Intraveneuze vetemulsie als antidotum in de veterinaire

Intraveneuze vetemulsie
als antidotum in de
veterinaire praktijk
Deel 1: een literatuuroverzicht
praktisch
inzicht
Marieke A. Dijkman1, Nieke van Rhijn2, Irma de Vries3, Jan Meulenbelt4, Joris H. Robben5
Contactpersoon
Dr. M.A. Dijkman
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum
(NVIC)
Universitair Medisch Centrum Utrecht
(UMCU)
Huispostnummer B.00.118
Postbus 85500
3508 GA Utrecht
Nederland
Tel.: +31 88 75 569 96
Fax: +31 88 75 556 77
Email: [email protected]
1
Medisch bioloog bij het Nationaal Vergiftigingen
Informatie Centrum (NVIC). M.Dijkman-2@
umcutrecht.nl.
2
Gezelschapsdierenarts bij DAP Zuidwest-Drenthe
te Meppel.
3
Internist, toxicoloog en plaatsvervangend hoofd
NVIC. [email protected].
4
Intensivist, toxicoloog en hoofd van het NVIC,
tevens geaffilieerd met Institute for Risk Assessment
Sciences (IRAS), Universiteit Utrecht en de afdeling
Intensive Care Medicine, UMCU Utrecht. J.
[email protected].
5
Dierenartsspecialist spoed- en intensieve
zorggeneeskunde (Dipl. ECVECC), Hoofd Intensieve
Zorg afdeling, departement Geneeskunde van
Gezelschapsdieren, faculteit Diergeneeskunde.
[email protected].
24 Tijdschrift voor Diergeneeskunde | nr 5 | mei 2015
Samenvatting
Intraveneuze vetemulsies (‘intravenous lipid
emulsions’, ILE) worden in de humane toxicologie aanbevolen als levensreddende therapie bij
cardiotoxiciteit door lokale anesthetica. Het
mechanisme achter dit ‘antidotum’-effect is nog
niet volledig opgehelderd. Casebeschrijvingen
laten zien dat ILE ook toepasbaar is bij de
behandeling van overdoseringen door andere
lipofiele cardiotoxische stoffen zoals tricyclische antidepressiva (TCA), lipofiele ß-blokkers
en calciumkanaalblokkers. Uit de veterinaire
casuïstiek blijkt dat intraveneuze lipidenemulsies in de diergeneeskunde vooral worden ingezet bij langdurige neurotoxiciteit zoals permethrin-intoxicaties bij katten en
avermec­tine-intoxicaties bij honden. De toepassing van ILE kan leiden tot een sneller herstel
van de patiënt en een kortere, minder intensieve opnameperiode. In dit artikel wordt een
overzicht gegeven van de huidige kennis tot het
gebruik van ILE bij intoxicaties.
Trefwoorden; intraveneuze vetemulsie, ILE,
lipofiele drug intoxicaties, vergiftiging, antidotum, cardiotoxiciteit, neurotoxiciteit.
Summary
The use of intravenous lipid emulsions (ILE) in
human clinical toxicology has become a common practice as life-saving treatment for cardiotoxicity after local anesthetics overdose. The
mechanism behind this ‘antidotal’ effect has
not yet been fully elucidated. Case reports indicate ILE may be useful in the resuscitation
from toxicity induced by a variety of other lipophilic cardiotoxic drugs like various tricyclic
Vetemulsies
antidepressants (TCA), lipofilic ß-blockers and
calcium channel blockers. Several veterinary
case reports and case series have demonstrated
that ILE are primarily used in the management
of long-lasting neurotoxicity like permethrin
toxicosis in cats and ivermectin toxicosis in
dogs. Treatment with ILE can result in a faster
recovery leading to shorter admission times in
the veterinary practice. An overview of the current knowledge concerning the use of ILE will
be given here.
Key words: intravenous lipid emulsion (ILE), lipophilic drug intoxications, poisoning, cardio­
toxicity, neurotoxicity
Inleiding
Sinds enkele jaren worden intraveneuze vetemulsies (‘intravenous lipid emulsion’, ‘lipid rescue therapy’) door Amerikaanse (ASRA) en
Britse/Ierse Anesthesiologen Verenigingen (ASA
en AAGBI) aanbevolen als antidotum tegen
systemische toxiciteit door lokale anesthetica.
Ook in Nederland hebben intraveneuze vetemulsies (ILE’s) een plek verworven in de ziekenhuisprotocollen voor de behandeling van cardiotoxiciteit door lokale anesthetica (1).
Momenteel vindt er een intensieve zoektocht
plaats naar de toepasbaarheid van ILE bij
intoxicaties door andere lipofiele cardiotoxische stoffen. Zowel uit proefdieronderzoek als
in humane casusbeschrijvingen zijn positieve
effecten vastgesteld bij onder andere de behandeling van intoxicaties door tricyclische antidepressiva (TCA), lipofiele ß-blokkers en calciumkanaalblokkers (2,3).
De eerste veterinaire casusbeschrijvingen waarbij ILE is toegepast als antidotum, zijn inmiddels verschenen. Behalve dat er positieve effecten worden gezien bij de behandeling van
cardiotoxiciteit door lokale anesthetica (4), gaat
de aandacht hier vooral uit naar de toepassing
bij langdurende neurotoxiciteit (5,6). Hoewel
het succes minder uitgesproken lijkt, wordt
regelmatig een positief effect toegedicht aan de
toepassing van ILE als onderdeel van de behandeling. Ondertussen adviseren diverse veterinaire vergiftigingencentra zoals het Amerikaanse ASPCA Animal Poison Control Centers
(7,8,9), Pet Poison Helpline (10,11) en het
Engelse Veterinary Poisons Information Service
(VIPS) (12,13) de toepassing van ILE bij intoxicaties door verschillende lipofiele verbindingen.
ILE lijkt hiermee als relatief goedkoop en veilig
antidotum zijn intrede te hebben gedaan in de
humane maar zeker ook in de veterinaire toxicologie (7,14,15).
In dit overzichtsartikel willen we de practicus
voorzien van de noodzakelijke achtergrondinformatie over het gebruik van ILE en de huidige
kennis met betrekking tot de effectiviteit van
ILE in de behandeling van specifieke intoxicaties uit de (gezelschaps)dierenartsenpraktijk.
Wat zijn vetemulsies?
Vetemulsies worden al vele jaren gebruikt als
onderdeel van parenterale voedingsprotocollen. Het zijn olie-in-water oplossingen waarbij
de oliecomponent bestaat uit neutrale triglyceriden af komstig van onverzadigde plantenvetzuren bijvoorbeeld sojabonenolie. De klinisch
beschikbare vetemulsies bestaan uit langketen
of een mix van midden- en langketen triglyceriden. Verder bevat het een kleiner gehalte
aan fosfolipiden, bijvoorbeeld ei-fosfatide en
glycerol, om de vetfractie beter wateroplosbaar te maken (16). Op de markt zijn preparaten met concentraties van 10 tot 30 procent
vet verkrijgbaar. Uitsluitend de 20 procent
vetemulsieoplossingen worden toegepast als
antidotum (7).
Werkingsmechanismen van intra­
veneuze vetemulsies als antidotum
Het werkingsmechanisme van ILE als antidotum is nog niet volledig opgehelderd maar verschillende processen lijken tot een cumulatief
effect te leiden.
A
Weefsel/
hersenen
Plasma
Bloedconcentratie
B
“weggevangen”
toxische stof
Weefselconcentratie
toxische
concentratie
Figuur 1: In panel A wordt een schematisch voorstelling van het "lipid
sink" fenomeen gepresenteerd. In panel B worden de bijbehorende
fictieve bloed- en weefselconcentratie veranderingen getoond.
Tijdschrift voor Diergeneeskunde | nr 5 | mei 2015 25
Lfd
praktisch
inzicht
Baclofen
Dosis
(mg/kg)
Start ILE
Bolus
(uren)* (mg/kg)
Dosis ILE
(mg/kg/
hr)
Duur
(hr)
Aantal
maal ILE
Tot. vol.
ILE (mL/
kg)
Reguliere behandeling /
co-medicatie
KB
TD hond: 1,3 mg/kg (p.o.) (32) LD hond: 8-16 mg/kg (p.o.) (11,32)
Hond (22)
8 wk
max. 25 (p.o.)
8
1,5
1
14
1x
15,5
-
Hond (33)
6 mnd
max. 19,4 (p.o.)
<9
1,5
15
1
3x
49,5
Diazepam,
+
atropine, beademd,
isofluraan
Diltiazem
LD50, hond: 50 mg/kg (32,34)
Hond (34)
4 jr
1,5
0,25
1
2x
7,9
Atropine, calcium,
glucagon,
dopamine,
hyperinsulinaemie
/ euglycaemie
therapie
+/-
Ibuprofen
TD hond: > 25 mg/kg (p.o.) (32), LD hond: > 300-500 mg/kg (p.o.) (32,35)
Hond (36)
3 jr
1x
61,5
Naloxone,
omeprazol,
misoprostol,
N-acetylcysteïne
+
Ivermectine
TD kat: > 0,75 mg/kg (p.o., s.c.) (37), TD hond: 0,2-2,5 mg/kg (p.o.) (38), TD hond MDR-1 def.: 0,1-0,4 mg/kg (p.o.) (38), TD paard: 2
mg/kg (p.o.) (23) LDlow hond: 40 mg/kg (p.o.) (27), LD50 hond: 80 mg/kg (p.o.) (27)
79 (p.o.)
1856 (p.o.)
>6
2-7
1,5
30
2
+
Kat (6)
12 jr
onb. (s.c.)
18
1,5
15
0,5
1x
9
Propofol
+
Kat (37)
1 jr
onb. (p.o.)
>24
4
3
4
2x
19
O2
+
Hond (24)
2 jr
6 (p.o.)
8
1,5
15
1
2x
33
-
+
Hond (22)
3,5 jr
2,5 (p.o.)
22
1,5
7,5
1
1x
16,5
-
+
Hond (22)
11 jr
1,7 (p.o.)
21
1,5
7,5
1
1x
16,5
-
+
Hond (26)
11 jr
onb (p.o.).
20
1,5
15
1,5
1x
24
-
+
Hond (25)
(100% MDR1)
1 jr
onb. (p.o.)
> 24
1,5
7,5
0,5
3x
16,5
Beademd
-
Hond (25)
(100% MDR1)
2 jr
onb. (p.o.)
6
1,5
30
0,5
2x
31,5
Flumazenil
+/-
Hond (25)
(100% MDR1)
5 jr
0,165 (p.o.)
24
1,5
30
0,5
16,5
-
+
Paard (23)
11 mnd
5,4 (p.o.)
71
1,5
15
0,5
18
O2, sarmazenil
+
Lidocaïne
TD kat: 6 mg/kg (s.c.) (4), convulsies >12 mg/kg (i.v.) (4)
1,5
O2
+
Kat (4)
5 jr
Moxidectine
TD hond: 1.9- 2.8 mg/kg (p.o.) (38) TD hond MRD-1 def.: 1 mg/kg (7,38), TD kat: 1 (38)
20 (s.c)
Hond (39)
16 wk
onb. (p.o.)
0,5
10
nee
2
1,5
4
0,5
4
1x
2x
33
Beademd,
benzodiazepine,
glycopyrrolaat,
atropine
+
Hond (22)
5 jr
onb. (p.o.)
17
1,5
15
0,5
2x
16,5
Propofol
+
Hond (22)
6 jr
2,2 (p.o.)
11
1,48
16,7
0,47
1x
9,3
O2
diazepam
propofol
+
Hond (22)
14 jr
8 (s.c.+p.o.)
7,5
1,5
15
0,5
1x
9
Benzodiazepine,
propofol
+
Permethrin
TD kitten: 50 mg/kg (35) LDlow kat: 100 mg/kg (35), LD50 kat: 200 mg/kg (35)
Kat (40)
3 mnd
205 (s.c.)
> 12
2 **
-
-
1x
16
Prednisolone
+
Kat (31)
6 mnd
onb. (s.c.)
> 18
2,5
20
1
1x
22,5
Methocarbamol
+
Kat (35)
9 mnd
842 (s.c)
72
1,5
15
0,75
1x
12,75
Methocarbamol,
propofol, beademd
+
Kat (35)
1 jr
133 (s.c.)
> 16
-
15
1
1x
15
Methocarbamol
+
Kat (31)
1,5 jr
onb. (s.c.+p.o.)
31
2,2
16
1,25
3x
60,4
Methocarbamol,
midazolam,
diazepam
+
Kat (35)
2 jr
190 (s.c.)
> 10
-
1
1,5
2x
10,1
Methocarbamol
+
Kat (41)
2 jr
onb. (s.c.)
>4
1,5
15
1
2x
67,5***
Methocarbamol
+
Kat (5)
3 jr
317 (s.c.)
24
2
4
4
2x
36
Diazepam, propofol,
fenobarbital,
furosemide,
pentobarbital
+
Kat (5)
9 jr
382 (s.c.)
9
2
4
4
1x
18
Diazepam, propofol,
pentobarbital
+
* start ILE-therapie na blootstelling.
** In plaats van een continu infuus werd in totaal acht keer een intraveneuze bolusinjectie toegediend.
*** tussen de twee ILE-toedieningen en na de tweede ILE-toediening werd het continu infuus ingesteld op een onderhoudsdosis van 2 mL/
kg/uur (geschatte tijd tussen de twee toedieningen is 12 uur en 6 uur na de tweede toediening). Totale geschatte dosis van 67,5 mL/kg
werd in circa 36 uur toegediend.
KB = klinisch beeld, TD = toxische dosis, LD = letale dosis, LDlow = laagst gerapporteerde letale dosis, LD50 = Letale dosis waarbij 50%
overlijdt, mnd = maanden, jr = jaar, p.o.= par os, s.c. = subcutaan.
Tabel 1. Overzicht beschikbare veterinaire casuïstiek waarbij intraveneuze vetemulsie (ILE) als antidotum is toegepast.
26 Tijdschrift voor Diergeneeskunde | nr 5 | mei 2015
Vetemulsies
‘Lipid sink’-mechanisme
Een ‘lipid sink’-mechanisme (‘lipid partitioning’, figuur: 1A) waarbij ILE de toxische
lipofiele verbinding ‘wegvangt’ uit de circulatie
is waarschijnlijk de belangrijkste verklaring
voor het antidotum effect (1,17). Het fenomeen
dat een vetemulsie wordt gebruikt om een stof
die slecht oplosbaar is in water te absorberen,
te ‘dragen’ of te ‘binden’, kennen we van verschillende geneesmiddelen zoals propofol dat
in de regel is opgelost in een 10 procent vetemulsieoplossing (14). Tijdens een intoxicatie
met lipofiele stoffen vindt er een verschuiving
plaats uit het meer hydrofiele deel van het
bloed naar de liposomen in de vetemulsie. Hierdoor neemt de vrije fractie van de betreffende
stof in het plasma af met als gevolg dat moleculen van diezelfde stof aan de omringende weefsels worden onttrokken (1). De daling van de
weefselconcentratie ter hoogte van het aangrijpingspunt van de toxische stof kan indien deze
onder de toxische grens komt, leiden tot een
verbetering van het klinische beeld (figuur: 1B).
De liposomen met inhoud worden op dezelfde
manier als endogene chylomicronen uit de circulatie geklaard. De vetdeeltjes dienen als energiebron voor met name de (skeletspier)cellen.
Er wordt aangenomen dat de toxische inhoud
van de liposomen wordt afgebroken in het cytosol, dan wel in de lysosomen opgeslagen (7). Na
hydrolysatie worden de vetdeeltjes onder
andere opgenomen in de lever en daar gemetaboliseerd of via de gal in de darmen uitgescheiden. Theoretisch zouden de toxische stoffen op
deze wijze een enterohepatische kringloop kunnen ondergaan en opnieuw aanleiding geven
tot het optreden van intoxicatieverschijnselen.
In de praktijk wordt dit effect niet waargenomen. De snelheid waarmee de cardiotoxiciteit
als gevolg van lokale anesthetica verdwijnt,
blijkt niet uitsluitend te kunnen worden verklaard met dit ‘lipid sink’ fenomeen (18).
Oxidatieve vetzuurmetabolisme/‘mitochondrial recovery’
Onder normale aerobe condities gebruikt het
hart bij voorkeur vetzuren voor de oxidatieve
fosforylering waarmee 80 tot 90 procent van de
ATP-behoefte wordt gesynthetiseerd. Langeketen vetzuren worden met behulp van een
enzymsysteem, de ‘carnitine shuttle’, over de
mitochondriale membraan van de cardiomyocyten getransporteerd. De cardiotoxiciteit door
lokale anesthetica wordt grotendeels veroorzaakt door remming van de ‘carnitine shuttle’
met als gevolg remming van het vetzuurtransport naar de mitochondriën en een
energietekort. Toediening van ILE leidt tot een
verhoogd aanbod aan vetzuren waardoor de
intracellulaire vetzuurconcentratie stijgt en de
energiehuishouding van de cardiale mitochondriën ondanks de remming op peil blijft (19).
Calciumhomeostase
ILE heeft waarschijnlijk ook een direct positief
inotroop effect op het hart (1,20). Langeketen
vetzuren kunnen calciumkanalen activeren
waardoor de intracellulaire calciumconcentratie stijgt en de contractiliteit van de cardiomyocyten toeneemt. De positieve effecten van ILE
die worden gezien bij neurotoxische lipofiele
stoffen, kunnen niet via de calciumhomeostase
en het oxidatieve vetzuurmetabolisme worden
verklaard aangezien vetzuren niet door de hersenen als energiebron wordt gebruikt. Waarschijnlijk is hier voornamelijk sprake van een
‘lipid sink’-fenomeen.
Veterinaire ervaringen
In de diergeneeskunde lijkt ILE vooral te worden ingezet bij langdurige neurotoxiciteit en is
het gebruik bij cardiotoxiciteit beperkt. Dit
komt waarschijnlijk doordat in de meeste dierenartspraktijken ILE niet direct voor handen is
waardoor de noodzakelijke snelle behandeling
bij cardiotoxiciteit niet mogelijk is. Diverse
neurotoxische stoffen hebben een lange eliminatiehalfwaardetijd waardoor ook een positief
effect kan worden gezien als de blootstelling al
vele uren eerder heeft plaatsgevonden en de
symptomen reeds lange tijd aanwezig zijn. Het
effect van ILE wordt in deze situaties meestal
afgemeten aan het verminderen van de ernst
van de neurologische verschijnselen tijdens of
korte tijd na de ILE-toediening; tremoren en
convulsies verminderen of verdwijnen, de dieren worden alerter of ontwaken uit hun comateuze toestand waardoor de reguliere medicatie
kan worden afgebouwd. Regelmatig wordt de
toediening van ILE herhaald omdat na een initiële verbetering dan wel stabilisatie van het klinisch beeld, geen verdere verbetering optreedt.
In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de
veterinaire casuïstiek die momenteel beschikbaar is waarbij ILE is toepast nadat in veel
gevallen de reguliere behandeling onvoldoende of geen effect had. Uit dit overzicht
blijkt dat ILE momenteel vooral wordt toegepast bij honden met een avermectine-intoxicatie en katten met een permethrinintoxicatie.
In een gecontroleerde gerandomiseerde klinische studie bij katten met een permethrinintoxicatie blijkt dat de met ILE behandelde katten in vergelijking tot met een zoutoplossing
Tijdschrift voor Diergeneeskunde | nr 5 | mei 2015 27
praktisch
inzicht
behandelde katten sneller herstelden (21). Toediening van ILE tijdens de behandeling van
een ivermectine-intoxicatie bij katten, honden
zonder mutaties in het MDR1-gen en een mini
shetlanderveulen hebben geleid tot een opvallende en snellere verbetering in het klinisch
beeld in vergelijking tot niet behandelde dieren (22). De ivermectine plasma/serumconcentratie neemt tijdelijk toe tijdens en vlak na de
ILE-toediening wat een argument is voor een
‘lipid sink’-fenomeen (23,24). Bij de honden
met een defect P-glycoproteïne werd geen of
slechts een zeer geringe verbetering van het
klinisch beeld waargenomen, ondanks een stijging van de ivermectineconcentratie in het
bloed (25). Blijkbaar daalde de ivermectine
weefselconcentratie in het doelorgaan, de hersenen, bij deze dieren niet of onvoldoende om
tot een verbetering in het klinische beeld te
leiden. Het defecte P-glycoproteïne is onder
andere verantwoordelijk voor het transport
van ivermectine uit de hersenen terug de
bloedbaan in. Verder komt hetzelfde P-glycoproteïne ook tot expressie in het tubulaire nierepitheel en de galgangepitheelcellen waardoor de eliminatie van ivermectine in deze
dieren kan zijn verminderd (26).
Andere (potentiële) toxische stoffen waarbij
ILE als antidotum van toepassing kan zijn.
De selectie van stoffen die in aanmerking lijken te komen voor toepassing van ILE bij overdosering, is gebaseerd op de lipofiliteit (vaak
uitgedrukt in de Log P octanol-water partitiecoëfficiënt en het verdelingsvolume van de
stof) (18,27). In veterinaire ILE overzichtsartikelen (7,8,15,28) en in prominente humane
overzichtsartikelen (2,3,27,29) worden bijvoorbeeld naast verschillende tricyclische antidepressiva (TCA), lipofiele ß-blokkers en calciumkanaalblokkers ook benzodiazepinen en
opiaten genoemd. Voor verschillende van deze
lipofiele stoffen zijn echter effectieve antidota
/ therapieën beschikbaar die vaak de voorkeur
genieten bij de behandeling van de intoxicatie.
Voorbeelden zijn glucagon bij een ß-blokker
intoxicatie, hyperinsulinaemie / euglycaemie
therapie bij zowel een ß-blokker- als een calciumkanaalblokker intoxicatie, f lumazenil
(Anexate) bij ernstige depressie van het centrale zenuwstelsel door benzodiazepinen en
naloxon (Narcan) bij ernstige ademdepressie
en coma door opiaten. (14,30)
28 Tijdschrift voor Diergeneeskunde | nr 5 | mei 2015
Conclusie
In het geval van ernstige neurologische verschijnselen door permethrin en ivermectine
waarbij dagenlang intensieve therapie noodzakelijk is, is het naast de reguliere therapieën
zeer te overwegen intraveneuze vetemulsie als
antidotum in te zetten. Bij acute cardiotoxiciteit door lokale anesthetica is ILE zelfs de
behandeling van eerste keuze. Verder kan ILE
worden overwogen bij overdoseringen door
andere lipofiele stoffen als deze intoxicaties
onvoldoende reageren op de reguliere behandeling. Dit relatief goedkope, eenvoudig in te zetten middel kan potentieel tot een herstel en
daarmee een kortere, minder intensieve opnameperiode leiden, waardoor ook de kosten voor
de eigenaar tot op zekere hoogte beperkt worden (14). Literatuur
Kijk voor de referenties op de TvD-website.