hemochromatose

Hemochromatose
= Ijzerstapelingsziekte
Ijzer
-
Fundamenteel voor celmetabolisme bv. transport O2.
-
Normaal ijzer : 4 Gram
Normaal metabolisme:
o Verlies 1 - 2 mg / dag
o Absorptie 1 – 2 mg / dag in darm
o Veel ijzer in de lever, grootste hoeveelheid in rode bloedcellen  er
gaat elke dag een deel ijzer naar rode bloedcellen, in macrofagen
worden rode bloedcellen afgebroken en wordt er ijzer vrijgezet naar het
bloed
o Duodenale mucosa : opname in de villi  Transporteiwit om vanuit de
cellen van de darm ijzer op te nemen in plasma = ferroportine
o Opname van ijzer in de cellen door DMT1 (Divalent metal transporter
1)
o Transferrine
 Zorgt voor het vervoeren van ijzer in het bloed (2 ijzeratomen)
 Transferrinesaturatieindex = verzadiging van transferrine met ijzer
 Diagnosestelling via deze parameter !
o Opname in weefsels, macrofagen, duodenale cryptecellen  Transferrine
receptor 1 (Tfr1)
 Uit de macrofagen komt ijzer vrij naar het bloed (door ferroportine)
o Opname in lever  Transferrine receptor 2 (Tfr 2)
 Neemt geen ijzer op
 Zit in de lever
 Stimuleert hepcidine ! (antibacterieel mechanisme)
Teveel ijzer leidt tot stapeling in organen  Verdediging lichaam = stapeling
in ferritine
1
-
NORMAAL HFE GEN EN EIWIT
Alfa-1 lus
ß2-microglobuline
Alfa-2 lus
Alfa-3 lus
Extracellulair
Intracellulair
Celmembraan
Binding B2 microglobuline + Alfa 3 lus
- Dankzij deze binding  expressie van het eiwit op het membraan
(verankering)
- Het eiwit gaat samenwerken met transferrine (= THERMOSTAATFUNCTIE)
- HFE gaat de hepcidine productie stimuleren
o Eiwitketen (hormoon) dat gemaakt wordt in de lever  synthese uit
het HAMP gen (hepcidin anti-microbial peptide gen)
o
o
o
Blokkeert ijzeropname
 Blokkeert Ferroportine  daardoor onderdrukking van de
vrijzetting van ijzer uit de darmcellen en de macrofagen
Wat stimuleert hepcidine?
 TRF 2
 HFE
 Inflammatie ( Iedere patiënt met een chronische
inflammatoire ziekte is secundair anemisch)
 Bacteriële infectie
 Te veel ijzer
 Hemojuveline (= eiwit geproduceerd door hemojuveline gen)
Wat onderdrukt hepcidine?
 Alcoholgebruik
 Hepatitis C
Hemochromatose
-
Fenotypische diagnose : het tot uiting komen van de ziekte (genotype=
bepaalde erfelijke eigenschap bv. mutatie op HFE gen)
Secundaire hemochromatose : gevolg van ijzersubstitutie, teveel
bloedtransfusie, inspuiting ijzer
1. HFE-vorm van hemochromatose – TYPE 1
- Autosomaal recessief
- Mutaties in normale HFE – gen  vooral C282Y-mutatie (of hetrozygoot
C282Y+/H63D+ maar zelden)
2
-
-
HFE C282Y homozygoot vereist interactie met andere environmentale en/of
genetische factoren (leeftijd, geslacht, ethanol, hepatitis C, NASH, andere
genetische factoren … )
 Gevolg:
 Geen binding meer met beta 2 –microglobuline (verandering alfa 3
lus)  eiwit kan niet meer verankerd worden
 Geen expressie meer op celmembraan
 Geen interactie meer met Tfr 1 op celmembranen
 Leidt tot ijzelopstapeling
2 modellen :
 CRYPTE PROGRAMMATIE MODEL
o HFE mutatie  gestoorde signalering
o Er is geen werkend HFE, waardoor geen interactie ter hoogte van
de cryptecellen. De thermostaat valt uit en de cryptecellen denken
dat er te weinig ijzer in het bloed is. De ijzeropname ter hoogte van
de villi neemt toe.
 HEPCIDINE MODEL
o Gestoorde hepcidine regulatie : Hepcidine daalt  toename
ijzeraanbod uit GI stelsel en uit macrofagen  ferritine stijgt 
ijzeropstapeling
2. Juveniele hemochromatose – TYPE 2
- Autosomaal recessief
- 2 oorzaken:
o Mutatie in het HAMP gen  hepcidine werkt niet meer (= massieve
ijzeropname)
o Mutatie in het HJV gen
- Vooral endocriene en cardiale aantasting
3. Tfr 2 mutatie – TYPE 3
- Autosomaal recessief
- Bij familiale ijzerbelasting zonder HFE mutatie
Mechanisme= stoornis in regulatie van hepcidine
- Aantasting lever, endocrien, hart
4. Mutaties ferroportine – TYPE 4
- Ferroportine : release van ijzer uit darm en macrofagen
- Mutaties in ferroportine
o Gestoorde afgave van ijzer uit de macrofagen
o Gestoord aanbod van ijzer aan beenmerg
- Ijzerbelading ook in kuppfercellen in lever !
- Hypochrome anemie met normaal tot hoog ferritine
- Snel optreden van anemie en afname van transferrine saturatie
3
Symptomen
-
-
Leverlijden
o Lichte stoornis van de transaminasen
o Hepatomegalie
o Cirrose
o Hepatocellulair carcinoom
Bruine huidpigmentatie
Diabetes mellitus
Gewrichtlijden
Impotentie (hypofysair, testiculair)
Cardiaal lijden
Vermoeidheid
Abdominale pijn
Diagnose
-
-
-
Transferrine saturatie < 45%
Ferritine (lage specificiteit!)
Leverbiopsie voor prognostische redenen (verminderde levensverwachting bij
cirrose)
o Ferritine > 1000 ug/L
o Transaminasen abnormaal
o Bloedplaatjes < 200 000/ mm3
Genetische testing
o C282Y
o H63D
Andere genetische tests als er uit bovenstaande geen goede verklaring komt
(HAMP, Tfr2, Ferroporitine …)
Therapie
-
Aderlatingen van 500 ml / week  tot reductie transferrine saturatie < 45 %
o Transferrine index blijft hoog tot je effectief ontijzerd bent
Daarna onderhoud 4-6 aderladingen per jaar
 Niet omkeerbaar : cirrose, impotentie, gewrichtslijden
(Risico cirrose = leverkanker, om 2 jaar echo !)
 Omkeerbaar: gestoorde levertesten, pigmentatie,
glucosemetabolisme
4