1. Colorectaal carcinoom 2. Een van de best onderzochte

1.
Colorectaal carcinoom
2.
Een van de best onderzochte ontwikkelingssequentie van een neoplasie is wel die van het
spijsverteringskanaal. 1
In de colorectale carcinogenese speelt tzowel het activeren van oncogenen, als het functieverlies
van tumor supressor genen een rol.2
De ontwikkelingssequentie van een colorectaal carcinoom begint meestal met een mutatie in het
APC gen, oftewel het adenomateus polyposis coli gen. Door verder mutaties, zoals het activeren van
oncogenen en het verliezen van functionele tumor supressor eiwitten kan een maligne neoplasie
ontstaan, in dit geval een colorectaal carcinoom.2
De mutatie van het APC gen is zeer kenmerkend voor het ontstaan van bijna alle colorectale
neoplasien.1 Één manier waarop een persoon het kan krijgen is door een autosomale overerving van
een ouder. Er kunnen ook twee somatische mutaties optreden waardoor het eiwit niet meer goed
gevormd kan worden. 3
Na de mutaties ontstaan er 100 tot 1000 poliepen in het colorectaal gebied. Ze hebben een kans van
bijna 100% om na verloop van tijd in een carcinoom te ontaarden. Het wordt als bewezen geacht dat
APC de hoofdoorzaak is van darmkanker. Maar wat doet het precies? En wat is wat gebeurt er als het
niets meer doet.3
3.
APC, of adenomateus polyposis coli, heeft onder andere invloed op de volgende functies van de cel:
Het heeft een rol bij de cell-cell adhesion4, het speelt een rol tijdens de mitose5 en is een sleuteleiwit
in het Wnt Pathway.6
4.
APC heeft een rol bij het maken van cel-cel adhesions. Hier zie je dat APC bindt met catenin in het cytoplasma en in de nucleus. En vervoert het naar de adherens junctions in
het plasma membraan. APC gebruikt daarvoor actine filamenten die aan de junctions zijn
bevestigd. Dan geeft het APC het -catenin af aan E-cadherin. -catenin integreerd in de
junctions en APC vormt een quartaire complex met onder andere axin. Dat complex word
ook wel GSK3 genoemd. Het is bestemt voor het degraderen van -catenin. Als -catenin
integreerd word er een cel-cel adhesion gemaakt door E-cadherin. Als -catenin word
gedegradeerd laat het weer los.
Als er een adhesion is gemaakt kunnen de actine filmenten ervoor zorgen dat de cel zich
voortbeweegd en als ze niet meer verder kunnen laat de adhesion los door -catenin te
degraderen. ergens anders is er weer een adhesion ontstaan waardoor de cel kan blijven
voortbewegen.4
Als -catenin word gedegradeerd gaat het terug naar de nucleus en dan gaat APC ook weer
terug zodat hij weer een nieuwe -catenin kan ophalen.
5
APC heeft een belangrijke rol in de formatie en functie van mitose. APC hecht aan het eiwit Bub3
tijdens de profase, die zich op de kinetochore bevind. Ze hechten via APC foci. De APC hecht zich ook
aan de plus kant van de microtubules. De microtubuli trekken de chromosomen uit elkaar.
Het Bub3 eiwit laat weer los tijdens de late anafase. Zodat de mitose kan worden afgerond.
APC is tijdens het hechten ook te vinden op het centrosoom en op de mitotische assen zelf.5
6
Als β-catenine in een cel aan een TCF-complex bindt zorgt deze ervoor dat Wnt-responsive genes
worden getranscriveert. Wnt-responsive genes beïnvloeden celgroei, -deling en –differentiatie.
In elke cel zijn enzymcomplexen aanwezig welke APC bevatten. Deze kunnen aan β-catenine binden
en deze afbreken.
Deze afbraak reguleert de transcriptie van Wnt-responsive genes en dus ook celgroei, -deling en –
differentiatie. 6
Maar als een Wnt signaal aan een specifieke receptor aan het membraan bindt, activeert deze een
signaalproteïne in het cytosol.
Dit signaal remt de functie van APC-enzymcomplexen, zodat β-catenine niet meer, of minder, wordt
afgebroken.
Dit betekent voor de cel dat β-catenine in grotere getallen naar de kern kan migreren en TCF
complexen kan activeren.
Wnt-responsive genes worden getranscriveerd, en de cel begint met prolifereren, groeien en/of
delen. 5,6
7
Cel-cel Adhesie[1]6
Voor de juiste cellulaire adhesie is het nodig dat APC bindt met β-catenine. Door een mutatie in het
APC gen binnen het mutatie cluster regio mist het APC eiwit op een of twee na β-catenine
bindingsplaatsen. Wildtype APC kan complexen vormen met β-catenine, E-cadherine en het actine
cytoskelet. Dit complex is nodig voor een stabiele cel-cel adhesie. Doordat de mutatie in APC de
bindingsplaatsen voor β-catenine mist kan het complex niet gevormd worden. Hierdoor bestaat er
dus een instabiele cel-cel adhesie.
(Het mutatie cluster regio wordt zo genoemd omdat daar de meeste mutaties plaatsvinden, zo’n 90%
van alle mutaties liggen in die regio. Dit gebied ligt tussen de codons 1240 en 1550. Binnen deze
regio zijn weer twee plaatsen gevonden waar meestal somatische mutaties voorkomen deze liggen
bij de codons 1309 en 1450.)7
Spoelfiguur in de mitose:
In ongeveer 85% van de gevallen van darmkanker is er chromosomale instabiliteit (CIN) opgetreden.
CIN komt in een vroeg stadium van darmkanker voor. CIN ontstaat door een defect in het APC gen.
APC bindt aan EB1, dit is een eiwit dat aan het einde van de microtubuli zit. Door de binding tussen
APC en EB1 worden de microtubuli naar de chromosomen getrokken. Zo ontstaat er een spoelfiguur.
Deze binding zorgt ervoor dat er twee cellen ontstaan met allebei de juiste aantallen chromosomen.
Door een defect hierin ontstaan er cellen die een abnormaal aantal chromosomen in een cel
ontstaat. Hierdoor ontstaat genetische instabiliteit. 7
8
9
Referenties:
1. M.F. McEntee et al.: Dysregulation of ß-Catenin is common in Canine Sporadic Colorectal
Tumors. Vetpathol 36 :228-236(1990)
2. M.C. Goyette et al.:Progression of colorectal cancer is associated with multiple tumor
suppressor gene defects. Molecular and Cellular Biology, Mar.1992,p1387-1395
3. Th. Van Os et al.:Erfelijke vormen van colorectaal carcinoom.Patient Care 2002;29(12):33-42
4. M.Bienz.:APC:the plot thickens. Science 9:595-603
5. K.B. Kaplan et al.: A role for the Adenomatous Polyposis Coli protein in chromosome
segregation. Nature Cell Biology 3, 429 - 432 (2001)
6. B.Alberts, D.Bray, K. Hopkin, A.Johnson, J.Lewis, M.Raff, K.Roberts, P.Walter, Essential Cell
Biology, second edition (2004) p. 734-735
7. “http://mens-en-gezondheid.infonu.nl/ziekten/6097-darmkanker-en-het-apc-gen.html “
2007 - 2008 Zephyrmerel, gepubliceerd in Ziekten (Mens en Gezondheid) op 22-06-2007
8.