De pathofysiologie van pijn en farmacologische aanpak
advertisement
Pathofysiologie van pijn & farmacologische aanpak Géén belangenconflicten te vermelden met betrekking tot de inhoud van deze presentatie Guy Hans, MD, PhD Hoofddocent Algologie & EBM Universiteit Antwerpen Basisbegrippen Definitie (IASP) Pijn is een onaangename sensorische of emotionele ervaring, samenhangend met actuele of potentiële weefselbeschadiging of beschreven in termen van een dergelijke beschadiging. Acute vs. Chronische pijn • Acute Pijn • Chronische Pijn – Korte duur – Protectieve (biologische) functie • Beschermt het lichaam tegen beschadiging – Aanwezigheid van een letsel • • • • • Wonde Brandwonde Fractuur Weefselbeschadiging ... Algemene Doelstellingen • “Vermindering” van pijnklachten – Farmacologisch - invasief – Ondersteunend – Lange duur • > 3 (6) maanden – Geen protectieve functie • Geen bescherming tegen beschadiging – Vaak kan geen anatomisch letsel meer aangetoond worden • • • • Verbetering van functionaliteit Reductie co-morbiditeit Reïntegratie in socio-economisch milieu Stopzetting van „medical shopping‟ • Tijdelijke dysfunctie ? Fysiologie van pijn • Transductie – Activatie Nociceptoren – Nociceptieve stimuli Fysiologie & Pathofysiologie • Transmissie – Voortgeleiding impulsen • Dorsale hoorn • Hersenen • Modulatie – ↓↓ of nociceptieve impulsen (dorsale hoorn) • Perceptie C Nociceptors Aδ Myelination low no Diameter ±4µ ±1 µ NCV (m/s) ± 10 ±1 Thermal threshold (°C) ± 45 ± 40 Skin depth (µm) 20-500 20-500 Density (n/mm2) <2 4-8 Receptor field (mm2) 200 20 Polymodal (Mechano-Heat) sensit. yes Spinal projection spinal I I-IIa,b Opiate receptors - +++ Peptides - - /+++ Sensory qualities pricking burning localised diffuse Nolano et al., 1999 brief prolonged “first” “second” Pain Processing in Spinal Cord Inhibitory Interneuron Primary Afferent Nerve Fiber Glu Glu SP SP Glu Glu Glu SP Mg++ Spinal Sensory Neuron Glu AMPA Receptor SP GLY - NMDA Receptor NK-1 Receptor Na+ Ca++ Glycine Receptor Second Messenger Formation Spinal Cord Neuron Copyright R. Sinatra MD 2002 4 Sensations are perceived in the primary somatic sensory cortex. 4 3 Sensory pathways synapse in the thalamus. 3 THALAMUS 2 2 Fine touch, vibration, and proprioception pathways cross the midline in the medulla. 1 1 Pain, temperature, and coarse touch cross the midline in the spinal cord. KEY Thalamus Anterior Crude touch and spinothalamic pressure Dorsal root ganglion Posterior horn Thalamus Medulla oblongata Thalamus Primary sensory cortex (opposite side) Medulla oblongata Thalamus Primary sensory cortex (opposite side) Posterior horn Not present Cerebellar cortex Proprioception, fine Dorsal root touch and pressure ganglion from superior half of the body Spinocerebellar pathway Anterior and Proprioception posterior Primary sensory neuron Secondary sensory neuron Tertiary neuron SPINAL CORD Dorsal root ganglion Descending control of pain Figure 12.8a 3rd order Posterior horn Fasciculus cuneatus Fine touch, proprioception, vibration 2nd order Dorsal root ganglion Posterior column pathway Fasciculus Proprioception, fine Dorsal root gracilis touch and pressure ganglion from inferior half of the body MEDULLA Nociception, temperature, coarse touch 1st order Pathway Sensation Spinothalamic pathway Lateral Pain and spinothalamic temperature Final destination Primary sensory cortex (opposite side) Primary sensory cortex (opposite side) Nociceptief insult … Sensitivity before and after a burn lesion (53°C 30 s.) Primaire Hyperalgesie Molecular complexity of primary nociceptors reponse to inflammatory mediators at the site of injury Sensitizatie: perifeer naar centraal Tissue Injury • Neurogene inflammatie Repetitive Stimulation of A-delta-fibers and C-fibers – Perifere sensitizatie • productie prostanoiden ter hoogte van weefselbeschadiging • inductie COX-2 – Activatie macrofagen (binnen ruggenmerg) » Vrijzetting cytokines en chemokines » Interactie op neuronen en gliale cellen » Allodynie + Hyperalgesie • Slecht gecontroleerde en/of langdurige pijn – Inhiberende functie thv. antinociceptief systeem Progressive Increase in Action Potentials Prolonged Increase in Spinal Cord Excitability Neurochemical-Anatomical Alterations Leading to Persistent Pain Microglial Cells Interneuron Cell Death Interneuron Synaptic Removal Primary Afferent Nerve Fiber NO, PG NO, PG Glu A-fiber Connections PG PG + sP NMDA + COX-2 PGE2, PGI2 NO NOS Aracadonic Acid PG Inflammation Hyperexcitability Toxicity? Glu Axon Sprout NO NO Nitric Oxide Ca++ 2nd Messengers, (IP, PK, cGMP) Spinal Sensory Neuron Genome Activation, RNA& Protein Synthesis, Hyperexcitability, Toxicity Secundaire Hyperalgesie (1) • AMPA receptoren – Na+ en K+ kanalen • Dorsale hoorn neuronen – Activatie door glutamaat • NMDA receptoren – Langdurige activatie AMPA • Wijziging rustpotentiaal membraan • Verwijdering Mg2+ plug op NMDA-R • NMDA-R ontvankelijk voor activatie door glutamaat – Centrale sensitizatie (wind-up) • Gestoorde balans neurotransmitters, synthese gen proteïnen, veranderingen in receptor binding en activatiedrempel zenuwen, vorming nieuwe synapsen, apoptosis, … Copyright R. Sinatra MD, 2002 Secundaire hyperalgesie (2) • Klinische gevolgen NMDA activatie – ↓ activatiedrempel zenuwstrukturen • Hyperalgesie – A-vezels betrokken bij pijngeleiding • Allodynie – ↓ activatiedrempel µ-opioid receptoren • ↓↓ werkzaamheid endogene/exogene opioiden • Tolerantie aan opioiden • nood aan antinociceptive inhibitie – ↓ gevoeligheid voor catecholamines • Facilitatie transmissie pijnsignalen – Uitbreiding sensitizatie naar nabijgelegen neuronen in ruggenmerg • Niet-dermatosomale verspreiding Diagnostiek … waar te beginnen? • Identificatie van Nociceptief Syndroom Diagnose … !! – Spontane + Geïnduceerde Nociceptie – Kwantitatieve en objectieve meting van sensoriële functie en perceptie van pijn • Intra-individuele verschillen – Vergelijking met normatieve data! • Opvolging over tijd – Evaluatie therapie – Identificatie van pijn-Type • Nociceptief – Somatisch – Visceraal • Neuropathisch (niet-nociceptief) Klinisch beeld (1) • Stimulus-uitgelokte (dependente) afwijkingen … – Allodynie (+) • Niet pijnlijke stimulus lokt nu wel hevige pijn uit – Analgesie (-) • Geen gewaarwording van pijn op normaal pijnlijke stimulus – Hyperalgesie (+) Klinisch beeld (2) • Meer aandacht voor onderliggende pathofysiologische mechanismen – Ipv. aandoening-gebaseerd – Behandeling gericht op pathofysiologie • Verhoogde pijngewaarwording op normaal weinig pijnlijke stimulus – Hyperesthesie (+) • Verhoogde gevoeligheid op verschillende stimulaties – Hyperpathie (+) • Abnormaal pijnlijke reactie op herhaalde stimulatie (verhoogde drempel!) – Hypoalgesie (-) • Verminderde pijngewaarwording op pijnlijke stimulus – Hypoesthesie (-) • Globaal verminderde gevoeligheid op stimulaties allerhande • Op dit ogenblik echter vaak (nog) niet mogelijk om specifiek pathologisch mechanisme bij individuele patiënt te duiden • Perifere en centrale mechanismen • Verschillende contributie resulteert in kwalitatief uiteenlopende pijnsyndromen Elke patiënt is verschillend … ! 3 subtypes of PHN patients • Prominent allodynia + minimal sensory deficits – Central sensitization, maintained by abnormal activity in primary afferent nociceptors (LA) • Spontaneous pain, little or no allodynia + marked sensory deficits in the areas of greatest pain – Central hyperacitivity resulting from deafferentiation • Both sensory deficits and allodynia – Deafferentiation accompanied by central reorganisation » Sprouting of large myelinated fibers into substantia gelatinosa Perifere sensitizatie Ectopische ontladingen, spontane activiteit Chronische Pijn Sympathetisch afferente koppeling Centrale sensitizatie • Identificatie van pijnsyndromen volgens Corticosteroiden Perifere NSAIDS Sensitizatie Lidocaine topic Carbamazepine Ectopische Gabapentin ontladingen, spontane activiteit Postoperative Chronische Pijn Neuralgie • Sympathische afferente Sympathetische koppeling blocks Centrale Opioids sensitizatie Antidepressants NMDA antag. – – – – Symptomen (sensorieel!) Klinische tekens Kwantitatief sensorieel onderzoek Respons(en) op farmacologische trials – Snelle screening (tools) – Risico-inschatting op chronificatie • Pre-operatief – Aanpassing anesthesie – Intensieve follow-up Diagnostische Oppuntstelling (1) • Functionele MRI (fMRI) – Visualisatie van corticale activatie • Centrale sensitizatie en wind-up • Activatie van ZS op specifieke externe stimulaties Diagnostische Oppuntstelling (2) • Kwantitatief Sensorieel Onderzoek (QST) – Vibratie – Mechanisch – Thermaal – – – – – Druk, temperatuur, chemische prikkels • Therapeutische implicaties – Neurostimulatie » Somato-sensorische corticale stimulatie – Specificiteit ??? • • • • Cold sensation Warmth sensation Cold pain Heat pain Kwantiatieve evaluatie Kwalitatieve evaluatie Predictieve waarde Kan herhaald worden Diagnostische Oppuntstelling (3) • Geringe klinische toepassing … – Tijdrovend (120min + 60 à 90 min) – Uitrusting duur in aankoop – Geen uniform protocol voor uitvoering • Conditioned Pain Modulation – Functionaliteit van descenderend inhiberend systeem – Dubbele thermale stimulatie (2 lichaamzones) • Conditionerende stimulus • Test stimulus – Mate van effectiviteit van descenderende inhibitie (-) – Hyper- en hypo-activiteit meting mogelijk • Semi-kwantitatief onderzoek ! – Predictie / profylaxis / behandeling Diagnostische Oppuntstelling (4) • Kwantificering van pijn(intensiteit) … – Autonome multiparameter evaluatie • Photopletysmografie – Amplitude en variatie in amplitude Behandeling • Huidweerstand (fluctuaties) • Hartfrequentie – Variabiliteit – Intervaltijd – Patiënt-specifieke “pijn-index” • Continue opvolging tijdens operatie/revalidatie • Opvolging tijdens behandeling • Gekoppeld aan QST onderzoeken Algemene richtlijn Multimodal Analgesia • Multimodaal – Polyfarmaceutisch beleid – Neuromodulatie – Levenshygiëne (oa.voeding) • Intensieve opvolging patiënt • Multidisciplinariteit 5. Perception Opioids, Paracetamol, Clonidine, Ketamine, Gabapentin, Tricyclics 6. CNS Responses Muscle Relaxants, Beta Blockers 1. Transduction 4. Modulation NSAIDS, COX-2 Inhibitors, Anti-Histamines, Topical Local Anesthetics Opioids, Clonidine, COX-2 Inhibitors - • One size does not fit all - PAIN 2. Conduction – Subtypering !! Peripheral Nerve Block Local Anesthetics Copyright R. Sinatra MD.2002 3. Transmission Epidural Block Local Anesthetics Perifeer Zenuwstelsel (1) • Locale anesthetica – Blokkade Na+-kanalen in neuronale membranen – Lidocaine 5% pleister (Versatis®) • Terugbetaling voor PHN – Andere perifere neuropathische pijnsyndromen • Naast perifere, ook centrale werking (dewinding?) – Selectieve infiltratie van perifere zenuwstrukturen • Echografie • Selectieve behandeling mogelijk (diagnose !) – Proximaal van „plaats van beschadiging‟ • Weinig belastend voor patiënt • Nieuwe mogelijkheden voor RF-behandeling ... – Onvoldoende lange-termijn effecten ... Perifeer Zenuwstelsel (2) • Capsaicine (Qutenza®) – – – – Perifere neuropathie Applicatie 30 – 60 min 3 maanden analgesie Quid lange-termijn ? • Neurodegeneratieve veranderingen (perifeer + centraal) – ↓ efficaciteit synaptische transmissie dorsale hoorn • NSAID – Inhibitie van cyclooxygenase enzyme • ↓↓ vrijzetting inflammatoire mediatoren (PG) – Neveneffecten !! – Topical applicatie … ? Electro-Therapie • TENS – Pijn-reducerende stromen • Milli-ampère – „Poort‟ theorie + vrijzetting van Endorphines • -ampère stroom (MET) – intensiteit – puls-lengte • in vergelijking met TENS • Langduriger effect ( dagen) – Weefselherstel • ATP-productie, transport van aminozuren – Acute, chronische, post-heelkundige/trauma • TSE (Transcutaneous Spinal Electro-analgesia) – Veralgemeende pijnsyndromen (widespread pain) Opioiden • Verschillend klinisch profiel naargelang receptor interactie • Buprenorfine, methadon • Morphine, fentanyl, sufentanil, oxycodone, hydromorfone • Tapentadol 2 ligands (Ca2+) MOR-NRI • Tweevoudig werkingsmechanisme – µ-opioid receptor – heropname NA • Vgl. Venlafaxine in diermodellen • Werkzaamheid nociceptieve pijn – Vergelijking met oxycodone • Quid neuropathische pijn !? – DPN • GI neveneffecten • Binding subeenheid van voltageafhankelijke Ca2+ kanalen op neuronale membranen – ↓↓ excitatoire neurotransmitters • Activatie descenderende inhiberende banen – NA concentratie spinaal – Nausea, obstipatie en braken • tolerantie • Quid cardio-vasculair ? • Gabapentine, pregabaline Descenderende inhibitie • 2(A)-adrenoreceptor agonisten – Clonidine – Dexmedetomidine • Grotere selectiviteit 1620:1 (vs. 300:1) • T1/2: 2 à 3 uur • Essentiële rol in descenderende pijnmodulatie – Stimulatie veralgemeende analgesie • Locus coeruleus • Parabrachiale nucleus in medulla – G-proteïne gemedieerde K+ kanalen Therapeutische infusies • Intraveneuze lidocaine Dosis...? – Effectief in syndromen gekenmerkt door • Sensitizatie • prikkelbaarheid van nociceptieve afferenten • Mechano-insensitieve nociceptoren (hyperalgesia) • perifere vrijzetting van mediatoren – Toediening onder continue hemodynamische monitoring • (inductie-dosis) + onderhoudsdosis – Langdurige analgesie • Individueel grote verschillen in analgetische respons (intensiteit én duur) • Intraveneuze ketamine – Effectief bij wind-up/sensitizatie fenomenen – Mogelijke neveneffecten ! • Toevoeging van benzodiazepines – Orale (langdurige) behandeling moeilijk uitvoerbaar “Corticale” Sensitizatie • TCA‟s – “7 farmaca in één” • Serotonin reuptake inhibitoren • Norepinephrine reuptake inhibitoren • Anticholinerge-antimuscarine farmaca • Alpha-1 adrenerge antagonisten • Antihistaminica • Opioid-achtige effecten • Locale anesthetica • (SSRI‟s) • SNRI‟s – Venlafaxine (Efexor®) – Duloxetine (Cymbalta®) Autonome Dysregulatie Conclusie • Complex Regionaal Pijnsyndroom (CRPS) Multimodale en Multidisciplinaire therapeutische aanpak – Farmacologische behandelingsmogelijkheden – Interventionele R/ thv. sympathische ganglia • Locale anaesthetica thv. sympathetische paravertebrale ganglia • Regionale intraveneuze behandeling (sympathicolysis) – Guanethidine (beschikbaarheid!?) – Locale anaesthetica – Heelkundige sympathectomie • Zeer beperkte evidentie ! Farmacotherapie Reëducatie Interventionele behandelingen Reïntegratie Psychotherapie – Risico op uitgesproken oedeem » Blijvende overgevoeligheid – Fysiotherapie (beweging) • Uitermate belangrijk ! • Aangetoond effect op lange-termijn – pijn en actieve mobilisatie » Lymfe-drainage: géén voordeel – Psychologische behandeling ( fysiotherapie) • Langdurige symptomatologie Revalidatie (Reactivatie)
