Hoe wordt bij de productie van vaccins de kwaliteit van de

Hoe wordt bij de productie van vaccins de
kwaliteit van de productieomgeving
gegarandeerd?
Harry Thuis
1
Science Park Bilthoven
2
Bilthoven Biologicals
• ± 1960 : Start rijksvaccinatieprogramma Vaccinontwikkeling en -productie
bij het Rijksinstituut voor de Volksgezondheid
• 2009 : Besluit uit MinVWS: stoppen vaccinproductie;
• 1 juni 2012
geprivatiseerd
• Juli 2012
onderdeel van Serum Institute of India, Puna
• April 2015
– 271 medewerkers
– Omzet: 40 miljoen euro
3
Bilthoven Biologicals
• Drie ‘sterprodukten’
– IPV vaccin (Salk)
– OPV vaccin (Sabin)
– BCG (voor blaaskankerbehandeling)
• Andere producten
– DT-IPV (voor EPI en reizigersmarkt)
– Tetanus vaccin (enige in NL geregistreerd)
• Contract productie/testen
– Productie monoclonalen
– Vullen en afwerken
– Kwaliteitscontrole (QC)
4
Vaccins
Waarom vaccins?
• Steriel product
• Aseptisch productieproces!!!
Steriel: afwezigheid van levende micro-organismen.
Aseptisch: een steriel geneesmiddel in een aseptische
gecontroleerde werkomgeving op een gecontroleerde manier
afvullen waardoor microbiologische besmetting van het
product wordt voorkomen.
5
Kwaliteit van vaccins
GMP: Goede Manier van Produceren
=
cleanrooms+ apparatuur+ personeel
+ training + kwalificatie + gedrag
+ discipline
6
Environmental Control en Monitoring
•
•
•
•
•
Wat is contaminatie en waar komt het vandaan?
Hoe kunnen we contaminatie beheersen?
Wat is een cleanroom?
Wat is cleanroom kwalificatie?
Wat is Environmental monitoring?
7
Contaminatie
• Aanwezigheid van ongewenste materie in het product:
– Deeltjes en vezels
– Levend of niet levend
• Microbiologisch risico:
De kans op, van een bron afkomstige,
microbiologische contaminatie van het product.
• Microbiologische contaminatie:
Aanwezigheid van ongewenste micro-organismen in
het product.
8
Wat is het verschil?
9
Bronnen
10
10
De mens
1,5-2 kg bacteriën
Darmen: 1 kg micro-organismen
Aantal KVE op de huid /cm2
vingertop: 20-100
hoofdhuid: 1,5*106
voorhoofd: 0.2*106
rug :
314
bovenarm: 105-4500
okselholte 2,4*106
Een keer niezen: 10^4-106
Speeksel:
106-108/ml
Neussecretie:
106-107/ml
Produceert deeltjes ≥0,5 µm/min
Zitten zonder beweging:
100.000
Bewegen met handen, arm en hoofd:
500.000
Opstaan vanuit zittende positie
Snel bewegen, etc.
2.500 000
110 000 000
Bron: Clean Room Primer, 1985, J.J. Nappi Jr. Liberty Industries Inc. USA.
Bron Williamson P.A.: skin bacteria and their role in infection . McGraw-Hill-New
York 1965
11
Onderlinge verbanden en verspreiding
besmettingsbronnen
personeel
oppervlakken
lucht
producten
12
Gevolgen
•
•
•
•
Ziekte, overlijden
Afkeur
Slechte PR
Economische risico’s voor bedrijf
Ø haarvat 8 µm
13
13
Risico’s verkleinen
Hoe?
• Productieketen stap voor stap onder controle.
(risicoanalyse,regelgeving GMP, procedures,
environmental monitoring, proces simulatie
=mediafills)
• Cleanroom
• Training en opleidingen
–
–
–
–
–
–
hygiëne,
omkleden,
gedrag,
voorbereiding en uitvoering van werkzaamheden,
aseptische techniek
discipline.
14
Cleanroom “schone ruimte”
barrière buitenmilieu-productieomgeving
Personeel inkomend
HEPA filter (High
Efficiency
Particulate Air
filter)
Aangrenzende gebieden
Cleanrooms
Clean zones
Personeel verlatend
Buiten milieu
Proces kern
Figuur 1 Contaminatie controle schil in een schil
principe.
15
Eindproduct
Afval
Materialen
transport
Van bulk tot aseptisch afvullen moet de
omgeving onder controle zijn.
16
Aseptische productieomgeving
Productieomstandigheden afvullen vaccin GMP eis:
Klasse A met klasse B omgeving.
LUCHT kwaliteit en stroming speelt een belangrijke rol!
17
Controle productie omgeving en proces
Environmental monitoring programma
• Environmental monitoring (EM)
– Controle van lucht, oppervlakken en operators
– Deeltjes in de lucht, kiemen in de lucht, kiemen op
oppervlakken en operators.
• Mediafills
– Productierun onder minst gunstige
omstandigheden uitvoeren met bouillon(TSB).
18
Waarom Environmental Monitoring (EM)?
•
•
•
•
Vaststellen cleanroom kwaliteit
Vaststellen kwaliteit productieomstandigheden
Vaststellen kwaliteit operators
Waarschuwingssysteem voor risico’s
19
Regelgeving en richtlijnen EM
•
•
•
•
•
•
Europese GMP
FDA Guidance
USP <1116>
NEN-EN-ISO-14644-1 en 2
NEN-EN-ISO-14698-1 en 2
ISO 13408-1 Aseptic Processing of Health
Care Products - Part 1: General Requirements
20
Stofdeeltjeskwaliteit
•
•
•
•
EC GMP Annex 1 in lijn met NEN-EN-ISO 14644-1
FDA Guidance: Current GMP
Initiële kwalificatie volgens NEN-EN-ISO 14644-1
Herkwalificatie volgens NEN-EN-ISO 14644-2
21
Microbiologische kwaliteit
•
•
•
•
EC Guide to GMP Annex 1
FDA Guidance: Current GMP
USP <1116>
Cleanrooms and associated controlled
environments: biocontamination control NENEN-ISO14698
22
Cleanroom classificatie
Deeltjes
23
EC Guide to GMP annex1
Maximum toegestane aantal deeltjes /m3
Aseptisch afvullen van vaccins
In klasse A -B
Bulk productie van vaccins
In klasse C -D
24
EC Guide to GMP annex1
Aanbevolen limieten voor microbiologische contaminatie
Aseptisch afvullen van vaccins
In klasse A -B
Bulk productie van vaccins
In klasse C -D
25
Regelgeving kwalificatie en monitoring
Deeltjes
26
Regelgeving kwalificatie en monitoring
27
Regelgeving kwalificatie en monitoring
28
Metingen
• Kwalificatie en herkwalificatie
• Monitoring “at rest”, “in rust”
• Monitoring “in operation”, “tijdens werk ”
29
Kwalificatie cleanroom
• Operationele qualification (OQ)
– In rust = geen productie, geen personeel
– Werking HVAC (luchtbehandeling) systeem
– Initiële effectiviteit schoonmaak en desinfectie
• Performance qualification (PQ)
– Tijdens werk, met personeel.
– Kwaliteit van aseptische processen, kritische zones en ondersteunende zones.
– Voldoet de microbiologische en stof kwaliteit aan GMP eisen gedurende het
productieproces ?
– Effectiviteit schoonmaak en desinfectie
30
Monsterlocaties bij OQ en PQ
• Waar is een groot risico voor contaminatie?
• Wat zijn moeilijke locaties voor schoonmaak en
desinfectie?
• Zijn er mogelijkheden voor verspreiding van
contaminaties?
• Is bemonstering een risico voor het product?
• O.b.v. luchtstromingsprofiel klasse A/B
31
Metingen stof OQ en PQ
• Deeltjes concentratie ISO 14644-1
– Methode beschrijving
– Aantal locaties, monstervolume en berekening
32
Microbiologische metingen OQ en PQ
• Lucht actief en passief
• Contactplates en swabs
KVE
Kolonie Vormende Eenheden
Friday, 27 November 2015
33
33
Herklassificatie cleanroom
•
•
•
•
•
•
Klasse A: ≤ 6 maanden (ISO 14644-2)
Klasse B, C, D: ≤ 12 maanden (ISO 14644-2)
Na verbouwingen
Na aanpassingen productieproces of HVAC
Na besmettingsproblemen
Direct na groot onderhoud
34
Monitoringsprogramma
• Posities gebaseerd op kwalificatie resultaten
• Type monsters en methode
• Frequentie van monstername
35
Positieoverzicht monstername
A
zone
afvulpunt
B zone
36
37
Resultaten trending van meetgegevens
Deeltjes en microbiologie
Friday, 27 November 2015
38
38
Resultaten en data-evaluatie
• Out of Limits: meetgevens boven de limiet.
– klasse A: direct productimpact bijvoorbeeld afvulnaald
• meteen actie ondernemen productie,QC, QA,QP
– overige klassen : minder kritisch
• Afwijkingsprocedure
• Trending
– Periodieke kwaliteitsrapportages en evaluatie van huisflora.
– Bij klasse A overschrijdingen
• Correctieve and preventieve acties
– Ingeval van een trend
• EM resultaten tijdens werk onderdeel vrijgifte van vaccin
39
Thank you
“
It’s our ambition to protect the world’s infant
population with affordable vaccines.
Dr. Cyrus Poonawalla
Chairman of the Poonawalla Group
Founder, Chairman and Managing Director Serum Institute of India.
Chairman of the supervisory board Bilthoven Biologicals
40
”