Verschillen tussen hormoonpreparaten i

Verschillen tussen hormoonpreparaten i.v.m. risico op borst- en endometrium
carcinoom
P. Neven
Inleiding:
Oestradiol is het belangrijkste oestrogeen bij de premenopauzale vrouw; na de
menopauze is dat oestrone. Beide kunnen via binding aan de oestrogeen receptor
aanleiding geven tot proliferatie van endometrium- en borstepitheel. De oorsprong en
activiteit van beide oestrogenen zijn verschillend. Oestradiol is een krachtig
oestrogeen en wordt geproduceerd door de eierstokken; oestrone is zwak en ontstaat
door aromatisatie van androstenedione dat van de bijnier afkomstig is (nakijken). Het
proliferatief effect van oestrogenen kan worden tegengewerkt thv het endometrium
maar dit is niet zo in de borst waar progestagenen eveneens verantwoordelijk zijn
voor een stimulerend effect.
Ovariële extracten worden sedert meer dan 100 jaren gegeven voor de behandeling
van menopauzale klachten. Vijftig jaar geleden was het reeds duidelijk dat
oestrogenen aanleiding geven tot endometriumkanker; 10 jaar later beschreven Kelly
en Baker dat progestagenen dit stimulerend effect van oestrogenen perfect kunnen
voorkomen. Het is duidelijk dat oestrogenen ook aan de basis liggen van borstkanker.
Dat het toevoegen van oestrogenen na de menopauze de kans op borstkanker
verhoogd is op heden nog steeds controversiëel. Indien ze dit doen is het verhoogd
risico waarschijnlijk miniem en vooral beperkt tot een subgroep van vrouwen die zelf
weinig postmenopauzale oestrogenen aanmaken. Dat de progestagenen die we
toevoegen aan de postmenopauzale oestrogenen ter bescherming van het
endometrium de kans op borstkanker verhogen is niet langer controversiëel.
Postmenopauzale hormoonpreparaten en het endometrium:
Puur oestrogeen
Er zijn verschillende preparaten ter beschikking voor de postmenopauzale
hormoonsupplementatie. Preparaten bestaan in orale, transdermale patch of gel,
transnasale, vaginale en implant vorm. De meest gebruikte preparaten zijn 17ßoestradiol, oestrone en oestriol maar wereldwijd is er het meeste ervaring met de
geconjugeerde oestrogenen. Er is geen enkele aanwijzing dat één van deze preparaten
in de standaard aanbevolen dosis een hogere efficiëntie heeft tegen menopauzale
klachten of preventie van osteoporose dan een ander. Voor sommige preparaten zijn
er wel meer gegevens voorhanden ivm hun efficiëntie dan voor de nieuwere zoals de
transnasale, de gel en het implant. Alle preparaten hebben een stimulerend effect op
het endometrium. Een puur oestrogeen veroorzaakt endometriale hyperplasie en
uiteindelijk endometriumkanker doch momenteel is er geen enkele indicatie meer
voor een puur oestrogeen indien een vrouw een baarmoeder heeft. Geen enkele studie
kon tot op heden de veiligheid van een lang toegediend laag gedoseerd
oestrogeenpreparaat op het endometrium aantonen. De farmacokinetiek van absorptie
tot metabolisatie van toegediende postmenopauzale oestrogenen wijst op een grote
inter-individuele variabiliteit en sommige vrouwen ondervinden een belangrijker
effect dan andere ook omdat andere factoren meespelen zoals residuele oestrogenen
en aanwezigheid van hormoon receptoren en hun co-regulatoren. Oestriol dat via
orale of vaginale weg vooral wordt gebruikt voor behandeling van urogenitale atrofie
kan eveneens een endometriale stimulatie veroorzaken. De systemische absorptie van
te frekwente vaginale applicaties geven aanleiding tot endometriale stimulatie. Mits
een correcte vaginale applicatie van oestriol –éénmaal wekelijks- is de kans hierop
zeer klein maar mogen we zeker niet vergeten dat het endometriumkanker ook niet zal
afremmen. De efficiëntie van oraal estriol wordt in twijfel getrokken en heeft dus
geen indicatie. We kunnen hier dus besluiten dat elk oestrogeen dat efficiënt is tegen
menopauzale warmteopwellingen en osteoporose bij de niet-gehysterectomiseerde
vrouw een zekere vorm van endometriale protectie vereist met een progestageen.
Voor de gehysterectomiseerde vrouw is een progestageen niet nodig gezien hierdoor
meer nevenwerkingen oa thv de borst optreden.
Combinatie van oestro- en progestagenen
Progestagenen zijn anti-oestrogeen en leiden in het endometrium tot een
onderdrukking van de oestrogeen receptor; ze induceren bovendien minder actieve
metabolieten van het oestrogeen door hun effect op 17ß-hydroxysteroïd
dehydrogenase. Deze balans leidt bij de meeste vrouwen die continu een progestageen
koppelen aan het oestrogeen tot een inactief endometrium. Bij sommige vrouwen
treedt er ‘vaginale spotting’ op omdat deze balans in onevenwicht is vnl. door het
anti-oestrogeen effect van het progestageen waardoor oa de stromale steun aan de
endometriale bloedvaten verminderd met extravasatie tot gevolg.
Indien het
progestageen cyclisch wordt gegeven treden er menses op door een dervingsbloeding
die optreedt bij het stoppen van het progestageen. Een dergelijke dervingsbloeding is
zeker geen bewijs dat endometriale proliferatie door het oestrogeen volledig wordt
stilgelegd.
Het risico op endometriumkanker is niet verhoogd bij een oestro-progestageen
substitutie op voorwaarde dat we de juiste dosis en minimale duur (14 dagen per
maandcyclus) voor progestageen ter protectie van het endometrium toedienen. De
meest gebruikte progestagenen in preparaten voor hormoon substitutie zijn afgeleid
van progesterone, een C21 steroïd (gemicronizeerd progesterone, dydrogesterone, en
medroxyprogesterone acetate) of van nortestosterone, een C-19 steroïd
(norethisterone, levonorgestrel). Alle beschikbare informatie wijst erop dat het
beschermend effect op het endometrium met al deze preparaten in een aangepaste
dosis, ze hebben een verschillende potentie, efficiënt is. Hun effect op andere
activiteiten verschilt nl. hun androgeniciteit en effect op het metabool systeem zoals
het lipidenmetabolisme. Sommige rapporten wijzen op een verhoogd risico op
endometriale stimulatie bij zeer langdurig gebruik van een sequentiëel in vergelijking
met een continu toegediend progestageen maar telkens gaat het om een onderdosering
van het progestageen. Het is daarom belangrijk steeds de correcte duur te respecteren
nl. minimum 12 of best zelfs 14 dagen. Het slechts om de 3 of 6 maanden toedienen
van een progestageen is niet veilig. De Scandinavische ‘Long–Cycle study’ werd
stopgezet omwille van te hoog risico op endometriumpathologie.
Er zijn weinig gegevens over de langdurige veiligheid van het endometrium indien het
progestageen via een patch of intra-uterien dmv een spiraaltje wordt toegediend. Het
gebruik over een verloop van 3 jaar biedt voor het progestageen spiraaltje alleszins
endometriumprotectie bij een kleien groep vrouwen. Aan de gang zijnde studies
moeten aanwijzen of dit ook op grote schaal en langere termijn zo is.
Tibolone is een progestageen met een oestrogene en androgene werking. De
endometriale metabolieten van tibolone zijn anti-oestrogeen zoals een progestageen.
Vaginaal bloedverlies komt voor en ook dit is vermoedelijk door een te uitgesproken
anti-oestrogene werking ook al werden casus gerapporteerd van endometriale
stimulatie tijdens inname van tibolone. Een placebo gecontroleerde studie gaat
momenteel na of dit door tibolone komt of gewoon iets is wat tibolone niet voorkomt.
Postmenopauzale hormoonpreparaten en de borst
Puur oestrogeen
In het midden van de jaren ’60 werden de eerste rapporten gepubliceerd over het
gebruik van oestrogenen en borstkanker nl. bij mannen die hoge dosis oestrogenen
innamen voor prostaatkanker. Daarna groeide er tijdens het debat over het preventief
gebruik van oestrogenen voor menopauzale klachten en endometriumkanker een
controverse over het borstkankerrisico. Sedertdien werden alom progestagenen aan
het oestrogeen geässocieerd. Gehysterectomiseerde vrouwen die een puur oestrogeen
innemen hebben vermoedelijk ook een licht verhoogd risico op borstkanker hetgeen
zeker niet mag worden overdreven gezien dit in absolute cijfers uitgedrukt minder dan
1/1000 is per jaar. Studies echter zijn niet consistent. Volgens de recente Amerikaanse
WHI data, een gerandomiseerde en placebo gecontroleerde studie bij een grote groep
gehysterectomiseerde vrouwen is er geen of zelfs een verlaagd risico op borstkanker
bij de groep die geconjugeerde oestrogenen innam. Een andere studie, de ‘One million
women studie’ (MWS) die observationeel en daarom minder betrouwbaar is maar een
veel grotere groep van vrouwen beschouwt, wijst echter op een licht verhoogd riscio
met een puur oestrogeen. De Amerikaanse en Engelse populatie zijn echter niet
vergelijkbaar. De kans bestaat dat de Amerikaanse vrouwen frekwenter een ovariële
ablatie ondergingen tijdens hun hysterectomie tov de Engelse. Het is ook duidelijk dat
er driemaal meer obese vrouwen waren in de Amerikaanse studie dan in de Engelse
en het is bekend dat een lage body mass index het risico op borstkanker door
oestrogenen verhoogd. We kunnen dus stellen dat er mogelijks een licht verhoogd
risico is op het ontstaan van borstkanker bij en subgroep van vrouwen die langdurig
een oestrogeen innemen.
Combinatie van oestro- en progestagenen
Het postmenopauzaal toevoegen van een progestageen aan een oestrogeen verhoogt
de kans op borstkanker wel. In absolute cijfers uitgedrukt is dit niet indrukwekkend
voor het individu maar wel voor een grote gemeenschap die deze preparaten lange tijd
innemen.
Het normale borstepitheel en de borstkankercel reageren verschillend op progestagen.
De proliferatieve index in normaal borstepitheel is gedurende de tweede helft van de
menstruele cyclus wanneer er ook progestagenen worden geproduceerd hoger dan
tijdens de oestrogene faze. Dit effect van het progestageen op de borst is dus niet antioestrogeen zoals in het endometrium. Het effect van een progestageen op een
borstkankercel in weefselcultuur verschilt van progestageen tot progestageen, verchilt
ook van continue of cyclische toediening, duur van toediening en dosis die wordt
gegeven. Een farmacologische dosis van een progestageen is een efficiënte therapie
bij de gemetastaseerde borstkanker deels omdat het tussenkomt in de
postmenopauzale oestrogeenproduktie zoals de aromastase inhibitoren. In een lage
dosis zoals we geven bij oestrogeen substitutie is het dus duidelijk dat het
borstkankerriscio verhoogd. Het is recent gebleken dat het toedienen van een
fysiologische dosis van een oestro-progestageen de verhouding tussen de twee
receptoren voor het progestageen, PRA en PRB ernstig verstoort in het voordeel van
PRB die nu net betrokken is met de actieve angiogenese in de borstkankercel. Of
deze bevinding het verhoogde riscio op borstkanker verklaart is verre van duidelijk
maar zou één van de vele verklaringen kunnen zijn.
Voor velen was dit verband tot na de helft van de jaren ’80 niet bewezen en werkten
progestagenen, alom gebruikt bij de behandeling van borst- en endometriumkanker,
preventief tegen borstkanker. Het waren oa. Hunt en Vessey die in 1987 wezen op een
verhoogde kans op borstkanker bij een cohort van 4544 postmenopauzale vrouwen
die ze prospectief opvolgden onder hormonale substitutie voor gemiddeld 5,5 jaar.
Hetzelfde deden Bergkvist et al.in 1989 in een grote cohort studie met 253
borstkankers bij 23.244 perimenopauzale patiënten die zij prospectief opvolgden over
een periode van 5.7 jaar. Er waren meer borstkankers in de cohort die oestrogenen en
vooral deze die bovendien ook nog een progestageen innamen. Dit werd dan
bevestigd in ’97 door de resultaten van de Nurses’ Health Study. Een vragenlijst werd
door 121.700 verpleegsters die in 1976 tussen 30 en 55 jaar waren om de twee jaar
ingevuld tot in 1992. Er waren in deze cohort 1935 vrouwen die een borstkanker
ontwikkelden en 425 die ervan stierven. Er was voor elke leeftijdscatergorie en bij een
langer gebruik een verband tussen het langdurig innemen van hormonale substitutie
en ontwikkelen van borstkanker; 3/4de namen geconjugeerde oestrogenen en meer dan
de helft medroxyprogesterone acetaat als progestageen voor endometriale
bescherming. Na tien jaar gebruik was er een verhoogde kans om door borstkanker te
sterven tov deze vrouwen die nooit hormonale substitutie innamen. Het aantal
patiënten dat hiervoor in aanmerking kwam was wel beperkt maar het editoriaal
schrijven besloot toen, 1997, dat het nut van substitutie op menopauzale klachten
moet worden afgewogen tegen een verhoogde kans op en sterfte door borstkanker en
dat het voordeel van de menopauze op verminderen van incidentie en sterfte door
borstkanker teniet wordt gedaan door het langdurig gebruik van substitutie. Iets later
in ’97 volgde de meta-analyse van de Oxford groep. Deze vergeleek het effect van
hormonale substitutie bij 52.705 borstkankerpatiënten met 108.411 vrouwen zonder
borstkanker. Het gebruik van hormonale substitutie verhoogt de kans op borstkanker
volgens de duur van gebruik met meer kans bij vrouwen met een lage (<25 kg/m²)
‘body mass index’. Het risico is onafhankelijk van de familiale belasting. Het effect
ebt weg na 5 jaar stopzetten van hormonale substitutie.
In 2002 werd aangetoond dat bij 44187 deelneemsters aan de Nurses’ Health Study
met 1722 gerapporteerde borstkankers er een cumulatieve interactie bestaat tussen
hormonale substitutie en alcohol gebruik enerzijds en verhoogd borstkankerrisico
anderzijds. Het langdurig gebruik (meer dan 5 jaar) van hormonale substitutie en
alcohol verhogen beiden de kans op borstkanker met 30% maar indien vrouwen zowel
substitutie als meer dan 2 eenheden alcohol gebruiken per dag verdubbelde (100%) de
kans op borstkanker.
In de zomer van 2002 werden we dan geconfronteerd met de resultaten van de WHI
studie. Tien procent van de vrouwen in deze studie, die het effect van ‘een gezond
leven’ nagaat op allerlei gezondheidsrisico’s, namen deel aan de gerandomiseerde
trial waar de helft van de 16.608 vrouwen dagelijks een continu oestro-progestageen
innamen ovv geconjugeerde oestrogenen 0.625 mg met 2.5 mg medroxyprogesterone
acetaat; de andere helft kreeg een placebo. In feite was de studieopzet om na te gaan
in welke mate een oestro-progestageen hartfalen bij postmenopauzale vrouwen kan
voorkomen alsook wat de voor- en nadelen zijn op andere gezondheidsrisico’s. Na
een gemiddelde opvolgingsperiode van 5.2 jaar waren er 42 meer borstkankers bij de
8100 vrouwen die het actieve preparaat innamen (166 bij de actieve groep en 124 bij
de placebo groep; HR 1.26; 95% CI 1.00-1.59)). Deze bevindingen bevestigden de
data van de vroegere studies over hormonale substitutie op de borst. Samen met een
verhoogde kans op cardio-vasculaire morbiditeit waren de bevindingen thv de borst
aanleiding om deze trial vroegtijdig te stoppen niettegenstaande een gunstig effect op
fraktuurrisico en coloncarcinoma. Je moet ongeveer 237 vrouwen gedurende
gemiddeld 5.2 jaar een oestro-progestageen geven om 1 extra borstkanker te vinden
waar dit aantal 336 is om bij één vrouw minder kans op colonkanker te vinden. Er
was geen effect van het oestro-progestageen op mortaliteit door borstkanker of het
voorkomen van ductaal carcinoma in situ. Er bleek een beschermend effect door
langdurig gebruik van NSAID.
Een met WHI gelijklopende studie in het Verenigd Koninkrijk, WISDOM, die de
waarde van HRT naging op gezondheidsparameters werd omwille van de bevindingen
in WHI vroegtijdig stopgezet.
In 2003 verschenen dan de resultaten van de MWS. Bij 828.923 postmenopauzale
vrouwen werd nagekeken op het ogenblik van screening voor borstkanker of het
gebruik van om het even welke vorm van hormonale substitutie het risico op
borstkanker doet stijgen. Er waren in deze populatie 7140 borstkankers tijdens de
screening en na een gemiddelde opvolging van 2.6 jaar met 429 vrouwen die stierven
door borstkanker tijdens een gemiddelde opvolging van 4,2 jaar. Het bleek dat ten
opzichte van ‘nooit gebruiksters’ van hormonale substitutie deze die op het ogenblik
van de screening wel een substitutie gebruikten meer kans hadden op borstkanker. Het
risico was het grootst bij vrouwen die een oestro-progestageen innamen maar ook bij
deze die tibolone of een puur oestrogeen gebruikten. Elke combinatie van oestroprogestageen die men heeft nagekeken verhoogde het risico of het nu sequentiëel of
continu werd toegediend onafhankelijk ook van de duur en dosis. Het was
voornamelijk bij vrouwen met een lage body mass index (< 25kg /m²). Er was ten
opzichte van de globale populatie ook een verhoogde kans op sterven door
borstkanker bij gebruiksters van substitutie, maar enkel beschouwd voor deze die
borstkanker ontwikkelde was de sterfte niet verschillend tussen gebruiksters en nietgebruiksters.
In December van 2003 werd dan een andere grote borstkankerscreeningsstudie
gepubliceerd bij 374465 postmenopauzale Amerikaanse vrouwen tussen 50 en 79 jaar
die een screeningsmammografie ondergingen. Ze berekenden het relatief risico op
borstkanker (invasief of ductaal carcinoma-in-situ) en type borstkanker bij en binnen
de 12 maanden na screening. Het bleek dat het risico op borstkanker enkel verhoogt
na meer dan 5 jaar gebruik van een oestro-progestagenen en slechts minimaal bij
gebruik van oestrogenen alleen.
Type Therapie
5 jaar
10 jaar
Oestrogeen therapie
1.5
5
Oestro-progestageen
6
19
Tabel 1. Aantal extra borstkankers per 1000 gebruiksters volgens MWS en MetaAnalyse voor oestrogeen substitutie en volgens MWS en WHI voor oestroprogestageen voor respectievelijk 5 en 10 jaar gebruik.
Tibolone en andere vormen van hormoon substitutie
Tibolone dat de synthese van lokale oestrogenen in de borst onderdrukt en apoptose
induceert, ging in de MWS ook gepaard met een verhoogd risico op borstkanker van
1.45. Men heeft deze resultaten gestratifieerd voor vrouwen met een familiale
belasting op borstkanker of die vroeger een andere vorm van substitutie innamen en
ook dan bleek er voor tibolone nog steeds een verhoogd risico te bestaan.
Het is niet bekend of een alternatieve toedieningswijze van het oestrogeen bv. in gel
of patch of van het progestageen zoals met het progestageen geladen spiraaltje de
kans op het verschijnen van een borstkanker anders beïnvloedt dan met de klassieke
therapie; resultaten van dergelijke studies zijn niet gepubliceerd.
Besluit:
Het effect van langdurig gebruik van oestrogenen en oestro-progestagenen op
borstkanker is bewezen maar mag zeker niet worden overroepen. De beschikbare data
moeten steeds in zijn context worden geplaatst en afgewogen tegen het bewezen nut
van een substitutie bij vrouwen met menopauzale klachten waar dergelijke preparaten
dikwijls de enige oplossing zijn voor ernstig storende klachten.
Referenties:
Endometrium:
Knauer E. Die ovarientransplantation. Experimentelle Studie Arch Gynaek 1900; 60:
322.
Jensen E. V., Jacobson H. I. Basic guides to the mechanism of estrogen action. Recent
Prog. Horm. Res 1962; 18: 318-414.
Van Gorp T, Neven P. Endometrial safety of hormone replacement therapy: Review
of literature. Maturitas 2002; 42: 93-104.
Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM et al. Effects of estrogen plus progestin on
gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health
Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290: 1739-48
Borst:
Casagrande J, Gerkins V, Henderson BE, Mack T, Pike MC. Exogenous estrogens
and breast cancer in women with natural menopause. J Natl Cancer Inst 1976;56: 83941.
Bergkvist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schairer C. The risk of breast cancer
after estrogen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med 1989; 321: 293-7.
Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA et al.Postmenopausal hormone therapy and
mortality. N Engl J Med 1997; 336: 1769-75.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Breast cancer and
hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51
epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women
without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047–1059.
Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in
postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative
randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-12.
Chen WY, Colditz GA, Rosner B et al. Use of postmenopausal hormones, alcohol,
and risk for invasive breast cancer. Ann Intern Med 2002; 137: 798-804.
Beral V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27.
Kerlikowske K, Miglioretti DL, Ballard-Barbash R et al. Prognostic characteristics of
breast cancer among postmenopausal hormone users in a screened population. J Clin
Oncol 2003; 21: 4314-21.
Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. WHI Investigators. Influence of
estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy
postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA
2003; 289: 3243-53.
Wu J, Richer J, Horwitz KB, Hyder SM. Progestin-dependent induction of vascular
endothelial growth factor in human breast cancer cells: preferential regulation by
progesterone receptor B. Cancer Res 2004; 64: 2238-44.