x-linked verstandelijke beperking

X-LINKED VERSTANDELIJKE BEPERKING
Beknopte samenvatting n.a.v. referaat
AVG-opleiding en opleiding Klinische Genetica Erasmus MC
Inleiding:
X-linked Mental Retardation (XLMR) is verantwoordelijk voor het verschil in prevalentie van
verstandelijke beperking (VB) tussen mannen en vrouwen.
Dit wordt ondersteund door de volgende data1,2: In de praktijk wordt ervan
uitgegaan dat in de totale populatie tussen de 1% en 3 % een VB heeft. Bij
mannen komt 20-40 % meer VB voor waarbij de > 200 bekende syndromen met
VB die X-gebonden overerven een belangrijke factor zijn die dit verschil bepalen.
Er zijn tot nu toe 113 genen bekend die betrokken zijn bij X-gebonden VB. Bij
mannen komen deze genen vaker tot expressie omdat zij maar één Xchromosoom hebben, bij vrouwen wordt de expressie geremd door compensatie
door het tweede X-chromosoom of door preferentiële inactivatie van het
afwijkende X-chromosoom
XLMR wordt ingedeeld in syndromaal en niet-syndromaal (alleen verstandelijke beperking).
Bij syndromaal is er sprake van VB en andere verschijnselen (neurologisch, metabool,
gedrag, somatisch). Waarschijnlijk is het defect in genen van belang in andere organen. De
VB kan secundair zijn. Bij de tussenvorm “soft-syndromaal” zijn er wel andere afwijkingen
maar met onduidelijke oorzaak.
XLMR is over het algemeen milder bij vrouwen omdat bij een willekeurige X-inactivatie
ongeveer in 50 % van de cellen de mutatie tot expressie komt. De ernst van de
ziektebeelden bij vrouwen is afhankelijk van de verdeling gezonde en gemuteerde cellen in
de relevante organen.
Bijvoorbeeld het Fragiele X syndroom waarbij alle mannen aangedaan zijn, terwijl vrouwen
50% kans hebben op een VB of een autismespectrumstoornis.
Indien het X-chromosoom niet willekeurig wordt geïnactiveerd kunnen vrouwen het volledige
syndroomfenotype hebben of juist volledig gezond zijn.
Verder zijn er ziektebeelden die voor de mannelijke foetus fataal zijn zoals het Rett
syndroom, oral-facial-digital syndrome type I en incontinentia pigmenti.
Historisch perspectief1:
In de afgelopen 40 jaar zijn meer dan 100 genen ontdekt, ruim 80 (van 160) syndromale
XLMR en ruim 50 non-syndromale XLMR. Bij 30 XLMR syndromen en 48 non-syndromale
families is de lokalisatie op het gen wel bekend maar is het specifieke gen nog niet
geïdentificeerd, bij 44 syndromen is de lokalisatie nog niet bekend.
Tussen 1868 en 1968, nog vóór de invoering van de cytogenetica, werden specifieke
klinische syndromen beschreven, bijvoorbeeld zoals Duchenne musculaire dystrofie,
Incontinentia pigmentie.
In 1969 werd middels cytogenetisch onderzoek een afwijking aan het X-chromosoom bij
4 mannen met VB uit één familie gevonden. Het leek alsof het chromosoom een dunne
regio had op de distale lange arm vandaar het Fragiele X syndroom. In 1991 werd het
FMR1 gen ontdekt
X-linked verstandelijke beperking 17 juni 2013
Presentatie: Shimriet Zeidler, Edwin Rutgers en Bart de Koning
Samenvatting: Edwin Rutgers en Bart de Koning
1
In de jaren 70-80 werden de eerste linkage analyses uitgevoerd, hierbij wordt de
lokalisatie van het gen bepaald door het aantal crossovers (uitwisseling van genetisch
materiaal tussen de twee exemplaren van een chromosoom.
Begin 2000 verbetering sequencing en later exome/genome sequencing: hierbij wordt het
erfelijk materiaal op het niveau van de nucleotiden in kaart gebracht
Deze ontwikkelingen leidden tot een verschuiving in de classificatie:
Bij hetzelfde gen bleken verschillende fenotypes te kunnen voorkomen, dit kan komen
door mutaties in verschillende gebieden van het gen of door variatie in andere relevante
genen.
Maar ook bleek hetzelfde fenotype veroorzaakt te kunnen worden door verschillende
genen
Ondanks de nieuwe technieken kunnen nog niet alle afwijkingen op het genetisch materiaal
gevonden worden.
Interpretatie van de bevindingen zijn nog moeilijk, aanwezigheid van meerdere familieleden
en goede medische informatie over de patiënten maakt de interpretatie meer betrouwbaar.
De interpretatie van een afwijking in een gen en of er een relatie is met het fenotype is
moeilijk bij zeldzame of unieke mutaties, bij veel variatie in een gen in de algemene
populatie. Verder kan bij exoom sequencing de mutatie buiten de exonen gelegen zijn: deze
zouden met whole gene sequencing wel gevonden kunnen worden. De regulerende
processen van de genexpressie zijn nog niet volledig bekend en een verstoring van deze
processen kan ook tot afwijkende fenotypes leiden.
De XLMR-genen zijn betrokken bij veel functies1onder andere bij regulatie van transcriptie
(22%), signaal transductie (19%), metabolisme (15%) en membraan geassocieerde functies
(15%). Verder cytoskelet RNA-processing, DNA-metabolisme, eiwitsynthese, ubiquitinatie
(markeren eiwitten voor afbraak), celcyclus, en celadhesie. Dit heeft dus ook invloed op de
vroege breinontwikkeling
Wanneer moet men denken aan XLMR?
Het overervingpatroon moet zo goed mogelijk in kaart gebracht worden, wanneer er een
duidelijk verschil is in frequentie of fenotype tussen mannen en vrouwen kan een aanwijzing
zijn voor een X-gebonden aandoening. Soms is er slecht een enkele casus deze is dan niet
te onderscheiden van de novo, multifactorieel, autosomaal dominant of autosomaal
recessief.
Empirische herhalingsrisico’s3:
Index patiënt
aangedane broers
man
13%
vrouw
8%
aangedane zussen alle aangedane sibs
5%
10%
6.5%
7.5%
Samenvattend:
 In verhouding veel MR syndromen X-linked
 Mannen vaak ernstiger aangedaan
 Vrouwen ook vaak aangedaan!
 Belangrijk bij diagnose
 Hoog herhalingsrisico, ook in volgende generatie
 Kan single-case lijken
X-linked verstandelijke beperking 17 juni 2013
Presentatie: Shimriet Zeidler, Edwin Rutgers en Bart de Koning
Samenvatting: Edwin Rutgers en Bart de Koning
2
Verschillende XLMR-syndromen
We hebben gekozen vier XLMR-syndromen nader te beschrijven. Dit is vooral bedoeld om
de diversiteit van de syndromen aan te tonen, maar ook om aan te geven dat de individuele
syndromen zeldzaam zijn en dat veel nog onbekend is.
Fragiele-X, Rett en Cornelia de Lange worden in andere referaten besproken, deze worden
daarom hier niet verder besproken
Syndroom van Coffin-Lowry
Ook wel het Faciodigital mental retardation syndrome, wordt voor het eerst beschreven door
Coffin et al (1966) en Lowry et al (1971), onafhankelijk van elkaar. Tentamy et. al. heeft het
in 1975 ‘syndroom van Coffin-Lowry’ genoemd. De enige tot nu toe bekende genetische
oorzaak is een ‘loss of function mutations’ van het RPS6KA3-gen op de korte arm van het X
chromosoom (Xp 22.2). Dit gen codeert voor het RSK2 proteïne kinase. De geschatte
incidentie is 1:50.000 tot 1:100.000 9,10
De karakteristieke gezichtskenmerken worden duidelijk in de eerste levensjaren en nemen
toe met de leeftijd. 9,10
 Macrocephaly
 Brede, korte neus
 Grote oren
 hypertelorisme
 Frontal bossing
 Dikke naar buiten gekeerde lippen
 Downslant
 Grote mond
 Kaak hypoplasie
 Hoog gehemelte
Andere kenmerken 9,10,11
 Gebitsafwijkingen
 Korte, dikke spitse vingers vanaf de geboorte
 Onderhuid vet in armen
 Skeletafwijkingen, kort gestalte, pectus, scoliose
 Retardatie IQ 15 tot 60
 SIDE (drop attacks)
 Doofheid
 Mitralisprolaps
Meisjes
Meisjes kunnen ook het syndroom van Coffin Lowry hebben, echter bij meisjes met Coffin
Lowry is er fenotypisch een zeer breed spectrum. Coffin Lowry kan bij meisjes net zo erg zijn
als bij jongens, maar het kan ook zeer mild tot uiting komen. 9,10
Medisch beleid
Regelmatige controles van gehoor, visus en gebit zijn aan te bevelen. Het is ook aan te
raden minstens één maal een echo van het hart te laten maken. Dit kan het beste op 10jarige leeftijd. Een echo van het hart dient elke 5 tot 10 jaar herhaald te worden als daar
aanleiding toe is. Om een goed beeld te krijgen van de wervelkolom en een eventuele
scoliose kunnen er röntgenfoto van de wervelkolom gemaakt worden. Bij ernstige stimulus
induced drop episodes of drop-attacks kan overwogen worden om een rolstoel te gebruiken
om schade door vallen te beperken. 9,10
X-linked verstandelijke beperking 17 juni 2013
Presentatie: Shimriet Zeidler, Edwin Rutgers en Bart de Koning
Samenvatting: Edwin Rutgers en Bart de Koning
3
Syndroom van Allan-Herndon-Dudley
In 1944 beschreef Allan et al. 24 mannen in 6 generaties met hypotonie bij de geboorte,
ernstige mentale retardatie en verder normaal uiterlijk. In 2005 ontdekte Schwartz et al. dat 6
grote families met Allan-Herndon-Dudley MCT8 mutaties hadden. En in 2004 beschrijft
Dumetrescu 2 families met een laag T4, een normaal TSH, en een verhoogd T3 bij mannen
met mentale retardatie, spastische tetraplegie en centrale hypotonie. Wat Allen in 1944 al
zag waren mannen met een “monocarboxylate transporter 8 thyroid hormone cellmembrame transporter deficiency”. Ook wel ‘MCT8 deficiëntie’ genoemd. Het gen dat de
deficiëntie veroorzaakt is het SLC16A2 gen. Dit gen bevindt zich op de lange arm van het X
chromosoom (Xq13.2). 17,18,19
Het is niet precies bekend hoe vaak dit syndroom voorkomt. Wel weten we dat 3,9% van alle
mannen met een X-gebonden mentale retardatie een SLC16A2 mutatie heeft. Tussen 2000
en 2010 zijn er meer dan 100 families met MCT8 deficiëntie geïdentificeerd.12,13
Ook is er bekend hoe de mentale retardatie ontstaat bij mannen met een MCT8 deficiëntie.
MCT8 speelt een rol in de neuronale T3 uptake en in endotheliale cellen. Het MCT8
transporteert T3 door de blood-brain barrier. T3 is nodig voor een gezonde ontwikkeling van
de hersenen. Een MCT8 deficiëntie leidt dus tot een verlaagd T3 in de hersenen. 14,15,16
Gelaatskenmerken MCT8 deficiëntie 12,13
 Normale gelaatstrekken bij geboorte
 Gelaatskenmerken als gevolg van hypotonie
 Ptosis
 Open ‘tent’mond
 Grote, dikke, komvormige oren
 Dikke neus
 Verminderde gelaatslijnen
Andere kenmerken 12,13
 Ernstige mentale retardatie (100%)
 Hypotonie (100%)
 Dystoniën en dyskinesiën
 Verminderde spiermassa en spierzwakte, progressieve spastische tetraplegie,
gewricht contracturen, paroxysmale dyskinesie
 Epilepsie (25%)
 MRI: afwezige of vertraagde myelinisatie (dit MRI kan verbeteren na het vierde
levensjaar)
 Afwijkende schildklier waarden (laag fT4, een normaal tot hoog TSH, en een
verhoogd T3 en een verlaagd rT3)
Medisch beleid
Het is aan te raden de groei en ontwikkeling in de gaten te houden en te screenen op
deformiteiten als scoliose en pectus deformiteit. Een EEG dient op indicatie gemaakt te
worden bij vermoeden van epileptische activiteit. Daarnaast dienen er controles plaats te
vinden van T4, TSH. T3 en rT3. 12,13
De behandeling bestaat vooral uit het bestrijden van contracturen en het behandelen van de
dystonie met anticholinergica, L-DOPA, carbamazepine of lioresal. Anti-epileptica worden op
indicatie gestart. Het plaatsen van een PEG dient overwogen te worden. 12,13
X-linked verstandelijke beperking 17 juni 2013
Presentatie: Shimriet Zeidler, Edwin Rutgers en Bart de Koning
Samenvatting: Edwin Rutgers en Bart de Koning
4
ATR-X Syndroom
Het Alpha Thalassaemia/mental Retardation X-linked syndrome wordt in 1970 voor het eerst
beschreven door Borochowitz et al.4. In 1995 wordt het betrokken gen ontdekt op Xq21.1: het
betreft het XH2 gen o.a. betrokken bij de regulatie van de transcriptie van DNA, de mutatie
zorgt voor een verminderde expressie van verschillende genen waaronder de alphaglobuline genen. Tot nu toe zijn ongeveer 200 casus bekend, maar er is waarschijnlijk sprake
van onderdiagnostiek zodat een schatting van de prevalentie niet te maken is.
Karakteristieke gezichtskenmerken
 hoofd is vaak klein
 de ogen staan wijd uit elkaar
 de neus zelf is klein, driehoekig en omhoog gekeerd aan het eind
 de brug van de neus is vrij breed en plat
 bovenlip is smaller en de onderlip is vol en naar buiten gedraaid
Andere kenmerken
 96% heeft ernstige leermoeilijkheden
 hypotonie
 Spraak meestal afwezig soms enkele woordjes
 α-thalassemie
 Genitaal: niet ingedaalde testikels, hypoplasie van penis en/of scrotum zodat geslacht
onduidelijk kan zijn
 Slikstoornissen vooral op jonge leeftijd
 Achterblijvende groei (soms normaal tot puberteit)
 Epilepsie (bij ongeveer 30%)
 andere bij een minderheid beschreven afwijkingen zijn: coloboma, schisis, cardiale
afwijkingen en asplenie
Skewing of X-chromosome inactivation:
het afwijkende X-chromosoom wordt bij draagsters vaker ( > 90%) geïnactiveerd dan het
gezonde chromosoom, dus draagsters hebben meestal weinig symptomen5.
Medisch beleid:
Bij diagnose moet gescreend worden op bovenstaande afwijkingen. De alpha-thalassemie is
meestal mild en behoeft geen behandeling.
Het is van belang om de groei te vervolgen, omdat deze pas in de puberteit kan gaan
afwijken van de normale groeicurve.
Simpson-Golabi-Behmel Syndroom
Dit syndroom wordt gekenmerkt door vermindering van remming van celgroei Er is sprake
van pre- en postnatale macrosomie, grove uiterlijke kenmerken en verhoogde kans op
neoplasmata.
Er zijn twee types beide op X-chromosoom: type 1 is gelokaliseerd op Xq26.2
Type 2 is gelokaliseerd op Xp22 en lijkt qua fenotype op type 1 maar leidt vrijwel altijd tot
overlijden in het eerste levensjaar
In 1996 werd de genetische oorzaak van type 1 gevonden; microdeleties op het GPC3 gen.
Dit gen codeert voor Glypican-3 eiwit dat een receptorfunctie heeft in keten van celdeling.
Kenmerken SGBS type 1
 Macrosomie (lengte / gewicht > 95 percentiel)
 Macrocefalie
 Macrostomie
 Macroglossie
X-linked verstandelijke beperking 17 juni 2013
Presentatie: Shimriet Zeidler, Edwin Rutgers en Bart de Koning
Samenvatting: Edwin Rutgers en Bart de Koning
5




Afwijkingen gehemelte
Milde tot ernstige verstandelijke beperking (volgens genereviews)6, meestal normale
verstandelijke ontwikkeling (OMIM)7
Extra tepels,
Gastrointestinale, genito-urinaire, hart- en skeletafwijkingen
Medisch beleid:
Bij de geboorte of diagnose een uitgebreid lichamelijk onderzoek
Vanwege de verhoogde kans op neoplasmata van ongeveer 10 %8 is het belangrijk te
monitoren op tumoren: tot 4e jaar elke 3 maanden, van 4 tot 7 jaar elke 4 maanden en vanaf
7e jaar om de 2 jaar.
Beschreven tumoren bij dit syndroom zijn: Wilms tumor, hepatoblastoom, neuroblastoom in
de bijnier, gonadoblastoom en hepatocellulair carcinoom. 8
X-linked verstandelijke beperking 17 juni 2013
Presentatie: Shimriet Zeidler, Edwin Rutgers en Bart de Koning
Samenvatting: Edwin Rutgers en Bart de Koning
6
Referenties
1: Lubs et al. Fragile X and X-Linked Intellectual Disability: Four Decades of Discovery
Am J Hum Genet. 2012 April 6; 90(4): 579–590.
2: H.G. IJntema, Molecular genetics of nonspecific X-linked mental retardation proefschrift
2001
3: Turner G, Partington M, Recurrence risks in undiagnosed mental retardation. J Med
Genet. 2000 Dec;37(12):E45
4: Borochovitz D et al. Hemoglobin-H disease in association with multiple congenital
abnormalities. Clin Pediatr (Phila) (1970) 9:432-435
5: Wada T, et al. Non-skewed X-inactivation may cause mental retardation in a female carrier
of X-linked alpha-thalassemia/mental retardation syndrome (ATR-X): X-inactivation study of
nine female carriers of ATR-X. Am J Med Genet A. 2005 Sep 15; 138(1):18-20.
6: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1219/. Simpson-Golabi-Behmel Syndrome Type 1,
2011. Mahin Golabi, Alva Leung, Christina Lopez
7: http://www.omim.org/entry/312870. SIMPSON-GOLABI-BEHMEL SYNDROME, TYPE 1;
SGBS1
8: Li M et al. GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the
phenotype of Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am J Med Genet. 2001;102:161–8.
9: http://omim.org/entry/303600 COFFIN-LOWRY SYNDROME; CLS
10: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1346/ Coffin-Lowry Syndrome, 2009. Alasdair
GW Hunter, Fatima E Abidi.
11: J.S. Hahn, A. Hanauer. European Journal of Medical Genetics 55 (2012) 335-337
12: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26373 MCT8-Specific Thyroid Hormone CellMembrane Transporter Deficiency, 2013. Synonym: Allan-Herndon-Dudley Syndrome.
Alexandra M Dumitrescu, MD, PhD, Jiao Fu, MD, Melissa A Dempsey, MS, and Samuel
Refetoff, MD
13: http://www.omim.org/entry/300523 ALLAN-HERNDON-DUDLEY SYNDROME; AHDS
14: Friesema et al. Mechanisms of disease: psychomotor retardation and high T3 levels
caused by mutations in monocarboxylate transporter 8. Nat Clin Pract Endocrinol
Metab. 2006 Sep;2(9):512-23. Review
15: Roberts LM et al. Expression of the thyroid hormone transporters monocarboxylate
transporter-8 (SLC16A2) and organic ion transporter-14 (SLCO1C1) at the blood-brain
barrier. Endocrinology. 2008 Dec;149(12):6251-61. doi: 10.1210/en.2008-0378.
Epub 2008 Aug 7
16: Ceballos A et al. Importance of monocarboxylate transporter 8 for the blood-brain barrierdependent availability of 3,5,3'-triiodo-L-thyronine. Endocrinology. 2009 May;150(5):2491-6.
doi: 10.1210/en.2008-1616. Epub 2009 Jan 15
17: Allan, W., Herndon, C. N., Dudley, F. C. Some examples of the inheritance of mental
deficiency: apparently sex-linked idiocy and microcephaly. Am. J. Ment. Defic. 48: 325-334,
1944
18: Schwartz, C. E., Ulmer, J., Brown, A., Pancoast, I., Goodman, H. O., Stevenson, R.
E. Allan-Herndon syndrome. II. Linkage to DNA markers in Xq21. Am. J. Hum. Genet. 47:
454-458, 1990
19: Dumitrescu, A. M., Liao, X.-H., Best, T. B., Brockmann, K., Refetoff, S. A novel syndrome
combining thyroid and neurological abnormalities is associated with mutations in a
monocarboxylate transporter gene. Am. J. Hum. Genet. 74: 168-175, 2004. Note: Erratum:
Am. J. Hum. Genet. 74: 598 only, 2004
X-linked verstandelijke beperking 17 juni 2013
Presentatie: Shimriet Zeidler, Edwin Rutgers en Bart de Koning
Samenvatting: Edwin Rutgers en Bart de Koning
7