Genetica van hemochromatose 28-11

Genetica van hemochromatose
28-11-2015
Prof.Dr. M.H. Breuning,
klinisch geneticus
[email protected]
Wat is ijzer ?
Twee oxidatietoestanden:
2+
Fe
3+
Fe
(divalent)
(trivalent)
IJzer is noodzakelijk voor het leven
Heel veel eiwitten
bevatten ijzer in de
heem groep
In bloed: hemoglobine,
transporteert zuurstof
van de longen naar de
weefsels
In de cel:
ademhalingsketen
Vrij ijzer is giftig
IJzer wordt verpakt in
ferritine, zodat het de
weefsels niet kan
beschadigen
ferritine
Wat is DNA ?
DNA zit in de kern van de cel,
verpakt in 46 chromosomen,
lange ketens met 4 schakels:
A, C, G, T
Een gen regelt de aanmaak
van eiwit
23 chromosomen van moeder, 23 van vader
Samen 6 miljard
A’s,C’s,G’s,T’s
Die bij elke
celdeling
foutloos moeten
worden
gekopieerd…..
Dat lukt niet….
Het DNA bevat heel veel variaties
1 op 1000 A’s,C’s,G’s, en T’s varieert
Dus, tussen U en mij 6 miljoen verschillen
Alleen identieke tweelingen hebben hetzelfde DNA, maar
niet helemaal….
Diana Arbus
Varianten en mutaties
1 op 1000 A’s,C’s,G’s ,T’s varieert
De meeste varianten hebben geen effect, zijn neutraal
Een variant die een ziekte veroorzaakt noemen we mutatie
Sommige varianten bezorgen in enkelvoud een voordeel,
maar zijn dubbel, op beide chromosomen van een paar,
ziekmakend
Selectie van hemoglobine variaties/mutanten
Hemoglobine varianten/mutaties beschermen tegen malaria - in enkelvoud !
De dubbele portie maakt wel ziek !
Hemoglobine varianten/mutaties op beide chromosomen – homozygoten –
geven ernstige problemen die vroeger niet konden worden behandeld
- thalassemie
- sikkelcelanemie
Recessieve overerving
Hemochromatose
Bothwell et al. 1959:
6 patiënten met hemochromatose
52 eerste graads familieleden
3 siblings hadden klinisch ijzerstapeling
5 siblings teveel ijzer in het leverbiopt
ouders, kinderen: sommigen hoog Fe, geen ijzerstapeling
Bothwell et al. Am J Med 27: 730-738, 1959
Saddi & Feingold: 74 stambomen: autosomaal recessief
Clin Genet 5:234-241;1974
Hemochromatose
Simon et al. 1976:
51 patienten met hemochromatose
• 78,4 % HLA-A3 tegen 27,0 % HLA-A3 bij controles
• 25,5 % HLA-B14 tegen 3,4 % HLA-B14 bij controles
Sterke associatie met HLA-A3
Simon et al. Gut 17: 332-334, 1976 (France)
Het HLA systeem op chromosoom 6
Cluster van genen die coderen voor
hoog polymorfe membraan antigenen
– Human Leukocyte Antigens
chromosoom 6
HLA – B
HLA - A
centromeer
telomeer
111
57
allelen
allelen
B7,B8,
A1,A2,
B12,B27
A3,A11,
Hemochromatose
HLA koppeling
de aangedane broers zijn haplo-identiek
Doran et al. Hum Immunol 2: 191-200; 1981
Hemochromatose
Hemochromatose is geassocieerd met HLA-A3
Genetische associatie:
Positief: genetische marker frequenter bij patient
Negatief: genetische marker minder bij patient
Hemochromatose is nauw gekoppeld met HLA-A
Genetische koppeling:
Marker en ziekte worden als een pakket in een
stamboom doorgegeven
Hemochromatose – het gen
HLA-H/HFE, een HLA-achtig gen, is
gemuteerd bij hemochromatose
chromosoom 6
HLA – B
HLA – A
~2 Mb
HLA - H
~3 Mb
Twee frequente mutaties in Nederland:
G->A transitie op 845, Cys282Tyr, C282Y – 10%
C->G transversie op 187, His63Asp, H63D – 14%
Feder et al. Nat Genet 13: 399-408; 1996
Hemochromatose
HFE eiwit
Bacon Gastroenterology 120: 718-725; 2001
Hemochromatose C282Y frequentie, oorsprong
C282Y mutatie is 60-70
generaties geleden
~~A.D. 500 ontstaan
(Ajioka et al. Am J Hum
Genet 60: 1439-47; 1997)
~ 1 : 400 mensen zijn
C282Y homozygoot
waarom is de ziekte
hemochromatose dan zo
zeldzaam ?
Lucotte Blood Cells Mol Dis 27:549-556;2001
Hemochromatose
41038 Amerikanen HFE getypeerd en klinisch bestudeerd
C282Y homozygoten zijn niet volledig
(n=152)
penetrant, niet allen krijgen symptomen
van ijzerstapeling
Health Appraisal Clinic, gemiddelde leeftijd: 58 jaar
Beutler et al. Lancet 359: 211-218; 2002
C282Y homozygoten
Slechts ongeveer 10% krijgt ernstige stapeling
Hoe komt dat ?
- ?????
- schade aan de lever door alcohol
- porfyrie
Frequentie van manifeste hemochromatose is
1/10 x 1/400 = 1/4000
Hemochromatose: kansen in de familie
C282Y mutatie komt voor bij 10% van de
Nederlanders,
de H65D mutatie/variant bij 14%
Kans voor broers en zussen van een C282Y homozygote patient:
Kans voor kinderen van een C282Y homozygote patient:
25%
1x1/10x1/2=5%
Kans voor de ouders van een C282Y homozygote patient:
5%
Hemochromatose: onderzoek in de familie
Broers en zussen van een C282Y homozygoot
25% a priori kans, dus HFE
typeren + ijzerstatus
Kinderen van een C282Y homozygote patient:
5% a priori kans, dus alleen ijzerstatus
Ouders van een C282Y homozygote patient:
5% a priori kans, dus alleen ijzerstatus
Wat is de ijzerstatus ?
Serum ijzer, verzadiging ijzerbindingscapaciteit,
ferritine
Verzadiging ijzerbidingscapaciteit: < 45%
Wat te doen bij verhoogd ferritine ?
Indien minder dan 2x de normaal waarde: na 6
maanden herhalen, bij herhaald verhoogde
waarde of meer dan 2x verhoogd: naar internist
Hemochromatosis
Dominant – ‘unlinked’ to HLA-A
Goossens et al. Lancet 1977-I: 1106-7
Hemochromatose
Hemochromatose is genetisch heterogeen
Genetische heterogeniteit:
Ziekte kan worden veroorzaakt door mutaties in
verschillende onafhankelijke genen
Maar: de HFE geassocieerde vorm komt verreweg
het meeste voor
Genetic heterogeneity of hemochromatosis
Type inheritance chromosome gene
disease
1
recessive
6
HFE
variable
2a
recessive
1
HJV
juvenile
2b
recessive
19
HAMP
juvenile
3
recessive
7
TFR2
like type 1
4
dominant
2
SLC40A1 like type 1
Swinkels et al. Clin Chem 52: 950-968; 2006
Hemochromatose - samenvatting
• Hemochromatose is recessief erfelijk
• De oorzaak is de C282Y mutatie in het HFE gen
• De penetrantie bedraagt bij homozygoten 5-10%
• Broers en zussen hebben 25% kans op homozygotie,
• ouders en kinderen hebben 5% kans,
• respectievelijk 2,5% en 0,5% kans op de ziekte
• Vroege herkenning is van het grootste belang, vanwege
de effectieve behandeling
Vragen ?
– Discussie ?
Twee theologen
Harry van Kruiningen