Midwintervergadering NVHB 10 maart 2017

62
Midwintervergadering NVHB
10 maart 2017
(TIJDSCHR INFECT 2017;12(2):62-6)
DETECTIE VAN ANUSKANKERVOORSTADIA
BIJ HIV+ MSM MET BEHULP VAN
DNA-METHYLERINGSANALYSE:
EEN NIEUWE MINDER BELASTENDE
SCREENINGSMETHODE
R.P. van der Zee1*, O. Richel1, W. Verlaat4, P. Novianti5,
C.J.M. van Noesel3, H.J.C. de Vries2, J.M. Prins1,
R. D.M. Steenbergen4
1
afdeling Infectieziekten, AMC, Amsterdam ²afdeling
Dermatologie, AMC, Amsterdam ³afdeling Pathologie,
AMC, Amsterdam 4afdeling Pathologie, VUMC,
Amsterdam 5afdeling Biostatistiek, VUMC, Amsterdam
*Dhr. R.P. van der Zee heeft de Martijn Verbrugge
Award toegekend gekregen
INTRODUCTIE
Anuskanker is een toenemend probleem bij hiv-positieve
MSM en wordt net als cervixkanker veroorzaakt door
hoog-risico HPV en voorafgegaan door voorloperstadia:
anale intra-epitheliale neoplasie (AIN; gegradeerd 1-3).
Bij gebrek aan een beter alternatief worden MSM nu op
AIN gescreend en eventueel behandeld door middel
van hoge-resolutie anoscopie (HRA) en cauterisatie, een
bewerkelijke, kostbare en voor de patiënt belastende
procedure. Slechts een klein deel van de AIN zal daadwerkelijk progressie tot kanker vertonen, met als gevolg
veel overdiagnostiek en overbehandeling in de huidige
klinische praktijk. Het is echter tot op heden niet
goed mogelijk om een inschatting te maken van het
kankerprogressierisico van een laesie. Detectie van
kankervoorstadia op basis van DNA-veranderingen die
betrokken zijn bij de ontwikkeling van kanker, zoals
DNA-methylering van tumorsuppressorgenen, is een
veelbelovende pre-screeningmethode om voorstadia
van cervixkanker op te sporen. DNA-methylering
kan met een eenvoudige amplificatiemethode worden
aangetoond: de kwantitatieve methyleringsspecifieke
PCR (qMSP). Testen op deze zogenaamde DNA-methyleringsmarkers biedt daarom ook nieuwe perspectieven
bij screening naar voorstadia van anuskanker bij hivpositieve MSM.
JA A RG A NG12 A P R I L 2 017
DOEL VAN DE STUDIE
Testen of DNA-methylering van tumorsuppressorgenen
geassocieerd is met de ontwikkeling van anuskanker en
toepasbaar is als nieuwe screeningsmethode om onderscheid te kunnen maken tussen patiënten met AINlaesies die een hoge kans hebben anuskanker te ontwikkelen en patiënten met een lage kans op ziekte. De
eerste groep zou verdere diagnostiek en behandeling
middels HRA nodig hebben, terwijl dit belastende onderzoek bij de laatste groep achterwege gelaten kan worden.
MATERIAAL EN METHODEN
In formaline gefixeerde paraffinepreparaten van anaal
plaveiselcelcarcinoom (PCC; n=18), AIN3 (n=24), AIN2
(n=40) en controles (normaal + AIN1; n=29) van hivpositieve MSM zijn getest op DNA-methylering van
zes genen, waarvan bekend is dat ze hypermethylatie
vertonen in HPV-geïnduceerde carcinogenese. Univariabele en multivariabele logistische regressieanalyse werd
gebruikt om te bepalen hoe nauwkeurig deze methyleringsmarkers hooggradige laesies kunnen detecteren.
RESULTATEN
Methyleringslevels van vier genen waren significant verhoogd bij toenemende ziektegraad, wat laat zien dat
DNA-methylering van deze tumorsuppressorgenen geassocieerd is met ziekteprogressie in anale carcinogenese.
Een panel (een combinatie van twee methyleringsmarkers) heeft het hoogste onderscheidend vermogen
(AUC = 0,85) voor het detecteren van AIN3 en PCC.
CONCLUSIE
We hebben een panel van methyleringsmarkers geïdentificeerd dat in de toekomst mogelijk gebruikt kan
worden om te discrimeren tussen klinisch irrelevante
voorstadia van anuskanker (lage kans op kankerprogressie) en laesies waarvoor verdere diagnostiek en
behandeling nodig is. Na verdere verificatie en validatie
van de markers en testen van de toepasbaarheid op
anale swabs, zou methyleringsanalyse mogelijk een rol
kunnen spelen in het triageren van hiv-positieve MSM
voor HRA.
63
ABSTRACTS
SWITCHEN VAN COMBINATIE ANTIRETROVIRALE THERAPIE (CART) NAAR
DOLUTEGRAVIR (DTG) MONOTHERAPIE
BIJ VIROLOGISCH ONDERDRUKTE HIV-1
GEÏNFECTEERDE VOLWASSENEN:
EEN GERANDOMISEERDE MULTICENTER
NON-INFERIORITY KLINISCHE STUDIE
(DOMONO)
I.E.A.Wijting1, C. Rokx1, C.A.B. Boucher2, J.J.A. van
Kampen2, S.D. Diepstraten-Pas2, T.E.M.S. de VriesSluijs1, C.A.M. Schurink1, H.I. Bax1, M. Derksen1,
E.R. Andrinopoulou3, M.E. van der Ende1, E.C.M. van
Gorp1, J.L.Nouwen1, A. Verbon1, W.F.W. Bierman4,
B.J.A. Rijnders1
¹afdeling Inwendige Geneeskunde – Infectieziekten,
Erasmus MC, Rotterdam ²afdeling Viroscience,
Erasmus MC, Rotterdam ³afdeling Biostatistiek,
Erasmus MC, Rotterdam 4afdeling Inwendige
Geneeskunde – Infectieziekten, UMCG, Groningen
van virologisch falen of gedocumenteerde resistentie
tegen een klasse hiv-remmers en patiënten moeten
HBV-immuun zijn. Het primair eindpunt was de proportie patiënten met virale suppressie in beide groepen
op week 24 na randomisatie. Virale suppressie is
gedefinieerd als een HIV-RNA <200 c/ml in de on
treatment-populatie. Met een ingecalculeerde virale
suppressie van 95% in con-cART zijn er 104 patiënten
nodig om non-inferiority van DTG mono aan te tonen
(δ=12%, 1-β=80%, α=0.025). Belangrijke secundaire
eindpunten zijn proporties deelnemers met een HIVRNA <200 c/ml en <50 c/ml op week 24 en 48 bij alle
patiënten op DTG mono (directe én uitgestelde switch).
Wegens de uitgestelde switch is er geen gerandomiseerde
controlegroep voor DTG mono voor de W48-resultaten.
Daarom is een groep ‘gelijktijdige controles,’ bestaande
uit 152 patiënten op cART die niet aan het onderzoek
deel wilden nemen, maar wel hun data beschikbaar
stellen voor analyse.
INTRODUCTIE
RESULTATEN
DTG-bevattende cART liet vergelijkbare of betere virale
suppressie zien dan raltegravir-, efavirenz- of darunavirbevattende cART. DTG-bevattende cART is één van de
voorkeursregimes in de huidige behandelrichtlijnen.
De bijwerkingen van cART op de korte en lange termijn
blijven een reden tot zorg, tevens brengt cART hoge
kosten met zich mee en hebben patiënten vaak moeite
met het slikken van medicatie. Om deze redenen is
behoud van virale suppressie met minder medicatie
een aantrekkelijk doel. Gezien de hoge genetische barrière van DTG tegen resistentie is DTG een potentiële
kandidaat voor monotherapie om virale suppressie te
behouden.
104 patiënten werden geïncludeerd. Zij gebruikten
mediaan 40 maanden cART voor randomisatie en
hadden een mediane CD4-T-cel-nadir van 340 cellen/
mm3. Één patiënt in de directe switch groep stopte
DTG op W12 (HIV-RNA <50 c/ml) wegens slaapstoornissen. Na 24 weken was DTG mono non-inferior
ten opzichte van cART: HIV-RNA <200 c/ml in 49/50
versus 53/53 (δ=2%, exact 95% C.I. +12% tot -5%),
zonder integrase (IN)-resistentie geassocieerde mutatie
in de patiënt met virologisch falen (VF). 47/53 patiënten maakten een uitgestelde switch naar DTG mono.
In totaal kregen 97 patiënten DTG monotherapie, van
wie 95 W24 bereikten. 93/95 hadden een HIV-RNA
<200 c/ml, er was geen resistentie aantoonbaar in de
2 patiënten met VF. Echter, zodra 81 van de 95 patiënten W48 op DTG monotherapie hadden bereikt, was er
sprake van VF bij 8 patiënten (2 voor W24, 6 na W24).
IN-genotypering lukte bij 6 patiënten, IN-resistentie
geassocieerde mutaties werden gevonden bij 3 patiënten:
155H, 263K en de 230R, een mutatie die niet eerder
beschreven werd als veroorzaker van een verminderde
gevoeligheid voor DTG. Wegens een vooraf opgestelde
stopregel werd de studie voortijdig beëindigd. In de
groep van ‘gelijktijdige controles’ werd significant
minder VF gezien (3/152 versus 8/95, p=0.02).
DOEL VAN DE STUDIE
Is DTG-monotherapie non-inferior ten opzichte van
cART in het behouden van virale suppressie bij hiv-1geïnfecteerde patiënten?
MATERIAAL EN METHODEN
In een gerandomiseerde open label multicenterstudie
vergeleken we DTG-monotherapie (50 mg eenmaal
daags, directe switch) met gecontinueerde cART (uitgestelde switch). Na 24 weken switchen de patiënten
in de cART-groep ook naar DTG-monotherapie. De
volgende inclusiecriteria werden gehanteerd: gebruik
van cART en daarbij een hiv-RNA <50 c/ml gedurende
minimaal 6 maanden, een CD4-T-cel-nadir >200 cellen/
mm3, een hiv-RNA-zenit <100.000 c/ml, geen historie
CONCLUSIE
Hoewel DTG monotherapie na 24 weken non-inferior
was ten opzichte van cART, trad na het W24-eindpunt
JA A RG A NG12 A P R I L 2 017
2
64
VF op bij nog 6 patiënten, wat bij 3 patiënten bovendien
leidde tot resistentie tegen DTG. De genetische barrière
van DTG is niet hoog genoeg om DTG als monotherapie
voor behoud van virale suppressie te kunnen gebruiken.
GRIJZE EN WITTE STOFAFWIJKINGEN
IN PATIENTEN MET EEN SUCCESVOL
BEHANDELDE HIV-INFECTIE ZONDER
OVERTUIGEND BEWIJS VOOR
VÓÓRTDURENDE NEURONALE SCHADE
R.A. van Zoest1, J. Underwood2, D. de Francesco3,
C.A. Sabin3, J.H Cole4, F.W Wit1,5,6, M. Caan7,
N.A Kootstra8, C. Majoie7, P.Portegies9, A. Winston2,
D.J Sharp4, M. Gisslén10, P. Reiss1,5,6, namens
de CO-morBidity in Relation to AIDS (COBRA)
studieErasmus MC, Rotterdam
1afdeling Global Health, AMC, Amsterdam en Amsterdam
Institute for Global Health and Development, Amsterdam
2divisie Infectieziekten, Imperial College London, Londen,
Verenigd Koninkrijk 3afdeling Infecties en Publieke
Gezondheid, University College London, Londen,
Verenigd Koninkrijk 4divisie Hersenwetenschappen,
Imperial College London, Londen, Verenigd Koninkrijk
5
afdeling Interne Geneeskunde, Divisie Infectieziekten,
AMC, Amsterdam 6Stichting HIV Monitoring, Amsterdam
7
afdeling Radiologie, AMC, Amsterdam 8afdeling
Experimentele Immunologie, AMC, Amsterdam 9afdeling
Neurologie, OLVG locatie Oost, Amsterdam 10afdeling
Infectieziekten, The Sahlgrenska Academy at University
of Gothenburg, Gothenburg, Zweden.
INTRODUCTIE
Grijze en witte stofafwijkingen in de hersenen zijn
frequent beschreven, ook bij hiv-positieve patiënten die
TABEL 1. Multivariabele lineaire regressiemodellen.
Grijze stof volume in mL1 (n=212)
Fractionele anisotropie1 (n=208)
Coëfficiënt
(95%-CI)
P
Coëfficiënt
(95%-CI)
P
Model 1
hiv-positief2
-13.7
(-25.1, -2.2)
0.02
-0.0073
(-0.012, -0.0024)
0.004
Model 2
hiv-positief, geen aids
doorgemaakt2
-9.6
(-21.7, 2.5)
0.12
-0.0056
(-0.011, -0.0004)
0.04
hiv-positief, aids
doorgemaakt2
-23.4
(-38.7, -8.1)
0.003
-0.011
(-0.018, -0.0047)
0.001
hiv-positief, geen aids
doorgemaakt2
-
-
-0.0063
(-0.012, -0.0010)
0.02
hiv-positief, aids
doorgemaakt2
-
-
-0.011
(-0.018, -0.0048)
0.001
hypertensie3
-
-
-0.0052
(-0.010, -0.0002)
0.04
sCD14 in liquor
(per 10% toename)4
-
-
-0.0002
(-0.0004,
-0.00005)
0.009
Model 3
Afkortingen: 95%-CI, 95% betrouwbaarheidsinterval; P, p-waarde; sCD14, soluble CD14.
1 Alle modellen zijn gecorrigeerd voor leeftijd, scanner type en intracranieel volume.
2 De referentie groep omvat alle hiv-negatieve deelnemers.
3 Hypertensie is gedefinieerd als gebruik van antihypertensiva, systolische bloeddruk ≥140 mmHg in alle metingen,
en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg in alle metingen.
4
In verband met missende gegevens ten aanzien van sCD14 concentratie in de liquor voor 3 deelnemers,
omvat model 3 data van 205 deelnemers.
JA A RG A NG12 A P R I L 2 017
65
ABSTRACTS
combinatie antiretrovirale therapie (cART) gebruiken en
virologisch onderdrukt zijn. De onderliggende pathogenese is echter nog onvoldoende opgehelderd.
DOEL VAN DE STUDIE
Onderzoeken welke factoren geassocieerd zijn met grijze
en witte stofafwijkingen in de hersenen in een cohort
van hiv-positieve patiënten die cART gebruiken en
virologisch onderdrukt zijn, en in demografisch vergelijkbare hiv-negatieve personen, gebruikmakend van
geavanceerde MRI data en biomarkers in de liquor.
MATERIAAL EN METHODEN
134 hiv-positieve en 79 demografisch vergelijkbare
hiv-negatieve deelnemers van het door de Europese
Unie gesubsidieerde CO-morBidity in Relation to AIDS
(COBRA) cohort werden geïncludeerd. Alle deelnemers
waren 45 jaar of ouder en hiv-positieve deelnemers
waren virologisch onderdrukt (≤50 kopiën/mL) op
cART gedurende >12 maanden. Er werden gegevens
verzameld ten aanzien van het volume van hersenweefsel
(T1 structurele MRI) en de microstructuur van de witte
stof (fractionele anisotropie, middels diffusie gewogen
MRI). Daarnaast werden er liquor en bloed monsters
afgenomen. Lineaire regressie modellen werden gebruikt
om associaties met grijze stof volume, en microstructuur van de witte stof te identificeren.
RESULTATEN
Hiv-status was geassocieerd met grijze stof volume en
de microstructuur van de witte stof: hiv-positieve deelnemers hadden meer atrofie van de grijze stof en afwijkingen in de microstructuur van de witte stof dan
hiv-negatieve controles, in het bijzonder onder hiv-positieve deelnemers die in het verleden gediagnosticeerd
waren met aids (zie Tabel 1, model 1 en 2). Daarnaast
hadden hiv-positieve deelnemers hogere neopterine
concentraties en kynurenine:tryptophan ratios in de
liquor dan hiv-negatieve deelnemers, maar vergelijkbare
soluble (s)CD14 en sCD163 concentraties in de liquor.
Er was een trend tot een hogere neurofilament light
chain concentratie (biomarker van neuronale schade in
de liquor) onder hiv-positieve deelnemers (+10% hoger;
95%-betrouwbaarheidsinterval, -1%, 23%; P-waarde,
0.07); dit werd niet gezien voor andere biomarkers van
neuronale schade in de liquor (amyloid beta 1-42 fragment, gefosforyleerd tau, en totaal tau). Hypertensie en
de sCD14 concentratie in de liquor waren onafhankelijk geassocieerd met afwijkingen in de microstructuur
van de witte stof (zie Tabel 1, model 3). Er waren echter
geen aanwijzingen dat de associatie tussen hiv-status
en afwijkingen in de microstructuur van de witte stof
gemedieerd wordt door hypertensie, noch door de
sCD14 concentratie in de liquor. Biomarkers van neuronale schade in de liquor waren niet geassocieerd met
grijze of witte stof (micro)structuur, en hadden geen
mediërend effect op de associatie tussen hiv-status en
grijze/witte stof (micro)structuur.
CONCLUSIE
Hiv-positieve deelnemers hadden een lager grijze stof
volume en meer afwijkingen in de microstructuur van
de witte stof dan hiv-negatieve controles, ondanks dat
zij langdurig virologisch onderdrukt zijn op cART.
Deze waren het meest uitgesproken in hiv-positieve
patienten die in het verleden gediagnosticeerd waren
met aids. Er was geen associatie tussen markers van
neuronale schade in de liquor en grijze/witte stof
(micro) structuur, noch een mediërend effect van deze
markers op de associatie tussen hiv-status en grijze/
witte stof (micro)structuur. Dit tezamen suggereert dat
de waargenomen hiv-geassocieerde hersenbeschadiging
meer statisch van aard is, en vermoedelijk grotendeels
voor de start van cART is ontstaan.
HIV-INFECTIE IS ONAFHANKELIJK
GEASSOCIEERD MET VERMINDERDE
ERECTIELE FUNCTIE ONDER MANNEN
VAN MIDDELBARE LEEFTIJD DIE SEKS
HEBBEN MET MANNEN
M. Dijkstra1,2, R.H.W. van Lunsen3, K.W. Kooij4,
U. Davidovich1,2, R.A. van Zoest4, F.W.M. Wit1,2,5,
M. Prins1,2, P. Reiss1,2,5, M.F. Schim van der Loeff1,2,
namens de AGEhIV Cohort Studie
¹afdeling Infectieziekten, GGD, Amsterdam ²divisie
Infectieziekten en Center for Infection and Immunity
Amsterdam (CINIMA), AMC, Amsterdam ³afdeling
Seksuologie en Psychosomatische Gynaecologie,
AMC, Amsterdam 4afdeling Global Health, AMC en
Amsterdam Institute for Global Health and Development
5
Stichting HIV monitoring, Amsterdam
INTRODUCTIE
Verschillende studies suggereren dat met combinatie
antiretrovirale therapie (cART) behandelde hiv-geïnfecteerde mannen die seks hebben met mannen (MSM)
vaker seksuele problemen ervaren dan MSM zonder
hiv-infectie. Daarnaast is de prevalentie van ouderdomsziekten hoger bij mensen met een hiv-infectie dan bij
JA A RG A NG12 A P R I L 2 017
2
66
mensen zonder hiv-infectie, wat invloed zou kunnen
hebben op het seksueel functioneren. In deze studie
werd onderzocht of het hebben van een (behandelde)
hiv-infectie onafhankelijk geassocieerd is met verminderd seksueel functioneren onder MSM van 45 jaar en
ouder.
MATERIAAL EN METHODEN
We gebruikten data van hiv-positieve en hiv-negatieve
MSM van 45 jaar en ouder, verkregen met een gestandaardiseerde vragenlijst, op het moment van inclusie
in de AGEhIV Cohort Studie. De vragenlijst bevatte
3 vragen die afgeleid waren van de International Index
of Erectile Function (IIEF) betreffende drie seksuele
domeinen: erectiele functie, seksueel verlangen en seksuele tevredenheid (schaal 1-5; hogere score betekent
een betere functie). De 3 vragen werden gedichotomiseerd met een afkappunt van ≤2. Drie multivariabele
logistische regressiemodellen werden opgesteld om de
associatie tussen (behandelde) hiv-infectie en de drie
uitkomsten de onderzoeken. Variabelen die univariabel
geassocieerd waren met zowel hiv-infectie als ten minste
één van de uitkomsten (p<0,20) werden als potentiele
confounders geïncludeerd in alle drie de multivariabele
modellen. We exploreerden hiv- en cART-gerelateerde
factoren (zoals tijd sinds hiv-diagnose, CD4-nadir,
AIDS-diagnose in het verleden en gebruik van de
verschillende antiretrovirale middelen) in de multivariabele modellen waarin alleen hiv-positieve MSM
werden geïncludeerd.
JA A RG A NG12 A P R I L 2 017
RESULTATEN
In totaal werden 399 hiv-positieve en 366 hiv-negatieve
MSM geïncludeerd in deze analyse. Verminderde erectiele functie (13,0% versus 3,4%, p<0,001), verminderd
seksueel verlangen (7,0% versus 3,6% p=0,033) en
verminderde seksuele tevredenheid (17,8% versus 11,8%,
p=0,019) waren alle meer prevalent onder hiv-positieve
MSM dan onder hiv-negatieve MSM. In de multivariabele logistische regressiemodellen werd gecorrigeerd
voor leeftijd, etniciteit, taille-heup-ratio, ouderdomsziekten, depressie, frailty en gebruik van antidepressiva
en antihypertensiva. In deze modellen was hiv-infectie
onafhankelijk geassocieerd met verminderde erectiele
functie (aOR 2,53, 95%CI 1,23-5,21), maar niet met
verminderd seksueel verlangen (aOR 1,78, 95%CI
0,81-3,92) of verminderde seksuele tevredenheid (aOR
1,35, 95%CI 0,84-2,17). Onder de hiv-geïnfecteerde
MSM was huidig gebruik van lopinavir/r onafhankelijk
geassocieerd met verminderde erectiele functie (aOR
5,39, 95%CI 2,09-13,92).
CONCLUSIE
Onder MSM van 45 jaar en ouder was het hebben van
een hiv-infectie onafhankelijk geassocieerd met verminderde erectiele functie. Onder hiv-geïnfecteerden
lijkt gebruik van lopinavir/r een onafhankelijke risicofactor voor verminderd erectiel functioneren te zijn.
We vonden geen onafhankelijke associatie tussen hivinfectie en verminderd seksueel verlangen of verminderde seksuele tevredenheid.