Lynparza, INN-olaparib

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte, ondoorzichtige, harde capsule maat 0, gemarkeerd met “OLAPARIB 50 mg” en het logo van
AstraZeneca in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten
met een BRCA-gemuteerd (in de kiembaan en/of somatisch) platinagevoelig recidief hooggradig
sereus epitheliaal ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een volledige of partiële
respons vertonen op platina bevattende chemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Lynparza dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring
heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Er moet vastgesteld zijn dat de patiënt een mutatie van het borstkankergen (BRCA) heeft (kiembaan of
tumor) voordat er een behandeling met Lynparza wordt gestart. De status van de BRCA-mutatie dient
te worden bepaald met behulp van een gevalideerde testmethode door een ervaren laboratorium (zie
rubriek 5.1).
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met somatische BRCA-gemuteerde tumoren (zie rubriek 5.1).
Genetisch counseling voor patiënten met BRCA-mutaties dient volgens lokale regelgeving te worden
uitgevoerd.
Dosering
De aanbevolen dosis Lynparza is tweemaal daags 400 mg (acht capsules), wat equivalent is aan een
totale dagelijkse dosis van 800 mg.
2
Patiënten zouden niet later dan 8 weken na de laatste dosis platina-bevattende chemotherapie met de
behandeling met Lynparza moeten beginnen.
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot er progressie van de onderliggende ziekte
optreedt. Er zijn geen gegevens over herbehandeling met Lynparza na recidief (zie rubriek 5.1).
Gemiste dosis
Als een patiënt een dosis Lynparza mist, dient hij of zij de volgende normale dosis op het geplande
tijdstip in te nemen.
Dosisaanpassingen
De behandeling kan worden onderbroken om bijwerkingen zoals nausea, braken, diarree en anemie
onder controle te krijgen en een dosisverlaging kan worden overwogen (zie rubriek 4.8).
In geval van dosisverlaging is de aanbevolen dosis tweemaal daags 200 mg (equivalent aan een totale
dagelijkse dosis van 400 mg).
Als er een verdere dosisverlaging nodig is, kan worden overwogen de dosis te verlagen naar tweemaal
daags 100 mg (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 200 mg).
Oudere patiënten
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig voor oudere patiënten. Er zijn beperkte klinische
gegevens over patiënten van 75 jaar of ouder.
Patiënten met nierinsufficiëntie
De invloed van nierinsufficiëntie op blootstelling aan Lynparza is niet onderzocht. Lynparza kan
worden toegediend aan patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring >50 ml/min).
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
<50 ml/min) of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min) en de veiligheid en
werkzaamheid zijn niet vastgesteld. Daarom wordt Lynparza niet aanbevolen voor gebruik bij
patiënten met deze mate van nierinsufficiëntie.
Lynparza mag alleen toegediend worden aan patiënten met matig ernstige of ernstige
nierinsufficiëntie als het voordeel opweegt tegen het potentiële risico en de nierfunctie van de patiënt
en het optreden van bijwerkingen nauwgezet gecontroleerd worden.
Patiënten met leverinsufficiëntie
De invloed van leverinsufficiëntie op blootstelling aan Lynparza is niet onderzocht. Het wordt daarom
afgeraden Lynparza te gebruiken bij patiënten met leverinsufficiëntie (serumbilirubine hoger dan
1,5 keer de bovengrens van normaal), aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld.
Niet-blanke patiënten
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten. Er is echter geen
dosisaanpassing op basis van etniciteit nodig (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ECOG-performancestatus 2 tot 4
Er zijn zeer beperkte klinische gegevens beschikbaar over patiënten met performancestatus 2 tot 4.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Lynparza bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
3
Wijze van toediening
Lynparza is bedoeld voor oraal gebruik.
Vanwege het effect van voedsel op de absorptie van olaparib, moeten patiënten Lynparza minstens 1
uur na inname van voedsel innemen en bij voorkeur de eerste 2 uur na inname van Lynparza niets
eten.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Borstvoeding gedurende de behandeling en 1 maand na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hematologische toxiciteit
Er is hematologische toxiciteit gemeld bij patiënten die werden behandeld met olaparib, waaronder
klinische diagnoses en/of laboratoriumbevindingen van meestal lichte of matig ernstige anemie
(CTCAE-graad 1 of 2), neutropenie, trombocytopenie en lymfopenie. Patiënten mogen pas starten met
de behandeling met Lynparza nadat zij zijn hersteld van hematologische toxiciteit veroorzaakt door een
eerdere antikankerbehandeling (normale waarden voor hemoglobine-, plaatjes- en
neutrofielenconcentratie of CTCAE-graad 1). Het wordt aangeraden het volledige bloedbeeld bij
aanvang van de behandeling en gedurende de eerste 12 maanden maandelijks te controleren en daarna
periodiek om klinisch significante veranderingen in de parameters tijdens de behandeling te kunnen
detecteren.
Als een patiënt ernstige hematologische toxiciteit ontwikkelt of afhankelijk wordt van
bloedtransfusies, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken en dient adequate
hematologische monitoring te worden gestart. Als de bloedparameters klinisch abnormaal blijven
nadat de patiënt 4 weken lang geen Lynparza heeft ingenomen, wordt aangeraden een
beenmerganalyse en/of cytogenetische bloedanalyse uit te voeren.
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
Er is myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML) gemeld bij een klein aantal
patiënten die Lynparza als monotherapie kregen of in combinatie met andere anti-kanker middelen; in
de meeste gevallen leidde dit tot overlijden. De duur van de behandeling met olaparib van patiënten
die MDS/AML ontwikkelden, varieerde van < 6 maanden tot > 2 jaar. De gemelde gevallen waren
kenmerkend voor secundair MDS/kankertherapiegerelateerde AML. Alle patiënten hadden factoren
die potentieel bijdragen aan de ontwikkeling van MDS/AML; de meeste gevallen traden op bij
dragers van een gBRCA-mutatie en sommige patiënten hadden eerder kanker gehad of dysplasie van
het beenmerg. Alle patiënten hadden platinabevattende chemotherapie gekregen en velen hadden
tevens andere middelen gekregen die het DNA aantasten en radiotherapie. Als er tijdens de
behandeling met Lynparza MDS en/of AML wordt vastgesteld, wordt aangeraden de patiënt hiervoor
een geschikte behandeling te geven. Als er een aanvullende behandeling tegen kanker wordt
aanbevolen, dient de behandeling met Lynparza te worden stopgezet en dient Lynparza niet in
combinatie met andere anti-kanker therapie gegeven te worden.
Pneumonitis
Er is pneumonitis gemeld bij een klein aantal patiënten dat olaparib kreeg en in enkele gevallen leidde
dit tot overlijden. De meldingen van pneumonitis vertoonden geen consistent klinisch patroon en
werden beïnvloed door een aantal predisponerende factoren (kanker en/of metastasen in de longen,
4
onderliggende longziekte, voorgeschiedenis van roken en/of eerdere chemotherapie en radiotherapie).
Als patiënten nieuwe ademhalingssymptomen zoals dyspneu, hoest en koorts ontwikkelen of als deze
symptomen verergeren, of als er een radiologische abnormaliteit optreedt, dient de behandeling met
Lynparza te worden stopgezet en dient er onmiddellijk een onderzoek te worden gestart. Als wordt
vastgesteld dat er sprake is van pneumonitis, dient de behandeling met Lynparza te worden stopgezet
en de patiënt op de juiste wijze te worden behandeld.
Embryofoetale toxiciteit
Vanwege het werkingsmechanisme (PARP-remming) van olaparib, kan dit middel schade toebrengen
aan de foetus wanneer dit wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Uit niet-klinische onderzoeken
bij ratten is gebleken dat olaparib de embryofoetale overleving negatief beïnvloedt en grote foetale
misvormingen veroorzaakt bij blootstellingen lager dan die wordt verwacht bij de aanbevolen dosis
voor mensen van tweemaal daags 400 mg.
Zwangerschap/anti-conceptie
Lynparza dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap alsmede door vrouwen die zwanger
kunnen worden en gedurende de behandeling en één maand na inname van de laatste dosis Lynparza
geen effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Interacties
Gelijktijdig toedienen van olaparib en sterke CYP3A-inductoren of -remmers dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Indien voor een patiënt die reeds olaparib gebruikt behandeling met een CYP3A-remmer of P-gpremmer nodig is, is zorgvuldige controle van bijwerkingen gerelateerd aan olaparib en behandeling
van deze bijwerkingen door verlagen van de dosering aanbevolen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen formeel onderzoek naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd.
Farmacodynamische interacties
Klinische onderzoeken naar olaparib in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker,
waaronder middelen die het DNA aantasten, duiden erop dat er een risico bestaat op versterking en
verlenging van myelosuppressieve toxiciteit. De aanbevolen monotherapiedosis Lynparza is niet
geschikt om in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker te worden gebruikt.
De combinatie van olaparib met vaccins of immunosuppressieve middelen is niet onderzocht. Daarom
dient de nodige voorzichtigheid in acht genomen te worden indien deze geneesmiddelen samen met
olaparib toegediend worden en moeten de patiënten nauwgezet gecontroleerd worden.
Farmacokinetische interacties
Invloed van andere geneesmiddelen op olaparib
CYP3A4/5 zijn de isozymen die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor de metabolische klaring
van olaparib. Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd om de impact van bekende CYP3A-remmers
en -inductoren te evalueren. Het wordt daarom aangeraden om het gebruik van bekende sterke
remmers (bijvoorbeeld itraconazol, telitromycine, claritromycine, versterkte proteaseremmers,
indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of inductoren (bijvoorbeeld fenobarbital,
fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) van deze
isozymen te vermijden tijdens de behandeling met olaparib (zie rubriek 4.4).
In vitro is olaparib een substraat voor het effluxtransporteiwit P-gp. Er is geen klinisch onderzoek
uitgevoerd om de impact van bekende P-gp-remmers en -inductoren te evalueren.
5
Invloed van olaparib op andere geneesmiddelen
Olaparib kan CYP3A4 in vitro remmen en het kan niet worden uitgesloten dat olaparib de
blootstelling aan substraten van dit enzym in vivo verhoogt. Daarom is voorzichtigheid geboden
wanneer substraten van CYP3A4 worden gecombineerd met olaparib, met name de substraten met
een kleine therapeutische breedte (bijvoorbeeld simvastatine, cisapride, cyclosporine, ergotalkaloïden,
fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus en quetiapine).
Het is niet bekend hoe groot de kans is dat olaparib de activiteit van CYP3A, CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19 en P-gp stimuleert en het kan niet worden uitgesloten dat olaparib bij
gelijktijdige toediening de blootstelling aan substraten van deze metabole enzymen en
transporteiwitten kan reduceren. De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan worden
aangetast als deze tegelijkertijd met olaparib worden toegediend (zie ook de rubrieken 4.4 en 4.6).
In vitro kan olaparib een remmer zijn van P-gp en is olaparib een remmer van BRCP, OATP1B1,
OCT1 en OCT2. Het kan niet worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van P-gp
(bijvoorbeeld statines, digoxine, dabigatran, colchicine), BRCP (bijvoorbeeld methotrexaat,
rosuvastatine en sulfasalazine), OATP1B1 (bijvoorbeeld bosentan, glibenclamide, repaglinide,
statines en valsartan), OCT1 (bijvoorbeeld metformine) en OCT2 (bijvoorbeeld serumcreatinine) kan
verhogen. Voorzichtigheid is met name geboden als olaparib in combinatie met een statine wordt
toegediend.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen zwangerschap te voorkomen wanneer ze Lynparza
gebruiken en mogen bij aanvang van de behandeling niet zwanger zijn. Een zwangerschapstest dient
te worden uitgevoerd bij alle pre-menopauzale vrouwen voor aanvang van de behandeling. Vrouwen
die zwanger kunnen worden dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en
gedurende 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza. Als gevolg van de mogelijke interactie
van olaparib met hormonale anticonceptie dient gedurende de behandeling toevoeging van
niet-hormonale anticonceptie en het regelmatig uitvoeren van zwangerschapstests te worden
overwogen (zie rubriek 4.5)
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken inclusief ernstige teratogene effecten en effecten
op embryofoetale overleving bij de rat bij systemische blootstelling van de moeder aan doses lager
dan de therapeutische dosering voor mensen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over het gebruik
van olaparib bij zwangere vrouwen, maar, op basis van het werkingsmechanisme van olaparib, dient
Lynparza niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap noch door vrouwen die zwanegr kunnen
worden en geen betrouwbare anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling en tot 1 maand na
inname van de laatste dosis Lynparza. (Zie voorgaande paragraaf “Vrouwen die zwanger kunnen
worden/anticonceptie bij vrouwen” voor meer informatie over anticonceptie en zwangerschapstesten).
Borstvoeding
Er zijn geen dieronderzoeken betreffende de uitscheiding van olaparib in moedermelk uitgevord. Het
is niet bekend of olaparib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Lynparza is
gecontra-indiceerd gedurende borstvoeding en tijdens één maand na inname van de laatste dosis,
gezien de farmacologische eigenschappen van het product (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens met betrekking tot de vruchtbaarheid. In dieronderzoek werd geen
effect op de conceptie waargenomen maar er zijn nadelige effecten op de embryofoetale overleving
geconstateerd (zie rubriek 5.3).
6
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tijdens de behandeling met Lynparza zijn asthenie, vermoeidheid en duizeligheid gemeld. Patiënten
die deze symptomen hebben, dienen voorzichtig te zijn tijdens het besturen van een voertuig en het
bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Monotherapie met olaparib is geassocieerd met bijwerkingen van meestal lichte of matig ernstige
ernst (CTCAE 1 of 2) en in het algemeen is het niet nodig de behandeling stop te zetten. De meest
frequent waargenomen bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die monotherapie
met olaparib kregen (≥10%) waren misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, vermoeidheid,
hoofdpijn, dysgeusie, verminderde eetlust, duizeligheid, anemie, neutropenie, lymfopenie, verhoging
van het gemiddelde corpusculaire volume en een toename van het creatininegehalte.
Tabel van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd in klinische onderzoeken bij patiënten die
monotherapie met Lynparza kregen. De frequentie van bijwerkingen wordt gepresenteerd volgens de
CIOMS III-frequentie classificatie en ingedeeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse op het niveau
van voorkeursterm. De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10);
vaak (≥1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000). Deze rubriek bevat uitsluitend gegevens die zijn afgeleid van voltooide onderzoeken
waarbij de blootstelling van de patiënten bekend was.
Tabel 1 Tabel van bijwerkingen
Bijwerkingen
MedDRA-systeem/
orgaanklasse
Frequentie voor alle CTCAEgraden
Frequentie voor CTCAEgraad 3 en hoger
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Soms
Verminderde eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn, Duizeligheid,
Dysgeusie
Soms
Duizeligheid, Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Nausea, Braken, Diarree,
Dyspepsie
Vaak
Bovenbuikpijn, Stomatitis
Vaak
Nausea, Braken, Diarree
Soms
Bovenbuikpijn, Stomatitis
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Vermoeidheid (waaronder
asthenie)
Zeer vaak
Vermoeidheid (waaronder
asthenie)
7
Bijwerkingen
MedDRA-systeem/
orgaanklasse
Frequentie voor alle CTCAEgraden
Frequentie voor CTCAEgraad 3 en hoger
Onderzoeken
Zeer vaak
Anemie (afname van
hemoglobine)a, b
Neutropenie (afname van absolute
neutrofielentelling)a, b
Lymfopenie (afname van
lymfocyten)a, b
Toename van bloedcreatininea, d
Verhoging van gemiddeld
corpusculair volumea, c
Vaak
Trombocytopenie (afname van
plaatjes)a, b
Zeer vaak
Anemie (afname van
hemoglobine)a, b
Lymfopenie (afname van
lymfocyten)a, b
Vaak
Neutropenie (afname van
absolute neutrofielentelling)a, b
Trombocytopenie (afname van
plaatjes)a, b
Soms
Toename van bloedcreatininea,
a
b
c
d
d
Vertegenwoordigt de incidentie van laboratoriumbevindingen, niet van gemelde bijwerkingen.
Afname in hemoglobine, absolute neutrofielentelling, plaatjes en lymfocyten gold voor
CTCAE-graad 2 of hoger.
Verhoging van gemiddeld corpusculair volume ten opzichte van de baseline tot boven ULN
(bovengrens van normaal). Het niveau leek terug te keren naar de normale waarde nadat de
behandeling werd stopgezet en leek geen klinische gevolgen te hebben.
Gegevens van een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek lieten een mediane toename (in
percentage verschil van baseline) van maximaal 23% zien, die consistent bleef in de tijd en
terugkeerde naar de baseline na stopzetten van de behandeling, waarbij er geen sprake was van
klinische gevolgen. 90% van de patiënten had CTCAE-graad 0 op de baseline en 10% had
CTCAE-graad 1 op de baseline.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maag-darmtoxiciteit wordt vaak gemeld als bijwerking van behandeling met olaparib. Deze
bijwerking is meestal van een lage gradatie (CTCAE-graad 1 of 2), treedt met tussenpozen op en kan
onder controle worden gehouden door onderbreking van de dosis, verlaging van de dosis en/of
gelijktijdige toediening van geneesmiddelen (bijvoorbeeld anti-emetische behandeling). Antiemetische profylaxe is niet vereist.
Anemie en andere hematologische toxiciteiten zijn meestal van een lage gradatie (CTCAE-graad 1 of
2), maar er zijn meldingen van gevallen met CTCAE-graad 3 en hoger. Het wordt aangeraden een
volledige telling van de bloedcellen uit te voeren bij aanvang van de behandeling en gedurende de
eerste 12 maanden van de behandeling maandelijks te controleren en daarna periodiek om tijdens de
behandeling klinisch significante veranderingen in de parameters te kunnen detecteren waarvoor een
dosisonderbreking of -reductie en/of verdere behandeling nodig kunnen zijn.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken met pediatrische patiënten uitgevoerd.
Andere speciale patiëntengroepen
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over oudere patiënten (leeftijd ≥ 75 jaar) en nietblanke patiënten.
8
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Annex V*.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke behandeling voor een overdosis Lynparza en er zijn geen symptomen van een
overdosis vastgesteld. In het geval van een overdosis dienen artsen algemene ondersteunende
maatregelen te nemen en een symptomatische behandeling toe te passen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antineoplastische middelen, ATC-code: nog niet toegewezen
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Lynparza is een sterke remmer van menselijke poly-(ADP-ribose)-polymerase-enzymen (PARP-1,
PARP-2 en PARP-3), en het is aangetoond dat dit middel de groei van bepaalde tumorcellijnen in
vitro en de groei van tumoren in vivo remt, als opzichzelfstaande behandeling of in combinatie met
gevestigde chemotherapieën.
PARP is nodig voor een efficiënt herstel van enkelstrengsbreuken in DNA. Een belangrijk aspect bij
herstel door PARP is dat het PARP zichzelf na de chromatinemodificatie automodificeert en
loskoppelt van het DNA om plaats te maken voor base-excisiereparatie-enzymen (BER-enzymen).
Wanneer Lynparza wordt gebonden aan de actieve plaats van DNA-geassocieerd PARP, verhindert
dit middel de dissociatie van PARP, waardoor dit vastzit op het DNA en herstel wordt verhinderd. Bij
celreplicatie leidt dit tot DNA-dubbelstrengsbreuken wanneer de replicatievork het PARP-DNAadduct bereikt. Bij normale cellen kunnen DNA-dubbelstrengsbreuken effectief worden hersteld door
middel van homologe recombinatie, waarvoor functionele genen BRCA1 en 2 nodig zijn. Zonder
functionele genen BRCA1 of 2 kunnen DNA-dubbelstrengsbreuken niet via homologe recombinatie
worden hersteld. In plaats daarvan worden alternatieve en foutgevoelige mechanismen geactiveerd,
zoals het mechanisme van niet-homologe 'end-joining', wat een verhoogde genomische instabiliteit tot
gevolg heeft. Na een aantal replicatieronden kan de genomische instabiliteit een onhoudbaar niveau
bereiken en resulteren in het afsterven van kankercellen, aangezien kankercellen een hogere mate van
DNA-schade hebben dan normale cellen.
Bij in-vivo modellen met een tekort aan BRCA resulteerde het toedienen van olaparib na een
behandeling met platina-bevattende therapie in een vertraging in de tumorprogressie en een toename
van de algehele overleving ten opzichte van alleen een behandeling met platina-bevattende therapie.
Detectie van BRCA-mutatie
Patiënten komen in aanmerking voor een behandeling met Lynparza als zij een vastgestelde of
vermoedelijk schadelijke BRCA-mutatie (i.e. een mutatie die de normale genfunctie verstoort) hebben
in de kiembaan of de tumor (gedetecteerd door middel van een geschikte, gevalideerde test).
Klinische werkzaamheid
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudstherapie werden onderzocht in een
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase II-onderzoek (studie 19) bij patiënten met
een platinagevoelig recidief hooggradig sereus ovarium (inclusief tuba- of primair peritoneaal)
9
carcinoom, die eerder waren behandeld met twee of meer kuren platina-bevattende chemotherapie. In
het onderzoek werd de werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met olaparib vergeleken met
een behandeling met placebo tot aan ziekte progressie bij 265 patiënten met een platinagevoelig
recidief van sereus ovariumcarcinoom (136 patiënten kregen olaparib en 129 placebo), die een
respons vertoonden (complete respons CR of partiële respons PR), bevestigd via RECIST en/of via
CA-125 criteria zoals gedefinieerd door de Gynaecologic Cancer Intergroup (GCIG) (tenminste 50%
reductie in CA-125 spiegel ten opzichte van het laatste monster voor aanvang van de behandeling en
28 dagen later bevestigd) na het voltooien van twee of meer platina-bevattende chemotherapiekuren.
Het primaire eindpunt was PFS (progression free survival-, progressievrije overleving) gebaseerd op
een beoordeling door de onderzoeker met behulp van RECIST 1.0. Secundaire eindpunten voor de
werkzaamheid waren onder andere OS (overall survival-, algehele overleving), DCR (disease control
rate, percentage ziektestabilisatie) gedefinieerd als vastgestelde CR/PR + SD (stable disease, stabiele
ziekte), HRQoL (health related quality of life, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven) en aan de
ziekte gerelateerde symptomen. Er werden ook verkennende analysen uitgevoerd van de time to first
subsequent therapy or death (TFST, tijd tot de eerste daaropvolgende therapie of overlijden) en de
time to second subsequent therapy or death (TSST, tijd tot de tweede daaropvolgende therapie of
overlijden – een benadering van PFS2).
Alleen patiënten met een platina gevoelig recidief met gedeeltelijk platina gevoelige ziekte (platina
vrij interval van 6 tot 12 maanden) en patiënten met platina gevoelige ziekte (platina vrij interval van
> 12 maanden) die respons vertoonden na voltooien van de laatste platina-gebaseerde chemotherapie,
werden meegenomen in het onderzoek. De patiënten mochten niet eerder een behandeling met
olaparib of een andere PARP-remmer hebben gehad. De patiënten mochten wel eerder bevacizumab
hebben gekregen, maar niet in de kuur die onmiddellijk aan de randomisatie voorafging.
Herbehandeling met olaparib was niet toegestaan in geval van progressie op olaparib.
Patiënten werden met een mediaan van 40 dagen na afronden van hun laatste platina chemotherapie
gerandomiseerd in het onderzoek. Zij ondergingen gemiddeld 3 voorafgaande chemotherapiekuren
(spreiding 2-11) en 2,6 voorafgaande platina-bevattende chemotherapieën (spreiding 2-8).
De patiënten in de olaparib groep werden gedurende een langere tijd behandeld dan de patiënten in
de placebogroep. In totaal werden 54 patiënten (39,7%) in de olaparibgroep langer dan 12 maanden
behandeld, terwijl dat er in de placebogroep 14 (10,9%) waren.
Het onderzoek voldeed aan het primaire doel door een statistisch significante verbetering van de PFS bij
een onderhoudsbehandeling in de vorm van monotherapie met olaparib ten opzichte van behandeling met
placebo, voor de algehele populatie (HR 0,35; 95% BI 0,25-0,49; p<0,00001). Bovendien werden in een
vooraf geplande subgroepanalyse op basis van BRCA-mutatiestatus de patiënten met BRCA-gemuteerd
ovariumcarcinoom (n=136, 51,3%) geïdentificeerd als de subgroep die het grootste klinische voordeel had
bij een onderhoudsbehandeling in de vorm van monotherapie met olaparib.
Bij patiënten met een BRCA-mutatie (n=136) trad een statistisch significante verbetering op van de
PFS, TFST en TSST. De mediane PFS-verbetering was 6,9 maanden voor patiënten die met olaparib
werden behandeld ten opzichte van patiënten die met placebo werden behandeld (HR 0,18; 95% BI
0,10-0,31; p<0,00001; mediaan 11,2 maanden versus 4,3 maanden). De beoordeling van de PFS door
de onderzoeker was consistent met een geblindeerde, onafhankelijke, centrale, radiologische
beoordeling van de PFS. De tijd van randomisatie tot aan de start van de eerste daaropvolgende
therapie of overlijden (TFST) was 9,4 maanden langer voor de patiënten die met olaparib werden
behandeld (HR 0,33; 95% BI 0,22–0,50; p<0,00001; mediaan 15,6 maanden versus 6,2 maanden). De
tijd van randomisatie tot aan de start van de tweede daaropvolgende therapie of overlijden (TSST)
was 8,6 maanden langer voor de patiënten die met olaparib werden behandeld (HR 0,44; 95% BI
0,29-0,67; p=0,00013; mediaan 23,8 maanden versus 15,2 maanden). Er was geen statistisch
significant verschil in OS (HR 0,73; 95% BI 0,45-1,17; p=0,19; mediaan 34,9 maanden versus
10
31,9 maanden). Binnen de BRCA-gemuteerde populatie was de disease control rate bij 24 weken
57% en 24% voor respectievelijk de patiënten in de olaparib groep en de placebogroep.
Er werd geen statistisch significant verschil tussen olaparib en placebo waargenomen voor gemelde
symptomen en HRQoL, gemeten aan de hand van verbeterings- en verslechteringspercentages
volgens de FACT/NCCN Ovarian Symptom Index (FOSI), Trial Outcome Index (TOI) en Functional
Analysis of Cancer Therapy–Ovarian totale score (FACT-O totaal).
De belangrijkste bevindingen uit studie 19 wat betreft werkzaamheid voor BRCA-gemuteerde
patiënten worden weergegeven in tabel 2, afbeelding 1 en afbeelding 2.
Tabel 2: Samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor patiënten met
een BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief ovariumcarcinoom in studie 19
PFS
N
(incidenten/patiënten) (%)
Mediane PFS
(maanden)
Olaparib 400 mg bd
26/74 (35%)
11,2
Placebo
46/62 (74%)
4,3
N
Mediane TSST
(maanden)
Olaparib 400 mg bd
42/74 (57%)
23,8
Placebo
49/62 (79%)
15,2
N
Mediane OS
(maanden)
Olaparib 400 mg bd
37/74 (50%)
34,9
Placebob
34/62 (55%)
31,9
TSST- een
benadering van
PFS2
Interim-OS
(52% maturiteit)
a
b
N
HRa
95% BI
p-waarde
0,18
0,10-0,31
<0,00001
HRa
95% BI
p-waarde
0,44
0,29-0,67
0,00013
HRa
95% BI
p-waarde
0,73
0,45-1,17
0,19
HR = Hazard Ratio (relatief risico). Een waarde <1 is gunstig voor olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp
van een 'Cox proportional hazards model' met factoren voor behandeling, tijd tot progressie van de ziekte na de op
één na laatste eerdere platinatherapie, de objectieve respons op de laatste eerdere platinatherapie en een joodse
afkomst.
Ongeveer een kwart van de patiënten in de BRCA-gemuteerde subgroep die behandeld werden met een placebo
(14/62; 22,6%), kreeg daarna een PARP-remmer.
Aantal incidenten/aantal gerandomiseerde patiënten; OS Algehele overleving; PFS Progressievrije overleving;
BI Betrouwbaarheidsinterval; TSST Tijd van randomisatie tot start van tweede daaropvolgende therapie of
overlijden.
Afbeelding 1 Studie 19: Kaplan-Meier-curve van PFS bij BRCA-gemuteerde patiënten
(beoordeling door onderzoeker, 53% maturiteit)
11
Maanden
n-olaparib
n-placebo
0
74
62
3
59
35
6
34
13
9
15
2
12
5
0
15
0
0
….olaparib 400 mg bd tweemaal daags _____ placebo, x-as = tijd in maanden van randomisatie, y-as
= PFS (progressievrije overleving), n-olaparib = aantal patiënten ‘at risk’ in olaparib arm, n-placebo =
aantal patiënten ‘at risk’ in placebo arm
Afbeelding 2
maturiteit)
Maanden
n-olaparib
0n-placebo
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van OS bij BRCA-gemuteerde patiënten (52%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
74 71 69 67 65 62 56 53 50 48 39 36 26 12 7 0 0 0
62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 10 4 0 0 0
12
….olaparib 400 mg bd tweemaal daags _____ placebo, x-as = tijd in maanden van randomisatie, y-as
= OS (algehele overleving), n-olaparib = aantal patiënten ‘at risk’ in olaparib arm, n-placebo = aantal
patiënten ‘at risk’ in placebo arm
In studie 19 werden 18 patiënten geïdentificeerd met een somatische tumor-BRCA-mutatie (een
mutatie in de tumor maar wildtype in de kiembaan). De beperkte gegevens voor deze somatische
tumor-BRCA-gemuteerde (sBRCA gemuteerde) patiënten tonen dat minder patiënten progressieincidenten met olaparib rapporteerden of overleden bij behandeling met olaparib dan met placebo
(Tabel 3).
Tabel 3 Samenvatting van progressie-vrije overleving en algehele overleving: sBRCA-gemuteerde
populatie in studie 19
N
incidenten/patiënten
(%)
PFS
Olaparib 400 mg bd
3/8 (38%)
Placebo
6/10 (60%)
OS
Olaparib 400 mg bd
4/8 (50%)
Placebo
6/10 (60%)
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Lynparza in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met ovariumcarcinoom (met uitzondering van rabdomyosarcoom en kiemceltumoren) (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van olaparib bij een capsuledosis van tweemaal daags 400 mg wordt gekenmerkt
door een schijnbare plasmaklaring van ~8,6 l/uur, een schijnbaar distributievolume van ~167 l en een
terminale halfwaardetijd van 11,9 uur.
Absorptie
Na orale toediening van olaparib in capsulevorm vindt snel absorptie plaats, waarbij doorgaans een
piekplasmaconcentratie wordt bereikt tussen 1 tot 3 uur na inname van de dosis. Er is geen duidelijke
accumulatie na inname van meerdere geplande doses, en binnen ~3 tot 4 dagen wordt een steady-state
bereikt.
Bij gelijktijdige inname van voedsel werd de opnamesnelheid lager (tmax met 2 uur vertraagd) en nam
de mate van absorptie van olaparib marginaal toe (AUC-toename van ongeveer 20%). Daarom wordt
het aanbevolen dat patiënten Lynparza minstens 1 uur na inname van voedsel innemen en bij voorkeur
de eerste 2 uur daarna niet eten (zie rubriek 4.2).
Distributie
De eiwitbinding in vitro van olaparib bij plasmaconcentraties die werden bereikt bij een dosis van
tweemaal daags 400 mg, is ~82%.
Biotransformatie
13
CYP3A4 bleek in vitro het enzym te zijn dat hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor het metabolisme
van olaparib.
Na orale toediening van 14C-olaparib aan vrouwelijke patiënten bleek dat ongewijzigd olaparib
verantwoordelijk was voor het merendeel van de circulerende radioactiviteit in het plasma (70%) en
de belangrijkste component was die werd aangetroffen in de urine en feces (respectievelijk 15% en
6% van de dosis). Het metabolisme van olaparib is omvangrijk. Het grootste deel van het metabolisme
was toe te schrijven aan oxidatiereacties, waarbij een aantal componenten die werden geproduceerd,
vervolgens glucuronide- of sulfaatconjugatie ondergingen. Er werden 20, 37 en 20 metabolieten
aangetroffen in respectievelijk het plasma, de urine en de feces, waarvan het merendeel < 1% van de
toegediende dosis vertegenwoordigde. Een ringgeopende hydroxycyclopropyl-groep en twee
mono-geoxygeneerde metabolieten (~10% elk) waren de belangrijkste circulerende componenten,
waarbij een van de mono-geoxygeneerde metabolieten tevens de belangrijkste metaboliet in de
excreta was (respectievelijk 6% en 5% van de urinaire en fecale radioactiviteit).
In vitro toonde olaparib weinig/geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of
2E1, en naar verwachting is olaparib geen klinisch significante, tijdsafhankelijke remmer van een van
de P450-enzymen. Uit in-vitro-gegevens is tevens gebleken dat olaparib geen substraat is voor
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP en MRP2 en geen remmer van OATP1B3, OAT1 of MRP2.
Eliminatie
Na één dosis van 14C-olaparib werd ~86% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden binnen
een periode van 7 dagen: ~44% via de urine en ~42% via de feces. Het grootste deel van het materiaal
werd uitgescheiden in de vorm van metabolieten.
Speciale patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
De invloed van nierinsufficiëntie op blootstelling aan olaparib is niet onderzocht. Olaparib kan
worden toegediend aan patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min). Er zijn
beperkte gegevens bij patiënten met matig ernstige insufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) of
ernstige insufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
De invloed van leverinsufficiëntie op blootstelling aan olaparib is niet onderzocht. Het wordt
afgeraden olaparib te gebruiken bij patiënten met leverinsufficiëntie (serumbilirubine > 1,5 keer de
bovengrens van normaal).
Oudere patiënten
Er zijn beperkte gegevens over patiënten van 75 jaar en ouder. Uit een populatieanalyse van de
beschikbare gegevens is geen relatie tussen de plasmaconcentratie van olaparib en de leeftijd van de
patiënt gebleken.
Gewicht
Er zijn geen gegevens over obese patiënten (BMI > 30 kg/m2) of patiënten met ondergewicht
(BMI < 18 kg/m2). Een populatieanalyse van de beschikbare gegevens heeft geen bewijs geleverd dat
het gewicht van de patiënt invloed heeft op de plasmaconcentratie van olaparib.
Ras
Er zijn onvoldoende gegevens om het mogelijke effect van het ras op de farmacokinetiek van olaparib te
evalueren, omdat de klinische ervaring voornamelijk is opgedaan met blanke patiënten (94% van de
patiënten in de populatieanalyse was blank). Uit de beperkte beschikbare gegevens bleek geen bewijs
van een duidelijk etnisch verschil in de farmacokinetiek van olaparib tussen Japanse en blanke patiënten.
14
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek uitgevoerd om de farmacokinetiek van olaparib bij pediatrische patiënten te
onderzoeken.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Genotoxiciteit
Olaparib vertoonde geen mutageen potentieel, maar was clastogeen in zoogdiercellen in vitro. Bij
orale toediening bij ratten induceerde olaparib micronuclei in het beenmerg. Deze clastogeniciteit is
consistent met de bekende farmacologie van olaparib en duidt op een mogelijk genotoxische werking
bij mensen.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden die maximaal 6 maanden
duurden, werden dagelijkse orale doses olaparib goed verdragen. Het belangrijkste primaire
doelorgaan voor toxiciteit bij beide diersoorten was het beenmerg, met geassocieerde veranderingen
in perifere hematologieparameters. Deze bevindingen werden vastgesteld bij blootstellingen lager dan
de waargenomen klinische blootstelling en waren grotendeels omkeerbaar binnen 4 weken na
beëindigen van de dosering. Uit ex-vivo-onderzoeken met menselijke beenmergcellen bleek eveneens
dat olaparib cytotoxisch is voor menselijke beenmergcellen.
Reproductietoxicologie
In een onderzoek naar vrouwelijke vruchtbaarheid waarbij ratten doses kregen toegediend tot aan de
innesteling, werden de paringsprestatie en het zwangerschapspercentage niet beïnvloed, alhoewel er
bij enkele dieren een verlengde oestrus werd waargenomen. Er was echter sprake van een lichte
afname van de embryofoetale overleving.
In onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en bij dosisniveaus die geen
significante maternale toxiciteit gaven, veroorzaakte olaparib een verminderde embryofoetale
overleving, een verminderd foetaal gewicht en afwijkingen in de foetale ontwikkeling waaronder
ernstige oogmisvormingen (bijv. anoftalmie, microftalmie), vertebrale/ribmisvormingen en viscerale
en skeletale afwijkingen.
Carcinogeniteit
Er is geen onderzoek naar de carcinogeniteit van olaparib uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Lauroylmacrogol-32 glyceriden
Omhulsel van de capsule
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Gellangom (E418)
Kaliumacetaat
Drukinkt
Schellak
IJzeroxide zwart (E172)
15
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Plastic HDPE-fles met een kinderveilige sluiting die 112 harde capsules bevat.
Verpakking met 448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
16
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
17
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca UK Limited
SILK ROAD BUSINESS PARK, MACCLESFIELD, CHESHIRE, SK10 2NA, Verenigd
Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
•
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
De vergunninghouder dient het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na de toekenning van de vergunning in.
Vervolgens dient de vergunninghouder voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in,
overeenkomstig de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en
indieningsfrequenties voor periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in
artikel 107 quater, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
•
Risk Management Plan (RMP- risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
• op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
• steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMPupdate samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
18
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder neemt onderstaande maatregelen, binnen het gestelde tijdschema:
Beschrijving
Uiterste
datum
PAES: Om de werkzaamheid van olaparib op de lange termijn nader te
definiëren bij patiënten met een BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief
hooggradig sereus ovariumcarcinoom, dient de vergunninghouder de
uiteindelijke Overall Survival (OS)-analyse van onderzoek D0810C00019, een
gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch fase II onderzoek, in te dienen.
Het rapport van de klinische studie moet ingediend zijn in:
PAES: Om de werkzaamheid van olaparib nader te bevestigen bij patiënten een
BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief hooggradig sereus ovariumcarcinoom,
dient de vergunninghouder de resultaten in te dienen van onderzoek
D0816C00002, een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch fase II
onderzoek.
Het rapport van het klinisch onderzoek moet ingediend zijn in:
PAES: Om de werkzaamheid van olaparib nader te definiëren bij patiënten een
BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief hooggradig sereus epitheliaal
ovariumcarcinoom, dient de vergunninghouder een niet-gerandomiseerd, eenarmig, open-label, multicentrisch fase IV onderzoek uit te voeren en in te dienen
bij patiënten met een platinagevoelig recidief ovariumcarcinoom , die een
complete of partiële respons hebben na een op platina gebaseerde chemotherapie
en die draagster zijn van een ‘loss of function’-kiemlijn of (een) somatische
BRCA mutatie(s) en de resultaten van dit onderzoek in te dienen.
Het rapport van het klinisch onderzoek moet ingediend zijn in:
19
juni 2017
december
2018
september
2018
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20
A. ETIKETTERING
21
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule.
448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
22
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming
met lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 50 mg
23
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES/LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule.
112 capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
24
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
25
B. BIJSLUITER
26
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Lynparza 50 mg, harde capsules
Olaparib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
• Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
• Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
• Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
• Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Lynparza en hoe werkt dit middel?
Lynparza harde capsules bevatten de werkzame stof olaparib. Olaparib is een type geneesmiddel
tegen kanker dat PARP-remmer (poly-adenosinedifosfaat-ribose-polymeraseremmer) wordt genoemd.
Bij patiënten met mutaties (veranderingen) in bepaalde genen, het zogenoemde BRCA (borstkanker
gen), die een verhoogde kans hebben om bepaalde vormen van kanker te krijgen, kunnen PARPremmers kankercellen vernietigen door een enzym te blokkeren dat het DNA helpt te herstellen.
Waarvoor wordt Lynparza gebruikt?
Lynparza wordt gebruikt voor de behandeling van een type eierstokkanker dat 'BRCA-gemuteerde
eierstokkanker' wordt genoemd. Het middel wordt gebruikt nadat de kanker heeft gereageerd op een
eerdere behandeling met chemotherapie die platina bevat. Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen
of u BRCA-gemuteerde kanker heeft.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
•
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem Lynparza niet in als een van de bovenstaande vermeldingen op u van toepassing is. Neem bij
twijfel contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Lynparza inneemt.
27
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt:
•
Indien u een laag aantal bloedcellen heeft bij bloedonderzoek. Dit kunnen een laag aantal rode
bloedcellen (anemie), een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie), of een laag aantal
bloedplaatjes (trombocytopenie) zijn. Zie rubriek 4 voor meer informatie over deze
bijwerkingen. Dit betreft ook de klachten en symptomen waar u alert op moet zijn (koorts of
infectie, kneuzingen of bloedingen). In zeldzame gevallen kan dit een teken zijn van een
ernstiger probleem met het beenmerg zoals ‘myelodysplastisch syndroom’ (MDS) of ‘acute
myeloïde leukemie’ (AML). Uw arts kan eventueel uw beenmerg testen en controleren of
deze problemen optreden.
•
Indien u last krijgt van kortademigheid, hoesten of een piepende ademhaling of deze
symptomen erger worden. Enkele patiënten die met Lynparza werden behandeld,
ontwikkelden longontsteking (pneumonitis). Pneumonitis is een ernstige aandoening die vaak
in het ziekenhuis moet worden behandeld.
Als een van de bovenstaande vermeldingen op u van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Tests en controles
Uw arts zal vóór en tijdens de behandeling met Lynparza uw bloed controleren.
U krijgt een bloedtest op de volgende momenten:
• voor de start van de behandeling;
• eens per maand in het eerste jaar van de behandeling;
• met regelmatige tussenpozen die worden bepaald door uw arts na het eerste jaar van de
behandeling.
Als uw bloedwaarden onder een bepaald niveau zakken, kan het nodig zijn een bloedtransfusie te
ondergaan (hierbij krijgt u nieuw bloed of een bloedproduct van een donor).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lynparza nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder recept
verkrijgbaar zijn en voor kruidengeneesmiddelen. Dit is nodig omdat Lynparza de werking van
sommige andere geneesmiddelen kan beïnvloeden. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook de
werking van Lynparza beïnvloeden.
Gebruik Lynparza niet als u andere geneesmiddelen tegen kanker gebruikt. Licht uw arts, apotheker of
verpleegkundige in als u een vaccin moet krijgen of een geneesmiddel dat het immuunsysteem
onderdrukt, omdat u mogelijk nauwgezet in de gaten gehouden moet worden.
Licht uw arts of apotheker in als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
• itraconazol – wordt gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties;
• telitromycine, claritromycine – worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties;
• versterkte proteaseremmers, nelfinavir, indinavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, nevirapine –
worden gebruikt voor de behandeling van virale infecties, waaronder HIV;
• rifampicine, rifapentine, rifabutine – worden gebruikt voor bacteriële infecties, waaronder
tuberculose (TBC);
• fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital – worden gebruikt als kalmeermiddel of voor de
behandeling van insulten/aanvallen en epilepsie;
28
•
sint-janskruid (Hypericum perforatum)– een kruidengeneesmiddel dat hoofdzakelijk wordt
gebruikt voor de behandeling van depressies.
Zwangerschap en borstvoeding
• U dient Lynparza niet in te nemen als u zwanger bent of zwanger kunt worden. Dit geneesmiddel
kan namelijk schadelijk zijn voor het ongeboren kind.
• U moet voorkomen dat u zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. U moet
doeltreffende anticonceptiemiddelen gebruiken zolang u dit geneesmiddel neemt en tot 1 maand
nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Het is niet bekend of Lynparza de
werkzaamheid van sommige orale anticonceptie middelen kan beïnvloeden. Informeer uw arts als
u orale anticonceptie middelen gebruikt, zodat uw arts u het gelijktijdig gebruik van niethormonale anticonceptie methoden kan aanbevelen.
• U moet een zwangerschapstest (laten) doen voordat u Lynparza gaat gebruiken, en ook
regelmatig tijdens de behandeling en 1 maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt
ingenomen. Als u tijdens de behandeling zwanger wordt, moet u onmiddellijk contact opnemen
met uw arts.
• Het is niet bekend of Lynparza overgaat in de moedermelk. Geef geen borstvoeding zolang u
Lynparza gebruikt en tot één maand na inname van de laatste dosis Lynparza. Raadpleeg uw arts
indien u van plan bent borstvoeding te gaan geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Lynparza kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Als u
zich duizelig, zwak of moe voelt tijdens het innemen van Lynparza, kunt u beter geen machines
gebruiken of een voertuig besturen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoeveel van dit middel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 8 capsules (400 mg) via de mond in te nemen (in totaal 16
capsules per dag). Het is belangrijk dat u de totale aanbevolen dagelijkse dosering inneemt en er mee
doorgaat zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige heeft aangegeven.
Hoe neemt u dit middel in
• Neem een dosis (8 capsules) Lynparza via de mond met water in, eenmaal ‘s morgens en
eenmaal ‘s avonds.
Neem Lynparza minstens 1 uur na het eten van voedsel in. Eet bij voorkeur de eerste 2 uur nadat
Lynparza is ingenomen, niet.
Als u last krijgt van bijwerkingen, kan uw arts u adviseren een lagere dosis Lynparza te nemen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Lynparza heeft ingenomen dan uw normale dosis, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Lynparza in te nemen, neem dan de volgende normale dosis op het geplande
tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
29
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Het is belangrijk dat u weet welke bijwerkingen er kunnen optreden.
Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen voorschrijven om de bijwerkingen te behandelen.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen krijgt –
u heeft misschien dringend medische behandeling nodig:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
• Koorts of infectie – dit kunnen symptomen zijn van een laag aantal witte bloedcellen
(neutropenie of lymfopenie).
• Kortademigheid, zich zeer moe voelen, een bleke huid of een snelle hartslag – dit kunnen
symptomen zijn van een laag aantal rode bloedcellen (anemie).
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
• Blauwe plekken of bloedingen die langer duren dan normaal als u zich pijn doet – dit kunnen
symptomen zijn van een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie).
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als een van de bovenstaande bijwerkingen optreedt.
Andere mogelijke bijwerkingen zijn:
Zeer vaak:
• hoofdpijn;
• duizeligheid;
• verlies van eetlust;
• zich moe of zwak voelen;
• zich misselijk voelen;
• overgeven (braken);
• voedsel smaakt anders;
• slechte spijsvertering of maagzuur (dyspepsie);
• diarree; neem onmiddellijk contact op met uw arts, als deze bijwerking ernstig wordt;
• toename van creatinine-spiegels in het bloed, gemeten met een laboratoriumtest die aangeeft
hoe goed uw nieren werken;
• bloedtesten die een toename van de grootte van de rode bloedcellen laten zien.
Vaak:
• zere mond (stomatitis);
• pijn in de maagstreek onder de ribben.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Uw arts kan u een
geneesmiddel voorschrijven voor de behandeling van symptomen als misselijkheid, braken, diarree en
dyspepsie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
30
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in appendix V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos
en de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olaparib. Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn:
• Inhoud van de capsule: lauroylmacrogol-32 glyceriden.
• Omhulsel van de capsule: hypromellose, titaandioxide (E171), gellangom (E418), kaliumacetaat.
• Drukinkt op de capsule: schellak, ijzeroxide zwart (E172).
Hoe ziet Lynparza eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lynparza is een witte, ondoorzichtige, harde capsule, gemarkeerd met “OLAPARIB 50 mg” en het
logo van AstraZeneca in zwarte inkt.
Lynparza wordt geleverd in plastic HDPE-flessen die elk 112 harde capsules bevatten. Eén
verpakking bevat 448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
31
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 (2) 44 55 000
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 41 03 7080
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 106871500
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 874 35 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd
Tel: +353 1609 7100
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 9801 1
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Κύπρος
Sverige
32
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
United Kingdom
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: (http://www.ema.europa.eu).
33