Document

Gecompliceerd galsteenlijden
Waarom krijgen wij in hemelsnaam galstenen?
Ronald Oude Elferink
Tytgat Instituut voor Lever Darm onderzoek,
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Cholesterol galstenen vs. Pigmentstenen
Pigment: vnl bilirubine
Azië
Cholesterol
Westerse wereld
25%
Cholesterol galstenen zijn aan elkaar geklitte cholesterol
kristallen
Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen
Boodschap:
Alleen in aanwezigheid
van veel fosfolipide en
veel galzout kan
cholesterol in oplossing
blijven
Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen
Gemiddelde
galsamenstelling:
70% galzout
20% fosfolipide
10% cholesterol
Hoe scheiden wij lipiden uit in de gal?
Bile salts
ABCB11
ATP-Binding Cassette (ABC) transporters are primary active pumps that transport
organic compounds against a steep concentration gradient
Waarom scheiden wij galzouten uit?
Om vetten in de darm op te lossen
Uitscheiding van galzouten veroorzaakt membraanschade
Lumen
ABCB11
+
BSEP
Cytosol
bile salts
Phosphatidylcholine
Sphingomyelin
Phosphatidylethanolamine
Phosphatidylserine
Cholesterol
Waarom scheiden wij cholesterol uit in de gal?
Galzout
ABCB11
Fosfolipide
ABCB4
Transport ATPases in the canalicular membrane
Lumen
ABCB11
+
ABCB4
BSEP
MDR3
Cytosol
bile salts
Phosphatidylcholine
Sphingomyelin
Phosphatidylethanolamine
Phosphatidylserine
phosphatidylcholine
Cholesterol
Twee redenen om fosfolipiden in de gal uit te scheiden
1. Fosfolipiden verminderen de toxiciteit van galzouten
2. Fosfolipiden verhogen de oplosbaarheid van cholesterol
Mechanismen van lipiden excretion in gal
ABCG5/G8
sterols
Bile salts
ABCB11
Phosphatidylcholine
ABCB4
Primaire functie van ABCG5/8:
deficientie:
uitscheiding van plant sterolen
sitosterolemie
Plant sterolen lijken zeer veel op cholesterol maar komen
in zoogdieren niet voor
Patienten met sitosterolemie hebben verhoogde concentraties plant sterolen
in weefsels en bloed
Gevolg: hemolyse (anemie)
thrombocytopenie
atherosclerose
Oplosbaarheid van lipiden in de gal bij verschillende onderlinge verhoudingen
Mutations that lead to
gallstone formation:
Increased activity of
ABCG5/8
Decreased activity of
ABCB4
ABCB4
ABCG5/8
De sterol transporter ABCG5/G8 wordt gecodeerd door een bijzonder tandem van genen
De D19H variant (pijl) is geassocieerd met galsteenvorming!
De D19H variant leidt tot verhoogde activiteit van de transporter
Mutaties in ABCB4 leiden niet alleen tot PFIC3 maar ook tot galsteenvorming
en zwangerschapscholestase
Galstenen !
LPAC: Low Phopsholipid Associated Cholelithiasis
In preprandiale fase:
Opslag galzouten en
lipiden in galblaas
In postprandiale fase:
Snel:
galblaascontractie
door CCK
Later:
Galblaasrelaxatie door
FGF19
Galblaas motiliteit speelt
eveneens een belangrijke
rol in galsteenvorming
Factoren die een rol spelen bij galsteenvorming:
Oplosbaarheid van cholesterol in gal (oververzadiging)
cholesterol (hoog
galstenen) ABCG5/8
fosfolipide (laag
galstenen) ABCB4
galzouten (zeer laag
galstenen)
ernstig verminderde resorptie
Galblaas motilteit (laag
galstenen)
Uitscheiding van eiwitten in de gal versnellen kristalvorming
(o.a. ontsteking)
(N.B. cholesterol is in metastabiele toestand)