(eltrombopag) VOOR ITP EN SAA VOOR BEHANDELAARS

RISICO MINIMALISATIE
MATERIAAL BETREFFENDE
REVOLADE (eltrombopag)
VOOR ITP EN SAA
VOOR BEHANDELAARS
2
RISICO MINIMALISATIE MATERIAAL BETREFFENDE
REVOLADE (ELTROMBOPAG) VOOR ITP EN SAA VOOR
BEHANDELAARS
De risico minimalisatie materialen voor Revolade (eltrombopag) zijn beoordeeld door het College ter
Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Deze materialen beschrijven aanbevelingen om belangrijke
risico’s van het geneesmiddel te beperken of te voorkomen.
Voor een uitgebreide behandeling van de onderwerpen hieronder wordt de voorschrijver verwezen naar
de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC).
Samenvatting
In het bijgaande risico minimalisatie materiaal voor Revolade (eltrombopag) staan de
belangrijkste aanbevelingen voor voorschrijvers m.b.t. de onderstaande risico’s:
● mogelijkheid
dat het middel off-label wordt gebruikt
● uitleg
over:
● indicaties en de populaties waarvoor eltrombopag niet geschikt is
● controles voorafgaand, tijdens en na behandeling met eltrombopag
● dosering
● dosisaanpassingen
● interactie met voedsel of andere producten die polyvalente kationen bevatten
●hepatotoxiciteit
● trombo-embolische voorvallen
● verhoogde beenmergreticulinevorming
● hematologische maligniteiten
● opnieuw optredende trombocytopenie
Tevens staan hierin instructies die door de behandelaar meegegeven moeten worden aan de patiënt.
Mogelijkheid dat het middel off-label wordt gebruikt
De voordeel-risicobalans van de behandeling van trombocytopenie buiten de geregistreerde indicatie
is niet vastgesteld.
GEREGISTREERDE INDICATIES
● Revolade
is geïndiceerd voor patiënten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische
purpura (ITP) van 1 jaar en ouder die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld
corticosteroïden, immunoglobulinen).
3
● Revolade
is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met chronische infectie met het
hepatitis C-virus (HCV) ter behandeling van trombocytopenie, waarbij de mate van trombocytopenie
de belangrijkste factor is die het starten van een optimale behandeling op basis van interferon
verhindert, of de mogelijkheid om deze voort te zetten beperkt.
● Revolade
is geïndiceerd voor volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische
anemie (severe aplastic anaemia, SAA) die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve
therapie of intensief voorbehandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische
stamceltransplantatie.
PEDIATRISCHE PATIËNTEN
De voordeel-risicobalans van Revolade bij pediatrische trombocytopene SAA-patiënten is niet
vastgesteld. Tot de pediatrische populatie worden alle patiënten van 0 tot 18 jaar gerekend.
Revolade mag niet gegeven worden voor ITP bij patiënten jonger dan 1 jaar.
ZWANGERSCHAP
Revolade wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die
geen anticonceptie gebruiken.
BORSTVOEDING
Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de
moedermelk. Een risico voor het zogende kind kan niet worden uitgesloten. Een beslissing moet
worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de behandeling met eltrombopag
te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het
voordeel van de behandeling voor de vrouw.
4
Controles voorafgaand, tijdens en na behandeling met eltrombopag
Tabel 1
perifere
bloeduitstrijk
Fase met
dosisaanpassing
Fase met
stabiele dosis
complete bloedtelling
incl. bloedplaatjes
(wekelijks)
complete bloedtelling
incl. bloedplaatjes
(maandelijks)
serum ALAT, ASAT
en bilirubine
(tweewekelijks)
serum ALAT, ASAT
en bilirubine
(maandelijks)
perifere bloeduitstrijk
(wekelijks)
perifere bloeduitstrijk
(maandelijks)
Fase na behandeling
gestopt met eltrombopag
serum ALAT, ASAT
en bilirubine
gestart met eltrombopag
Fase voorafgaand
aan behandeling
complete bloedtelling
incl. bloedplaatjes
(wekelijks gedurende
1 maand)
Deze controles houden verband met het risico op hepatotoxiciteit, trombo-embolische voorvallen en verhoogde
beenmergreticulinevorming.
DOSERING
Het doel van de behandeling met eltrombopag is het aantal bloedplaatjes boven het niveau van
bloedingsrisico te houden (≥50.000/µl).
Starten met: ● 50
mg/dag voor de meeste patiënten
● 25
mg/dag voor patiënten van Oost-Aziatische afkomst (zoals patiënten uit China, Japan,
Taiwan, Korea of Thailand)
● 25
mg/dag bij patiënten met een leveraandoening (Child-Pugh score ≥ 5)
● 25
mg/dag voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar
5
DOSISAANPASSING BIJ ITP
●
●
Doel: verkrijgen en behouden van aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/µl
De laagste effectieve dosering waarbij het aantal bloedplaatjes op niveau blijft moet gebruikt worden
als klinisch geïndiceerd. Zie tabel 2.
Tabel 2: Dosisaanpassing van eltrombopag bij ITP
Aantal bloedplaatjes
Aanpassing dosis of respons
< 50.000/µl na ten minste
2 weken behandeling
Dagelijkse dosis verhogen met 25 mg tot een maximum van
75 mg/dag.*
≥ 50.000/µl tot ≤ 150.000/µl
Gebruik de laagste dosis eltrombopag en/of gelijktijdige ITPbehandeling om een aantal bloedplaatjes te behouden dat
bloedingen reduceert of voorkomt.
> 150.000/µl tot ≤ 250.000/µl
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken om het
effect van deze en volgende dosisaanpassingen vast te stellen.**
> 250.000/µl
Stop met eltrombopag; verhoog de controlefrequentie van het
aantal bloedplaatjes tot tweemaal per week. Zodra het aantal
bloedplaatjes ≤100.000/µl is, start u de behandeling opnieuw met
een dagelijkse dosis gereduceerd met 25 mg.
* Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar 25 mg eenmaal daags.
** Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal daags 12,5 mg of
eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.
●
De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na
4 weken behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die
voldoende is om klinisch-significante bloedingen te voorkomen.
6
DOSISAANPASSING BIJ SAA
●
●
Doel: verkrijgen en behouden van het aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/µl
De laagste effectieve dosering waarbij het aantal bloedplaatjes op niveau blijft moet gebruikt worden
als klinisch geïndiceerd. Zie tabel 3.
Tabel 3: Dosisaanpassing van eltrombopag bij SAA
Aantal bloedplaatjes
Aanpassing dosis of respons
< 50.000/µl na ten minste
2 weken behandeling
Dagelijkse dosis verhogen met 50 mg tot een maximum van 150
mg/dag. Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen, moet
de dosering verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de
dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg.
≥ 50,000/µl tot ≤ 150,000/µl
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om het
aantal bloedplaatjes op peil te houden.
> 150.000/µl tot ≤ 250.000/µl
Verlaag de dagelijkse dosis met 50 mg. Wacht 2 weken om het
effect van deze en volgende dosisaanpassingen vast te stellen.
> 250.000/µl
Stop met eltrombopag gedurende ten minste één week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µl is, de
behandeling met een met 50 mg verminderde dagelijkse dosering.
● Bij
patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste
8 weken transfusie-onafhankelijk zijn kan de dosering verlaagd worden met 50%.
● Als
de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering dan mag de
behandeling stopgezet worden.
● Als
na 16 weken behandeling met 150 mg het plaatjesaantal niet boven 50.000/µl gestegen is, dan
moet de behandeling stopgezet worden.
INTERACTIES MET VOEDSEL
● Eltrombopag
bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium
en zink.
● Antacida, zuivelproducten
en andere producten die polyvalente kationen bevatten, zoals minerale
supplementen, dienen ten minste 4 uur voor of 2 uur na toediening van eltrombopag te worden
gebruikt, om te voorkomen dat een aanzienlijke verlaging van de eltrombopag-absorptie optreedt als
gevolg van binding.
● Help
de patiënt met het plannen van het innamemoment van eltrombopag. U kunt hiervoor de
patiëntenbrochure met innameadviezen gebruiken.
7
Hepatotoxiciteit
● Toediening
van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk
levensbedreigende hepatotoxiciteit veroorzaken. Controleer serum ALAT, ASAT en bilirubine
voorafgaand en tijdens de behandeling met eltrombopag. Hanteer hierbij als frequentie het schema
zoals weergegeven in tabel 1.
● Een
afwijkende serum leverfunctietest moet met behulp van een hertest binnen 3 tot 5 dagen
worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd, moeten de serum leverfunctietesten
worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen, gestabiliseerd of teruggekeerd naar de
beginwaarden.
● Stop
met eltrombopag zodra de ALAT-waarden stijgen (≥ 3 x de “upper limit of normal” [ULN]
bij patiënten met een normale leverfunctie, of ≥ 3 x de uitgangswaarde of > 5 x ULN, welke
van de twee het laagst is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde
aminotransferasewaarde hadden) en wanneer deze:
●
progressief zijn of
●
aanhouden gedurende > 4 weken of
●
vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde of
●
vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van leverdecompensatie.
● Toediening
aan patiënten met leveraandoeningen moet voorzichtig worden gedaan. Gebruik een
lagere startdosering en doe nauwkeurige controle wanneer eltrombopag wordt toegediend aan
patiënten met een verminderde leverfunctie.
● Een
verhoogde blootstelling aan eltrombopag is gemeten bij proefpersonen met verminderde
leverfunctie.
Zie ook de rubrieken DOSERING en TROMBO-EMBOLISCHE VOORVALLEN.
Trombo-embolische voorvallen
In klinische eltrombopag studies werden trombo-embolische voorvallen waargenomen bij lage en
normale bloedplaatjesaantallen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer eltrombopag wordt
toegediend aan patiënten met een bekend risico op trombo-embolie.
● Eltrombopag
mag niet worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie (ChildPugh score ≥ 5) tenzij het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het vastgestelde risico op
portale veneuze trombose. Indien het gebruik van eltrombopag noodzakelijk wordt geacht, dient de
startdosering eenmaal daags 25 mg te bedragen.
8
● Bij
patiënten met chronische leveraandoeningen die behandeld worden met eltrombopag, is er
een associatie tussen trombo-embolische voorvallen en aantallen bloedplaatjes > 200.000/µl.
Een verlaging van de dosering is aanbevolen voor patiënten met een bloedplaatjesaantal tussen
150.000-250.000/µl.
● Eltrombopag
dient te worden onderbroken wanneer het aantal bloedplaatjes stijgt tot > 250.000/µl.
Zodra het aantal bloedplaatjes is gedaald tot < 100.000/µl, herstart dan de behandeling met een
verlaagde dagelijkse dosering.
● Het
is gebleken dat het risico op trombo-embolische voorvallen verhoogd is bij patiënten met
chronische leverziekte behandeld met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende twee weken
ter voorbereiding van invasieve ingrepen.
Zie de rubrieken DOSERING EN DOSISAANPASSING en tabel 2 en 3.
Verhoogde beenmergreticulinevorming
● Eltrombopag
kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het
beenmerg.
● Mogelijk
wordt een verhoogde beenmergreticulinevorming veroorzaakt door chronische
stimulatie van megakaryocyten door thrombopoëtinereceptoragonisten. Echter, patiënten met
ITP hebben vóór de behandeling een verhoogde kans op beenmergreticulinevorming. Analyse
van de beenmergbiopsiegegevens uit klinische studies liet geen klinisch relevante verhoging van
beenmergreticulinevorming zien bij gebruik van eltrombopag.
● Controleer
voorafgaand en tijdens de behandeling met eltrombopag de perifere bloeduitstrijkjes.
Hanteer hierbij als frequentie het schema zoals weergegeven in tabel 1.
● Zodra
een stabiele eltrombopagdosering is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld
met een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan, zie tabel 1.
● Wanneer
onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere
bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals
traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën).
● Wanneer
de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt,
moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden
overwogen, met inbegrip van fibrosekleuring.
9
Hematologische maligniteiten
● De
diagnose van ITP bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn bevestigd door uitsluiting van
andere klinische entiteiten met trombocytopenie. Men dient te overwegen een beenmergaspiraat
en -biopsie uit te voeren gedurende het verloop van de ziekte en de behandeling. Dit geldt in het
bijzonder voor patiënten ouder dan 60 jaar, voor patiënten met systemische symptomen of met
abnormale klachten.
● Trombopoïetine-receptor
(TPO-R)-agonisten zijn groeifactoren die leiden tot toename in
trombopoïetische voorlopercellen, differentiatie en bloedplaatjesproductie. Bij klinische onderzoeken
met een TPO-R-agonist bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) zijn gevallen van
tijdelijke toename in blastcellen waargenomen en gevallen van MDS ziekteprogressie naar acute
myeloïde leukemie (AML) gerapporteerd.
● Het
is van belang om eltrombopag niet buiten de context van de vergunning te gebruiken tenzij in
een klinische studie opzet.
Opnieuw optredende trombocytopenie
● Na
het staken van eltrombopag keert bij het merendeel van de patiënten het bloedplaatjesaantal
binnen twee weken terug naar de beginwaarde, met als gevolg een verhoogd bloedingsrisico en in
sommige gevallen het optreden van bloedingen.
● Na
het staken van de behandeling met eltrombopag moet de plaatjestelling gedurende 4 weken
wekelijks worden gecontroleerd. Zie tabel 1.
Instructies aan de patiënt
●
Geef uitleg aan patiënten over het mogelijk optreden van leverenzymenverhoging en ernstige,
mogelijk levensbedreigende, hepatotoxiciteit, het belang van maandelijkse laboratoriumcontroles
van ALAT en ASAT en over de klachten en verschijnselen van leverbeschadiging (zoals geelzucht).
●
Geef uitleg aan patiënten over het mogelijk optreden van trombo-embolische voorvallen (TEE) bij
patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen (zoals factor V Leiden,
ATIII-deficiëntie, antifosfolipidensyndroom).
●
Geef uitleg aan patiënten over chronische leverziekte en het risico op trombo-embolische voorvallen.
●
Geef uitleg aan patiënten over het juiste gebruik van eltrombopag (zoals de titrering van
eltrombopag, interacties tussen voedsel en geneesmiddel, doseringsaanbevelingen voor speciale
populaties (zoals Oost-Aziaten).
10
●
Geef uitleg aan patiënten over de mogelijke interacties tussen voedsel en geneesmiddel (zoals
binding met polyvalente kationen, zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink).
Antacida, zuivelproducten en andere producten die polyvalente kationen bevatten, zoals minerale
supplementen, dienen ten minste 4 uur voor of 2 uur na toediening van eltrombopag te worden
gebruikt, om te voorkomen dat een aanzienlijke verlaging van de eltrombopag-absorptie optreedt als
gevolg van binding.
●
Help patiënten met het ontwikkelen van een plan om eltrombopag iedere dag op hetzelfde
tijdstip in te nemen dat past binnen het dagelijkse schema van de patiënt. U kunt hiervoor de
patiëntenbrochure met innameadviezen gebruiken.
●
Geef uitleg aan patiënten over het mogelijke risico op bloedingen na het stoppen van de
behandeling ten gevolge van de mogelijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na
het staken van de behandeling.
● Geef
uitleg aan patiënten over de mogelijkheid van de vorming van reticulinevezels in het
beenmerg.
● Geef
uitleg aan patiënten over de mogelijkheid van het optreden van hematologische maligniteiten
met trombopoïetinereceptor-agonisten.
Aanvullende informatie betreffende Revolade (eltrombopag) is beschikbaar in de Samenvatting van
productkenmerken (SmPC) en bijsluiter op www.cbg-meb.nl. De risico minimalisatie materialen zijn
beschikbaar op www.novartis.nl/geneesmiddelen/revolade.
Mocht u nog medisch inhoudelijke vragen hebben of nieuwe brochures willen opvragen dan kunt u
contact opnemen met de medische informatiedienst van Novartis Oncology
([email protected]; telefoon: 026-3782555).
Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. In
Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij Nationaal Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt
daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden (www.lareb.nl).
Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het
product:
Novartis Pharma B.V.
Telefoon: 026-3782243.
E-mail: [email protected].
11
1216REV671700
Novartis Pharma B.V.
Postbus 241
6800 LZ Arnhem
Tel 026 - 378 21 00
www.novartisoncology.nl