Therapie op maat: moet de behandeling van kanker met

Therapie op maat: moet de
behandeling van kanker met
tyrosinekinaseremmers beter
afgestemd worden op individuele
verschillen?
N.P. van Erp, ziekenhuisapotheker, Universitair Medisch
Centrum St Radboud, Nijmegen en D. de Wit, promovendus,
Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Tot niet zo lang geleden bestond de medicamen­
teuze behandeling van kanker voornamelijk
uit klassieke intraveneuze chemotherapie, die
tamelijk aspecifiek werkt. De tyrosinekinase­
remmers (TKI’s) daarentegen vormen een groep
geneesmiddelen met activiteit specifiek gericht
op kankercellen. TKI’s hebben grote voordelen:
ze zijn relatief weinig toxisch en het zijn orale
middelen die thuis kunnen worden ingenomen.
2
T
och komen er langzamerhand ook nadelen aan het
licht. De continue milde toxiciteit waarmee de behandeling gepaard gaat blijkt slecht te worden verdragen
en veel patiënten hebben een dosisreductie of -onderbreking nodig. Andere problemen die zich voordoen zijn
grote variatie in de farmacokinetiek van deze middelen en
mogelijk gebrekkige therapietrouw. Op dit moment wordt in
klinisch onderzoek naar verschillende manieren gezocht om
de dosering van TKI’s te individualiseren en zo de klinische
respons te verbeteren. Genotypering, fenotypering, therapeutic drug monitoring en toxicity-driven dose adjustment
behoren hiervoor wellicht tot de mogelijkheden.
Introductie
De afgelopen tien jaar zijn de opties voor de medicamenteuze behandeling van kanker enorm toegenomen. Tot niet
zo lang geleden bestond deze behandeling voornamelijk uit
de toediening van klassieke intraveneuze chemotherapie.
Deze conventionele chemotherapieën zijn redelijk aspecifiek; ze remmen voornamelijk processen die betrokken zijn
bij actieve celdeling.
De ontdekking van tyrosinekinasen, een groep eiwitten die
een cruciale rol vervullen in de pathofysiologie van kanker,
heeft daarin verandering gebracht. Tyrosinekinasen activeren
en coördineren door middel van fosforylering verschillende
processen binnen de cel, waaronder overleving, groei en
deling. De activiteit van deze tyrosinekinasen is normaliter
zeer nauw gereguleerd, maar van verschillende tumortypen
is inmiddels bekend dat deze regulatie niet meer functioneert. Op basis van deze inzichten zijn er middelen ontwikkeld die specifiek gericht zijn tegen tyrosinekinasen. De
tyrosinekinaseremmers (TKI’s) worden samen met de monoklonale antilichamen ook wel targeted therapies genoemd. Zij
vormen samen de snelst groeiende groep geneesmiddelen
binnen de oncologie.
In tegenstelling tot conventionele intraveneuze chemo­
therapie, waarbij de dosering (al dan niet rationeel) wordt
Angiogenese Journaal 1-2012
afgestemd op het lichaamsoppervlak van de patiënt, worden de orale targeted therapies in een vaste dosis gebruikt
tot het moment van ziekteprogressie of intolerantie.1 De
orale targeted therapies hebben grote voordelen voor de
patiënt, met name omdat ze relatief weinig toxisch zijn en
in de thuissituatie gebruikt kunnen worden. Toch heeft deze
wijze van behandelen ook problemen geïntroduceerd waar
tot dusver weinig ervaring mee is opgedaan.
Ondanks de relatief geringe toxiciteit verdragen veel
pa­tiënten de continue blootstelling aan meerdere vormen
van milde toxiciteit slecht. Dit blijkt uit het grote aantal
­patiënten dat een dosisreductie of -onderbreking nodig
heeft.2-4 Bovendien wordt door de orale inname een stuk
variatie in farmacokinetiek geïntroduceerd, die bij de
intraveneuze behandeling geen rol speelt. TKI’s moeten,
voordat ze hun werking kunnen uitoefenen, eerst worden
geabsorbeerd vanuit het maag-darmkanaal en ondergaan
vervolgens een first pass-effect. Beide processen kunnen
sterk variëren tussen patiënten. Tenslotte is het niet altijd
duidelijk of de patiënt de medicatie goed inneemt. Over het
algemeen is de therapietrouw van patiënten slecht en het is
nog onvoldoende duidelijk of de therapietrouw van patiënten die TKI’s gebruiken, beter is.5
Deze oorzaken verklaren samen voor een deel de grote
waargenomen variatie in plasmaconcentratie (factor 2 tot
10) tussen patiënten die behandeld worden met TKI’s.6
Deze variatie maakt aannemelijk dat niet in alle patiënten
de optimale geneesmiddelblootstelling wordt bereikt, en
verklaart mogelijk ook de grote variatie in klinische respons (effectiviteit en toxiciteit) tussen patiënten. Om deze
klinische respons te kunnen optimaliseren is het belangrijk
de relatie tussen de TKI-plasmaconcentratie enerzijds, en
de effectiviteit dan wel toxiciteit anderzijds, goed te begrijpen. Voor de TKI’s imatinib, sunitinib en pazopanib is uit
retrospectieve analyses gebleken dat die relatie mogelijk
bestaat.7-9 Men verwacht dat voor de overige TKI’s eenzelfde relatie zou kunnen gelden tussen blootstelling en klinische respons, maar het therapeutische gebied van deze
TKI’s is nog onvoldoende bekend.
Gezien de grote variatie in plasmaconcentratie na inname
van een vaste dosis orale TKI is het aannemelijk dat niet
alle patiënten een blootstelling bereiken die binnen het
therapeutische gebied ligt. Misschien is het mogelijk de
TKI-plasmaconcentraties te optimaliseren door af te wijken
van het vaste dosisregime en de dosis te individualiseren.
De vraag is dan hoe men de verschillen tussen patiënten
die van invloed zijn op de blootstelling aan TKI’s al in een
vroeg stadium kan vaststellen, zo mogelijk vóór de start van
de behandeling, om zo de optimale dosis voor de individuele
patiënt te bepalen. Mogelijke opties hiervoor zijn fenotypering of genotypering. Om de dosering na de start verder te
individualiseren kan therapeutic drug monitoring (TDM) of
toxicity-driven dose adjustment worden toegepast. Al deze
potentieel beloftevolle benaderingen worden momenteel
nog niet regulier ingezet bij behandelingen met TKI’s in de
oncologische patiëntenzorg.
Fenotypering
Het grote verschil in TKI-plasmaconcentraties zou veroorzaakt kunnen worden door verschillen in de activiteit
van enzymen en transporters die betrokken zijn bij de
absorptie, het metabolisme en de eliminatie van deze
geneesmiddelen. Die activiteit kan vooraf inzichtelijk worden gemaakt met behulp van fenotypering. Dit is een type
onderzoek waarbij men een kleine hoeveelheid substraat
voor deze enzymen en/of transporters aanbiedt. In theorie kan men vervolgens aan de hand van de ingeschatte
activiteit van het enzym de best afgestemde startdosering
bepalen. Voor gefitinib en imatinib zijn dergelijke fenotyperingsonderzoeken reeds uitgevoerd.10,11 Zo werd in het
onderzoek met gefitinib de activiteit van het enzym CYP3A
vastgesteld met behulp van midazolam. De blootstelling
van midazolam kon voor circa 40% de variatie in farmacokinetiek van gefitinib verklaren. Met deze techniek kan
dus voor start van de behandeling van gefitinib worden
vastgesteld of de patiënt mogelijk een andere startdosis
gefitinib nodig heeft.10 Verschillende fenotyperingsonderzoeken tonen wisselende resultaten, wat mogelijk
verklaard wordt doordat er meerdere enzymen betrokken
zijn bij het metabolisme van TKI’s en doordat de rol van
transporters bij de opname en uitscheiding van TKI’s nog
onvoldoende is opgehelderd. Bovendien kan de rol van de
enzymen in het metabolisme veranderen bij langduriger
blootstelling aan een bepaald geneesmiddel – een proces
dat auto-inductie, c.q. auto-inhibitie, wordt genoemd.
Genotypering
Verschillen in het genotype van enzymen en transporters
(farmacogenetica) kunnen eveneens een verklaring zijn
voor het verschil in TKI-blootstelling tussen patiënten. Het
onderzoek heeft zich tot dusver vooral gericht op de correlatie tussen farmacogenetica en de uitkomstmaten toxiciteit
en effectiviteit, en niet op de correlatie tussen farmacogenetica en farmacokinetiek.12,13 Zo is in eerder onderzoek
aangetoond dat er een relatie is tussen sunitinibtoxiciteit
(trombocytopenie, leukopenie, hand-voetsyndroom en toxiciteit > graad 2) en genetische veranderingen in enzymen,
transporteiwitten en tyrosinekinasen.12 Een vervolgonderzoek laat tevens een relatie zien tussen genetische veranderingen en de progressievrije overleving in gemetastaseerde
niercelcarcinoompatiënten. Door middel van genetisch
onderzoek kan mogelijk in de toekomst vooraf worden
Therapie op maat: moet de behandeling van kanker met tyrosinekinaseremmers beter afgestemd worden?
3
vastgesteld of de individuele patiënt met een aangepaste
dosering moet starten dan wel beter voor een alternatieve
therapie kan kiezen. Aanvullend onderzoek zal echter nodig
zijn om enerzijds de eerdere bevindingen te valideren en
anderzijds de invloed van farmacogenetica op de farmaco­
kinetiek vast te stellen.
Therapeutic drug monitoring
Bij TDM wordt de plasmaconcentratie van een TKI per
individuele patiënt gemeten. Vervolgens wordt de dosering
bijgestuurd op basis van het verschil tussen de gemeten
en de gewenste plasmaconcentratie. Hoewel TDM standaard wordt toegepast bij veel geneesmiddelen, waar­
onder antibiotica, antidepressiva en immunosuppressiva,
wordt deze methode binnen de oncologie nog nauwelijks
gebruikt. Om TDM te kunnen toepassen moet een geneesmiddel over bepaalde kenmerken beschikken, zoals aangegeven in tabel 1.14
TKI’s lijken goede kandidaten voor TDM, met daarbij wel de
kanttekening dat voor veel TKI’s de streefplasmaconcentratie nog moet worden vastgesteld. Het effect van TDM op
de behandeluitkomsten van TKI’s waarbij retrospectief wel
streefwaarden zijn vastgesteld, wordt momenteel nagegaan
in verschillende prospectieve onderzoeken (onder andere
NCT01031628, NCT00802841, NCT01286896). Daarnaast
wordt voor enkele TKI’s met potentieel verzadigde farmacokinetiek onderzocht (NTR3293) of dosis­individualisatie
mogelijk is – dat wil zeggen, of een aanpassing van de dosis
resulteert in een voorspelbaar effect. Pas als deze prospectieve resultaten bekend zijn, kan de meerwaarde van TDM
voor behandeluitkomsten worden onderzocht. Desondanks
lijkt TDM voor TKI’s beloftevol.
Toxicity-driven dose adjustment
Deze benadering om de dosering te individualiseren is
eigenlijk een afgeleide van de klassieke fase-I-onderzoeken zoals die voor oncolytica worden uitgevoerd. In deze
onderzoeken wordt de dosering verhoogd tot een aanzienlijk deel van de patiënten toxiciteit ervaart. In de vervolg­
onderzoeken wordt dan voor alle patiënten de maximum
tolerated dose gebruikt. Als het middel eenmaal geregistreerd is, kan deze benadering ook op individuele basis
worden toegepast: men verhoogt de dosis tot de patiënt
toxiciteit ervaart, en bepaalt zo de maximaal toepasbare
dosis per individuele patiënt. Niet voor alle vormen van
toxiciteit is bekend of ze samenhangen met de effectiviteit
van het middel, maar voor enkele is dat wel het geval,
voorbeelden zijn huiduitslag bij EGFR-remmers en hypertensie bij VEGFR-remmers.
Een voordeel van deze vorm van dosisindividualisatie is dat
er geen geavanceerde technieken nodig zijn. Nadeel is dat
patiënten kunnen worden blootgesteld aan toxische doseringen terwijl lagere doseringen misschien al toereikend
zouden zijn voor het gewenste effect.
Conclusie
Tyrosinekinaseremmers hebben zichzelf inmiddels bewezen
als veelbelovende geneesmiddelen voor de behandeling van
verschillende soorten kanker. De standaarddosering die
wordt toegepast bij orale targeted therapies leidt echter tot
een zeer variabele klinische respons. Dit kan gedeeltelijk
worden verklaard door een grote variatie in geneesmiddel­
blootstelling. Individuele aanpassing van de dosering is
dan ook een goede manier om de klinische respons te
verbeteren. Welke methode hiervoor het meest geschikt is,
is echter nog onvoldoende opgehelderd. Men zal de uitkom-
Tabel 1 Voorwaarden voor therapeutic drug monitoring
— Het geneesmiddel moet een smalle therapeutische breedte hebben
—Er moet een goede relatie zijn tussen geneesmiddelconcentratie en klinisch effect, en de streefwaarde (plasma­
concentratie) moet bekend zijn
— Het klinische effect moet niet eenvoudig en snel evalueerbaar zijn
— De variatie in plasmaconcentratie mag niet eenvoudig door andere factoren verklaard en/of voorspeld kunnen worden
— Het geneesmiddel moet langdurig gebruikt worden – zodat dosisaanpassing mogelijk is en ook effect kan hebben
— Er moet een grote interpatiëntvariatie aanwezig zijn in plasmaconcentratie met een relatief kleine intrapatiëntvariatie
— Er moet een nauwkeurige bioanalytische bepalingsmethode beschikbaar zijn
— Een dosisaanpassing moet resulteren in een voorspelbaar effect op de plasmaconcentratie
4
Angiogenese Journaal 1-2012
sten van prospectief onderzoek moeten afwachten voordat
behandeling op maat met TKI’s in de reguliere oncologische
zorg kan worden toegepast.
Literatuur
1Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, et al. Role of body
surface area in dosing of investigational anticancer
agents in adults, 1991-2001. J Natl Cancer Inst 2002;
94:1883-8.
2Hutson TE, Davis ID, Machiels JP, et al. Efficacy and
safety of pazopanib in patients with metastatic renal cell
carcinoma. J Clin Oncol 2010;28:475-80.
3Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al.
Efficacy and safety of sunitinib in patients with
advanced g
­ astro­intestinal stromal tumour after failure of ­imatinib: a randomised controlled trial. Lancet
2006;368:1329-38.
4Hutson TE, Bellmunt J, Porta C, et al. Long-term safety
of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: followup of patients from phase III TARGET. Eur J Cancer
2010;46:2432-40.
5Efficace F, Baccarani M, Rosti G, et al. Investigating
factors associated with adherence behaviour in
patients with chronic myeloid leukemia: an observational patient-centered outcome study. Br J Cancer
2012;107:904-9.
6Klumpen HJ, Samer CF, Mathijssen RH, et al. Moving
towards dose individualization of tyrosine kinase inhibitors. Cancer Treat Rev 2011;37:251-60.
7Demetri GD, Wang Y, Wehrle E, et al. Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients
with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal
tumors. J Clin Oncol 2009;27:3141-7.
8Houk BE, Bello CL, Poland B, et al. Relationship
between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a
pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis.
Cancer Chemother Pharmacol 2010;66:357-71.
9Suttle B, Ball HA, Molimard M, et al. Relationship
between exposure to pazopanib and efficacy in patients
with advanced renal cell carcinoma (mRCC). ASCO
Annual Meeting 2010, 2010.
10Li J, Karlsson MO, Brahmer J, et al. CYP3A phenotyping
approach to predict systemic exposure to EGFR tyrosine
kinase inhibitors. J Natl Cancer Inst 2006;98:1714-23.
11Gurney H, Wong M, Balleine RL, et al. Imatinib dispo­
sition and ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein) genotype. Clin Pharmacol Ther 2007;82:33-40.
12Van Erp NP, Eechoute K, van der Veldt AAM, et al.
Pharmacogenetic pathway analysis for determination of
sunitinib-induced toxicity. J Clin Oncol 2009;27:4406-12.
13Van der Veldt AAM, Eechoute K, Gelderblom H, et al.
Genetic polymorphisms associated with a prolonged
progression-free survival in patients with metastatic
renal cell cancer treated with sunitinib. Clin Cancer Res
2011;17:620-9.
14De Jonge ME, Huitema AD, Schellens JH, et al.
Individualised cancer chemotherapy: strategies and
performance of prospective studies on therapeutic
drug monitoring with dose adaptation: a review. Clin
Pharmacokinet 2005;44:147-73.
Therapie op maat: moet de behandeling van kanker met tyrosinekinaseremmers beter afgestemd worden?
5