Verbetering van de kwaliteit van antistollingsbehandeling met

O v e r z ichtsartik e l e n
Verbetering van de kwaliteit van
antistollingsbehandeling met
vitamine K-antagonisten
Auteur
F.J.M. van der Meer
Trefwoorden
antistollingsbehandeling, coumarine, CYP2C9, vitamine K, vitamine K-antagonisten,
VKORC1, zelfmanagement
Samenvatting
Bij de antistollingsbehandeling met vitamine Kantagonisten (VKA) hebben in de afgelopen jaren
een aantal belangrijke ontwikkelingen plaatsgevonden. Door de ontwikkeling om met een vingerprik een ‘international normalized ratio’ (INR) te
kunnen bepalen, is zelfmanagement van antistollingsbehandeling mogelijk geworden, waarna dit
een grote vlucht in Nederland heeft genomen. Door
ontdekking van polymorfismen in de cytochroom
P450 2C9 (CYP2C9)- en vitamine K-epoxidereductasecomplex 1 (VKORC1)-enzymsystemen
Inleiding
Behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA)
vormt de hoeksteen van poliklinische antistollingsbehandeling.1 Indicaties voor behandeling zijn primaire en secundaire profylaxe dan wel behandeling
van zowel veneuze als arteriële trombo-embolie. De
belangrijkste behandelgroepen worden gevormd
door patiënten met atriumfibrilleren, met kunstklepprothesen en met doorgemaakte veneuze trombo-embolie, zoals trombosebeen en longembolie.
Met name sinds de erkenning dat antistollingsbehandeling essentieel is bij een groot deel van de patiënten met atriumfibrilleren, is het aantal patiënten
dat behandeld wordt met VKA sterk gestegen.
Werkingsmechanisme en intensiteit van de
behandeling
In Nederland worden 2 VKA gebruikt, namelijk fenprocoumon (Marcoumar®) en acenocoumarol (vaak
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
is meer inzicht gekomen in de farmacokinetiek
van de VKA-behandeling. Hierdoor is een op de
persoon afgestemde start- en onderhoudsdosering mogelijk geworden en kunnen bijwerkingen
en interacties met andere medicamenten worden
voorkomen. Inzicht in de rol van vitamine K op de
stabiliteit van VKA-behandeling heeft onderzoek
geïnitieerd om met suppletie van een lage dosis vitamine K de kwaliteit van de antistollingsbehandeling te verbeteren.
(Ned Tijdschr Hematol 2008;5:221-7)
wordt acenocoumarol aangeduid met de merknaam
Sintrom® of Sintrom mitis®; deze zijn in Nederland
echter niet meer verkrijgbaar). Elders wordt veelal
warfarine gebruikt. Alle VKA werken op dezelfde manier, namelijk remmen van het vitamine K-epoxidereductasecomplex 1 (VKORC1).1 Bij de synthese van
de vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten (factoren II, VII, IX en X) en antistollingseiwitten (proteïne C en S) in de lever vindt een posttranslationele
carboxylering plaats van een aantal glutaminezuurresiduen tot γ-carboxyglutaminezuur. Het gereduceerde vitamine K-hydroquinon treedt hierbij als cofactor
op en wordt geoxideerd tot vitamine K-epoxide dat
door het enzym VKORC1 in 2 stappen weer gereduceerd wordt tot hydroquinon dat opnieuw kan worden gebruikt (zie Figuur 1 op pagina 222). De VKA
remmen het VKORC1 waardoor er minder vitamine
K-hydroquinon beschikbaar is en minder goed gecarboxyleerde stollingsfactoren worden aangemaakt. Dit
resulteert in het klinische antistollingseffect.
HE M a t o l o g i e vol.
5
nr.
6 - 2008
221
O v e r z ichtsartik e l e n
carboxylering
vitamine Khydroquinon
vitamine K-epoxide
VKA
VKA
VKORC1
Figuur 1. De vitamine K-cyclus. VKA=vitamine K-antagonisten, VKORC1=vitamine K-epoxide-reductasecomplex 1.
Het antistollingsniveau wordt vastgesteld met de
protrombinetijd en uitgedrukt in de ‘international
normalized ratio’ (INR).1 De INR is een genormaliseerde ratio van de protrombinetijd, waardoor
verschillen tussen gebruikte reagentia en apparatuur
grotendeels verdwijnen. Desondanks blijven er nog
altijd geringe verschillen bestaan in de INR-uitslagen
als deze op verschillende laboratoria of met verschillende technieken worden gemeten.1 Bij het gebruik
van VKA is sprake van een geringe therapeutische
breedte: het verschil tussen een minimaal effectief
antistollingsniveau, waarmee trombo-embolie voorkomen kan worden, en een te intensief antistollingsniveau, waarbij de kans op bloedingscomplicaties
toeneemt, is slechts gering. Daarom moeten streefwaarden worden gehanteerd waarbinnen de INR
zich moet bevinden.1 In Nederland worden door
de Federatie van Nederlandse Trombosediensten 2
streefwaardenniveaus gebruikt, namelijk INR 2,53,5 en INR 3,0-4,0. Deze streefwaarden zijn iets
hoger dan internationaal veelal worden gehanteerd.1
Hierdoor heeft een kleiner deel van de mensen een
INR onder de 2,0, de ondergrens om bij atriumfibrillatie en veneuze trombo-embolie trombose te
voorkomen. Weliswaar zijn er ook meer mensen
met een wat hogere INR, maar het bloedingsrisico
neemt niet zozeer toe tussen een INR van 3,0-3,5,
maar vanaf een INR van 4,0.2 Door de iets hogere
streefwaarden te hanteren wordt dus een grotere effectiviteit bereikt bij een vergelijkbare veiligheid.
Bijwerkingen van VKA-behandeling
De belangrijkste bijwerking van antistollingsbehandeling in het algemeen en daarmee ook van behandeling met VKA is het optreden van bloedingen.
222
vol.
5
nr.
6 - 2008
Omdat in de literatuur vaak verschillende definities
worden gebruikt voor ernstige en niet-ernstige bloedingen, wordt thans naar uniformiteit gestreefd.3
Ernstige bloedingen worden veelal gedefinieerd
als bloedingen die leiden tot de dood, intracraniële bloedingen, bloedingen die leiden tot opname
in een ziekenhuis voor behandeling of die gepaard
gaan met een relevante hemoglobinedaling (1,24
mmol/l of meer) of waarvoor een bloedtransfusie
noodzakelijk is. Diepe spier- en gewrichtsbloedingen en bloedingen die leiden tot blijvende orgaanschade, worden er ook toe gerekend. Niet-ernstige
bloedingen zijn alle andere bloedingen. Het percentage ernstige bloedingen ligt rond 1-2% per jaar,
terwijl het percentage niet-ernstige bloedingen tussen 15 en 20% ligt.4 Een deel van de bloedingen is
inherent aan de antistollingsbehandeling; het is niet
mogelijk een effectief antistollingseffect te bereiken
zonder daarmee een toename van bloedingen te
bewerkstelligen. Een ander deel zijn diagnostische
bloedingen, uitingen van een onderliggend lijden
zoals een carcinoom in de tractus digestivus of een
blaasontsteking. Risicofactoren voor het optreden
van bloedingen zijn diverse patiëntkarakteristieken
zoals het onderliggend lijden, comorbiditeit, leeftijd
en bloedingsproblematiek in het verleden alsmede
de intenstiteit van de behandeling, uitgedrukt in de
INR.4 Vooral vanwege dit laatste is het belangrijk er
zorg voor te dragen dat de intensiteit van de antistollingsbehandeling zich optimaal binnen de streefwaarden bevindt. Dat is echter niet eenvoudig. Een
aantal problemen kan hierbij worden aangegeven.
Therapeutische kwaliteit
Bij behandeling met VKA is er sprake van een groot
interindividueel, maar ook intra-individueel verschil
in gevoeligheid en dosisbehoefte. Van dit eerste is de
laatste jaren meer bekend geworden en hier wordt
in de paragraaf ‘CYP2C9- en VKORC1-polymorfismen’ op pagina 224 in dit artikel uitgebreider op
ingegaan. Het verschil in dosisbehoefte in de loop
van de tijd van 1 persoon is minder groot dan het
interindividuele verschil, en er is ook minder bekend over de oorzaken ervan. Het is wel bekend dat
de behoefte aan VKA met het stijgen van de leeftijd
afneemt. Verder is de hoeveelheid vitamine K in het
dieet van belang. Vitamine K zit met name in groene groenten, broccoli, kool, sla, spinazie, spruitjes en
in mindere mate in zuivelproducten, vlees, eieren,
granen en fruit. De verschillen in het vitamine Kgehalte in de diverse voedingsmiddelen zijn groot,
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
waardoor bij een normaal afwisselend Nederlands
dieet flinke verschillen kunnen ontstaan in de intake van vitamine K en dientengevolge in het niveau
van de antistolling (INR). Hier wordt in de paragraaf ‘De invloed van vitamine K’ op pagina 224
uitgebreider op ingegaan.
Een ander belangrijk punt is het zeer grote aantal medicamenten waarvan het gebruik het niveau van de
antistollingsbehandeling beïnvloedt. Voor een groot
deel betreft dit antibiotica, maar ook anti-epileptica, niet-steroïde ontstekingsremmers (‘non-steroidal
anti-inflammatory drugs’; NSAID’s), cholesterolverlagers en vele andere medicijnen kunnen invloed
hebben. De interacties worden in Nederland geëvalueerd en bijgehouden door de Commissie Interacterende Medicatie Cumarines, een samenwerkingsverband tussen de Federatie van Nederlandse
Trombosediensten (FNT), het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers en de stichting Health
Base. De lijst van interacterende medicatie is te vinden op www.fnt.nl en op www.hematologieklapper.nl.
Vanwege het grote aantal medicamenten dat interacteert en de soms grote ontregeling die ermee samen
kan hangen, is het van belang dat iedere arts steeds
goed afweegt of een bepaald medicament wel moet
worden voorgeschreven aan een patiënt die VKA
gebruikt. Een deel van het probleem wordt opgelost
door aanpassing van de dosering via de trombosedienst, maar aan enige ontregeling is vrijwel niet te
ontkomen.
Verder zijn er een aantal intercurrente ziekten die
het niveau van de behandeling kunnen ontregelen;
te denken valt aan leverfalen, hartfalen, diarree,
koorts en schildklieraandoeningen.
Tot slot spelen zaken als compliantie van de patiënt
en onzekerheid, verwarring en vergeetachtigheid
van met name de oudere patiënt een rol bij het niet
goed ingesteld zijn van de antistollingsbehandeling.
De trombosediensten spelen in Nederland een sleutelrol bij de verzorging van de antistollingsbehandeling met VKA. Zij zijn gespecialiseerd in alle aspecten van de antistollingsbehandeling, maar uiteraard
speelt de kennis en kunde van de betrokken medewerkers en doseerartsen ook een rol bij het bereikte
niveau van de behandeling.
Voor de kwaliteit van antistollingsbehandeling zou
het aantal (recidief) trombo-embolieën en het aantal
bloedingscomplicaties kunnen gelden. Trombosediensten registreren met name het aantal ernstige en
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
niet-ernstige bloedingen die bij hun patiënten optreden. Registratie van de trombo-embolische complicaties is in de praktijk moeilijker, omdat vaak de gewenste informatie niet beschikbaar is. Als surrogaat
voor deze klinische eindpunten wordt daarom vaak
het percentage INR binnen de streefwaarden of de
tijd binnen de streefwaarden gebruikt. Veelgebruikte methoden hiervoor zijn de zogenoemde bestandsstatistiek en de lineaire interpolatiemethode.5
Mogelijke verbeteringen en nieuwe
ontwikkelingen
Het type vitamine K-antagonist
De diverse VKA verschillen niet in werkingsmechanisme, maar wel in belangrijke mate in halfwaardetijd. Acenocoumarol heeft de kortste (11 uur) en
fenprocoumon veruit de langste (140 uur) halfwaardetijd, terwijl die van warfarine er tussenin ligt (40
uur). Hiermee samenhangend leidt behandeling met
fenprocoumon tot een stabielere instelling dan acenocoumarol.6,7 Evenzo is aangetoond dat warfarine
een stabielere instelling geeft dan acenocoumarol.
Aangezien de halfwaardetijd van warfarine tussen
die van acenocoumarol en fenprocoumon in ligt, is
het goed mogelijk dat warfarine wat dit betreft het
ideale VKA is. Er zijn hierover echter geen gegevens
bekend uit een direct vergelijkend onderzoek tussen warfarine en fenprocoumon, en daarom werd in
Leiden recentelijk een dergelijk onderzoek opgezet.
Warfarine is niet in Nederland geregistreerd. De fabrikant heeft destijds de registratie laten verlopen,
omdat warfarine in Nederland niet werd gebruikt.
Als het onderzoek, dat nog in gang is, aantoont
dat warfarine tot een stabielere instelling leidt, dan
zouden deze onderzoeksresultaten gebruikt kunnen
worden bij de registratie van warfarine in Nederland. Een ander voordeel is dat warfarine voor veel
klinisch onderzoek wordt gebruikt, en dat ook het
onderzoek naar bijvoorbeeld interacties met nieuwe
medicamenten vrijwel altijd met warfarine wordt
gedaan.
Zelfmanagement van antistollingsbehandeling
Een goede antistollingsbehandeling vereist frequente controle van de INR en zonodig bijstelling van
de dosering. Een patiënt moet daarvoor regelmatig
naar een trombosedienst toe dan wel aan huis bezocht worden. Dit betekent een heel gedoe en geeft
een gevoel van afhankelijkheid. Ook zijn er praktische problemen zoals verzuim van werk en problemen met controles tijdens vakantie. Zelfmanage-
HE M a t o l o g i e vol.
5
nr.
6 - 2008
223
O v e r z ichtsartik e l e n
ment is een mogelijkheid om aan deze problemen
tegemoet te komen. Een patiënt kan zelfstandig met
een vingerprik zijn INR bepalen en zijn dosering
vaststellen. Hierdoor is hij minder afhankelijk van
de trombosedienst en kan hij zelf meer verantwoordelijkheid voor zijn behandeling nemen, waardoor
hij er ook meer bij betrokken is.
De eerste ontwikkelingen op dit gebied vonden
plaats in het buitenland, met name in Duitsland.8
Omdat de antistollingscontrole in Nederland met
de trombosediensten anders is georganiseerd, was
het niet zeker of de buitenlandse resultaten zonder
meer naar de Nederlandse situatie konden worden
vertaald. Daarom werden in Nederland 2 prospectieve gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd
waarin zelfmanagement werd vergeleken met de
standaard reguliere behandeling via de trombosedienst.9,10 Zelfmanagement bleek ten minste tot vergelijkbare en misschien een iets betere kwaliteit van
antistollingsbehandeling te leiden. Ook bleken de
patiënten het zelfmanagement als prettiger te ervaren.11 Hierna werd het systeem van zelfmanagement
in Nederland geïntroduceerd. De trombosediensten
instrueren de patiënten in de capillaire INR-bepaling en het zelfstandig doseren. De patiënten blijven
wel onder de hoede van de trombosedienst en periodiek worden de priktechniek en de kwaliteit van
de behandeling (INR’s binnen dan wel buiten de
streefwaarden) gecontroleerd. In 2006 verzorgden
in Nederland ongeveer 10.000 mensen via zelfmanagement hun antistollingsbehandeling. Gemiddeld
is dat 3% van het totaal aantal patiënten. Er dient
goed op te worden toegezien dat de kwaliteit van
de antistollingsbehandeling via zelfmanagement
voldoende blijft. Doordat steeds meer mensen zelfmanagement toepassen, worden mogelijk de criteria
voor deelname versoepeld en dreigt er enige achteruitgang in kwaliteit.
CYP2C9- en VKORC1-polymorfismen
De VKA worden in de lever afgebroken door
onderdelen van het cytochroom P450 (CYP)enzymsysteem, waarbij het CYP2C9 de grootste
invloed heeft. Een tweetal polymorfismen in het
CYP2C9-systeem heeft een belangrijke invloed op
de activiteit en daarmee op de snelheid waarmee
de VKA worden afgebroken. Het wildtype genotype, CYP2C9*1, en de varianten CYP2C9*2 en
CYP2C9*3 komen in Nederland met een frequentie voor van ongeveer 65% en respectievelijk 22 en
13%.12,13 Het wildtype is het meest actieve enzym en
breekt de VKA dus het snelst af. Het *2-genotype
224
vol.
5
nr.
6 - 2008
is minder actief en het *3-genotype het minst. Voor
een bepaald persoon is daarom voor zowel warfarine, fenprocoumon als acenocoumarol de dosisbehoefte afhankelijk van het genotype dat hij heeft:
de hoogste dosering bij homozygote CYP2C9*1dragers, een middendosering bij *2-dragers en de
laagste dosisbehoefte bij *3-dragers.12-14 Hiermee
samenhangend is er een verschil in stabiliteit van de
antistolling, in frequentie van te hoge INR-waarden
en in bloedingsfrequentie.12-14
Aangezien VKA worden afgebroken door het
CYP2C9-enzymsysteem, speelt remming of stimulering van dit enzymsysteem een belangrijke, doorslaggevende rol bij de interacties tussen VKA en
andere medicijnen.15 Sterke remmers van CYP2C9,
zoals miconazol en co-trimoxazol, leiden tot een sterk
doorgeschoten antistolling. Inductie van CYP2C9
daarentegen, bijvoorbeeld door rifampicine, resulteert in een sterk verhoogde behoefte aan VKA. Een
aantal NSAID’s worden via CYP2C9 afgebroken en
de aanwezigheid van bovengenoemde polymorfismen
(CYP2C9*2 en *3) blijkt een belangrijke rol te spelen
bij de interactie tussen deze NSAID’s en VKA.16
Recentelijk is ook het gen voor het VKORC1enzym gecloneerd.17 Gebleken is dat polymorfismen
van VKORC1 VKA-resistentie kunnen veroorzaken en een grote invloed hebben op de dosering van
VKA.17-20 De invloed van met name het C1173Tpolymorfisme is groot en ook groter en belangrijker
dan de invloed van de CYP2C9-polymorfismen.
Op grond van de invloed van de polymorfismen
van zowel VKORC1 als CYP2C9 zijn aangepaste
startdoseerschema’s voor warfarine voorgesteld.18-21
Voor acenocoumarol en fenprocoumon bestaan er
nog geen polymorfismeafhankelijke start- en onderhoudsdoseerschema’s. Binnenkort zal een grote
Europese studie, die gecoördineerd is door de vakgroep Farmacologie van het Universitair Medisch
Centrum Utrecht, van start gaan, waarin doseeralgoritmes voor zowel warfarine als voor acenocoumarol en fenprocoumon zullen worden ontwikkeld
en in de praktijk getest.
Bepaling van het CYP2C9- en het VKORC1-polymorfisme bij alle patiënten die VKA gaan gebruiken, kan zodoende leiden tot aangepaste doseerschema’s en preventie van interacties met bijvoorbeeld
NSAID’s bij daarvoor gevoelige personen. Hierdoor
kan mogelijk het optreden van bloedingscomplicaties worden voorkomen of verminderd.
De invloed van vitamine K
Zoals in de paragraaf ‘Werkingsmechanisme en in-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Antistolling met vitamine K-antagonisten (VKA) is en blijft een behandeling met een nauwe
therapeutische breedte, die veel kennis, aandacht en zorgvuldigheid vereist.
2.Zelfmanagement geeft voor de betrokken patiënten de mogelijkheid van meer zelfstandigheid
en betrokkenheid, waardoor de kwaliteit van leven verbetert.
3.Toegenomen inzicht in de farmacokinetiek van VKA en de invloed van polymorfismen in cytochroom P450 2C9 (CYP2C9) en vitamine K-epoxide-reductasecomplex 1 (VKORC1) maken op
de persoon afgestemde doseerschema’s en vermindering van complicaties en interacties met
andere medicijnen mogelijk.
4.Afhankelijk van de uitkomsten van lopend onderzoek kan mogelijk door gebruik van warfarine
en suppletie van een lage dosering vitamine K de kwaliteit van de antistollingsbehandeling
worden verbeterd.
tensiteit van de behandeling’ aangegeven, werken
de VKA door remming van het VKORC1-enzym,
waardoor minder vitamine K-hydroquinon beschikbaar is voor de aanmaak van vitamine K-afhankelijke
stollingsfactoren. Omgekeerd betekent dit dat extra
vitamine K, dat hetzij met de voeding hetzij als vitaminepreparaat of medicament wordt ingenomen,
het antistollingseffect van de VKA vermindert of
tenietdoet. Hier wordt ook gebruik van gemaakt bij
het onderbreken van de behandeling bij ingrepen of
in geval van een bloeding. Daarnaast betekent dit dat
de hoeveelheid vitamine K die met de voeding wordt
ingenomen, van invloed kan zijn op de intensiteit en
vervolgens ook op de stabiliteit van de antistollingsbehandeling. Hier is de afgelopen jaren veel meer
aandacht aan geschonken. Zo is aangetoond dat de
hoeveelheid vitamine K in het dieet inderdaad van
invloed is op het niveau en de stabiliteit van de antistollingsbehandeling met warfarine.22,23 Vervolgens is
het idee ontstaan dat omgekeerd een stabiele inname
van vitamine K de antistolling kan stabiliseren, en
sterker nog, dat dagelijkse toediening van een geringe
hoeveelheid extra vitamine K de schommelingen in
de dieetinname van vitamine K relatief kan doen
verminderen en daardoor de stabiliteit van antistollingsbehandeling kan bevorderen. Hiertoe werden
een aantal onderzoeken opgezet waarin werd aangetoond dat dagelijkse suppletie van een geringe hoeveelheid vitamine K (100-150 μg) de stabiliteit van
antistollingsbehandeling verbetert.24,25 Hoewel deze
resultaten zeer gunstig zijn, dient voorzichtigheid te
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
worden betracht alvorens dit in de dagelijkse praktijk
in te voeren. Allereerst is er enige twijfel of toediening van vitamine K tijdens antistollingsbehandeling met VKA niet kan leiden tot een toename van
vaatwandverkalking.26 Tevens is strikt genomen tot
nu toe alleen aangetoond dat suppletie van vitamine
K een stabielere antistolling geeft als een soort surrogaateindpunt. Het is echter van belang aan te tonen
dat er een verbetering of ten minste geen verslechtering optreedt in de benefit-riskratio van de VKAbehandeling. Daartoe is zeer recentelijk in Leiden
een studie van start gegaan waarin, na eerst een ‘dose
finding’ van de laagste effectieve dosering vitamine
K, in een dubbelblinde setting onderzocht zal worden
of suppletie van vitamine K niet alleen leidt tot een
stabielere instelling maar ook tot een vermindering
van het aantal bloedingen of trombotische events. Pas
als over naar schatting 4 jaar de resultaten van deze
studie bekend en positief zijn, kan tot invoering in de
algemene antistollingspraktijk worden overgegaan.
Conclusie
In de afgelopen jaren hebben zich op het gebied van
de antistollingsbehandeling met VKA een aantal belangrijke ontwikkelingen voorgedaan. De ontwikkeling en introductie van zelfmanagement geeft de
patiënten meer zelfstandigheid, verantwoordelijkheid
en betrokkenheid bij hun behandeling, waardoor hun
welbevinden en kwaliteit van leven verbetert. Door
de ontdekking van polymorfismen in het CYP2C9-
HE M a t o l o g i e vol.
5
nr.
6 - 2008
225
O v e r z ichtsartik e l e n
enzymsysteem in de lever, die de afbraaksnelheid van
VKA beïnvloeden, alsmede van polymorfismen in
het VKORC1-enzym, het aangrijpingspunt van de
VKA, wordt het mogelijk om op de persoon afgestemde doseerschema’s te ontwikkelen en bijwerkingen en interacties met andere medicijnen te voorkomen. Er ontstaat meer inzicht in de verschillen tussen
de diverse VKA alsmede in de rol van vitamine K
met betrekking tot de stabiliteit van de antistollingsbehandeling, waardoor mogelijk door gebruik van
warfarine en suppletie van een lage dosering vitamine
K de kwaliteit van de behandeling kan verbeteren.
Referenties
1. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E.
The pharmacology and management of the vitamin K
antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):
204S-33S.
2. Veeger NJ, Piersma-Wichers M, Tijssen JG, Hillege HL,
Van der Meer J. Individual time within target range in patients treated with vitamin K antagonists: main determinant
of quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300 consecutive patients with
venous thromboembolism. Br J Haematol 2005;128:513-9.
3. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in
clinical investigations of antihemostatic medicinal products
in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005;3:692-4.
4. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S.
Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the
Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):287S-310S.
5. Rosendaal FR, Cannegieter SC, Van der Meer FJ, Briët E.
A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;69:236-9.
6. Gadisseur AP, Van der Meer FJ, Adriaansen HJ, Fihn SD,
Rosendaal FR. Therapeutic quality control of oral anticoagulant therapy comparing the short-acting acenocoumarol and the long-acting phenprocoumon. Br J Haematol
2002;117:940-6.
7. Fihn SD, Gadisseur AP, Pasterkamp E, Van der Meer FJ,
Breukink-Engbers WG, Geven-Boere LM, et al. Comparison
of control and stability of oral anticoagulant therapy using
acenocoumarol versus phenprocoumon. Thromb Haemost
2003;90:260-6.
8. Ansell JE, Patel N, Ostrovsky D, Nozzolillo E, Peterson AM,
Fish L. Long-term patient self-management of oral anticoagulation. Arch Intern Med 1995;155:2185-9.
9. Cromheecke ME, Levi M, Colly LP, De Mol BJ, Prins MH,
Hutten BA, et al. Oral anticoagulation self-management and
management by a specialist anticoagulation clinic: a rando-
226
vol.
5
nr.
6 - 2008
mised cross-over comparison. Lancet 2000;356:97-102.
10. Gadisseur AP, Breukink-Engbers WG, Van der Meer FJ,
Van den Besselaar AM, Sturk A, Rosendaal FR. Comparison
of the quality of oral anticoagulant therapy through patient
self-management and management by specialized anticoagulation clinics in the Netherlands: a randomized clinical
trial. Arch Intern Med 2003;163:2639-46.
11. Gadisseur AP, Kaptein AA, Breukink-Engbers WG,
Van der Meer FJ, Rosendaal FR. Patient self-management
of oral anticoagulant care vs. management by specialized
anticoagulation clinics: positive effects on quality of life.
J Thromb Haemost 2004;2:584-91.
12. Schalekamp T, Geest-Daalderop JH, Vries-Goldschmeding H,
Conemans J, Bernsen MM, De Boer A. Acenocoumarol stabilization is delayed in CYP2C93 carriers. Clin Pharmacol Ther
2004;75:394-402.
13. Schalekamp T, Oosterhof M, Van Meegen E, Van der Meer FJ,
Conemans J, Hermans M, et al. Effects of cytochrome P450
2C9 polymorphisms on phenprocoumon anticoagulation
status. Clin Pharmacol Ther 2004;76:409-17.
14. Sanderson S, Emery J, Higgins J. CYP2C9 gene variants,
drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a
HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet Med
2005;7:97-104.
15. Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme
of major importance in human drug metabolism. Br J Clin
Pharmacol 1998;45:525-38.
16. Visser LE, Van Schaik RH, Van Vliet M, Trienekens PH,
De Smet PA, Vulto AG, et al. Allelic variants of cytochrome
P450 2C9 modify the interaction between nonsteroidal
anti-inflammatory drugs and coumarin anticoagulants.
Clin Pharmacol Ther 2005;77:479-85.
17. Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hortnagel K,
Pelz HJ, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature
2004;427:537-41.
18. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, Avery P, Monkhouse L,
King BP, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic
polymorphism and patient characteristics upon warfarin
dose requirements: proposal for a new dosing regimen.
Blood 2005;106:2329-33.
19. Schalekamp T, Brasse BP, Roijers JF, Chahid Y,
Geest-Daalderop JH, Vries-Goldschmeding H, et al. VKORC1
and CYP2C9 genotypes and acenocoumarol anticoagulation
status: interaction between both genotypes affects overanticoagulation. Clin Pharmacol Ther 2006;80:13-22.
20. Schalekamp T, Brasse BP, Roijers JF, Van Meegen E,
Van der Meer FJ, Van Wijk EM, et al. VKORC1 and CYP2C9
genotypes and phenprocoumon anticoagulation status: interaction between both genotypes affects dose requirement.
Clin Pharmacol Ther 2007;81:185-93.
21. Voora D, Eby C, Linder MW, Milligan PE, Bukaveckas BL,
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
McLeod HL, et al. Prospective dosing of warfarin based
on cytochrome P-450 2C9 genotype. Thromb Haemost
2005;93:700-5.
22. Khan T, Wynne H, Wood P, Torrance A, Hankey C, Avery P,
et al. Dietary vitamin K influences intra-individual variability in anticoagulant response to warfarin. Br J Haematol
2004;124:348-54.
23. Franco V, Polanczyk CA, Clausell N, Rohde LE. Role of
dietary vitamin K intake in chronic oral anticoagulation:
prospective evidence from observational and randomized
protocols. Am J Med 2004;116:651-6.
24. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin.
Blood 2007;109:2419-23.
25. Rombouts EK, Rosendaal FR, Van der Meer FJ. Daily
vitamin K supplementation improves anticoagulant stability.
J Thromb Haemost 2007;5:2043-8.
26. Vermeer C, Hamulyák K. Vitamin K: lessons from the past.
J Thromb Haemost 2004;2:2115-7.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
Ontvangen 13 juni 2008, geaccepteerd 21 juli 2008.
Correspondentieadres
Dhr. dr. F.J.M. van der Meer, internist
Leids Universitair Medisch Centrum
Stichting Trombosedienst Leiden
Afdeling Trombose en Hemostase
Postbus 9600
2300 RC Leiden
Tel.: 071 526 39 01
E-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
HE M a t o l o g i e vol.
5
nr.
6 - 2008
227