. coli-stam
en waarschijnlijk dezelfde porte d’entrée. Dit
doet vermoeden dat de eerdere episode van cellulitis niet lang genoeg behandeld is geweest. Ten
tweede zouden de kalkspatten kunnen fungeren
als een inert corpus alienum waarin antibiotica
niet of nauwelijks doordringen. Bij een persisterend corpus alienum is het gebruikelijk om langer
en soms ook hoger te doseren. Ten slotte is er nog
de aanwezigheid van zowel systemische als lokale
afweerverlagende omstandigheden.
Conclusie
De infectie met E. coli als bijzondere verwekker bij
deze patiënt is een uiting geweest van de bijzondere
lokale omstandigheden in combinatie met een zowel
lokaal als systemisch gecompromitteerde afweer.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
21.Een man met bijzondere verwekker van recidiverende erysipelas.
75
22. Een man met acute pijn in de buik.
Gynaecomastia and gallstone disease due to
estrogen therapy for metastatic prostate
carcinoma with acanthosis nigricans of the areola
mammae as a paraneoplastic phenomenon.
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Bij immuungecompromitteerde patiënten dient cellulitis door gramnegatieve bacteriën te
worden overwogen.
M.J.M. Diekman
2. Bij cellulitis bij immuungecompromitteerden en/of bij mensen met koorts en koude rillingen,
dienen snel bloedkweken te worden afgenomen.
A 77-year-old man presented with right upper
abdominal pain since one day.
3. Een snelle start van antibiotica vormt de hoeksteen van de behandeling van cellulitis.
Referenties
1. Morris AD. Cellulitis and erysipelas. Clin Evid (online)
2008;pii. 1708.
2. Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skin and
soft tissues. N Engl J Med 1996;334:240-5.
3. Swartz MN. Clinical practice. Cellulitis. N Engl J Med
2004;350:904-12.
4. Hook EW 3rd, Hooton TM, Horton CA, Coyle MB,
Ransey PG, Turck M. Microbiologic evaluation of cutaneous
cellulitis in adults. Arch Intern Med 1986;146:295-7.
5. Newell PM, Norden CW. Value of needle aspiration in
bacteriologic diagnosis of cellulitis in adults. J Clin Microbiol
1988;26:401-4.
6. Duvanel T, Auckenthaler R, Rohner P, Harms M, Saurat JH.
Quantitative cultures of biopsy specimens from cutaneous
cellulitis. Arch Intern Med 1989;149:293-6.
7. Yoon TY, Jung SK, Chang SH. Cellulitis due to Escherichia
coli in three immunocompromised subjects. Br J Dermatol
1998;139:885-8.
8. Asmar BI, Bashour BN, Fleischmann LE. Escherichia coli
cellulitis in children with idiopathic nephrotic syndrome. Clin
Pediatr 1987;26:592-4.
9. Sleiman JN, D’Angelo A, Hammerschlag MR. Spontaneous
Escherichia coli cellulitis in a child with nephrotic syndrome.
Pediatr Infect Dis J 2007;26:266-7.
10. Olivier V, Desruelles F, Cua E, Bernard E, Roger PM,
Del Giudice P, et al. [Recurrent infectious and metastatic cellulitis cause by Escherichia coli.] Presse Med 2000;29:19-20.
11. Berk DR, Ahmed A. Bullous cellulitis and myonecrosis
secondary to Escherichia coli in a patient with cirrhosis. Clin
Exp Dermatol 2006;31:592-3.
12. Paterson DL, Gruttadauria S, Laura A, Scott V, Marino IR.
Spontaneous Gram-negative Cellulitis in a liver transplant
recipient. Infection 2001;29:345-7.
13. Longuet P, Lortholary O, Benoit C, Leport C, Vildé JL.
[Escherichia coli bacteremia and cellulitis in AIDS. Apropos of
2 cases.] Ann Med Interne 1995;146:521.
14. Brook I. Microbiology of perianal cellulitis in children: comparison of skin swabs and needle aspiration. Int J Dermatol
1998;37:922-4.
t i j d s c h r i f t
76
v o o r
Seven years before presentation a work up for
lower urinary tract symptoms and raised prostate
specific antigen (PSA) level of 41 ug/l led to a
diagnosis of moderately differentiated prostate
carcinoma. Neoadjuvant therapy had been
instituted with the testosterone receptor antagonist
bicalutamide followed by external beam irradiation
(28 x 2.3 Gy) with curative intention. Two years
later rising PSA levels with lymfadenopathy on CT
scans indicated a recurrence and hormonal therapy
with bicalutamide and the LHRH agonist gosereline
was started followed by bilateral subcapsular
orchiectomy. PSA level dropped from over 100
ug/l to undetectable levels. Medical therapy
was stopped. Six years after the initial diagnosis
biochemical progression was detected by elevated
PSA levels (16 ug/l) for which estramustine 2dd
280 mg was given; this prodrug is converted into
estromustine and estron & estradiol. After an initial
decline PSA level rose gradually to 99 ug/l.
15. Gach JE, Charles-Holmes R, Ghose A. E. coli cellulitis. Clin
Exp Dermatol 2002;27:523-5.
16. Miedinger D, Daikeler T. Chronic venous insufficiency
and dystrophic subcutaneous calcifcation. N Engl J Med
2008;358:e10.
Ontvangen 14 september 2008, geaccepteerd 26 maart 2009.
Correspondentieadres
Dhr. drs. R.A. Sprenger arts-assistent Interne
Geneeskunde
Amphia Ziekenhuis
Afdeling Interne Geneeskunde
Postbus 90158
4800 RK Breda
E-mailadres: [email protected]
Dhr. dr. M.J.M. Diekman, internist
Deventer Ziekenhuis
Afdeling Interne Geneeskunde
Postbus 5001
7400 GC Deventer
Dhr. drs. F.W. Sebens, arts-microbioloog
Six months before presentation a clinical cerebellar
syndrome developed. MRI of the brain showed
global cerebral atrophy and white matter changes
but gross cerebellar degeneration was absent. A
wait and see policy was adopted.
Laboratorium voor Medische Microbiologie en
Infectiepreventie
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
i n f e c t i e z i e k t e n
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
On examination a white, fragile, friendly man
vol.
4
nr.
6 - 2009
with normal vital signs was seen with bilateral
gynaecomastia (figure 1a). The grossly thickened
skin of the areola mammae was hyperpigmentated
(figure 1b). In the right upper abdominal area a
tender elastic resistance was felt just subcostally.
Laboratory evaluation showed only mild
leucocytosis 12/nl and normal values for CRP and
liver enzymes. After two days observation CRP
rose and a CT scan of the abdomen revealed a
large gallbladder containing stones with signs
of acute cholecystitis. Also a large mass at the
left lower part of the kidney, presumably a renal
cell carcinoma was seen (figures 2a en 2b). The
patient recovered well after an uncomplicated
cholecystectomy. Estromustine therapy was
stopped. Because of his fragile condition the
goal of further medical care was keeping him
comfortable and he returned home.
Both the acanthosis nigricans (presumably due
to aberrant epidermal growth factor production
by the tumours) and the cerebellar syndrome
(probably due to antineuronal autoantibodies,
most frequently anti-Yo directed to a cytoplasmic
antigen from Purkinje cells) are paraneoplastic
phenomena which have been reported for both
prostate and renal cell carcinoma. Strikingly only
the skin of the areola mammae was affected
by the acanthosis nigricans. Supposedly the
epidermal growth factors interacted with the
estrogen receptor signalling pathway especially in
the enlarged (gynaecomastia)
breasts which were estrogen primed (figure 3).
Besides estrogen therapy led to increased
biliary
cholesterol
secretion,
decreased
chenodeoxycholic
acid secretion and decreased gallbladder motility,
239
22. Een man met acute pijn in de buik.
77
all known factors promoting cholesterol stone
formation eventually leading to acute cholecystitis.
In conclusion estrogen therapy for prostate cancer
induced a female appearance (gynaecomastia)
with typical associated morbidity (gallstones) and
paraneoplastic acanthosis nigricans at estrogen
primed tissue (areola mammae).
Figure 1b. Detail of the right breast – acanthosis
nigricans of the areola mammae with sparing of
the papilla mammae.
Figure 2a. Abdominal CT scan. Signs of acute
cholecystitis due to gallstones: thickenend
gallbladder wall and fat infiltration. Note also the
left renal mass.
Figure 2b. A reformatted image in the coronal plane
showing an inhomogenous mass at the lower pole
of the left kidney presumably renal cell cancer.
Figure 1a. Prominent bilateral gynecomastia with
acanthosis nigricans of the
Photograph taken three days after surgery (open
cholecystectomy).
Figure 3. Estrogen-Receptor-Signaling Pathways (Yager J and Davidson N. N Engl J Med
2006;354:270-282) The abbreviation cAMP denotes cyclic AMP, E2 estradiol, 4-OH-E2 4-hydroxyestradiol,
ER estrogen receptor, EGF epidermal growth factor, EGFR epidermal growth factor receptor, IGF-1 insulinlike growth factor 1, IGF-1R insulin-like growth factor 1 receptor, MAPK mitogen-activated protein kinase,
mRNA messenger RNA, MPI3K phosphoinositide 3 kinase, mtProteins mitochondrial proteins, and pShc
phosphorylated Shc protein. Dashed-line arrows indicate putative pathways.
78
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
22. Een man met acute pijn in de buik.
79
23. Een dorstige zwangere.
Transient gestational diabetes insipidus in a patient
with preeclampsia
R.A. Sprenger, M.J.M. Diekman
Case history.
A 24-year-old primigravida presented at 38 weeks
of gestation because of shakiness, weakness,
polyuria and polydipsia for several days. During the
two weeks before presentation she did not leave
her home without taking a bottle of water with her
because of intractable thirst. When she forgot her
drinks she stopped at the supermarket buying one
or two litres of water. Up till then pregnancy had
progressed uncomplicated.
On physical examination blood pressure was
150/120 mmHg with hyperreflexia of knee and
ankle jerks. Laboratory investigation: normal blood
count, sodium 149 mmol/l, potassium 4,6 mmol/l,
creatinin 146 μmol/l, total bilirubin 17 μmol/l, AST
349 U/l, ALT 569 U/l, AF 344 U/l, γ-GT 176 U/
l, LD 517 U/l. Dipstick urine test showed a slight
amount of protein. A diagnosis of preeclampsia
was made and treatment with intravenous
magnesium sulphate and antihypertensive therapy
was started. One day after admission labour was
induced on maternal indication. Subsequently
a caesarean section was necessary because
of foetal distress with meconium in the amniotic
fluid. After a healthy young girl was born the
mother continued to complain about polydipsia
and polyuria. Her fluid balance was negative with
a total urine production of 8 litres and an intake
of 2 litres. Blood and urine analysis now showed:
sodium 158 mmol/l, creatinin 156 μmol/l, plasma
osmolality 345 mosmol/l and urine osmolality
of 197 mOsmol/l. A provisional diagnosis of
80
gestational diabetes insipidus was made. A water
deficit of 3.5 litres was estimated and she was
stimulated to drink water freely and was given
intravenous infusion of 2 litres 5% dextrose per day.
The following days her fluid and electrolyte balance
restored and there was a spontaneous increase of
her urine osmolality. Three days after delivery she
was discharged with a normal urine-concentrating
ability and serum sodium concentration.
Discussion.
Gestational diabetes insipidus (GDI) is a rare
phenomenon and should be kept in mind when
polyuria and polydipsia develop during pregnancy
or puerperium. Rapid loss of water is due to a lack
of functional ADH resulting in a loss of concentrating
ability by the kidney. The pathophysiology is
thought to depend on excessive vasopressinase
activity (an enzyme made by the placenta which
is able to degrade antidiuretic hormone (ADH =
AVP = vasopressin)). After birth of the placenta
GDI resolves i.e., it is a self-limiting disease but
when unrecognised it may cause neurological
injury and endanger the lives of mother and foetus
because of the hyperosmolarity which mat ensue
and of which the hypernatriemia is a sign. GDI has
been reported to be associated with preeclampsia
and acute fatty liver. Treatment of GDI is based
on correcting the negative fluid balance and
closely monitoring serum sodium levels. In severe
cases treatment with 1-deamino-8-D-arginine
vasopressin, a molecule with ADH activity but
resistant to the vasopressinase activity, has been
proven to be a safe therapy.
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
Table 1. Fluid & electrolyte balance in relation to clinical events. P = plasma, U = urin
Day of Day + 1
Day +2 Day +3
Day +4 Day + 5
presentation
Clinical
Caesarean section Consult
Discharge
event clinic
Fluid in 1200
4600
1900
2100
Fluid out 2250
> 7000
7800
3900
3000 1740
P sodium 149
158
149
139
140
P creatinin 146
169
153
140
114
88
P osmol
345
322
U osmol
197
290
563
250
Day + 45
Outpatient
142
70
961
Figure 1. Plasma vasopressin activity in relation to the duration of pregnancy.
Figure 2. Diagram of different structural aminoacid composition of AVP and
DDAVP = deamino D-arginine AVP.
23. Een dorstige zwangere.
81
24. Een vrouw met pijn aan de hals.
Spontaneous mediastinal bleeding
D.J.A. de Groot, A. Bordbar, H.de Vries, S. de
Bie, M. J.M. Diekman.
Abstract
An unusual case of spontaneous rupture of a
parathyroid adenoma causing cervical hemorrhage
is reported. A 40-year-old woman presented to the
outpatient clinic after the sudden development of
extensive ecchymosis of her neck and upper anterior
chest wall. Computed tomography (CT) scanning
revealed a haematoma dorsocaudal of the lower
left thyroid cartilage, and pleural fluid. Laboratory
examination revealed slight hypercalcemia,
hypophosphataemia, and a modesty-increased
level of parathyroid hormone. Magnetic Resonance
Imaging of the neck was performed to determine
the focus of the hemorrhage. No focus was found,
but a four-phase CT scan made six weeks later
revealed a hyperemic nodule in the dorsocaudal
left thyroid lobe. An extracapsular parathyroid
hemorrhage was suspected. Surgical resection
was performed, and a parathyroid adenoma
with hemosiderin deposition was histologically
diagnosed. Although this phenomenon is unusual,
when spontaneous extensive bleeding of the neck
occurs extracapsular parathyroid bleeding should
be suspected.
Case
A previously healthy 40-year-old woman
presented with an acute, painfull swelling and
bluish discoloration of the anterior neck with no
associated trauma on our outpatient clinic. She did
not have any other complaints. On examination,
she was hemodynamic stable had ecchymosis
82
of the anterior neck and chest. Laboratory tests
revealed a haemoglobin level of 5.8 mmol per litre
(normal range, 7.5 to 10.0 mmol per litre), a serum
calcium level of 2.80 mmol per litre (normal range,
2.2 to 2.6 mmol per litre), a serum phosphate
level of 0.76 mmol per litre (normal range, 0.8 to
1.4 mmol per litre), a serum parathyroid hormone
level of 8.9 pmol per litre (normal range, 1.4
to 7.3). The serum haemoglobin level was 8.4
mmol per litre three years before presentation.
A computed tomography of the neck showed a
haematoma dorsocaudal of the lower left thyroid
cartilage (arrows), which was consistent with an
extracapsular haemorrhage from a parathyroid
adenoma. The scan also showed fluid in the
chest cavity, possibly blood. Since the patient was
showed no evidence of active bleeding and the
serum haemoglobin level normalized in six weeks
and the hypercalcemia persisted, there was an
indication for surgical removal of the parathyroid
adenoma. The patient made a full recovery with
normalization of her calcium, phosphate, and
parathyroid hormone levels within 2 days.
Discussion
An extracapsular hemorrhage from spontaneous
rupture of a cervical parathyroid adenoma is a
rare, but a potentially lethal complication, with
few reported cases [1-15]. Excessive levels of
parathyroid hormone lead to a variety of calciumrelated pathology including bone disease (osteitis
fibrosis cystica), nephrolithiasis, and cognitive
disfunction [8, 10, 13, 16]. Spontaneous
hemorrhaging of a parathyroid gland occurs
when the gland is enlarged by an adenoma or by
primary or secondary hyperplasia, or by a cyst [5].
The hemorrhage may remain intracapsular with
occasionally disappearance of the hypocalcaemia
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
[17] or expand outside the thin capsule, dissecting
into cervical and mediastinal tissues [4, 5, 6, 7, 8,
10, 11]. The spontaneous rupture of a parathyroid
adenoma causing extracapsular hemorrhage is
a rare and potentially life-threatening condition.
Extracapsular hematomas of cervical parathyroid
glands usually present with pain, swelling, and
tenderness in the lower anterior neck, simulating
sub acute thyroiditis [5, 10, 12, 14, 15]. Local
compression of mediastinal and neck structures
can cause hoarseness and dysphagia [8, 10].
Ecchymosis over the anterior neck or chest is a
rare symptom [5, 7, 10, 12]. Cervical parathyroid
hemorrhage may dissect into the mediastinum,
causing secondary thoracic manifestations [5, 9,
10]. Imaging techniques for differential diagnosis
(CT, angiography, and scintigraphy) are not always
conclusive in the first days after the hemorrhage
and therefore will not provide a diagnosis [2, 3, 5,
7, 10]. Therefore when spontaneous ecchymosis of
neck and upper chest wall occurs, even marginally
elevated serum calcium and PTH levels can be
an important diagnostic feature. If mediastinal
compression and airway compromise occurs
urgent surgical evacuation of the haematoma may
also be necessary.
References
1. Capps RD. Multiple parathyroid tumors
with massive mediastinal and subcutaneous
hemorrhage. Am J Med Sci. 1934;188:801–804.
2. Berry BE, Carpenter PC; Fulton RE. Mediastinal
hemorrhage from parathyroid adenoma simulating
dissecting aneurysm. Arch Surg. 174;108:740–
741.
3. Santos GH, Tseng Che-Lu, Frater RWM.
Ruptured intrathoracic parathyroid adenoma.
Chest 1975;68:844–846.
4. Jordan FT, Harness JK, Thompson NW. Case
report: spontaneous hematoma of a parathyroid
adenoma. Surgery 1981;89:697–700.
5. Hotes LS, Barzilay J, Cloud LP, et al. Spontaneous
hematoma of a parathyroid adenoma. Am J Med
Sci. 1989;297:331–333.
6. Mantion G, Le Guillouzic Y, Badet JM, et al.
Spontaneous cervical hematoma secondary
to
parathyroid
adenoma.
Presse
Med.
1990;19:1197.
7. Amano Y, Fukuda I, Mori H, et al. Hemorrhage
from spontaneous rupture of a parathyroid
adenoma (a case report). Ear Nose Throat
1993;72:794–799.
8.
Korkis
AM,
Miskovitz
PF.
Acute
pharyngoesophageal
dysphagia
secondary
to spontaneous hemorrhage of a parathyroid
adenoma. Dysphagia 1993;8:7–10.
9. Hemar P, Merman D, Piller P. Spontaneous
hemorrhage of the parathyroid disclosed by an
extensive cervical hematoma. Rev Laryngol Otol
Rhinol (Bord) 1993;114:185–187.
10. Jougon J, Zennaro O. Acute cervicomediastinal hematoma of parathyroid origin. Ann
Chir. 1994;48:867–869.
11. Menegaux F, Boutin Z, Chameau AM (1997)
Large cervical hematoma of parathyroid origin.
Presse Med 1997;26:1969.
12. Hellier WP, McCombe A. Extracapsular
hemorrhage from a parathyroid adenoma
presenting as a massive cervical hematoma. J
Laryngol Otol. 1997;111:585–587
13. Kovacs KA, Gay JD. Remission of primary
hyperparathyroidism due to spontaneous
infarction of a parathyroid adenoma. Case report
and review of the literature. Medicine (Baltimore).
1998;77:398–402
14. Ku P, Scott P, Kew J, et al. Spontaneous
retropharyngeal hematoma in a parathyroid
24. Een vrouw met pijn aan de hals.
83
adenoma. Aust N Z J Surg. 1998;68:619–621
15. Kihara M, Yokomise H, Yamauchi A, et al.
Spontaneous rupture of a parathyroid adenoma
presenting as a massive cervical hemorrhage:
report of a case. Surg Today. 2001; 31:222–224.
16. Fraser WD. Hyperparathyroidism. Lancet.
2009;374:145-158.
17. Natsui K, Tanaka K, Suda M, Yasoda A,
Yonemitsu S, Nakao K. Spontaneous remission of
primary hyperparathyroidism due to hemorrhagic
infarction in the parathyroid adenoma. Intern Med.
1996;35:646-649.
Figure 3. CT scan: transversal section at the
superior thoracic level revealing a spot of contrast
accumulation at the region of the left lower
parathyroid.
Figure 5. Detail of the parathyroid adenoma:
compact increase of chief cells without
interspersed fat cells and abundant vascular
structures.
Figure 4. At lower magnification an overview of
the parathyroid adenoma.
Figure 1: Overview of the anterior chest revealing a
subcutaneous hematoma.
84
Figure 2. Chest X ray with bilateral pleural fluidic
(probably hematothorax).
Internal Affairs: Dr. M.J.M. Diekman
24. Een vrouw
hoofdstuktitel
met pijn aan de hals.
85