Maligniteit en veneuze trombose

p r o e fsch r if t b e sp r e kin g
Maligniteit en veneuze trombose
Auteur
J.W. Blom
Trefwoorden
maligniteit, profylactische antistolling, veneuze trombose
Samenvatting
Op 21 november 2005 promoveerde mw. drs. J.W.
Blom aan de Universiteit van Leiden op het promotieonderzoek getiteld ‘Malignancy and venous
thrombosis’ onder begeleiding van de promotor
prof. dr. F.R. Rosendaal en de copromotoren dr. S.
Osanto en dr. C.J.M. Doggen. Hieronder volgt een
samenvatting van haar proefschrift.
Inleiding
den het grootste risico. De eerste maanden na de kankerdiagnose was het risico op trombose het grootst,
waarna het snel afnam, totdat het 2-maal zo groot
was na 5 jaar. Na 15 jaar was het risico hetzelfde als bij
patiënten zonder kanker (zie Tabel 1 op pagina 237).
Patiënten met uitzaaiingen hadden een 20-maal groter risico dan patiënten zonder kanker. Mensen met
kanker en een protrombotische mutatie hadden een
2-maal zo groot risico als mensen met kanker zonder protrombotische mutatie. Screening van 10.000
kankerpatiënten op deze mutaties, gevolgd door een
profylactische behandeling, zou slechts bij 7 tot 27
patiënten veneuze beentrombose of een longembolie
voorkomen en lijkt daarom niet zinvol.2
In 1865 beschreef Armand Trousseau voor het eerst
veneuze trombose bij patiënten met kanker. De relatie
tussen trombose en kanker is sindsdien vaak beschreven.1 Kankerpatiënten hebben, zowel in de periode
voorafgaand aan de diagnose als erna, een toegenomen risico op veneuze trombose in vergelijking met
mensen zonder kanker. Het doel van het promotieonderzoek was om vast te stellen hoe groot het risico
van kankerpatiënten op veneuze trombose is en of het
verschilt bij de verschillende typen kanker, verschillende stadia van kanker en verschillende therapieën.
Het effect van protrombotische mutaties op het risico
van veneuze trombose bij kankerpatiënten is ook onderzocht. Kennis over de grootte van de risico’s biedt
de mogelijkheid gericht profylactische antistolling te
geven, zodat comorbiditeit en mortaliteit ten gevolge
van trombose kunnen worden vermeden.
Risico op veneuze trombose bij kankerpatiënten
Het relatieve risico op veneuze trombose bij kankerpatiënten is onderzocht binnen de ‘multiple environmental
and genetic assessment of risk factors for venous thrombosis study’ (MEGA-studie). Dit is een patiënt-controleonderzoek waarbij 3.220 patiënten met een eerste
veneuze trombose, in de leeftijd van 18-70 jaar, werden
geïncludeerd. De partners van de patiënten werden uitgenodigd om als controlepersoon deel te nemen.
Het risico op beentrombose of een longembolie was
7-maal groter bij de kankerpatiënten dan bij mensen
zonder kanker. Patiënten met longkanker, hematologische maligniteiten en gastro-intestinale kanker had-
nederlands
t i jdschr i ft
voor
(Ned Tijdschr Hematol 2006;3:236-8)
Armtrombose bij kankerpatiënten
De kans op armtrombose was bij kankerpatiënten
eveneens toegenomen. Dit was grotendeels het gevolg van het gebruik van centraalveneuze katheters
(CVK’s), naast het grotere risico dat werd veroorzaakt
door de kanker zelf. Het risico op armtrombose was bij
mensen met een CVK 1.100-maal groter (‘odds ratio’
1.136; 95% BI: 153-8.448) dan bij mensen zonder een
CVK. Indien men ervan uitgaat dat het basisrisico op
trombose bij de gewone populatie 1 per 1.000 mensen
per jaar is, waarvan 4% een armtrombose betreft, krijgt
naar verwachting 1 op de 22 mensen met een CVK een
armtrombose. Dit is eerder gevonden in de literatuur.3
Naast kanker zijn andere risicofactoren voor armtrombose onderzocht. Als risicofactoren kwamen onder andere een recente operatie, gips of verwondingen aan de
arm en anticonceptiepilgebruik naar voren.4
H E M atolog i e vol .
3
nr .
6 - 2006
236
p r o e fsch r if t b e sp r e kin g
Tabel 1. Het risico op veneuze trombose, afhankelijk van de tijd tussen de diagnose maligniteit
en de diagnose veneuze trombose.
Duur maligniteit- Patiënten
trombose*
(n=3.220)
Controlegroep
(n=2.131)
’Odds ratio’ (95% BI)
Gecorrigeerde ‘odds
ratio’ (95% BI)**
geen maligniteit
2.831
2.062
1 (referentiegroep)
1 (referentiegroep)
alle maligniteiten
389
69
4,1 (3,2-5,3)
4,3 (3,3-5,6)
0-≤3 mndn
80
1
58,2 (8,1-419,1)
53,5 (8,6-334,3)
>3 mndn-≤1 jr
92
5
13,4 (5,4-33,0)
14,3 (5,8-35,2)
>1 jr-≤3 jr
67
14
3,5 (2,0-6,2)
3,6 (2,0-6,5)
>3 jr-≤5 jr
43
11
2,8 (1,5-5,5)
3,0 (1,5-5,7)
>5 jr-≤10 jr
47
14
2,4 (1,3-4,5)
2,6 (1,4-4,7)
>10 jr-≤15 jr
19
6
2,3 (0,9-5,8)
2,3 (0,9-5,8)
>15 jr
23
15
1,1 (0,6-2,1)
1,1 (0,6-2,2)
*=18 patiënten en 3 controles rapporteerden geen diagnosedatum, **=gecorrigeerd voor geslacht en leeftijd,
BI=betrouwbaarheidsinterval. De ‘odds ratio’ werd berekend ten opzichte van de referentiegroep.
Trombose bij longcarcinoompatiënten
In een cohort van 537 longkankerpatiënten is het
absolute risico op veneuze trombose onderzocht.
Acht procent ontwikkelde trombose na de diagnose longkanker. Van oudsher wordt beweerd dat
patiënten met een adenocarcinoom een groter risico op trombose hebben dan patiënten met andere
typen tumoren, zonder dat daar in de literatuur
veel bewijs voor te vinden is. In dit promotieonderzoek bij longkankerpatiënten werd dit vermoeden bevestigd. Patiënten met een adenocarcinoom
hadden een 3-maal groter risico dan patiënten met
een plaveiselcelcarcinoom. Het risico was tijdens
en tot enkele maanden na het gebruik van chemotherapie groter, vergeleken met de periode zonder
chemotherapie. Patiënten met uitzaaiingen hadden
ook een groot risico. Radiotherapie vergrootte het
risico enigszins. Waarschijnlijk vanwege de profylactische behandeling, vormden operaties geen extra risico voor longkankerpatiënten.5
Trombose bij patiënten met pancreascarcinoom
vol .
3
nr .
6 - 2006
Absoluut risico op trombose bij kankerpatiënten
Het patiëntenbestand van het Integraal Kankercentrum West in Leiden en die van de Trombosediensten Leiden en Den Haag werden gekoppeld
om voor zoveel mogelijk typen kanker het absolute
risico op trombose vast te stellen. Uit dit onderzoek
kwamen bot-, ovarium-, hersen- en pancreaskanker
naar voren als maligniteiten met een groot risico op
veneuze trombose. Dit is vergelijkbaar met eerdere
studies.7-9 In het geval van metastasen en chemotherapie waren de risico’s wederom toegenomen. Hormonale therapie bij borst- en prostaatkanker deed
eveneens het risico toenemen, in vergelijking met
patiënten zonder hormonale therapie. Radiotherapie en operaties vergroten het risico niet.10
Profylaxe
Bij patiënten met een tumor van de pancreas bleek het
absolute risico ook groot. Bijna 10% van de 202 patiënten met een pancreastumor ontwikkelde trombose. Bij
deze patiënten was het risico tijdens en na de chemotherapie ook extra toegenomen. Radiotherapie was geen
extra risicofactor, een operatie wel. Het is niet helemaal
duidelijk waarom patiënten met een pancreascarcinoom wel een vergroot risico hebben na een operatie.
237
Mogelijk komen bij deze patiënten vaker niet-ontdekte
metastasen voor dan bij longkankerpatiënten.6
Door de risico’s op veneuze trombose te vergelijken
met het risico op een levensbedreigende of invaliderende bloeding indien de kankerpatiënt profylactische
antistolling krijgt, zijn patiëntengroepen gedefinieerd
die baat zouden hebben bij profylaxe. Met name in de
eerste maanden na de diagnose kanker lijkt antitrombotische profylaxe zinvol voor patiënten met een type
tumor met een groot risico op veneuze trombose, bij
metastasen en tijdens chemotherapie. Voor patiënten
met een CVK lijkt profylaxe ook zinvol. Volgens een
nederlands
t i jdschr i ft
voor
H E M atolog i e
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Kanker vergroot vooral in de eerste maanden na de diagnose het risico op veneuze trombose.
Het is dus met name in die tijd van belang hierop te letten.
2.Het verdient aanbeveling kankerpatiënten tijdens chemotherapie of in aanwezigheid van metastasen op afstand profylactisch te behandelen met antistolling. Momenteel worden diverse
klinische studies uitgevoerd om deze aanbevelingen te toetsen.
3.Het nut van profylactische antistolling bij patiënten met een centraalveneuze katheter is nog
niet duidelijk. Hier worden momenteel ook meerdere klinische onderzoeken naar gedaan.
recent artikel is dit echter nog steeds niet duidelijk.11
Het voordeel van antitrombotische profylaxe bij kankerpatiënten moet echter eerst in klinisch experimenteel onderzoek worden bevestigd voordat het in de
klinische praktijk kan worden toegepast.
Conclusie
Patiënten met kanker hebben met name in de eerste
maanden na de diagnose, bij metastasen en tijdens
chemotherapie een hoog risico op veneuze trombose.
Per type kanker varieert het risico, waarbij patiënten
met longkanker, hematologische maligniteiten en
gastro-intestinale kanker het grootste risico hebben.
Referenties
1. Rahr HB, Sörensen JV. Venous thromboembolism and cancer. Blood Coagul Fibrinolysis 1992;3:451-60.
2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293:715-22.
3. Van Rooden CJ, Rosendaal FR, Meinders AE,
Van Oostayen JA, Van der Meer FJ, Huisman MV. The contribution of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutation to the risk of central venous catheter-related thrombosis.
Haematologica 2004;89:201-6.
4. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Old and new
risk factors for upper extremity deep venous thrombosis.
J Thromb Haemost 2005;3:2471-8.
5. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous
thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for
adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb
Haemost 2004;2:1760-5.
6. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. High risk of venous
thrombosis in patients with pancreatic cancer: a cohort
nederlands
t i jdschr i ft
voor
study of 202 patients. Eur J Cancer 2006;42:410-4.
7. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD,
Beyth R, et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic
disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data.
Medicine 1999;78:285-91.
8. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, Nyren O, Linet M. Venous
thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351:1077-80.
9. Sörensen HT, Melemkjær L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis
of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl
J Med 2000;343:1846-50.
10. Blom JW, Vanderschoot JP, Oostindier MJ, Osanto S,
Van der Meer FJ, Rosendaal FR. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a
record linkage study. J Thromb Haemost 2006;4:529-35.
11. Rooden CJ, Tesselaar ME, Osanto S, Rosendaal FR,
Huisman MV. Deep vein thrombosis associated with central venous catheters - a review. J Thromb Haemost 2005;3:2409-19.
Ontvangen 31 mei 2006, geaccepteerd 26 juni 2006.
Correspondentieadres
Mw. dr. J.W. Blom, post-doc
Leids Universitair Medisch Centrum
Afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde
Postbus 2088
2301 CB Leiden
E-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
H E M atolog i e vol .
3
nr .
6 - 2006
238