Ziekte van Marek: blijft het Rispens vaccin de “gold standard”?

Ziekte van Marek: blijft het Rispens
vaccin de “gold standard”?
K.A. (Ton) Schat, Professor Emeritus
Department of Microbiology and Immunology
Ithaca, NY
Bart Helmich Rispens, 1929-1973
Met dank aan Jan Albert Rispens
Drs. Okazaki, Rispens and Schat, 1971
ADOL, East-Lansing, MI
De herkomst van het Rispens vaccin I.
Rond 1965 begon het onderzoek naar de ziekte van Marek.
De werkgroep “Aviare Leukose” van het TNO en de afdeling
pluimveeziekten van het CDI moesten samen het probleem
oplossen.
Twee onderzoekers begonnen: Bart Rispens en Henk Maas.
Maas ontdekte dat veel kippen seropositief waren in NoordHolland, waar geen Marek probleem was.
Bron: Email van Henk Maas (21-4-2013)
De herkomst van het Rispens vaccin II.
Rispens had een koppel “virusvrije” lijn 7 kippen in zijn
“isolatie” stal in Rotterdam.
De ADOL (USDA onderzoek instituut in East-Lansing) lijn 7
kippen zijn zeer gevoelig voor de ziekte van Marek.
De koppel kippen in Rotterdam was kerngezond.
Rispens nam een aantal bloedmonsters van deze kippen en
infecteerde eendenembryofibroblasten met lymphocyten.
Bron: Email van Henk Maas (21-4-2013)
Isolatie van CVI988
(pagina van de laboratorium boeken van Dr. Rispens)
Met dank aan Dr. Bool
Isolatie van CVI988
(pagina van de laboratoriumboeken van Dr. Rispens)
Met dank aan Dr. Bool
De herkomst van het Rispens vaccin III.
Tussen 23 augustus 1970 en 19 april 1971 werden 1070
koppels geënt (ongeveer 4,5 miljoen kippen) met slechts
één doorbraak.
Drie Nederlandse industrieën kregen CVI988 gratis van het
CDI.
Bron: E-mail van Henk Maas (21-4-2013)
Omstreeks 1992 werd CVI988 toegelaten in de VS na
verder onderzoek door Witter (“Seal of approval”).
CVI988 wordt nu standaard gebruikt in legkippen en
ouderdieren in de meeste landen (Dunn & Gimeno, 2013).
De evolutie van serotype 1 MDV in de VS
en de rest van de wereld
1960’s: milde (CU2) en virulente (JM, GA)
stammen.
1978-1982: “very virulent” (vv) MDV geisoleerd:
Md5, Md11, RB-1B, enz.
1990-1995: “very virulent plus” (vv+) MDV
geisoleerd: 648A, RK-1, 686, enz.
Geschiedenis van de Marek vaccinatie in
de VS (1970-2013)
Gepubliceerd in
1970
1978
1972
Relative Virulentie
Rispens
?
SB-1
vv+
HVT
vv
v
m
1950
1960
1970
1980
Jaar
1990
2000
2010
Anno 2013: wat is de huidige situatie?
Het is moeilijk om aan informatie te komen.
Ziekte van Marek wordt niet meer gerapporteerd
door de OIE.
Twee recente bronnen zijn:
• Slachthuis keuringen in de VS (USDA statistieken)
• Dunn & Gimeno: Avian Dis 57:483-490. 201
Slachthuisgegevens voor afkeuring . A: Marek, B: totaal (2008-2011)
% Condemnations x 10-3
A 35
30
25
20
15
10
5
0
D
J
F Mr M Jy Jy A O N D
<
B
2008
J
>
F Mr A M Ju Jy O N D
<
2009
>
J Ju Jy Jy Jy O N D
J
<
<
2010
>
F Mr A M Ju S O O N
2011
>
500
% Condemnations x 10-3
450
Blauw: totaal
Rood:Delmarva
400
350
300
250
200
150
100
50
0
D J F Mr M Jy Jy A O N D J F Mr A M Ju Jy O N D J Ju Jy Jy Jy O N D J F Mr A M Ju S O O N
<
2008
>
<
2009
>
<
2010
>
<
2011
>
Schat & Nair, Diseases of Poultry 13th ed, 2013
Dunn en Gimeno: Enquête (Avian Dis 57:483, 2013)
Is Marek een probleem?
YES
Mixed
NO
Dunn en Gimeno: Enquête (Avian Dis 57:483, 2013)
Wordt Marek vaak vastgesteld?
Frequently
Mixed
Occasionally
Dunn en Gimeno: Enquête (Avian Dis 57:483, 2013)
Neemt Marek toe of af?
Increasing
Mixed
Decreasing
Problemen met dit soort enquêtes
Wat is een Marek probleem: 1% /koppel, 1%/maand,
1%/week, > 1%/week?
Was de diagnose Marek correct?
Indien de diagnose inderdaad Marek is: werd de
vaccinatie doorbraak veroorzaakt door:
• Fouten met de vaccinatie?
• Infectie met immunosuppresive viruses (CAV)?
• Toename in de virulentie van MDV?
Vaccinatieproblemen
Te lage titer: Fouten in de vaccinproductie. Zie bv
Landman & Verschuren, Avian Dis 47, 1458, 2003
Te lage titer: Fouten in de bereiding en toediening
van het vaccin in de broederij
Te hoog aantal passages in weefselkweek
(attenuatie van het virus met onvoldoende
vermeerdering in de kuikens)
Wordt er goed gevaccineerd?
CVI988 kopieën in de veerpunten /10.000 cellen op het moment
van infectie met RB-1B (a) of op 13 dagen na vaccinatie (b)
Baigent et al, Avian Pathol 36:467, 2007
Vaccinatiepraktijken: verdunnen van de dosis
Zwart: MD sterfte; Open: bescherming
HVTd = 1665 PFU; HVTf = 16650 PFU; Bivd: HVT = 1665+SB1=828 PFU; Bivf: HVT = 16650 PFU + SB-1=4120 PFU,
oncogeen MDV: 648A
Gimeno et al, Avian Dis 55:263, 2011
Vaccinatiepraktijken: twee keer enten?
In veel landen wordt twee keer gevaccineerd
Verschillende protocollen: 2 x in de broederij
tot 14 dagen later
Wetenschappelijke basis ontbreekt
Wu et al (2009) rapporteerde goede resulaten
met veldproeven, maar kon het niet
bevestigen in laboratoriumexperimenten
Veldproef in 4 stallen met 2064 kuikens gevaccineerd
op dag 1 en 7; 36 niet gevaccineerde kuikens dienden
als controlegroep/stal
40
35
% MD
30
25
20
15
10
5
0
Wu et al, Clin Vaccine Immunol 16:184-93, 2009
Is er een aanwijzing voor verdere toename in de
virulentie sinds het verschijnen van vv+ MDV?
Tot nu toe is er geen bewijs voor een wijd verbreide
toename in de virulentie:
VS: stammen met veranderingen in gL, maar dit is
niet genoeg voor een toename in de virulentie
China: Virusstammen met veranderingen in gI, gE, gL
en meq ten opzichte van CVI988
Polen: stammen met LTR-REV sequenties in het
meq gen
Opties voor vaccinatie wanneer vv++ MDV
aanwezig is
Witter and Kreager (Avian Dis 48: 768, 2004):
Onwaarschijnlijk dat er nieuwe virusstammen zijn die
betere bescherming geven dan CVI988
Kunnen we moleculaire technieken gebruiken om
pathogeen serotype 1 virus te veranderen in een
vaccinvirus?
Relative virus replicatie
Virusvermenigvuldiging in gevaccineerde
kuikens besmet met v
of vv
MDV
vaccin
besmetting
Leeftijd
= niet gevaccineerd
Twee genen geassocieerd met virulentie
UL
TRL
H/D
IRL IRS
Q2
I2
Meq
US TR
S
L
A
vIL8
RLORF4
RLORF5a
MD in P2a kippen geinfecteerd met DRLORF4 deletie mutant
DPI
Percent MD
14
28
42
56
70
84
93
20
40
60
80
100
RB-1B/p17
pRB1B
RB-1B/p71
DRLORF5a
DRLORF4
Jarosinski et al, J Virol 79, 11647-59, 2005
DRLORF5A
Average Foci
Area (Calibrated
Units X 104)
pRB-1B
*
30
20
10
pRB1B
DRLORF4
MDV genomic
copies per million
cells (x 106)
40
30
DRLORF5a
pRB1B
DRLORF5a
DRLORF4
20
DRLORF4
*
*
*
10
24
48
72
96
Time (hr)
120 144
Vaccinatie met meq deletie mutant
Betere bescherming dan met CVI988, maar veroorzaakt thymus en
bursa atrofie in kuikens zonder maternale immuniteit
Lee et al, Avian Dis 55:172-79, 2011
Conclusies
Vaccinatie tegen de ziekte van Marek werkt
in het algemeen uitstekend.
CVI988 is nog steeds de “gold standard”.
Nieuwe en betere vaccins zijn nog niet
beschikbaar en gelukkig nog niet echt nodig.
VRAGEN?
Chestnut-breasted coronet
Historische informatie over CVI 988
Voor meer informatie over de achtergronden en
ontwikkeling van het “Rispens vaccine” wordt de
geinteresseerde lezer verwezen naar het artikel
van Dr. P. H. Bool “Het CVI 988-vaccin tegen de
acute ziekte van Marek” in “Strenge
wetenschappelijkheid en practische zin. Een eeuw
Nederlands centraal veterinair instituut 19042014.” P. Verhoef, Eindredacteur, Erasmus
Publishing, Rotterdam. pp 311- 316.