Invasieve groep A- streptokokkeninfecties

4
Casuïstiek
Invasieve groep Astreptokokkeninfecties
Invasive group A streptococcal infections
N. Koks1, dr. V.E. Valkhoff2, dr. M.C. Struijs3, V. Brehm4, J.M. van der Klooster5, dr. J.G.M. Koeleman6
Samenvatting
Invasieve groep A-streptokokkeninfecties zijn geassocieerd met een hoge mortaliteit en ernstige morbiditeit. In deze casus wordt het ziektebeloop van twee patiënten met een invasieve, fulminant verlopende
groep A-streptokokkeninfectie beschreven. Patiënt A, een 33-jarige vrouw, meldde zich op de Spoedeisende Hulp met sinds vijf dagen bestaande klachten van malaise en pijn op de borst. Er werd fasciitis
necroticans gediagnosticeerd als gevolg van een invasieve groep A-streptokokkeninfectie. Ze werd op
de afdeling Intensive Care succesvol behandeld met uitgebreid chirurgisch debridement en antibiotica.
Patiënt B, een 46-jarige vrouw, werd via de afdeling Spoedeisende Hulp opgenomen met respiratoire
insufficiëntie en pijn in de linker flank. Onder verdenking van een bacteriële pneumonie met shock en
progressief orgaanfalen werd zij op de afdeling Intensive Care behandeld met antibiotica. Binnen één
dag na opname overleed zij aan de gevolgen van een onbehandelbare septische shock. Post-mortemkweken van bloed en keelholte waren positief voor groep A-streptokokkeninfectie. Invasieve groep Astreptokokkeninfecties zijn levensbedreigende en snel progressieve infecties. Het is daarom essentieel
om vroegtijdig een invasieve groep A-streptokokkeninfectie te herkennen, te diagnosticeren en chirurgisch
en antibiotisch te behandelen om de mortaliteit en morbiditeit ten gevolge van de infectie te beperken.
(Tijdschr Infect 2014;9(4):111-5)
Summary
Invasive group A streptococcal infections are associated with high mortality and severe morbidity. In this
article two patients are described with an invasive, fulminant group A streptococcal infection. Patient A,
a 33-year old woman, came to the emergency room with malaise and chest pain for five days. She was
diagnosed with necrotising fasciitis based on an invasive group A streptococcal infection and successfully treated with extensive surgical debridement and antibiotics. Patient B, a 46-year old woman, was
admitted to the hospital with respiratory distress and pain in the left flank. A group A streptococcal
pneumonia was diagnosed for which she received antibiotics. However, one day after admission to the
Intensive Care Unit, the patient died as a result of septic shock with multiple organ failure. Invasive group
A streptococcal infections are life-threatening and rapidly progressive infections. Therefore, it is important
to diagnose the infection in an early phase in order to start treatment as soon as possible.
coassistent, afdeling Interne Geneeskunde, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam (thans werkzaam in het Oogziekenhuis, Rotterdam) 2AIOS Maag-,
1
Darm- en Leverziekten, afdeling Interne Geneeskunde, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam (thans gedetacheerd in het Erasmus Medisch Centrum,
Rotterdam) 3AIOS Chirurgie, afdeling Chirurgie, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam (thans gedetacheerd in het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam) 4chirurg, afdeling Chirurgie, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam 5internist acute geneeskunde-intensivist, afdeling Interne Geneeskunde,
St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam 6medisch microbioloog, afdeling Medische Microbiologie, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam.
Correspondentie graag richten aan: dr. J.G.M. Koeleman, medisch microbioloog, afdeling Medische Microbiologie, St. Franciscus Gasthuis,
Kleiweg 500, 3045 PM Rotterdam, tel.: 010-4616076, e-mailadres: [email protected].
Belangenconflict/Financiële ondersteuning: mw. Dr. V.E. Valkhoff heeft onderzoek uitgevoerd voor AstraZeneca.
Trefwoorden: bacteriële infecties, fasciitis necroticans, groep A-streptokokkeninfecties, pneumonie.
Keywords: bacterial infections, group A streptococcal infections, necrotising fasciitis, pneumonia.
Ontvangen 24 februari 2014, geaccepteerd 7 juli 2014.
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
vol 9 - nr. 4 - 2014
111
Casuïstiek
Inleiding
Groep A-streptokokken (GAS)-infecties behoren tot
de meest voorkomende infecties bij de mens, met name
bij kinderen. Over het algemeen zijn de infecties van
korte duur en mild van aard, maar soms verlopen zij
fulminant en levensbedreigend. Afhankelijk van verschillende factoren kan de infectie een breed spectrum aan
ziektebeelden veroorzaken, waarbij onderscheid wordt
gemaakt tussen invasieve en niet-invasieve infecties. In
deze casuïstiek wordt het ziektebeloop van twee patiënten met een invasieve GAS-infectie beschreven. Tevens
worden de epidemiologie, microbiologie, klinische presentatie en therapeutische opties vermeld en wordt het
belang van vroegtijdige herkenning en het starten van
adequate therapie benadrukt om de kans op ernstige
morbiditeit en mortaliteit te reduceren.
Ziektegeschiedenis 1
Patiënt A, een 33-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis
kinkhoest, meldde zich op de Spoedeisende Hulp (SEH)
met sinds vijf dagen bestaande klachten van malaise,
koude rillingen en pijn rechts op de borst waar sinds een
dag een zwelling en blauwe verkleuring van de huid was
ontstaan.
Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke en pijnlijke
patiënte gezien met een bloeddruk van 98/58 mm Hg,
polsfrequentie van 126 slagen/minuut en temperatuur
van 37,1°C. Laag thoracaal aan de rechter zijde werd
een grote blauwgekleurde zwelling gezien, die vast aanvoelde en zeer pijnlijk was bij palpatie. Patiënte had
koude extremiteiten met een vertraagde capillaire vulling, maar intacte arteriële pulsaties.
Laboratoriumonderzoek toonde een C-reactief proteïne
(CRP) van 297 mg/L (normaalwaarde <10), leukocyten
3,9 x 109/L (4,0-10,0), met 55% staafkernige granulocyten (0-5), trombocyten 93 x 109/L (150-400), aPTT
38 seconden (20-30), kreatininekinase (CK) 2345 U/l
(<170) en lactaat van 3,0 mmol/L (0,5-2,2). Een CTscan toonde een diffuus afwijkend beeld van de axilla
tot het bekken aan de rechter zijde met een opvallende
verdikking van de musculatuur, uitgebreide induratie
van het subcutane vet en tevens opvallende hypodense
gebieden, passend bij vochtcollecties.
Bij verdenking op fasciitis necroticans werd op de SEH
onder lokale anesthesie een proefincisie verricht rechts
thoracaal. De fascie zag er vitaal uit en er ontlastte zich
geen pus. Het beeld werd zodoende geduid als een sepsis
e.c.i. Na afname van bloed- en wondkweken werd volgens
het sepsis protocol gestart met cefuroxim en één gift
gentamicine. Patiënte werd opgenomen op de afdeling
Intensive Care (IC) in verband met septische shock met
112
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
als focus een wekedeleninfectie van de rechter thoraxhelft. Ze werd behandeld met ruime infusie en noradrenaline, maar bleef hemodynamisch instabiel.
In verband met sterke verdenking op een zich uitbreidende fasciitis necroticans met onbekende verwekker,
werd de cefuroxim gestaakt en werd een combinatie
van augmentin en clindamycine gestart. Tevens werd
patiënte diezelfde nacht geopereerd. Peroperatief bleek
er inderdaad sprake te zijn van een fasciitis en werden
de aangedane huid, subcutis en fascie geëxcideerd.
Postoperatief ging de klinische toestand van patiënte
verder achteruit en was er progressieve roodheid van de
huid rondom de wond, waarna opnieuw zeer uitgebreid
debridement werd verricht (zie Figuur 1). Na de tweede
operatie stabiliseerde de hemodynamische toestand
onder hoge doseringen vasopressie en inotropica, hemofiltratie wegens nierfunctiestoornissen en metabole
acidose. Uit zowel de bloed- als wondkweken en uit de
geëxcideerde weefsels werden penicilline- en clindamycine-gevoelige GAS gekweekt.
Veertien dagen na opname werden autologe huidtransplantaten (‘split-skin grafts’) op het wondgebied aangebracht (zie Figuur 2).
Patiënte werd na een IC-behandelduur van 31 dagen
overgeplaatst naar een verpleegafdeling. In verband met
onder andere critical illness polyneuropathie volgde een
intensief revalidatietraject. Patiënte is inmiddels redelijk
hersteld en heeft haar leven weer opgepakt.
Ziektegeschiedenis 2
Patiënt B, een 46-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis appendicitis en diverticulitis, meldde zich op de
SEH met sinds enkele dagen bestaande koorts tot
40 °C, misselijkheid, braken en diarree. Sinds één dag
was benauwdheid ontstaan met pijn in de linker flank
die verergerde bij diep inademen.
Bij lichamelijk onderzoek zagen we een zieke vrouw met
een verhoogde ademarbeid en een diffuus gemarmerde
huid. De bloeddruk bedroeg 60/35 mm Hg, polsfrequentie 110 slagen/minuut, ademhalingsfrequentie 35/
minuut en O2-saturatie 92% bij O2-toediening van 8 L/
minuut. Over de longen werd beiderzijds basaal verminderd ademgeruis gehoord. De capillaire vulling was
verlengd.
Laboratoriumonderzoek toonde een CRP van 355 mg/l,
leukocyten 3,4 x 109/L met 28% staafkernige granulocyten, trombocyten 109 x 109/l, kreatinine 295 µmol/L
(70-106), natrium 121 mmol/L (135-145), en lactaat van
6,1 mmol/l. Thoraxfoto toonde een consolidatie in de
linker onderkwab, passend bij een infiltraat (zie Figuur 3).
vol 9 - nr. 4 - 2014
4
1
2
Figuur 1. Postoperatieve status na excisie van de huid, subcutis
Figuur 2. Split skin grafts op het wondgebied veertien dagen
en fascie over de m. serratus, m. latissimus dorsi, m. trapezius
na opname.
en een gedeelte van de m. gluteus medius.
Na afname van bloed-, keel- en urinekweken en een
keeluitstrijk voor influenzadiagnostiek, werd gestart met
cefuroxim en één gift gentamicine, gevolgd door cefotaxim en selectieve darmdecontaminatie.
Patiënte werd opgenomen op de IC met de werkdiagnose
pneumonie met septische shock en multipel orgaanfalen.
Wegens uitputting werd zij geïntubeerd en mechanisch
beademd. Ondanks ruime infusie en behandeling met
enoximon, noradrenaline en corticosteroïden trad circulatoire verslechtering op. Er was sprake van ernstige
metaboleacidoseenacutenierinsufficiëntiewaarvoorhemofiltratie werd gestart. Tevens waren er tekenen van diffuse intravasale stolling.
Gedurende de nacht ontwikkelde patiënte ernstige oxygenatiestoornissen ondanks intensivering van de beademing. Er ontstond cardiale ischemie met ritmestoornissen. Patiënte overleed een dag na opname aan de
gevolgen van onbehandelbare septische shock. Er was
geen toestemming voor obductie.
Na het overlijden bleken de afgenomen bloed- en keelkweken positief voor GAS, gevoelig voor zowel penicilline als clindamycine.
eens als invasieve infectie beschouwd. In de jaren negentig van de vorige eeuw was er veel media aandacht voor
een toename van door GAS veroorzaakte necrotiserende
wekedeleninfecties. Om deze reden worden GAS in de
volksmond ook wel vleesetende bacteriën genoemd.
Definitie
In de hiervoor besproken casussen werd zowel bij patiënt
A als bij patiënt B een invasieve GAS-infectie gediagnosticeerd, die heeft geleid tot het overlijden van patiënt
B en ernstige morbiditeit bij patiënt A. Een GAS-infectie
wordt als invasief beschouwd indien de streptokokken uit
een normaal steriel gebied (bloed, liquor, spieren) worden
gekweekt, dan wel bij de isolatie van GAS uit een normaal niet steriel gebied in combinatie met een fasciitis
necroticans of streptokokken toxischeshocksyndroom
(‘Streptococcal Toxic Shock Syndrome”, STSS). De door
GAS veroorzaakte postpartum endometritis wordt even-
Epidemiologie
Een invasieve GAS-infectie is een relatief zeldzame
aandoening. Jaarlijks wordt het aantal invasieve infecties
wereldwijd geschat op 660.000 gevallen. Dit komt neer
op een gemiddeld incidentiecijfer voor de Verenigde
Staten en Europa van 1,5 tot 3,5 per 100.000 inwoners.1
In Nederland is een vergelijkbaar incidentiecijfer beschreven variërend tussen 2,0 en 4,0 per 100.000.2
Met de invoering van de Wet Publieke Gezondheid in
december 2008 werd de invasieve GAS-infectie een
meldingsplichtige ziekte. Een patiënt met een invasieve
GAS-infectie dient te worden gemeld bij de gemeente-
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
3
Figuur 3. Opname in een richting voor intubatie. Consolidatie
linkeronderkwab passend bij een infiltraat.
vol 9 - nr. 4 - 2014
113
Casuïstiek
lijke gezondheidsdienst (GGD) indien er sprake is van
sepsis, fasciitis necroticans of van andere infecties met
een ernstig beloop, en na aantonen van GAS in materiaal
afkomstig van een normaal steriele plaats. Uit de gedocumenteerde gegevens blijkt dat het aantal GAS-infecties
de afgelopen jaren is gedaald.3 Mogelijk zorgt de huidige
definitie van meldingsplichtige invasieve GAS-aandoeningen ervoor dat slechts een gedeelte van alle invasieve
GAS-infecties wordt geregistreerd. De incidentie van
het aantal invasieve GAS-infecties is dan waarschijnlijk
hoger dan op dit moment wordt gedocumenteerd.
Microbiologie
Groep A-streptokokken kunnen worden geserotypeerd
aan de hand van een in de celwand voorkomende structuur, het zogenaamde M-proteïne. Op basis van de
antigene structuur van het M-eiwit kunnen meer dan
130 verschillende M-typen worden onderscheiden. De
moleculair-biologische equivalent van deze serotypering
gaat uit van het emm-gen (dat voor het M-eiwit codeert).
Met name emm/M-1 en M-3 typen zijn geassocieerd met
het optreden van invasieve GAS-infecties. Hierbij zijn
deze bacteriën in staat om meerdere virulentiefacoren tot
expressie te brengen, waaronder pyrogene exotoxinen.
Pyrogene exotoxinen hebben de mogelijkheid om een
aspecifieke binding aan te gaan tussen de antigeenpresenterende cel en de T-lymfocyt. Dit heeft een massale
vrijmaking van pro-inflammatoire cytokinen tot gevolg.
Verondersteld wordt dat deze een centrale rol spelen in
de pathogenese van GAS-infecties.4
Klinische presentatie
Een invasieve GAS-infectie kan in verschillende weefsels
ontstaan en uit zich dan ook vaak atypisch. De infectie
wordt het meest waargenomen in huid en weke delen
(50%), maar kan zich ook uiten als STSS (20%), pneumonie (11%) zoals bij patiënt B, en in zeldzame gevallen als osteomyelitis, septische artritis of meningitis.5,6
De klachten waarmee een patiënt zich meldt zijn meestal
gerelateerd aan het door de infectie beschadigde weefsel
of orgaan. Patiënten met een invasieve, snel uitbreidende
GAS-infectie, of patiënten met een bacteriëmie zonder
focus (15%) kunnen bij eerste presentatie echter ook
alleen symptomen vertonen die zijn ontstaan ten gevolge
van de bacteriëmie (algehele malaise, spierpijn, diarree,
braakneigingen, koorts, petechiën, en symptomen van
multipel orgaan falen).5,6
Een zeldzame, maar veelal fulminant verlopende vorm
van een GAS-infectie is fasciitis necroticans (13%). Hierbij is er sprake van infectie van het subcutane weefsel en
de fascie, gekarakteriseerd door extreme, zich snel ver-
114
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
spreidende necrose en gangreen van de huid.6,7 De initiële
laesie kan lijken op kleinvlekkig erytheem, maar verspreidt zich binnen 24-72 uur in en onder de huid, zoals
dat ook het geval was bij patiënt A.6,7 Op de vierde tot
vijfde dag ontwikkelt zich gangreen.6,8 Karakteristiek
voor het gangreen is de hevige pijn ter plaatse. Dit hele
proces verloopt foudroyant, de patiënt is ernstig ziek,
heeft koorts en de mortaliteit is hoog (30-50%), zelfs met
de juiste antibiotische en chirurgische therapie.6
Therapie
Vanwege het ontbreken van resistentieontwikkeling is
voor de antibiotische behandeling van invasieve GASinfecties penicilline nog steeds het middel van eerste
keus, bij voorkeur in combinatie met clindamycine.9 Bij
een invasieve GAS-infectie zorgt een hoge concentratie
van streptokokken ervoor dat deze streptokokken in
een stationaire fase blijven waardoor antibiotica die
inwerken op de celwand, zoals penicilline, niet meer
effectief zijn.10 Dit wordt ook wel het Eagle-effect
genoemd.10 De combinatie van een β-lactam-antibioticum
met clindamycine liet in een retrospectieve studie een
beter klinisch resultaat zien dan monotherapie met een
β-lactam-antibioticum.9 Dit is te danken aan een aantal
specifieke eigenschappen van clindamycine: remming
van de proteïne synthese, onderdrukking van de aanmaak van bacteriële toxinen, modulatie van het immuunsysteem onder andere door remming van TNF-α, een
langer post-antibiotisch effect en de bovengenoemde
werkzaamheid tegen streptokokken in de stationaire
groeifase.9
Naast antibiotica en chirurgisch debridement zijn andere
adjuvante behandelingen beschreven waaronder intraveneuze immunoglobulinetherapie. Deze behandeling
bestaat uit het intraveneus toedienen van immuunglobuline G (IVIG) waardoor GAS-virulentieantigenen worden
geneutraliseerd en een pro-inflammatoire cytokinerespons wordt geremd. Met deze immuuntherapie werd bij
een klein aantal patiënten met een STSS een niet significant gunstig effect aangetoond op de mortaliteit van
met IVIG behandelde patiënten.11 Nieuwe prospectief
gerandomiseerde studies zijn nodig om de mogelijke
meerwaarde van IVIG bij invasieve GAS-infecties te
evalueren.
Naaste contactpersonen van patiënten met een invasieve
GAS-infectie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van deze aandoening, hoewel de ‘number needed
to treat’ (NNT) voor profylactische behandeling erg
hoog is. Fasciitis necroticans en STSS zijn vormen van
een invasieve GAS-infectie waarbij gastheerfactoren
waarschijnlijk een grote rol spelen. Daarom worden in
vol 9 - nr. 4 - 2014
4
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Een invasieve groep A-streptokokkeninfectie kan in verschillende weefsels ontstaan en kan zich
atypisch uiten.
2.
Een invasieve groep A-streptokokkeninfectie kent een hoge mortaliteit en ernstige morbiditeit.
3.
Vroegtijdig herkennen, diagnosticeren en antibiotisch en chirurgisch behandelen staat voorop.
4.
In de antibiotische behandeling is penicilline nog steeds het middel van eerste keus bij voorkeur
in combinatie met clindamycine.
5.
Bij een fasciitis necroticans of streptokokken toxischeshocksyndroom (‘streptococcal toxic shock
syndrome’) veroorzaakt door groep A-streptokokkeninfectie is profylactische behandeling van
contactpersonen geïndiceerd.
Nederland naaste contactpersonen van patiënten met
een fasciitis necroticans of STSS profylactisch behandeld
met azitromycine (eerste keus), een combinatie van penicilline met rifampicine (tweede keus), of clindamycine
(derde keus).5,6
Bij ernstige GAS-infecties met necrose van weke delen is
naast antibiotische therapie een chirurgisch debridement
absoluut noodzakelijk. Van belang hierbij is een zo kort
mogelijk interval tussen diagnose en debridement aangezien dit de mortaliteit gunstig beïnvloedt.8
Referenties
1. Lamagni TL, Darenberg J, Luca-Harari B, et al. Epidemiology of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J Clin Microbiol 2008;46(7):2359-67.
2. Vlaminckx BJ, Van Pelt W, Schouls LM, et al. Long-term surveillance of
invasive group A streptococcal disease in The Netherlands, 1994-2003. Clin
Microbiol Infect 2005;11(3):226-31.
3.http://www.rivm.nl/Onderwerpen/M/Meldingsplicht_infectieziekten/Open_
rapportages_meldingsplichtige_infectieziekten/Aantal_meldingen_per_infectieziekte_per_jaar.
4. Sumby P, Whitney AR, Graviss EA, et al. Genome-wide analysis of group a
streptococci reveals a mutation that modulates global phenotype and disease
Conclusie
Bij invasieve GAS-infecties staat het belang van vroegtijdig herkennen, diagnosticeren en behandelen voorop.
Het is essentieel om vroegtijdig aan invasieve GASinfecties te denken wanneer het een patiënt betreft met
een relatief blanco voorgeschiedenis met hevige pijn die
niet in verhouding staat tot de bevindingen bij lichamelijk onderzoek en wanneer het ziektebeeld snel progressief
verloopt zonder duidelijk klinisch infectiefocus. Vanwege
de hoge mortaliteit en ernstige morbiditeit dient bij
het vermoeden van een invasieve GAS-infectie direct
te worden gestart met antibiotische behandeling met
penicilline in combinatie met clindamycine en eventueel
chirurgisch debridement. Hierbij kan niet worden gewacht
op microbiologische bevestiging. Ondanks adequate
behandeling met antibiotica en chirurgisch debridement
blijft de kans op aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit
zeer hoog.
specificity. PLoS Pathog. 2006 Jan;2(1):e5.
5. Davies HD, McGeer A, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococcal
infections in Ontario, Canada. Ontario Group A Streptococcal Study Group.
N Engl J Med. 1996;335(8):547-54.
6. Steer AC, Lamagni T, Curtis N, et al. Invasive group a streptococcal disease:
epidemiology, pathogenesis and management. Drugs 2012;72(9):1213-27.
7. Sultan HY, Boyle AA, Sheppard N. Necrotising fasciitis. BMJ. 2012;345:e4274.
8. Anaya DA, Dellinger EP. Necrotizing soft-tissue infection: diagnosis and
management. Clin Infect Dis 2007;44(5):705-10.
9. Zimbelman J, Palmer A, Todd J. Improved outcome of clindamycin compared
with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes
infection. Pediatr Infect Dis J 1999;18(12):1096-100.
10. Stevens DL, Gibbons AE, Bergstrom R, et al The Eagle effect revisited:
efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. J Infect Dis 1988;158(1):23-8.
11. Darenberg J, Ihendyane N, Sjolin J, et al. Intravenous immunoglobulin
G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2003;37(3):333-40.
Alle gepubliceerde artikelen kunt u vinden op onze website:
www.ariez.nl
Tevens kunt u daar zoeken naar artikelen die in onze andere tijdschriften zijn gepubliceerd.
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
vol 9 - nr. 4 - 2014
115