Eerste gevallen van multi-resistente, carbapenemase

Eerste gevallen van multi-resistente,
carbapenemase producerende Klebsiella pneumoniae (type VIM-1)
in acute ziekenhuizen in België.
8 september 2008
Auteurs: Y.Glupczynski, P.Bogaerts, M.Struelens, C.Nonhoff, H.Rodriguez, M.Gérard, B.Jans.
Inleiding
Eind augustus 2008 werd het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid ingelicht
over het voorkomen van de eerste gevallen van multi-resistente carbapenemase
(VIM-1) producerende Klebsiella pneumoniae in Belgische ziekenhuizen.
Tussen 15 juni en 30 augustus 2008 werd bij 5 patiënten, opgenomen in drie verschillende acute Brusselse ziekenhuizen, een kolonisatie met VIM-1 producerende
K. pneumoniae vastgesteld (het genotype werd bevestigd door Prof. Youri Glupczynski, UCL-Mont Godinne). Twee van deze patiënten met een polytrauma na
een verkeersongeval waren overgebracht van een intensieve zorgenafdeling uit
twee verschillende Griekse ziekenhuizen waar dit soort bacteriën epidemisch voorkomt. De kiem werd afgezonderd uit het rectaal slijmvlies (2 patiënten), de abdominale drains (2 patiënten) en de luchtwegen (1 patiënt).
Deze 5 VIM-1 producerende K. pneumoniae stammen behoren tot 2 klonale genotypes en 3 varianten van genomische macrorestrictie type XbaI (Pulsed Field Gel
Electroforese). Zij vertonen een ongewoon multi-resistentie fenotype gekenmerkt
door een high-level resistentie voor carbapenem, penicillines en associaties met
clavulanaat en tazobactam, 3de en 4de generatie cefalosporines, fluorochinilonen
en cotrimoxazole. Hun gevoeligheid is wisselend voor colistine: 4/5 zijn resistent bij
gebruik van de E-test en automaten (Phoenix en Vitek) en voor amikacine (2/5 resistent). Enkel de volgende antibiotica bewaren hun activiteit: aztreonam en gentamicine (5/5 gevoelig), tigecycline en doxycycline (4/5 gevoelig, 1 stam I) (Tabel 1).
Deze multi-resistentie beperkt in hoge mate de therapeutische mogelijkheden in
geval van infectie.
Gevolgen voor de volksgezondheid
De betrokken ziekenhuizen hebben alle voorzorgen getroffen om nosocomiale
overdracht te voorkomen met inbegrip van een strikte toepassing van de standaardmaatregelen, isolatie van de gevallen en de toepassing van bijkomende
maatregelen door het gebruik van beschermende kledij, ontsmetting van de omgeving, doorgedreven surveillance en informatiedoorstroming bij ontslag van de patienten.
1
Het gelijktijdig voorkomen van deze multi-resistente bacterie in meerdere Belgische ziekenhuizen is verontrustend en vergt het instellen van surveillance- en controlemaatregelen om overdracht in- en tussen ziekenhuizen te vermijden en het risico van horizontale transfer van deze resistentie naar andere bacteriën te voorkomen (resistentiegenen bevinden zich op mobiele genetische elementen zoals
plasmiden).
Infecties met multi-resistente K.pneumoniae en prevalentie van VIM-1
De enterobacterie K. pneumoniae, saprofiet en commensaal, leeft in de omgeving
en in de darmflora van mens en dier. Deze bacterie veroorzaakt urine- en luchtwegeninfecties buiten het ziekenhuis en opportunistische infecties bij gehospitaliseerde patiënten (urinewegen-, bronchopulmonaire- en bloedweginfecties). In 2007,
vertegenwoordigde K. pneumoniae 5.7 % van alle micro-organismen geïsoleerd in
het kader van nosocomiale septicemieën (NSIH-surveillance, WIV).
Sinds 1980 werden ziekenhuizen in heel wat landen betrokken bij epidemieën veroorzaakt door K. pneumoniae stammen, resistent voor 3e generatie cefalosporines
door de productie van breed spectrum β- lactamasen (ESBL). Deze stammen bleven echter gevoelig voor carbapenems gebruikt als eerste keuze behandeling voor
ernstige infecties. Sinds het einde van de jaren ’90 werd wereldwijd carbapenem
resistentie beschreven bij verscheidene Gram- negatieve bacteriespecies via diverse enzymatische mechanismen (carbapenemasen) (1-2). De klasse B, β- lactamasen (metallo-enzymen) van het type VIM werden daarentegen voor het eerst
in 1997 bij Pseudomonas aeruginosa- stammen beschreven in Italië. In België werden in 2004 de eerste P. aeruginosa- stammen, drager van het VIM-2 enzym gerapporteerd. Dit type enzymen werd vervolgens ook aangetroffen bij enterobacterien: K. pneumoniae in 2002 in Griekenland (VIM-1), Escherichia coli in Griekenland
(VIM-1), en K. pneumoniae en Enterobacter cloacae in Italië (VIM-1 en VIM-4). Het
blaVIM-1- gen wordt bij K.pneumoniae doorgaans door conjugatieve plasmiden gedragen en is gelokaliseerd in klasse 1 integrons die verschillende resistentiecassettes kunnen bevatten zoals aacA4 (aminoglycosiden), aadA (streptomycine), dhfrI (trimethoprim) en sulI (sulfamiden) (3-4).
In 2007, rapporteerde de EARSS- surveillance in de deelnemende Europese landen (België nam niet deel) een carbapenemresistentie bij K.pneumoniae van minder dan 1%, met uitzondering van Italië (1 %), Turkije en Duitsland (2%), Israël
(22%) en Griekenland (42%) (Figuur 1). In Griekenland is de proportie carbapenemresistente K.pneumoniae (VIM-1) stammen bij gehospitaliseerde patiënten spectaculair toegenomen, van < 1 % in 2001 naar 20% in 2006 en zelfs tot 50 % bij patienten opgenomen in intensieve zorgenafdelingen (3). In Israël daarentegen, zijn
de epidemieën toe te schrijven aan type KPC carbapenemase producerende
stammen (klasse A β-lactamasen) die geïmporteerd werden uit de Verenigde Staten.
2
Figuur 1.
Detectie van carbapenemasen van het type VIM bij K.pneumoniae
Niettegenstaande dat de momenteel in België beschreven stammen gemakkelijk
kunnen gedetecteerd worden door hun hoog- tot zeer hoog resistentieniveau (MIC
> 32 mg/L) komt de carbapenemresistentie door productie van VIM-1 bij
K.pneumoniae zeer wisselend tot uiting. De MIC- waarden voor imipenem
schommelen tussen 0.125 en 32 mg/L, bijvoorbeeld in functie van het aantal genkopijen, de activiteit van het promotor-gen en/of de wijzigingen in de samenstelling
van de porines op de buitenste celwand (3-5). Hierdoor kunnen deze stammen frequent ten onrechte als carbapenem-gevoelig gerapporteerd worden bij gebruik van
de schijfjesmethode of van automaten (tot 72 % in een recente serie) (4). De resistentie voor andere ß-lactams is hoog, met uitzondering van aztreonam, de enige
stabiele β-lactam tegen het VIM-1 enzym. Het Vitek 2 systeem geeft een alarm via
het expert systeem (AES) in geval van MIC waarden op de grens van- of R voor
meropenem in associatie met een high- level resistentie voor de andere geteste ßlactams (interpretatie: ESBL en carbapenemase producerende stam). Het Phoenix- systeem rapporteert als resistentiemechanisme de ESBL- productie met therapeutische correctie « R » voor aztreonam niettegenstaande een MIC- waarde
gevoelig ≤1 mg/L.
3
Voor screeningsdoeleinden of fenotypische bevestiging van VIM-1 productie, verschaft de synergietest met gecombineerde schijfjesmethode (imipenem+EDTA) een uitstekende sensibiliteit (> 93 %) en specificiteit (100%) (3-4).
Daarentegen wordt de MBL E-test, nochtans positief voor de 5 Belgische stammen, frequent als niet interpreteerbaar gerapporteerd (3-4).
Beschreven co-resistenties
In Griekenland produceert een belangrijke proportie (> 50%) van deze stammen
eveneens ESBL van het type SHV-5 en zijn deze resistent voor aztreonam (3-4).
Bovendien is colistine- resistentie lokaal frequent geworden bij de K.pneumoniae
blaVIM-1 stammen (6). De gevoeligheid voor colistine moet aan de hand van MICwaarden met de E-test of via automaten of microdillutie bepaald worden want de
schijfjesmethode is niet betrouwbaar (7). In het kader van de stammen die in België gevonden werden, levert het diagnosticeren van high-level resistentie voor colistine met Phoenix (> 4 mg/l), Vitek (>16 mg/l) en E-test (duidelijke elliptische zone) geen enkel probleem.
Epidemiologie en klinisch impact
Nosocomiale epidemieën met K. pneumoniae blaVIM-1 werden beschreven in Griekenland (4, 6), in Italië (8) en tevens in Frankrijk (10). In het ziekenhuis gebeurt de
overdracht van epidemische klonen hoofdzakelijk via de handen en komt vooral
voor in intensieve zorgenafdelingen. Risicofactoren zijn ernstige pathologieën zoals orgaantransplantaties, langdurige antibioticabehandeling o.a. (maar niet uitsluitend) met carbapenems en een langdurig verblijf in intensieve zorgenafdelingen.
De toeschrijfbare sterfte in geval van invasieve infecties zoals bacteriëmieën en
pneumonieën onder beademing bedraagt 20 % (9).
4
A. Aanbevelingen voor het alert
Niettegenstaande dat de verspreiding van deze stammen tot op heden beperkt
blijft tot enkele Brusselse ziekenhuizen dient men bijzonder waakzaam te blijven
omwille van de zeer beperkte therapeutische middelen voor deze multi-resistente
kiem en omwille van het risico voor kruisbesmetting, in het bijzonder bij transfers
van patiënten in- en tussen verzorgingsinstellingen.
Criteria voor vermoeden van VIM-1 producerende K.pneumoniae stammen:
antibiotisch fenotype
Er bestaat een vermoeden van productie van carbapenemase (VIM-1) bij een K. pneumoniae
stam in geval van:
- resistentie (I of R) of verminderde gevoeligheid (MIC ≥1 µg/mL) voor carbapenem (imipenem, meropenem) en voor associaties van penicillines met beta-lactamase inhibitoren
(amox./clavulanaat en pipera/tazobactam) en voor cefalosporines (met inbegrip van 3de en 4de
generatie en cefoxitine).
van carbapenemase
Dit eerste criterium is een ‘absolute voorwaarde’ voor vermoeden
l
productie.
Andere resistentie fenotypes zijn frequent geassocieerd met de aanwezigheid van een carbapenemase en kunnen zich als volgt voordoen:
- gevoelig of resistent voor aztreonam (wisselende resultaten al naargelang mogelijke associatie
van carbapenemase met een ESBL)
- Resistenties geassocieerd met andere antibioticaklassen;
- resistent of intermediaire gevoeligheid voor aminoglycosiden, behalve voor gentamicine;
- resistentie voor fluorochinolones en voor cotrimoxazole;
Bevestiging van metallo – β- lactamase (MBL):
Aanwezigheid van een synergie tussen imipenem en EDTA bij de schijfjesmethode; de E-test
is dikwijls niet interpreteerbaar.
Bij verdenking op carbapenemase producerende K. pneumoniae worden volgende
aanbevelingen gemaakt:
1. het ziekenhuishygiëneteam van uw instelling verwittigen teneinde onmiddellijk aangepaste controlemaatregelen te treffen (zie hieronder).
2. ter bevestiging van het resistentiemechanisme en genotypering de stam
samen met de meldingsfiche1 versturen naar:
Dr. Hector Rodriguez, Laboratorium Microbiologie, Erasmusziekenhuis,
Lenniksebaan 808 te 1070 - Brussel
die de stammen zal analyseren in samenwerking met Prof. Youri Glupczynski
(Universitair ziekenhuis van Mont-Godinne – UCL) (meldingsfiche in bijlage).
1
Deze fiche kan eveneens opgevraagd worden via de web-pagina van het WIV: www.nsih.be
5
B. Aanbevelingen m.b.t. screening en ziekenhuishygiëne
Toe te passen voor elk verdacht geval (of hoog risico) van infectie of kolonisatie
met multi-resistente K. pneumoniae, zonder bevestiging af te wachten, en aan te
houden tijdens de volledige duur van de hospitalisatie.
Algemene voorzorgsmaatregelen*
Intensifiëren van algemene maatregelen tegenover alle patiënten :
• Handhygiëne met een hydro-alcoholische oplossing,
• Bij risico voor contact met lichaamsvloeistoffen: gebruik van individuele beschermingsmiddelen (handschoenen, overschort met lange mouwen, masker)
in functie van het risico,
• Onderhoud van vaak aangeraakte oppervlakken in de kamers.
*Algemene voorzorgsmaatregelen (cfr. HGR) of standaard hygiënemaatregelen
Maatregelen bij met multi-resistente K. pneumoniae gekoloniseerde of geïnfecteerde patiënten
1. Isolatie
De patiënt waarbij deze kiem geïsoleerd werd dient in een individuele kamer opgenomen te worden. Indien er meerdere gevallen zijn en/of bij gebrek aan individuele kamers kan men cohorteren. Indien meerdere gevallen gevonden worden in
éénzelfde afdeling is het aan te raden opnames te beperken.
2. Contact voorzorgsmaatregelen
Het gebruik van handschoenen en van een schort met lange mouwen voor elk
contact met de patiënt of met zijn omgeving;
3. De continuïteit in de contactmaatregelen tijdens de verzorging van de geïsoleerde patiënt vrijwaren. Geïntegreerde verpleging nastreven;
4. Intensifiëren van de surveillance
4.1. Systematische actieve screening bij opname van de patiënt
Wie ?
• Elke patiënt overgebracht uit een ziekenhuis uit het buitenland (in het bijzonder
de landen van het Middellandse-Zeegebied, Griekenland, Turkije, Italië,..) vooral indien zij er in een intensieve zorgenafdeling verbleven hebben.
Wanneer ?
• Binnen de 48 uur na opname.
Welke sites bemonsteren?
• Rectale wisser of stoelgangstaal
• Respiratoire sites (sputum, endo-tracheale aspiratie,….), keeluitstrijk
• Urinestaal
• Wonduitstrijk en drains
6
Welke kweekbodems?
• Kweek op selectieve of differentieel selectieve kweekbodems (vb. milieu McConkey met toevoeging van ceftazidime)
Meerdere selectieve chromogene kweekbodems voor detectie van ESBL die
hiervoor in aanmerking komen zijn beschikbaar in de handel.
4.2. Intensieve surveillance : routinematige afname van screeningstalen tijdens het ziekenhuisverblijf:
Wie ?
• Bij patiënten die op de betrokken afdeling verblijven, in het bijzonder op een intensieve zorgen afdeling.
Wanneer?
• Minstens 2 maal per week;
Welke sites routinematig bemonsteren?
Een enkele anatomische site (enkele afname) volstaat, bij voorkeur een stoelgangstaal of een rectale wisser, vermits deze bacteriën hoofdzakelijk in de darmflora teruggevonden worden. Een wisser van liesplooi of perineum kan geenszins
als alternatief voor een rectale wisser gelden.
- Indien een urinesonde aanwezig is kan een screening vanuit een urinestaal gebruikt worden.
- Volgende sites kunnen eventueel bijkomend bemonsterd worden:
- sputum, endo-tracheale of bronchiale secreties (beademde patiënten op IZ)
- wonden
- navel, okselholte of liesplooi (neonatologie)
Het aanvraagformulier voor het laboratorium dient uitdrukkelijk te vermelden welke
sites bemonsterd werden en welke ziektekiemen dienen opgespoord te worden.
5. In geval van transfer van de patiënt moet het hospitalisatieverslag en het
transferdocument duidelijk beschrijven over welk soort dragerschap het
gaat. Een telefonisch contact vóór transfer laat toe om de onthaalinstelling te verwittigen vóór opname van de patiënt zodat de te nemen maatregelen beter kunnen
georganiseerd worden. Deze communicatie is essentieel zodat een aangepast
empirische AB-behandeling kan gestart worden indien nodig en de nodige maatregelen kunnen getroffen worden.
6. Als de patiënt bij ontslag terug naar huis gaat moet zijn dragerschapsstatus
gemeld worden aan de personen die instaan voor de thuisverzorging (behandelende arts, verpleegkundige, kinesist, …).
7
7. Het transferdocument bij ontslag dient minstens volgende informatie te bevatten:
- het type bacterie
- de gekoloniseerde en/of geïnfecteerde site(s)
- de afnamedata van positieve stalen
- de status van de patiënt bij transfer of ontslag uit het ziekenhuis
- de te nemen voorzorgsmaatregelen
C. Informatie van de patiënt
Het ziekenhuishygiëneteam informeert de patiënt in verband met zijn dragerschap
met een multi-resistente bacterie en over de te nemen maatregelen.
P.S. Deze aanbevelingen zijn dringende voorlopige aanbevelingen in afwachting
dat meer aangepaste richtlijnen door de wetenschappelijke verenigingen en adviserende instanties uitgewerkt worden (BICS, Hoge Gezondheidsraad). De aanbevelingen ter preventie van overdracht van ESBL-producerende enterobacterieën
kunnen toegepast worden.Totdat de nieuwe web-pagina van de Belgian Infection
Control Society in werking treedt kunnen deze richtlijnen geraadpleegd worden op
de web-pagina van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (www.nsih.be).
8
Referenties
1. Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile beta-lactamases. Clin Microbiol
Rev.2007;20:440-58.
2. Poirel L, Pitout JD, Nordmann P. Carbapenemases: molecular diversity and clinical
quences. Future Microbiol. 2007;2:501-12.
conse-
3. Vatopolous A. High rates of metallo-beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in
Greece- a review of the current evidence. EuroSurveillance 2008; 13(4):p11=8023.
4. Psichogiou M, Tassios PT, Avlamis A, et al. Ongoing epidemic of blaVIM-1-positive Klebsiella
pneumoniae in Athens, Greece: a prospective survey. J Antimicrob Chemother.
2008;61:59-63.
5. Loli A, Tzouvelekis LS, Tzelepi E, et al. Sources of diversity of carbapenem resistance levels in
Klebsiella pneumoniae carrying blaVIM-1. J Antimicrob Chemother. 2006;58:669-72.
6. Antoniadou A, Kontopidou F, Poulakou G, et al. Colistin-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in intensive care unit patients: first report of a multiclonal cluster.
J Antimicrob Chemother. 2007;59:786-90.
7. Galani I, Kontopidou F, Souli M, et al. Colistin susceptibility testing by Etest and disk diffusion
methods. Int J Antimicrob Agents. 2008;31:434-9.
8. Cagnacci S, Gualco L, Roveta S, et al. Bloodstream infections caused by multidrug-resistant
Klebsiella pneumoniae producing the carbapenem-hydrolysing VIM-1 metallo-betalactamase: first Italian outbreak. J Antimicrob Chemother. 2008;61:296-300.
9. Souli M, Kontopidou FV, Papadomichelakis E, Galani I, Armaganidis A, Giamarellou H. Clinical
experience of serious infections caused by Enterobacteriaceae producing VIM-1 metallobeta-lactamase in a Greek University Hospital. Clin Infect Dis. 2008;46:847-54.
10. Kassis-Chikhani N, Decré D, Gautier V, et al. First outbreak of multidrug-resistant Klebsiella
pneumoniae carrying blaVIM-1 and blaSHV-5 in a French university hospital. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 142-5.
9
Foto’s van de disk diffusie antibioticaplaten (gelose)
(schijfjesmethode)
Figuur 1
AMP= ampicilline/amoxicilline ; CTX= cefotaxime ; CFZ= cefazoline ; CXM=cefuroxime ; CAZ= ceftazidime ; AMC= amoxi/clav. ; FEP= cefepime ; PI+TZ : pipera/tazob. ; MRP= meropenem ; TEMOC= teomocilline ; CFO= cefoxitine ; SXT= cotrimoxazole ; AMI= amikacine= amikacine ; GENT=
gentamicine ; NAL= ac. nalidix. ; OFL = Ofloxacine/Ciprofloxacine
10
Figuur 2
IMI= imipenem ; IM+ED= Imipenem + EDTA ; AZT : aztreonam ; CAZ= ceftazidime ; CAZ+C : ceftazidime + clavulanate ; CTX= cefotaxime ; CTX+C= cefotaxime + clavulanate
11
PFGE profiel (XbaI macrorestrictie) van de 5 bla- VIM-1 producerende Klebsiella pneumoniae stammen
N° stam
M (*)
2
3
4
5
1
Ref. N° .
90
91
92
100
20165
PFGE type
B1
B2
B3
B3
A1
M
(*) Merker van moleculaire grootte: profil SmaI van S.aureus NCTC8325 (15-875 Kb)
12
Tabel 1. Klonaal genotype en resistentie fenotype van de blaVIM-1 producerende K. pneumoniae stammen (n = 5) geïsoleerd in
Brusselse ziekenhuizen, juni - augustus 2008.
Zieken
huis
Patiënt
PFGE
type
MIC (mg/l)
Synergie imipenem-EDTA
(MBL-test)
MEM IMP* ATM* COL* TIG* GEN$ Gecombineerde
*
schijfjesmethode
E-test
Resistentie fenotype voor
niet bétalactams
VITEK 2
AES report
PHOENIX
Klinisch verslag
A
Patiënt
1
A1
> 32
> 32
0.25
0.5
4
≤1
+ (9 mm)
+ (2 diluties)
CIP, SXT, TOB
(verkleinde amika zone zelfs indien S volgens
criteria)
ESBL+ carbapenemase
ESBL+
B
Patiënt
2
B1
> 32
> 32
0.5
16
1
4
+ (18 mm)
+ (6 diluties)
CIP, SXT, TOB,
AKN
ESBL + carbapenemase (metallo- of KPC)
ESBL+
C
Patiënt
3
B2
> 32
> 32
0.25
16
1
2
+ (16 mm)
+ (6 diluties)
CIP, SXT, TOB,
AKN
ESBL+
Patiënt
4
B3
> 32
> 32
1
32
1
4
+ (18 mm)
+ (6 diluties)
Patiënt
5
B3
> 32
> 32
0.5
16
1
4
+ (11 mm)
+ (6 diluties)
ESBL + carbapenemase (metallo- of KPC)
CIP, SXT, TOB, ESBL + carbapverkleinde amika enemase (metzone; cf. supra) allo- of KPC)
CIP, SXT, TOB, ESBL + carbaAKN
penemase (metallo- of KPC)
ESBL+
ESBL+
Afkortingen : MEM, meropenem ; IMI, imipenem ; ATM, aztreonam, COL, colistine ; TIG, tigecycline ; GE N, gentamicine ; CIP, ciprofloxacine ; AKN, amikacine ; TOB,
tobramycine ; SXT, cotrimoxazole ; * MIC door E-test ; $ MIC door Vitek en Phoenix
PS : De bekomen MIC- waarden voor colistine (16-32 mg/L) voor de stammen van patiënten 2, 3, 4, en 5 stemmen overeen bij volgende methodes : E- test, de automaten VITEK (> 16 mg/L), Phoenix (> 4 mg/L) en werden bevestigd door de broth microdilutie methode.
13