De waarde van interferon-γ-testen bij de diagnostiek van infectie

O ver z ic h tsartike l e n
De waarde van interferon-γ-testen bij
de diagnostiek van infectie met
Mycobacterium tuberculosis
The value of interferon-γ release assays for the diagnosis of infection with Mycobacterium
tuberculosis
Auteur
S.M. Arend
Trefwoorden
interferon-γ, latente tuberculose, QuantiFERON® TB Gold, T-SPOT.TBTM, tuberculose
Key words
interferon-γ, latent tuberculosis infection, QuantiFERON® TB Gold, T-SPOT.TBTM,
tuberculosis
Samenvatting
De mantouxtest heeft een beperkte specificiteit,
wat vooral na Bacillus Calmette-Guérin (BCG)vaccinatie problemen kan geven bij de interpretatie. Sinds enkele jaren zijn er bloedtesten beschikbaar die de T-celreactie op specifieke antigenen
van Mycobacterium tuberculosis meten, ook wel
‘interferon-gamma release assays’ (IGRA) genoemd. Vooral in geïndustrialiseerde landen worden IGRA in toenemende mate gebruikt bij de
diagnostiek van actieve of latente tuberculose. Er
blijven echter vragen bestaan over IGRA, zoals in
welke omstandigheden ze betrouwbaar zijn en wat
de plaats ervan wordt in de dagelijkse praktijk. In
dit overzichtsartikel wordt de huidige stand van
zaken over IGRA beknopt samengevat en worden
kanttekeningen geplaatst bij punten waarover nog
onzekerheden bestaan.
(Tijdschr Infect 2008;3:182-9)
Inleiding
De tuberculinehuidtest ofwel mantouxtest wordt al
ruim 100 jaar gebruikt bij de diagnostiek van infectie
door Mycobacterium tuberculosis. De mantouxtest is
zeer sensitief voor zowel recente als in het verleden
opgelopen latente tuberculose, maar fout-negatieve
reacties komen voor bij personen met gestoorde cellulaire immuniteit. De sensitiviteit is ook lager bij de
diagnostiek van actieve tuberculose, doordat anergie
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n Summary
The Mantoux test has limited specificity, which
causes problems with interpretation especially
following BCG vaccination. Since several years
novel blood tests are available that measure
T cell interferon-γ responses to specific antigens of Mycobacterium tuberculosis, collectively
named interferon-γ release assays (IGRA). IGRA
are increasingly being used for diagnosing active
tuberculosis or detecting latent tuberculosis infection, in particular in industrialized countries.
There are, however, remaining questions regarding IGRA, such as the delineation of clinicalepidemiological settings in which they are most
reliable and what their place should be in daily
practice. In this review article the current state
of knowledge regarding IGRA is briefly summarized and notes will be put with as yet unresolved issues.
nogal eens tot fout-negatieve uitslagen kan leiden. De
belangrijkste beperking van de mantouxtest is de geringe specificiteit, waardoor vaak fout-positieve uitslagen gevonden worden na Bacillus Calmette-Guérin
(BCG)-vaccinatie of blootstelling aan omgevingsmycobacteriën. Nadat het genoom van M. tuberculosis
in kaart was gebracht, zijn er specifieke antigenen
geïdentificeerd. Op basis hiervan zijn nieuwe bloedtesten ontwikkeld, die de interferon-γ-productie door
vol.
3
nr.
5 - 2008
182
O ver z ic h tsartike l e n
T-cellen meten. Deze testen worden wel ‘interferongamma release assays’ (IGRA) genoemd.
Het doel van dit artikel is het geven van een beknopt
overzicht over deze nieuwe klasse diagnostische testen. Recente overzichtsartikelen geven uitgebreidere
achtergrondinformatie, alsmede een overzicht van
nog onbeantwoorde vragen.1-6
IGRA: hoe werken ze en wat meten ze?
Bij de afweer tegen tuberculose speelt de T-celafhankelijke immuunrespons de belangrijkste rol. IGRA
meten de in-vitroreactie van T-cellen tegen specifieke antigenen van M. tuberculosis die ontbreken in
de vaccinstam Mycobacterium bovis Bacille Calmette
Guérin (BCG), evenals in de meeste atypische ofwel
omgevingsmycobacteriën. Het ontbreken van kruisreactiviteit na BCG-vaccinatie is het sterkste punt
van IGRA. Momenteel zijn er 2 testen commercieel
verkrijgbaar, QuantiFERON TB Gold (QFT-G;
Cellestis, Carnegie, Australië) en T-SPOT.TBTM
(Oxford Immunotec, Abingdon, Verenigd Koninkrijk). Beide zijn gebaseerd op peptiden van de antigenen ESAT-6 en CFP-10.
®
QuantiFERON® TB Gold
QFT-G is een volbloedtest. Bij de in-tubeversie
(QFT-GIT) wordt bloed direct afgenomen in met
antigeen gecoate buisjes: 1 zonder antigenen en 1
met peptiden van ESAT‑6, CFP‑10 en een peptide
van een derde specifiek antigeen (TB7.7). De buisjes worden in een stoof bij 37ºC geplaatst. Optioneel kan een buisje met positieve controle worden
toegevoegd om te beoordelen of er anergie bestaat,
wat vooral zinvol is bij een verdenking op actieve
tuberculose of bij een mogelijke afweerstoornis. Na
een incubatietijd van 16-24 uur worden de buisjes
gecentrifugeerd en kan de interferon-γ-concentratie
in het plasma worden bepaald met een ELISA. Door
gekoelde opslag is het mogelijk om monsters te verzamelen en tegelijk te testen. Een QuantiFERON testuitslag is objectief, omdat deze wordt bepaald
door het meten van een optische dichtheid, die
door software wordt omgezet in een positief of
negatief testresultaat. Er lijkt geen klinisch relevante ‘boosting’ op te treden indien een mantouxtest op de dag van aflezen wordt gevolgd door een
QuantiFERON -test.7 De in-tubeversie is door de
Europese Unie goedgekeurd in 2004 en recentelijk
ook door de Food and Drug Administration in de
Verenigde Staten. Nadere technische informatie is
te vinden op de website www.cellestis.com.
®
®
183
vol.
3
nr.
5 - 2008
T-SPOT.TBTM
T-SPOT.TB TM is een test op basis van ‘enzyme linked immunospot’ (ELISPOT). Uit gehepariniseerd
bloed worden de mononucleaire witte bloedcellen
geïsoleerd. Deze worden meermaals gewassen, vervolgens geteld en geïncubeerd in kweekmedium
met en zonder antigenen. De test omvat altijd een
positieve controle. Na 16-24 uur incuberen moet
de test worden voltooid door wassen van de platen
en kleuren van gebonden interferon-γ. Op grond
van het aantal spotjes in de negatieve en gestimuleerde kweekbakjes wordt de testuitslag uitgedrukt
als negatief of positief volgens vastgestelde criteria.
De test kan machinaal of met een vergrootglas
handmatig worden afgelezen. Voor het aflezen is
oefening nodig en er kan sprake zijn van variatie
tussen aflezers en tussen visuele en machinale aflezing. Meer informatie is te vinden op de website
www.oxfordimmunotec.com.
QFT-GIT is logistiek eenvoudiger en flexibeler, terwijl de T-SPOT.TBTM minder afhankelijk is van het
aantal witte bloedcellen per bloedvolume, omdat
daarbij een vastgesteld aantal cellen wordt gebruikt.4
Bij beide testen kan de uitslag ‘invalid’ of ‘indeterminate’ zijn bij een te lage uitslag van de positieve
controle of een te hoge uitslag van de negatieve controle. In een klinische setting met veel immuungecompromitteerde patiënten was het percentage nietvalide uitslagen hoger voor de QFT-G.8
Fasen van tuberculose
Bij de interpretatie van IGRA-uitslagen is het van
belang om het natuurlijke beloop van een infectie
met M. tuberculosis te kennen. Drie tot 8 weken
na besmetting met de tuberkelbacil wordt de Tcelreactie meetbaar. Dit interval is waarschijnlijk
vergelijkbaar voor de mantouxtest en IGRA. Directe progressie tot actieve tuberculose is zeldzaam.
Bij de meeste mensen is de immuunreactie in staat
de infectie te controleren en ontstaat een asymptomatische latente fase, die slechts bij een geschatte
10% van de besmette personen zal reactiveren tot
de ziekte tuberculose. Ongeveer 80% van de reactivaties vindt plaats binnen 2 jaar na infectie, maar
een klein risico op reactivatie blijft gedurende het
verdere leven bestaan. De momenteel beschikbare
IGRA kunnen geen onderscheid maken tussen actieve tuberculose en recente of oudere latente tuberculose. Wel hangt de sensitiviteit van de testen af
van de fase van infectie.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Sensitiviteit en specificiteit
Sensitiviteit
De sensitiviteit van IGRA hangt af van meerdere
factoren, zoals de klinische indicatie (verdenking
actieve tuberculose, contactonderzoek, periodieke
screening in verband met een verhoogd risico of
screening voorafgaand aan immuunsuppressie), de
immuunstatus en het interval tussen de infectie
en het uitvoeren van de test. Voor het opsporen
van actieve tuberculose kan de sensitiviteit met
een bepaalde mate van zekerheid worden vastgesteld, omdat een positieve kweek of een robuuste
klinische diagnose kan worden gebruikt als gouden standaard. Aanvankelijk werd een sensitiviteit
van IGRA voor actieve tuberculose van 75-100%
genoemd.4 In een recenter overzicht was de sensitiviteit voor QFT-G echter lager, variërend tussen 62
en 88%, met een gewogen gemiddelde van 75%.9
Het is duidelijk dat een negatieve IGRA-uitslag
actieve tuberculose niet uitsluit, terwijl omgekeerd
een positieve IGRA ook niet bewijzend is voor actieve ziekte, omdat de test ook positief kan zijn ten
gevolge van een latente infectie.
Het bepalen van de sensitiviteit van IGRA voor
latente tuberculose wordt gehinderd door het ontbreken van een geschikte gouden standaard. Latente infectie is immers per definitie gekenmerkt
door het ontbreken van ziekteverschijnselen of
aantoonbare bacillen. Vaak wordt de mantouxtest
als referentie gebruikt, met alle beperkingen die
inherent zijn aan die test, zoals de geringe specificiteit. Blijkens de resultaten van contactonderzoeken zijn IGRA zeer sensitief voor het detecteren
van een recente infectie.10,11 In vergelijking met de
mantouxtest correleert de IGRA-uitslag veel beter
met de mate van blootstelling. Ook bij kinderen
lijken IGRA betrouwbaardere informatie te geven
dan de mantouxtest.11-13 De resultaten van enkele
onderzoeken geven echter duidelijk aan dat IGRA
in vergelijking tot de mantouxtest een lagere sensitiviteit hebben voor niet heel recent opgelopen
infecties.14,15 Een mogelijke verklaring hiervoor
is dat het immuunsysteem bij een groot deel van
de mensen dermate effectief is dat de effector-Tcellen, die voor de afweer verantwoordelijk zijn,
in de loop van de tijd in aantal afnemen, waarna een geheugen-T-celpopulatie persisteert. Deze
geheugen-T-cellen hebben meer tijd nodig om tot
interferon-γ-productie te komen dan de maximaal
24 uur incubatietijd die bij IGRA wordt gehanteerd. In overeenstemming met deze hypothese
zijn de resultaten van enkele studies waarin na een
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n langere in-vitro-incubatietijd wel een reactie tegen
de specifieke antigenen werd gemeten bij personen
die negatief waren volgens IGRA.16,17 IGRA zijn
dus niet optimaal sensitief voor het detecteren van
alle oudere latente infecties, terwijl dat wel van belang kan zijn bij personen die in aanmerking komen voor immuunsuppressieve therapie.
Specificiteit
IGRA zijn zeer specifiek; in een meta-analyse
97,7%.3 M. kansasii, M. marinum, en M. leprae
bevatten echter identieke of sterk homologe antigenen, en een infectie met een van deze species kan
leiden tot kruisreactie tegen ESAT‑6 en CFP‑10.18
In Nederland komen deze non-tuberculeuze infecties weinig voor en is het onwaarschijnlijk dat zij
zullen interfereren met de interpretatie van IGRA,
behalve mogelijk bij immigranten uit een gebied
waar lepra endemisch is.
Discrepanties tussen testen: welke uitslag is
de juiste?
De mate van overeenstemming tussen de mantouxtest
en IGRA varieert sterk tussen studies. Er was meer
overeenstemming wanneer recentelijk blootgestelde,
niet-BCG-gevaccineerde contacten werden onderzocht en minder bij personen met een intermediair of
laag blootstellingsrisico en bij BCG-gevaccineerden.
Tussen beide IGRA bestaan eveneens discrepanties
en het is daarom niet eenvoudig uit te maken welke
test het betrouwbaarste resultaat levert.8,14,19 Omdat
er geen gouden standaard bestaat voor het vaststellen van latente tuberculose, kan op dit moment niet
worden uitgemaakt of de gevonden discrepanties samenhangen met verschillen in de sensitiviteit, de specificiteit of een combinatie van beide.
Een belangrijke discrepantie van onzekere betekenis
vormt een positieve IGRA-uitslag bij personen met
een negatieve mantouxtest. Het is wel gesuggereerd
dat dit zou berusten op een passagère infectie die
snel door het immuunsysteem is overwonnen.15,20,21
Het is duidelijk dat de mantouxtest en beide IGRA
verschillende dingen meten. Voor een beter begrip
van tegenstrijdige bevindingen is het van belang te
weten op welke vraag een test nu eigenlijk het antwoord geeft. Deze zouden moeten worden verfijnd
tot vragen als ‘Is er latente tuberculose met nog levende bacillen?’, ‘Wat is het risico op reactivatie?’ of
‘Is er latente tuberculose met risico op reactivatie in
geval van immuunsuppressie?’. De huidige generatie
IGRA geeft op deze vragen nog geen antwoorden.
vol.
3
nr.
5 - 2008
184
O ver z ic h tsartike l e n
ziekte of
toestand
IGRA
pos
neg
pos
a
b
PPV=a/(a+b)
neg
c
d
NPV=d/(c+d)
a+c
b+d
N=a+b+c+d
Sens.=
a/(a+c)
Spec.=
d/(b+d)
A
latente
tuberculose
pos
IGRA
neg
pos
21
1
PPV=95%
neg
4
74
NPV=95%
25
75
N=100
Sens.=
84%
Spec.=
99%
B
latente
tuberculose
pos
IGRA
neg
pos
3
2
PPV=60%
neg
3
192
NPV=98%
6
194
N=200
Sens.=
50%
Spec.=
99%
C
actieve
tuberculose
pos
IGRA
neg
pos
33
2
PPV=94%
neg
17
48
NPV=74%
50
50
N=100
Sens.=
66%
Spec.=
96%
D
actieve
tuberculose
pos
IGRA
neg
pos
13
3
PPV=81%
neg
7
77
NPV=92%
20
80
N=100
Sens.=
65%
Spec.=
96%
E
Positieve en negatieve voorspellende waarde
De positieve en negatieve voorspellende waarden van
een test hangen af van de sensitiviteit en de specificiteit van een test, maar in belangrijke mate ook van
de prevalentie van de aandoening in de onderzochte
populatie, dus het a-prioririsico (zie Figuur 1). Bij een
hoge prevalentie en een sensitieve test is de positieve
voorspellende waarde - het percentage dat de te onderzoeken aandoening heeft als de test positief is - hoog.
185
vol.
3
nr.
5 - 2008
Figuur 1. Fictieve rekenvoorbeelden voor de positieve en negatieve voorspellende waarde als afhankelijke van de sensitiviteit en de specificiteit van een test, en de prevalentie van
een ziekte of toestand in een populatie. A. Rekenmodel met
variabelen: de prevalentie van de aandoening in de populatie
is (a+c)/N. B. Berekening bij een aangenomen prevalentie van
latente tuberculose van 25%, zoals bijvoorbeeld in de eerste ring van contactonderzoeken vaak gevonden wordt, een
sensitiviteit van IGRA van 84% en een specificiteit van 99%.
C. Berekening bij een prevalentie van latente tuberculose van
slechts 3%, zoals bijvoorbeeld bij screening of in de derde
ring van contactonderzoeken, bij een sensitiviteit van 50%
(lager dan in voorbeeld B, want veel oude infecties waarvoor IGRA minder sensitief zijn) en ongewijzigde specificiteit.
D. Berekening bij een prevalentie van actieve tuberculose van
50%, dus bij een hoog a-prioririsico, bij een sensitiviteit van
65% en een specificiteit van 96%. E. Berekening bij een prevalentie van actieve tuberculose van 20% bij dezelfde sensitiviteit en specificiteit als in voorbeeld D. PPV=positieve voorspellende waarde, NPV=negatieve voorspellende waarde.
Bij een lagere sensitiviteit en een lagere prevalentie
daalt deze in belangrijke mate. Bij gebruik van een
test met zeer hoge specificiteit, zoals IGRA, hangt de
negatieve voorspellende waarde in veel mindere mate
af van de prevalentie. Bij een verdenking op actieve
tuberculose, waarbij de sensitiviteit van IGRA matig
is en de specificiteit iets lager door het voorkomen van
latente tuberculose, hangt de negatieve voorspellende
waarde sterker af van de prevalentie.
Een belangrijke andere vraag is of een IGRA-uitslag
voorspellend is voor het risico op progressie van latente tot actieve tuberculose. Dit moet worden onderscheiden van de term ‘positieve voorspellende
waarde van een diagnostische test’. In verschillende
diermodellen werd reactivatie voorafgegaan door
een stijgende reactie tegen ESAT‑6 en CFP‑10.22-24
Tot recent was er slechts 1 beknopt contactonderzoek met onbehandelde follow-up, waarin een positieve IGRA-uitslag samenhing met de kans op ontwikkeling van actieve tuberculose in de volgende 2
jaar.25 Een zeer recent gepubliceerde follow-upstudie, onder contacten die ten minste 40 uur in een
afgesloten ruimte met een besmettelijke bronpatiënt
hadden verbleven, vond dat alle 6 personen die in
de loop van 2 jaar tuberculose ontwikkelden, een
positieve QFT-GIT-uitslag hadden ten tijde van het
contactonderzoek, terwijl geen van de QFT-GITnegatieve personen tuberculose ontwikkelde.26 De
diagnose was echter slechts bij 1 persoon met kweek
bewezen. Tevens maakt de selectie op grond van de
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
intensiteit van het contact dat deze resultaten niet
zonder meer geëxtrapoleerd mogen worden naar gebruik van IGRA in het algemeen.
Van even groot belang is het om de negatieve voorspellende waarde van IGRA te kennen. Als een negatieve IGRA-uitslag zou betekenen dat het risico
op actieve tuberculose verwaarloosbaar laag is, dan
zou dat gebruikt kunnen worden om te besluiten
iemand niet te behandelen. Al lijkt het niet behandelen bij een negatieve testuitslag in de praktijk
zonder problemen te verlopen, is het te vroeg om
hierover een definitieve uitspraak te kunnen doen.
De resultaten van andere lopende klinische followupstudies zullen hopelijk duidelijkheid geven over
de voorspellende waarde van IGRA.27
Richtlijnen
Ondanks het ontbreken van wetenschappelijk bewijs zijn er in diverse landen richtlijnen ontwikkeld
voor het gebruik van IGRA. De richtlijn van het
‘Centers for Disease Control and Prevention’ voor
de toepassing van QFT-G stelt dat deze test in alle
omstandigheden gebruikt kan worden in plaats
van de mantouxtest.28 Richtlijnen van het ‘National Institute for Health and Clinical Excellence’
(NICE, Verenigd Koninkrijk) bevelen daarentegen
een tweestapsstrategie aan, waarbij eerst een mantouxtest wordt gedaan, met vervolgens IGRA bij
personen met een positieve huidtest. Dit werd het
meest kosteneffectief bevonden in modellen van diverse klinisch-epidemiologische omstandigheden.29
De implementatie van deze richtlijnen heeft vooralsnog niet tot rapportage van problemen geleid, en
het lijkt daarom gerechtvaardigd om IGRA ook in
Nederland te implementeren. Vanwege het beperkte
wetenschappelijke bewijs betreffende de voorspellende waarde van IGRA en omdat een systematisch
overzicht snel verouderd zou zijn, heeft de Commissie Praktische Tuberculosebestrijding van het
KNCV Tuberculosefonds besloten dat het te vroeg
is voor een bindende CBO-richtlijn voor het gebruik van IGRA in Nederland. In plaats daarvan is
gekozen voor een door een groep experts samengestelde plaatsbepaling, die zal worden aangepast aan
relevante nieuwe informatie.30
In het kader van onderzoek naar latente tuberculose
zouden IGRA mijns inziens alleen moeten worden
gebruikt wanneer er ook consequenties aan de uitslag worden verbonden. In algemene termen lijken
IGRA vooral geschikt voor gebruik bij contactonderzoeken en voor periodieke screening, waarbij de
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n meerwaarde boven de mantouxtest vooral geldt bij
BCG-gevaccineerde personen. De praktische betekenis van IGRA bij screening van nieuwe immigranten is nog niet duidelijk.31 De komende jaren
zal in Nederland een door ZonMw gefinancierd onderzoek onder nieuwe immigranten worden uitgevoerd om de prevalentie van positieve testen bij hen
en de voorspellende waarde voor de ontwikkeling
van actieve tuberculose te onderzoeken.
Zijn IGRA van waarde bij de follow-up van
de behandeling?
Een positieve mantouxtest blijft in de regel positief,
al bestaan hierop uitzonderingen.32 Studies naar het
effect van de behandeling van actieve of latente tuberculose op de uitslag van IGRA gaven zeer uiteenlopende resultaten. In de huidige zienswijze zijn
IGRA niet van klinisch belang bij de follow-up.
Screening voorafgaand aan immuunsuppressieve therapie
Wanneer het cellulaire immuunsysteem is verzwakt
door ziekte of behandeling, ontstaat gemakkelijker reactivatie, zoals bij een hiv-infectie, na transplantatie of bij behandeling met antagonisten van
tumornecrosefactor-α.33-36 Personen die in aanmerking komen voor (sterk) immuunsuppressieve therapie worden daarom bij voorkeur voor het starten met
de behandeling gescreend op het bestaan van latente
tuberculose. Het risico op een latente infectie wordt
beoordeeld op basis van de herkomst, de anamnese
betreffende beroep en bekende of mogelijke tuberculosecontacten, de mantouxtest of eventuele eerdere
mantouxuitslagen, röntgenbevindingen en andere
informatie. In deze kwetsbare patiëntengroepen dient
elke bevinding die op een vroegere tuberculose-infectie wijst, serieus te worden genomen, zeker als de
screening plaatsvindt nadat al eerder met immuunsuppressieve behandeling is gestart.
In diverse studies waren IGRA bij personen met een
verminderde immuniteit sensitiever dan de mantouxtest.37-40 Het probleem is echter dat een positieve testuitslag overtuigend is voor tuberculose-infectie, maar dat een negatieve IGRA-uitslag een in
het verleden opgelopen latente infectie niet uitsluit.
Bij een patiënt met een negatieve QuantiFERON testuitslag voorafgaand aan een levertransplantatie,
trad kort na de transplantatie een reactivatie van tuberculose op. In dit geval was dus sprake van een
fout-negatieve uitslag.41
®
vol.
3
nr.
5 - 2008
186
O ver z ic h tsartike l e n
Aanwijzingen voor de praktijk
1.‘Interferon-gamma release assays’ (IGRA) worden gekenmerkt door een zeer hoge specificiteit (zelden fout-positief), wat een belangrijk voordeel is boven de mantouxtest bij Bacillus
Calmette-Guérin (BCG)-gevaccineerde personen.
2.In de huidige vorm kunnen IGRA geen onderscheid maken tussen actieve en latente tuberculose of tussen recente of oude latente tuberculose.
3.De sensitiviteit van IGRA voor actieve tuberculose varieert, met waarden tussen 65 en meer
dan 90%. Dit hangt samen met verschillen tussen patiëntenpopulaties ten aanzien van de
mate van ziekte en de immuunstatus. Een negatieve IGRA-uitslag sluit actieve tuberculose
dus niet uit.
4.Uit contactonderzoeken blijken IGRA sensitief (80-90%) voor recent opgelopen latente
tuberculose en minder sensitief naarmate het interval tussen de infectie en de test langer is
(30-40% voor infecties van langer dan 1 jaar geleden). De sensitiviteit van IGRA voor latente
tuberculose kan echter nooit met zekerheid worden aangegeven door het ontbreken van een
geschikte gouden standaard.
5.Bij screening voorafgaand aan een immuunsuppressieve behandeling moet elke positieve
bevinding die op latente tuberculose wijst, mee worden genomen. Een negatieve IGRAuitslag sluit infectie in het verleden niet uit.
6.Bij immuungecompromitteerde personen waren IGRA in meerdere studies sensitiever dan de
mantouxtest, zowel bij de diagnostiek voor actieve als voor latente tuberculose.
7. Het ontbreken van een geschikte gouden standaard voor latente tuberculose maakt dat de
voorspellende waarde van IGRA voor het risico op reactivatie van tuberculose pas zal kunnen
worden beoordeeld op basis van follow-upstudies bij onbehandelde personen. In meerdere
landen worden IGRA inmiddels gebruikt volgens richtlijnen voor de diagnostiek bij tuberculose. In Nederland is vanwege het ontbreken van bewijs over de ziektevoorspellende waarde
gekozen voor een voorlopige plaatsbepaling.
Immuungecompromitteerde personen,
inclusief kinderen <2 jaar
De sensitiviteit van T-celtesten is lager wanneer het
immuunsysteem niet optimaal functioneert, bijvoorbeeld op zeer jonge leeftijd of tijdens een immuunsuppressieve behandeling. Als een immuungecompromitteerde patiënt of een kind verdacht wordt
op actieve tuberculose, moeten daarom alle inspanningen zijn gericht op de directe diagnostiek naar
M. tuberculosis door middel van microscopisch onderzoek, PCR, histologie en kweken van adequate
monsters. IGRA kunnen deze diagnostiek niet vervangen, doch hoogstens aanvullen. Ook voor de diagnostiek van latente tuberculose zijn IGRA in deze
187
vol.
3
nr.
5 - 2008
setting onbetrouwbaar en zal alleen een positieve
bevinding overtuigend zijn, terwijl een negatieve
uitslag een infectie geenszins uitsluit.
Conclusie
IGRA kunnen worden gebruikt bij een verdenking
op actieve tuberculose. Een positieve testuitslag
maakt echter geen onderscheid tussen actieve en
latente tuberculose, terwijl een negatieve testuitslag
tuberculose ook niet uitsluit. Bij de diagnostiek van
latente tuberculose zijn de testen sensitief voor het
vaststellen van recente infectie, maar de sensitiviteit
voor infectie in het verleden is lager. Dit is vooral
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
van belang wanneer ook een oudere infectie relevant
is, zoals bij screening voorafgaand aan immuunsuppressieve therapie. Bij kinderen en bij personen met
een gestoorde afweer lijken IGRA sensitiever dan de
mantouxtest, maar door het ontbreken van een gouden standaard voor latente tuberculose is het niet
mogelijk hierover definitieve uitspraken te doen.
Herhaaldelijk testen tijdens de follow-up levert
vooralsnog geen klinisch relevante informatie op. Er
zijn evenmin voldoende gegevens om een uitspraak
te kunnen doen over de vergelijking tussen de 2 beschikbare IGRA. Een belangrijk hiaat in de kennis
over IGRA betreft de voorspellende waarde voor actieve tuberculose op kortere of langere termijn, al
dan niet tijdens een periode van immuunsuppressie.
IGRA lijken vooral een belangrijke plaats te kunnen
vervullen voor de besluitvorming ten aanzien van
de behandeling van latente tuberculose in het kader
van contactonderzoeken of periodieke screening,
vooral bij BCG-gevaccineerde personen.
Referenties
1. Andersen P, Munk ME, Pollock JM, Doherty TM.
Specific immune-based diagnosis of tuberculosis. Lancet
2000;356:1099-104.
2. Lalvani A. Diagnosing tuberculosis infection in the 21st
century: new tools to tackle an old enemy. Chest
2007;131:1898-906.
3. Menzies D, Pai M, Comstock G. Meta-analysis: new tests
for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of
uncertainty and recommendations for research. Ann Intern
Med 2007;146:340-54.
4. Pai M, Kalantri S, Dheda K. New tools and emerging
technologies for the diagnosis of tuberculosis: part I. Latent
tuberculosis. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:413-22.
5. Pai M, Dheda K, Cunningham J, Scano F, O’Brien R. T-cell
assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection:
moving the research agenda forward. Lancet Infect Dis
2007;7:428-38.
6. Richeldi L. An update on the diagnosis of tuberculosis
infection. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:736-42.
7. Leyten EM, Prins C, Bossink AW, Thijsen S, Ottenhoff TH,
Van Dissel JT, et al. Effect of tuberculin skin testing on a
Mycobacterium tuberculosis-specific interferon-g assay. Eur
Respir J 2007;29:1212-6.
8. Ferrara G, Losi M, D’Amico R, Roversi P, Meacci M,
Meccugni B, et al. Use in routine clinical practice of two
commercial blood tests for diagnosis of infection with
Mycobacterium tuberculosis: a prospective study. Lancet
2006;367:1328-34.
9. Pai M, Menzies D. Interferon-g release assays: what is
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n their role in the diagnosis of active tuberculosis? Clin Infect
Dis 2007;44:74-7.
10. Brock I, Weldingh K, Lillebaek T, Follmann F, Andersen P.
Comparison of tuberculin skin test and new specific blood
test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med
2004;170:65-9.
11. Ewer K, Deeks J, Alvarez L, Bryant G, Waller S, Andersen P,
et al. Comparison of T-cell-based assay with tuberculin skin
test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in
a school tuberculosis outbreak. Lancet 2003;361:1168-73.
12. Connell TG, Curtis N, Ranganathan SC, Buttery JP.
Performance of a whole blood interferon gamma assay for
detecting latent infection with Mycobacterium tuberculosis
in children. Thorax 2006;61:616-20.
13. Nakaoka H, Lawson L, Squire SB, Coulter B, Ravn P,
Brock I, et al. Risk for tuberculosis among children. Emerg
Infect Dis 2006;12:1383-8.
14. Arend SM, Thijsen SF, Leyten EM, Bouwman JJ,
Franken WP, Koster BF, et al. Comparison of two interferon-g
assays and tuberculin skin test for tracing tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:618-27.
15. Ewer K, Millington KA, Deeks JJ, Alvarez L, Bryant G,
Lalvani A. Dynamic antigen-specific T-cell responses after
point-source exposure to Mycobacterium tuberculosis. Am J
Respir Crit Care Med 2006;174:831-9.
16. Cehovin A, Cliff JM, Hill PC, Brookes RH, Dockrell HM.
Extended culture enhances sensitivity of a gamma interferon
assay for latent Mycobacterium tuberculosis infection. Clin
Vaccine Immunol 2007;14:796-8.
17. Leyten EM, Arend SM, Prins C, Cobelens FG,
Ottenhoff TH, Van Dissel JT. Discrepancy between Mycobacterium tuberculosis-specific interferon-g release assays
using short versus prolonged in vitro incubation. Clin Vaccine Immunol 2007;14:880-5.
18. Arend SM, Van Meijgaarden KE, De Boer K, De Palou EC,
Van Soolingen D, Ottenhoff TH, et al. Tuberculin skin testing
and in vitro T cell responses to ESAT-6 and culture filtrate
protein 10 after infection with Mycobacterium marinum or
M. kansasii. J Infect Dis 2002;186:1797-807.
19. Lee JY, Choi HJ, Park IN, Hong SB, Oh YM, Lim CM, et al.
Comparison of two commercial interferon gamma assays for
diagnosing Mycobacterium tuberculosis infection. Eur Respir
J 2006;28:24-30.
20. Nardell EA, Wallis RS. Here today--gone tomorrow: the
case for transient acute tuberculosis infection. Am J Respir
Crit Care Med 2006;174:734-5.
21. Pai M, Riley LW, Colford JM Jr. Interferon-gamma assays
in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review.
Lancet Infect Dis 2004;4:761-76.
22. Dietrich J, Aagaard C, Leah R, Olsen AW, Stryhn A,
Doherty TM, et al. Exchanging ESAT6 with TB10.4 in an Ag85B
fusion molecule-based tuberculosis subunit vaccine: efficient
vol.
3
nr.
5 - 2008
188
O ver z ic h tsartike l e n
protection and ESAT6-based sensitive monitoring of vaccine
efficacy. J Immunol 2005;174:6332-9.
23. Buddle BM, Parlane NA, Keen DL, Aldwell FE, Pollock JM,
Lightbody K, et al. Differentiation between Mycobacterium
bovis BCG-vaccinated and M. bovis-infected cattle by using
recombinant mycobacterial antigens. Clin Diagn Lab Immunol 1999;6:1-5.
24. Vordermeier HM, Chambers MA, Cockle PJ, Whelan AO,
Simmons J, Hewinson RG. Correlation of ESAT-6-specific
gamma interferon production with pathology in cattle following Mycobacterium bovis BCG vaccination against experimental bovine tuberculosis. Infect Immun 2002;70:3026-32.
25. Doherty TM, Demissie A, Olobo J, Wolday D, Britton S,
Eguale T, et al. Immune responses to the Mycobacterium
tuberculosis-specific antigen ESAT-6 signal subclinical infection among contacts of tuberculosis patients. J Clin Microbiol 2002;40:704-6.
26. Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Niemann S,
Nienhaus A. Predictive value of a whole blood IFN-gamma
assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis. Am J
Respir Crit Care Med 2008;177:1164-70.
27. Andersen P, Doherty TM, Pai M, Weldingh K. The prognosis of latent tuberculosis: can disease be predicted? Trends
Mol Med 2007;13:175-82.
28. Mazurek GH, Jereb J, Lobue P, Iademarco MF, Metchock B,
Vernon A. Guidelines for using the QuantiFERON-TB Gold test
for detecting Mycobacterium tuberculosis infection, United
States. MMWR Recomm Rep 2005;54:49-55.
29. National Collaborating Centre for Chronic Conditions.
Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London:
Royal College of Physicians. Te raadplegen op: www.nice.org.
uk/page.aspx?o=CG033 (bekeken op 3 juni 2008).
30. IGRA-werkgroep Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding. Plaatsbepaling van de Interferon Gamma Release
Assays bij de diagnostiek van tuberculose. Te raadplegen op:
www.kncvtbc.nl (bekeken mei 2008).
31. Winje BA, Oftung F, Korsvold GE, Mannsaker T,
Jeppesen AS, Harstad I, et al. Screening for tuberculosis infection among newly arrived asylum seekers: comparison of
QuantiFERON® TB Gold with tuberculin skin test. BMC Infect
Dis 2008;8:65.
32. Menzies D. Interpretation of repeated tuberculin tests.
Boosting, conversion, and reversion. Am J Respir Crit Care
Med 1999;159:15-21.
33. Arend SM, Breedveld FC, Van Dissel JT. TNF-a blockade
and tuberculosis: better look before you leap. Neth J Med
2003;61:111-9.
34. Keane J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new
drugs illuminate an old topic. Rheumatology (Oxford)
2005;44:714-20.
189
vol.
3
nr.
5 - 2008
35. Munoz P, Rodriguez C, Bouza E. Mycobacterium tuberculosis infection in recipients of solid organ transplants. Clin
Infect Dis 2005;40:581-7.
36. Rose DN. Benefits of screening for latent Mycobacterium
tuberculosis infection. Arch Intern Med 2000;160:1513-21.
37. Rangaka MX, Wilkinson KA, Seldon R, Van Cutsem G,
Meintjes GA, Morroni C, et al. Effect of HIV-1 infection on Tcell-based and skin test detection of tuberculosis infection.
Am J Respir Crit Care Med 2007;175:514-20.
38. Kobashi Y, Mouri K, Obase Y, Fukuda M, Miyashita N,
Oka M. Clinical evaluation of QuantiFERON TB-2G test for immunocompromised patients. Eur Respir J 2007;30:945-50.
39. Bocchino M, Matarese A, Bellofiore B, Giacomelli P,
Santoro G, Balato N, et al. Performance of two commercial blood IFN-gamma release assays for the detection of
Mycobacterium tuberculosis infection in patient candidates
for anti-TNF-alpha treatment. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2008 (epub ahead of print).
40. Ponce de Leon D, Acevedo-Vasquez E, Alvizuri S, Gutierrez C,
Cucho M, Alfaro J, et al. Comparison of an interferon-gamma
assay with tuberculin skin testing for detection of tuberculosis (TB) infection in patients with rheumatoid arthritis in a
TB-endemic population. J Rheumatol 2008;35:776-81.
41. Codeluppi M, Cocchi S, Guaraldi G, Di Benedetto F,
De Ruvo N, Meacci M, et al. Posttransplant Mycobacterium
tuberculosis disease following liver transplantation and the
need for cautious evaluation of Quantiferon TB GOLD results in the transplant setting: a case report. Transplant Proc
2006;38:1083-5.
Ontvangen 28 augustus 2007, geaccepteerd 12 juni 2008.
Correspondentieadres
Mw. dr. S.M. Arend, internist-infectioloog
Leids Universitair Medisch Centrum
Afdeling Infectieziekten, C5P-39
Postbus 9600
2300 RC Leiden
Tel.: 071 526 26 20
E-mailadres: [email protected]
De auteur is lid van de werkgroep ‘Plaatsbepaling
IGRA bij de diagnostiek van tuberculose’ van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n