Preimplantation genetic screening

UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Preimplantation genetic screening: a reappraisal
Mastenbroek, S.
Link to publication
Citation for published version (APA):
Mastenbroek, S. (2011). Preimplantation genetic screening: a reappraisal
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s),
other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating
your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask
the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam,
The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl)
Download date: 18 Jul 2017
Chapter
8
Samenvatting
Chapter 8
B
ij in vitro fertilisatie (IVF) ontstaan vaak verscheidene embryo’s. De levensvatbaarheid
van deze embryo’s en daarmee de kans van deze embryo’s om te implanteren in de
baarmoeder is onderhevig aan biologische variatie. Om de kans op een succesvolle
zwangerschap zo groot mogelijk te maken, zonder daarbij de kans op een meerling te
verhogen, worden slechts één of twee embryo’s, maar wel die met de grootste kans op
implantatie, geselecteerd voor plaatsing in de baarmoeder. Overgebleven embryo’s van
goede kwaliteit worden vervolgens ingevroren voor plaatsing in de baarmoeder op een later
tijdstip en overgebleven embryo’s van mindere kwaliteit worden vernietigd.
Sinds de begindagen van IVF wordt de morfologie van het embryo gebruikt om de kwaliteit
van dat embryo te bepalen. De selectie van embryo’s voor plaatsing maakt dus gebruik van
de uiterlijke kenmerken van de aanwezige embryo’s. De kans dat een embryo implanteert in
de baarmoeder is ondanks deze selectie echter niet hoger dan 35 procent (Ebner et al., 2003;
Gerris, 2005; Centers for Disease Control and Prevention et al., 2010). Dit heeft ertoe geleid
dat er intensief gezocht wordt naar alternatieve manieren om embryo’s te kunnen selecteren.
Preïmplantatiegenetische screening (PGS) is één van de alternatieve methoden die
voorgesteld en toegepast is om embryo’s te selecteren. Bij PGS wordt de selectie van embryo’s
gebaseerd op de chromosomale samenstelling van de aanwezige embryo’s. Daartoe wordt
van elk embryo één cel afgenomen en de chromosomale samenstelling van die cel (het aantal
chromosomen dat in die cel aanwezig is) bepaald. Embryo’s waarbij een afwijkend aantal
chromosomen wordt gezien in de afgenomen cel, worden vernietigd en embryo’s waarbij een
normaal aantal chromosomen wordt waargenomen, komen in aanmerking voor plaatsing in
de baarmoeder.
Met deze techniek verwachtte men betere resultaten na IVF. Het was bekend dat in de embryo’s
die beschikbaar zijn tijdens een IVF behandeling regelmatig afwijkende chromosoomaantallen
voorkomen (Angell et al., 1983). Als een embryo met een afwijkend aantal chromosomen
wordt geplaatst in de baarmoeder, werd aangenomen dat dit niet leidt tot een zwangerschap
of resulteert in een miskraam. Daarmee werd de plaatsing van dergelijke chromosomaal
afwijkende embryo’s gezien als één van de oorzaken van de tegenvallende IVF-resultaten. Door
embryo’s genetisch te screenen en alleen embryo’s met een normaal chromosoomaantal te
plaatsen zou de kans op een succesvolle zwangerschap na IVF dus hoger zijn (Wilton, 2002).
Het grootste voordeel van deze alternatieve selectiemethode werd verwacht bij vrouwen met
een verhoogde maternale leeftijd, dat wil zeggen bij vrouwen boven de 35 jaar, omdat in
miskraammateriaal van deze vrouwen gezien is dat afwijkende chromosoomaantallen vaker
voorkomen (Hassold and Hunt, 2001) en omdat vanaf deze leeftijd de kans op zwangerschap
sterk afneemt, zowel bij natuurlijke conceptie als bij IVF (Lintsen et al., 2007).
Maar niet alleen bij deze vrouwen werd PGS toegepast. Ook bij vrouwen met herhaalde
miskramen, bij vrouwen met mislukte IVF pogingen en bij vrouwen met een partner met
slechte spermakwaliteit werd PGS toegepast, voornamelijk omdat in de embryo’s van deze
vrouwen hoge percentages chromosomale afwijkingen waren gevonden (Munne et al., 1995;
110
samenvatting
Marquez et al., 2000; Werlin et al., 2003; Silber et al., 2003; Munne et al., 2004; Kahraman et
al., 2004; Wilding et al., 2004; Platteau et al., 2005; Rubio et al., 2005; Baart et al., 2006). Later
werd PGS ook toegepast bij jongere vrouwen (onder de 35 jaar), omdat ook bij de embryo’s
van deze vrouwen afwijkende chromosoomaantallen waren aangetoond (Baart et al., 2006;
Goossens et al., 2009).
De eerste zwangerschap na het toepassen van PGS werd gerapporteerd in 1995 (Verlinsky et
al., 1995). Ten tijde van de start van het onderzoek in dit proefschrift, nam het gebruik van
PGS toe, in het bijzonder bij vrouwen van 35 jaar en ouder (Verlinsky et al., 2004; Sermon et
al., 2007). Er werd zelfs voorgesteld dat PGS een standaard procedure zou moeten worden
voor alle IVF behandelingen (Verlinsky et al., 2004). Het bewijs dat deze techniek ook
daadwerkelijk leidde tot betere resultaten na IVF ontbrak echter.
Observationele studies, die IVF met PGS vergeleken met IVF zonder PGS, lieten weliswaar
een betere implantatie zien per embryo, maar een toename in het aantal doorgaande
zwangerschappen per IVF behandeling werd niet aangetoond (Gianaroli et al., 1999; Munne
et al., 1999; Obasaju et al., 2001; Munne et al., 2003; Montag et al., 2004).
Gezien het gebrek aan bewijs voor de werkzaamheid van PGS, zijn wij gestart met een
dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek waar we drie IVF cycli met PGS vergeleken met drie
IVF cycli zonder PGS bij vrouwen tussen de 35 en 41 jaar oud (Hoofdstuk 2). De primaire
uitkomst was een doorgaande zwangerschap van 12 weken. Vierhonderdacht vrouwen namen
deel aan de studie. Daarvan lootten 206 vrouwen IVF met PGS en 202 vrouwen lootten IVF
zonder PGS (de controlegroep). Zij ondergingen in totaal 836 IVF behandelingen (434 met
PGS en 402 zonder PGS).
Het percentage doorgaande zwangerschappen was significant lager bij de groep vrouwen die
PGS kregen (52 van de 206 vrouwen (25%)) dan bij de vrouwen die geen PGS kregen (74 van
de 202 vrouwen (37%); rate ratio, 0.69; 95% betrouwbaarheidsinterval (CI),0.51 to 0.93). Bij
de vrouwen die PGS kregen was ook sprake van een lager aantal levend geboren kinderen
(49 van de 206 vrouwen (24%) versus 71 van de 202 vrouwen (35%); rate ratio, 0.68; 95% CI,
0.50 to 0.92).
PGS leidde dus niet zoals verwacht tot een toename, maar tot een significante afname van
het aantal doorgaande zwangerschappen en levend geboren kinderen na IVF bij vrouwen
boven de 35 jaar. Deze resultaten maakten duidelijk dat PGS niet routinematig toegepast zou
moeten worden bij de IVF behandeling van deze vrouwen
Er zijn meerdere verklaringen mogelijk voor het feit dat PGS niet werkt. Het kan liggen aan
technische aspecten van de PGS procedure, zoals de mogelijke schade aan het embryo
door de biopsieprocedure, de onnauwkeurigheid van de techniek, de beperkingen van de
fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) analyse, maar het kan ook liggen aan een biologische
eigenschap van de onderzochte embryo’s, namelijk mozaïcisme.
111
Chapter 8
Mozaïcisme is het fenomeen dat niet alle cellen van een menselijk preïmplantatie embryo
dezelfde chromosomale samenstelling hebben (Delhanty et al., 1993). Met name diploïdaneuploïd mozaïcisme, dat wil zeggen dat het embryo bestaat uit zowel cellen met een normale
chromosomale (diploïde) samenstelling als uit cellen met een afwijkende chromosomale
(aneuploïde) samenstelling, kan ten grondslag liggen aan het lager percentage levend
geboren kinderen bij het toepassen van PGS. Immers, het afnemen van een aneuploïde cel
van een diploïd-aneuploïd embryo leidt ertoe dat dat embryo wordt afgekeurd, hoewel een
dergelijk embryo mogelijk levensvatbaar is, omdat het diploïde cellen bevat. Omgekeerd
geldt bij het afnemen van een diploïde cel van een diploïd-aneuploïd embryo dat dit embryo
voor plaatsing in de baarmoeder in aanmerking komt, terwijl het aandeel diploïde cellen door
de procedure afgenomen is, wat mogelijk leidt tot een lagere kans op implantatie.
Om te onderzoeken of mozaïcisme inderdaad een nadelig effect heeft op PGS, analyseerden
wij, met behulp van FISH-analyse voor chromosomen 1, 13, 16, 17, 18, 21, X en Y, 360 restembryo’s uit ons gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van PGS (Hoofdstuk 3).
Vijfenvijftig procent van deze embryo’s bevatten zowel diploïde als aneuploïde cellen en
gemiddeld genomen was 46 procent van de cellen van deze embryo’s diploïd. Vervolgens
gebruikten we deze resultaten om een model te construeren dat een inschatting maakt van
het effect van mozaïcisme op de zwangerschapsuitkomsten na PGS. Klinische studies die
hier onderzoek naar doen zijn schaars en dergelijke studies richten zich voornamelijk op
het percentage misdiagnose na PGS en niet op het gevolg van mozaïcisme op de klinische
uitkomsten na PGS (Los et al., 2004; Staessen et al., 2004).
Ons model toonde aan dat diploïd-aneuploïd mozaïcisme inderdaad een plausibele
verklaring was voor de afgenomen kansen op zwangerschap na het toepassen van PGS. Wij
concludeerden dat het onmogelijk is op basis van de FISH analyse van één enkele cel iets te
kunnen zeggen over de samenstelling van het gehele embryo, vanwege het hoge percentage
diploïd-aneuploïd mozaïcisme in humane preïmplantatie embryo’s.
Om de gevonden percentages te kunnen valideren, voerden we een systematisch overzicht
van de literatuur over mozaïcisme in humane preïmplantatie embryo’s uit (Hoofdstuk 4).
Net zoals bij de systematiek van reviews die de specifieke gegevens van iedere afzonderlijke
patiënt gebruiken (Broeze et al., 2010), includeerden we alleen studies die de volledige
informatie per onderzocht embryo rapporteerden. Dit gaf ons de mogelijkheid vooraf
opgestelde criteria te gebruiken om het percentage mozaïcisme te bepalen. In totaal konden
815 embryo’s uit 36 studies met deze criteria geclassificeerd worden. Van deze embryo’s
waren 177 embryo’s (22%) volledig diploïd, 599 (73%) waren mozaïek, waarvan 480 (59%
van het totaal aantal embryo’s) diploïd-aneuploïd mozaïek en 119 (14% van het totaal aantal
embryo’s) aneuploïd mozaïek waren, en 39 (5%) bevatten andere numerieke chromosomale
afwijkingen. De verdeling van de embryo’s over deze categorieën was gerelateerd aan het
ontwikkelingstadium van het embryo, de methode die gebruikt werd voor de analyse en het
aantal chromosomen dat geanalyseerd werd.
112
samenvatting
De resultaten van dit literatuuroverzicht bevestigden het mozaïcisme percentage dat we
vonden in het cohort embryo’s dat we eerder analyseerden en ondersteunde de conclusie
dat mozaïcisme het niet mogelijk maakt om de chromosomale samenstelling van een embryo
te baseren op één enkele cel van dat embryo.
Tegelijkertijd, maar voornamelijk na ons gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit
van PGS, werden verscheidene andere onderzoeken met dezelfde vraagstelling uitgevoerd
(Staessen et al., 2004; Blockeel et al., 2008; Hardarson et al., 2008; Jansen et al., 2008;
Staessen et al., 2008; Meyer et al., 2009; Schoolcraft et al., 2009a; Debrock et al., 2010).
Zelfs na publicatie van deze onderzoeken bleef de controverse over de effectiviteit van PGS
bestaan en herhaaldelijk werd aangegeven dat nog meer gerandomiseerd onderzoek nodig
was om hier duidelijkheid in te scheppen (Cohen and Grifo, 2007; Munne et al., 2007; Harper
et al., 2008; Jansen et al., 2008; Simpson, 2008; Yakin and Urman, 2008).
Om dit te kunnen duiden, schreven we een opinie artikel over het nut van het uitvoeren van
nog meer onderzoek naar de effectiviteit van PGS (Hoofdstuk 5). We maakten duidelijk dat
het onethisch was om nog meer onderzoek uit te voeren gericht op vrouwen met verhoogde
maternale leeftijd waarbij gebruik gemaakt zou worden van FISH als analyse methode. De
belangrijkste reden hiervoor was het gebrek aan bewijs met betrekking tot de effectiviteit van
PGS en zelfs het toenemende bewijs dat PGS schadelijk zou kunnen zijn.
Om dit te onderbouwen voerden we een meta-analyse uit van gepubliceerd gerandomiseerd
onderzoek naar de effectiviteit van PGS bij vrouwen met verhoogde maternale leeftijd.
Daarna berekenden we het aantal patiënten dat nodig zou zijn in een nieuw onderzoek om
de odds ratio die uit de meta-analyse naar voren kwam (0,56) in een nieuwe meta-analyse
te verhogen tot boven de 1,0 (indicatief voor een positief effect van PGS). Er vanuit gaand
dat deze nieuwe studie 20 procent meer zwangerschappen na PGS zou laten zien, zou deze
nieuwe studie meer dan 6000 vrouwen moeten bevatten.
We maakten duidelijk dat het zou onethisch zijn om een dergelijk groot onderzoek uit te
voeren. Allereerst, omdat de belangrijkste voorwaarde voor elk gerandomiseerd onderzoek,
het niet weten welke methode het beste is, hier niet langer van toepassing was (Lilford and
Jackson, 1995; Lilford, 2003). Daarnaast was het vanwege de intrinsieke beperkingen van de
PGS techniek onwaarschijnlijk dat een nieuwe studie überhaupt een positief effect van PGS
op de kans op zwangerschap zou laten zien.
We concludeerden bovendien dat nieuw gerandomiseerd onderzoek bij andere
patiëntengroepen dan de vrouwen met verhoogde maternale leeftijd of nieuw gerandomiseerd
onderzoek waarbij gebruik gemaakt zou worden van andere analyse methoden dan FISH
(zoals array-technieken om alle chromosomen te analyseren) alleen gestart zou mogen
worden nadat pilot-onderzoek een duidelijk voordeel aangetoond zou hebben.
Het gebrek aan degelijk bewijs voor de effectiviteit van PGS na meer dan tien jaar gebruik
van de techniek en het uitvoeren van duizenden behandelingen met PGS, samen met het
113
Chapter 8
overtuigende bewijs dat er geen voordeel te behalen valt met PGS en dat het mogelijk zelfs
schadelijk is, maakte een iedere andere aanpak ondenkbaar.
Vervolgens voerden we een systematische review en meta-analyse uit van gerandomiseerde
studies naar het effect van PGS op de kans op een levend geboren kind voor alle
patiëntengroepen bij wie de techniek gebruikt is (Hoofdstuk 6). De primaire uitkomst was
levend geboren kind en secundaire uitkomsten waren doorgaande zwangerschap, miskraam
percentage, meerling zwangerschappen en zwangerschapsuitkomst.
Negen gerandomiseerde studies die IVF met PGS en IVF zonder PGS met elkaar vergeleken
werden geïncludeerd in deze meta-analyse. FISH werd in alle studies gebruikt en de biopsie
werd tijdens het klievingsstadium uitgevoerd in op één na alle studies. PGS zorgde voor een
significant lager aantal levend geboren kinderen bij vrouwen met verhoogde maternale
leeftijd (risk difference -0.08; 95% CI -0. 13 to -0.03). Dit betekent dat voor vrouwen met een
kans op een levend geboren kind van 26 procent na IVF zonder PGS, deze kans tussen de 13
en 23 procent zou liggen als PGS toegepast zou worden. Studies waar PGS werd toegepast om
andere redenen dan verhoogde maternale leeftijd, zoals bij vrouwen met een goede prognose
of vrouwen met herhaalde mislukte IVF behandelingen, lieten soortgelijke uitkomsten zien.
We concludeerden dat PGS in de huidige vorm geen positief effect heeft op het aantal levend
geboren kinderen na IVF. Integendeel, bij vrouwen met verhoogde maternale leeftijd is er
zelfs sprake van een afname van het aantal levend geboren kinderen na PGS.
Deze tegenvallende resultaten na PGS leidden in de afgelopen jaren tot hernieuwde
belangstelling voor doorontwikkeling van de PGS techniek. Nieuwe methoden om de
chromosomensamenstelling van één enkele cel te bepalen zijn in ontwikkeling, zoals de
zogenaamde ‘comparative genomic hybridization’ (CGH) array’s en de ‘single nucleotide
polymorphism’ (SNP) array’s (Wells et al., 2008; Hellani et al., 2008; Vanneste et al., 2009;
Schoolcraft et al., 2009b; Treff et al., 2010; Gutierrez-Mateo et al., 2011). Om het probleem van
mozaïcisme te omzeilen wordt voorgesteld embryo’s als zygote of als blastocyst te biopteren
(Jansen et al., 2008; Geraedts et al., 2009). Voorts wordt er een toenemende hoeveelheid tijd
en geld geïnvesteerd in nieuwe hoogtechnologische niet-invasieve methoden om het beste
embryo te kunnen selecteren. Voorbeelden hiervan zijn ‘metabolomic profiling’, ‘amino acid
profiling’, ‘respiration-rate measurement’, en ‘birefringence imaging’ (Nagy, 2008).
Al dit onderzoek naar ontwikkeling en optimalisering van embryoselectietechnieken
komt voort uit het idee dat embryoselectie essentieel is om de kans op succes na IVF te
optimaliseren, omdat embryo’s die ingevroren worden een verminderde kans op implantatie
zouden hebben na ontdooien. Betere selectiemethoden zouden dus moeten resulteren in
een toename van het aantal levend geboren kinderen, zonder toename in het aantal meerling
zwangerschappen.
Recente ontwikkelingen zorgen er voor dat deze redenering niet meer opgaat. In Hoofdstuk
7 noemen wij deze ontwikkelingen en stellen dat optimalisatie van embryoselectiemethoden
114
samenvatting
niet zal leiden tot verbeterde resultaten na IVF
De belangrijkste reden hiervoor is het toenemende bewijs dat embryo’s met nieuwe technieken
kunnen worden ingevroren, ontdooid en in een latere cyclus worden geplaatst zonder nadelig
effect op implantatie- of zwangerschapkans of wellicht zelfs met een verbetering hiervan
(Aflatoonian et al., 2010). In dat geval kunnen alle embryo’s worden ingevroren en in latere
cycli worden geplaatst. Geen enkele selectiemethode zal dan leiden tot een verhoogde kans
op een levend geboren kind na IVF, omdat per definitie de zwangerschapskans niet hoger kan
zijn dan na het plaatsen van alle embryo’s. Sterker nog, als een embryoselectiemethode niet
met 100 procent zekerheid een embryo als niet-levensvatbaar kan aanwijzen, dan zal de kans
op een kind per cyclus alleen maar afnemen. Het enige dat embryoselectie nog zou kunnen
bewerkstelligen, is het doen afnemen van de tijd tot een zwangerschap door embryo’s met
de beste kwaliteit als eerste te selecteren voor plaatsing.
Gebaseerd op de gegevens en argumentatie in dit proefschrift kan geconcludeerd worden dat
PGS in het klievingsstadium, op dag drie na bevruchting, waarbij gebruik gemaakt wordt van
FISH ten behoeve van de analyse, niet langer aan vrouwen aangeboden mag worden met als
doel de kans op een kind na IVF te verhogen.
Nieuwe vormen van PGS zijn momenteel in ontwikkeling. Voor al deze methoden geldt dat
ze in het stadium van techniekontwikkeling zijn of dat er momenteel pilot-onderzoeken mee
worden uitgevoerd. Er is nog geen gerandomiseerde studie met één van deze methoden
geregistreerd in het internationale trialregister. Niettemin worden deze methoden in sommige
klinieken al aangeboden aan vrouwen met als doel de zwangerschapskans te verhogen.
Hoewel de theorie achter deze methoden plausibel klinkt en de eerste resultaten met deze
technieken mogelijk een verbetering laten zien ten opzichte van de huidige vorm van PGS
(Hellani et al., 2008; Schoolcraft et al., 2009b; Treff et al., 2010; Gutierrez-Mateo et al., 2011),
moet gezegd worden dat, een tiental jaar geleden, exact hetzelfde gold voor de huidige vorm
van PGS zoals deze geëvalueerd is in dit proefschrift.
De resultaten in dit proefschrift laten zien dat PGS voor veel vrouwen een kostbare toevoeging
aan hun IVF behandeling is geweest, zonder dat er goede gegevens waren voor de effectiviteit
van deze techniek. Voor veel vrouwen heeft PGS zelfs de kans op een kind doen afnemen.
De redenen waarom PGS niet werkt, zoals mogelijke schade door de biopsie procedure,
het hoge percentage embryo’s zonder diagnose, een foutieve diagnose door de gebruikte
analyse techniek en mozaïcisme, kunnen ook zeer goed een probleem vormen voor de nu
voorgestelde nieuwe vormen en varianten van PGS. Daarom kunnen deze nieuwe, verbeterde
vormen van PGS niet zomaar in de klinische praktijk geïntroduceerd worden. Het is essentieel
dat eerst evaluatie van de technieken plaatsvindt en dat pilot-onderzoeken uitgevoerd
worden om aan te tonen dat er een mogelijk positief effect is van deze PGS varianten en
dit moet vervolgens dan ook eerst daadwerkelijk aangetoond worden door goed opgezette
gerandomiseerde studies.
115
Chapter 8
Als toekomstige studies bevestigen dat alle embryo’s uit een IVF behandeling ingevroren
kunnen worden en geplaatst kunnen worden in daaropvolgende cycli zonder nadelig effect
op de kans op zwangerschap, dan zijn dergelijke gerandomiseerde studies naar de effectiviteit
van PGS zelfs overbodig. Geen enkele vorm van PGS of welke selectiemethode dan ook zal
in dat geval namelijk de kans op een zwangerschap tijdens een behandeling verbeteren. Het
enige mogelijke voordeel van embryoselectie zou een kortere tijd tot zwangerschap kunnen
zijn.
Om de resultaten na een IVF behandeling te verbeteren, valt er een grotere winst te behalen
als toekomstige onderzoeken zich richten op de ontwikkeling, optimalisatie en implementatie
van de beste methoden die er zijn voor het cryopreserveren van embryo’s, in plaats van op
de ontwikkeling en optimalisatie van embryoselectiemethoden. Modellen zullen opgesteld
moeten worden waaruit duidelijk wordt wat het meest optimale plaatsingsbeleid is van
ingevroren en ontdooide embryo’s.
Winst kan ook behaald worden uit het uitvoeren van meer onderzoeken van hoge kwaliteit
die laboratorium aspecten van de IVF behandeling evalueren. Er is behoefte aan meer
gerandomiseerde onderzoeken naar de effectiviteit van laboratorium technieken, waarbij
gebruik gemaakt wordt van een strikte studie-opzet, een goede power berekening en het
gebruik van de juiste uitkomstmaten. Uiteindelijk zal dit leiden tot betere methoden in het
laboratorium en daarmee tot betere uitkomsten na een IVF behandeling.
Vanuit biologisch perspectief zijn er meer onderzoeken nodig naar de oorzaak van
chromosomaal mozaïcisme in menselijke embryo’s, onderzoeken die laten zien of het
percentage mozaïcisme mogelijk beïnvloed kan worden en onderzoeken die duidelijk maken
wat de gevolgen van mozaïcisme zijn voor een embryo.
References
Aflatoonian, A., Oskouian, H., Ahmadi, S., and Oskouian, L. (2010) Can fresh embryo transfers
be replaced by cryopreserved-thawed embryo transfers in assisted reproductive cycles?
A randomized controlled trial. J. Assist. Reprod. Genet. 27, 357-363.
Angell, R. R., Aitken, R. J., van Look, P. F., Lumsden, M. A., and Templeton, A. A. (1983)
Chromosome abnormalities in human embryos after in vitro fertilization. Nature 303,
336-338.
Baart, E. B., Martini, E., van, den Berg, I, Macklon, N. S., Galjaard, R. J., Fauser, B. C., and
Van Opstal, D. (2006) Preimplantation genetic screening reveals a high incidence of
aneuploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF. Hum. Reprod.
21, 223-233.
Blockeel, C., Schutyser, V., De, Vos A., Verpoest, W., De, Vos M., Staessen, C., Haentjens, P.,
Van der Elst, J., and Devroey, P. (2008) Prospectively randomized controlled trial of PGS in
IVF/ICSI patients with poor implantation. Reprod. Biomed. Online. 17, 848-854.
116
samenvatting
Broeze, K. A., Opmeer, B. C., van der Veen, F., Bossuyt, P. M., Bhattacharya, S., and Mol, B. W.
(2010) Individual patient data meta-analysis: a promising approach for evidence synthesis
in reproductive medicine. Hum. Reprod. Update. 16, 561-567.
Centers for Disease Control and Prevention, American Society for Reproductive Medicine,
and Society for Assisted Reproductive Technology (2010) 2008 Assisted Reproductive
Technology Success Rates: National Summary and Fertility Clinic Reports.
Cohen, J. and Grifo, J. A. (2007) Multicentre trial of preimplantation genetic screening
reported in the New England Journal of Medicine: an in-depth look at the findings.
Reprod. Biomed. Online. 15, 365-366.
Debrock, S., Melotte, C., Spiessens, C., Peeraer, K., Vanneste, E., Meeuwis, L., Meuleman,
C., Frijns, J. P., Vermeesch, J. R., and D'Hooghe, T. M. (2010) Preimplantation genetic
screening for aneuploidy of embryos after in vitro fertilization in women aged at least 35
years: a prospective randomized trial. Fertil. Steril. 93, 364-373.
Delhanty, J. D., Griffin, D. K., Handyside, A. H., Harper, J., Atkinson, G. H., Pieters, M. H., and
Winston, R. M. (1993) Detection of aneuploidy and chromosomal mosaicism in human
embryos during preimplantation sex determination by fluorescent in situ hybridisation,
(FISH). Hum. Mol. Genet. 2, 1183-1185.
Ebner, T., Moser, M., Sommergruber, M., and Tews, G. (2003) Selection based on morphological
assessment of oocytes and embryos at different stages of preimplantation development:
a review. Hum. Reprod. Update. 9, 251-262.
Geraedts, J., Collins, J., Gianaroli, L., Goossens, V., Handyside, A., Harper, J., Montag, M.,
Repping, S., and Schmutzler, A. (2009) What next for preimplantation genetic screening?
A polar body approach! Hum. Reprod. 25, 575-577.
Gerris, J. M. (2005) Single embryo transfer and IVF/ICSI outcome: a balanced appraisal. Hum.
Reprod. Update. 11, 105-121.
Gianaroli, L., Magli, M. C., Ferraretti, A. P., and Munne, S. (1999) Preimplantation diagnosis
for aneuploidies in patients undergoing in vitro fertilization with a poor prognosis:
identification of the categories for which it should be proposed. Fertil. Steril. 72, 837-844.
Goossens, V., Harton, G., Moutou, C., Traeger-Synodinos, J., Van, Rij M., and Harper, J. C.
(2009) ESHRE PGD Consortium data collection IX: cycles from January to December 2006
with pregnancy follow-up to October 2007. Hum. Reprod. 24, 1786-1810.
Gutierrez-Mateo, C., Colls, P., Sanchez-Garcia, J., Escudero, T., Prates, R., Ketterson, K., Wells,
D., and Munne, S. (2011) Validation of microarray comparative genomic hybridization for
comprehensive chromosome analysis of embryos. Fertil. Steril. 95, 953-958.
Hardarson, T., Hanson, C., Lundin, K., Hillensjo, T., Nilsson, L., Stevic, J., Reismer, E., Borg,
K., Wikland, M., and Bergh, C. (2008) Preimplantation genetic screening in women of
advanced maternal age caused a decrease in clinical pregnancy rate: a randomized
controlled trial. Hum. Reprod. 23, 2806-2812.
Harper, J., Sermon, K., Geraedts, J., Vesela, K., Harton, G., Thornhill, A., Pehlivan, T., Fiorentino,
117
Chapter 8
F., SenGupta, S., Die-Smulders, C. et al. (2008) What next for preimplantation genetic
screening? Hum. Reprod. 23, 478-480.
Hassold, T. and Hunt, P. (2001) To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy.
Nat. Rev. Genet. 2, 280-291.
Hellani, A., Abu-Amero, K., Azouri, J., and El-Akoum, S. (2008) Successful pregnancies after
application of array-comparative genomic hybridization in PGS-aneuploidy screening.
Reprod. Biomed. Online. 17, 841-847.
Jansen, R. P., Bowman, M. C., de Boer, K. A., Leigh, D. A., Lieberman, D. B., and McArthur,
S. J. (2008) What next for preimplantation genetic screening (PGS)? Experience with
blastocyst biopsy and testing for aneuploidy. Hum. Reprod. 23, 1476-1478.
Kahraman, S., Benkhalifa, M., Donmez, E., Biricik, A., Sertyel, S., Findikli, N., and Berkil,
H. (2004) The results of aneuploidy screening in 276 couples undergoing assisted
reproductive techniques. Prenat. Diagn. 24, 307-311.
Lintsen, A. M., Eijkemans, M. J., Hunault, C. C., Bouwmans, C. A., Hakkaart, L., Habbema, J.
D., and Braat, D. D. (2007) Predicting ongoing pregnancy chances after IVF and ICSI: a
national prospective study. Hum. Reprod. 22, 2455-2462.
Los, F. J., Van, Opstal D., and van den Berg, C. (2004) The development of cytogenetically
normal, abnormal and mosaic embryos: a theoretical model. Hum. Reprod. Update. 10,
79-94.
Marquez, C., Sandalinas, M., Bahce, M., Alikani, M., and Munne, S. (2000) Chromosome
abnormalities in 1255 cleavage-stage human embryos. Reprod. Biomed. Online. 1, 17-26.
Meyer, L. R., Klipstein, S., Hazlett, W. D., Nasta, T., Mangan, P., and Karande, V. C. (2009) A
prospective randomized controlled trial of preimplantation genetic screening in the
"good prognosis" patient. Fertil. Steril. 91, 1731-1738.
Montag, M., van der Ven, K., Dorn, C., and van der Ven, H. (2004) Outcome of laser-assisted
polar body biopsy and aneuploidy testing. Reprod. Biomed. Online. 9, 425-429.
Munne, S., Alikani, M., Tomkin, G., Grifo, J., and Cohen, J. (1995) Embryo morphology,
developmental rates, and maternal age are correlated with chromosome abnormalities.
Fertil. Steril. 64, 382-391.
Munne, S., Magli, C., Cohen, J., Morton, P., Sadowy, S., Gianaroli, L., Tucker, M., Marquez, C.,
Sable, D., Ferraretti, A. P. et al. (1999) Positive outcome after preimplantation diagnosis
of aneuploidy in human embryos. Hum. Reprod. 14, 2191-2199.
Munne, S., Sandalinas, M., Escudero, T., Velilla, E., Walmsley, R., Sadowy, S., Cohen, J., and
Sable, D. (2003) Improved implantation after preimplantation genetic diagnosis of
aneuploidy. Reprod. Biomed. Online. 7, 91-97.
Munne, S., Sandalinas, M., Magli, C., Gianaroli, L., Cohen, J., and Warburton, D. (2004)
Increased rate of aneuploid embryos in young women with previous aneuploid
conceptions. Prenat. Diagn. 24, 638-643.
118
samenvatting
Munne, S., Gianaroli, L., Tur-Kaspa, I., Magli, C., Sandalinas, M., Grifo, J., Cram, D., Kahraman,
S., Verlinsky, Y., and Simpson, J. L. (2007) Substandard application of preimplantation
genetic screening may interfere with its clinical success. Fertil. Steril. 88, 781-784.
Nagy, Z. P. (2008) Symposium: innovative techniques in human embryo viability assessment.
Reprod. Biomed. Online. 17, 451-507.
Obasaju, M., Kadam, A., Biancardi, T., Sultan, K., Fateh, M., and Munne, S. (2001) Pregnancies
from single normal embryo transfer in women older than 40 years. Reprod. Biomed.
Online. 2, 98-101.
Platteau, P., Staessen, C., Michiels, A., Van, Steirteghem A., Liebaers, I., and Devroey, P. (2005)
Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in patients with unexplained
recurrent miscarriages. Fertil. Steril. 83, 393-397.
Rubio, C., Pehlivan, T., Rodrigo, L., Simon, C., Remohi, J., and Pellicer, A. (2005) Embryo
aneuploidy screening for unexplained recurrent miscarriage: a minireview. Am. J. Reprod.
Immunol. 53, 159-165.
Schoolcraft, W. B., Katz-Jaffe, M. G., Stevens, J., Rawlins, M., and Munne, S. (2009a)
Preimplantation aneuploidy testing for infertile patients of advanced maternal age: a
randomized prospective trial. Fertil. Steril. 92, 157-162.
Schoolcraft, W. B., Fragouli, E., Stevens, J., Munne, S., Katz-Jaffe, M. G., and Wells, D. (2009b)
Clinical application of comprehensive chromosomal screening at the blastocyst stage.
Fertil. Steril. Epub Nov 23, PMID: 19939370.
Sermon, K. D., Michiels, A., Harton, G., Moutou, C., Repping, S., Scriven, P. N., SenGupta,
S., Traeger-Synodinos, J., Vesela, K., Viville, S. et al. (2007) ESHRE PGD Consortium data
collection VI: cycles from January to December 2003 with pregnancy follow-up to October
2004. Hum. Reprod. 22, 323-336.
Silber, S., Escudero, T., Lenahan, K., Abdelhadi, I., Kilani, Z., and Munne, S. (2003) Chromosomal
abnormalities in embryos derived from testicular sperm extraction. Fertil. Steril. 79, 3038.
Simpson, J. L. (2008) Randomized clinical trial in assessing PGS: necessary but not sufficient.
Hum. Reprod. 23, 2179-2181.
Staessen, C., Platteau, P., Van Assche, E., Michiels, A., Tournaye, H., Camus, M., Devroey,
P., Liebaers, I., and Van Steirteghem, A. (2004) Comparison of blastocyst transfer with
or without preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in couples with
advanced maternal age: a prospective randomized controlled trial. Hum. Reprod. 19,
2849-2858.
Staessen, C., Verpoest, W., Donoso, P., Haentjens, P., Van der Elst, J., Liebaers, I., and Devroey,
P. (2008) Preimplantation genetic screening does not improve delivery rate in women
under the age of 36 following single-embryo transfer. Hum. Reprod. 23, 2818-2825.
Treff, N. R., Levy, B., Su, J., Northrop, L. E., Tao, X., and Scott, R. T., Jr. (2010) SNP microarraybased 24 chromosome aneuploidy screening is significantly more consistent than FISH.
119
Chapter 8
Mol. Hum. Reprod. 16, 583-589.
Vanneste, E., Voet, T., Le, Caignec C., Ampe, M., Konings, P., Melotte, C., Debrock, S., Amyere,
M., Vikkula, M., Schuit, F. et al. (2009) Chromosome instability is common in human
cleavage-stage embryos. Nat. Med. 15, 577-583.
Verlinsky, Y., Cieslak, J., Freidine, M., Ivakhnenko, V., Wolf, G., Kovalinskaya, L., White, M.,
Lifchez, A., Kaplan, B., Moise, J. et al. (1995) Pregnancies following pre-conception
diagnosis of common aneuploidies by fluorescent in-situ hybridization. Hum. Reprod. 10,
1923-1927.
Verlinsky, Y., Cohen, J., Munne, S., Gianaroli, L., Simpson, J. L., Ferraretti, A. P., and Kuliev, A.
(2004) Over a decade of experience with preimplantation genetic diagnosis: a multicenter
report. Fertil. Steril. 82, 292-294.
Wells, D., Alfarawati, S., and Fragouli, E. (2008) Use of comprehensive chromosomal screening
for embryo assessment: microarrays and CGH. Mol. Hum. Reprod. 14, 703-710.
Werlin, L., Rodi, I., DeCherney, A., Marello, E., Hill, D., and Munne, S. (2003) Preimplantation
genetic diagnosis as both a therapeutic and diagnostic tool in assisted reproductive
technology. Fertil. Steril. 80, 467-468.
Wilding, M., Forman, R., Hogewind, G., Di, Matteo L., Zullo, F., Cappiello, F., and Dale, B. (2004)
Preimplantation genetic diagnosis for the treatment of failed in vitro fertilization-embryo
transfer and habitual abortion. Fertil. Steril. 81, 1302-1307.
Wilton, L. (2002) Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in early human
embryos: a review. Prenat. Diagn. 22, 512-518.
Yakin, K. and Urman, B. (2008) What next for preimplantation genetic screening? A clinician's
perspective. Hum. Reprod. 23, 1686-1690.
120