Behavioural evaluation of candidate genetic, environmental

Behavioural evaluation of candidate genetic, environmental and developmental murine
models for preclinical schizophrenia research
Proefschrift aangeboden tot het verkrijgen van de graad van Doctor in de Psychologie door
Arne Naert (promotor: prof. dr. Rudi D’Hooge; copromotor: dr. Zsuzsanna Callaerts-Vegh)
Valide muismodellen voor schizofrenie (SCZ) zijn onontbeerlijk voor het onderzoeken
van de neurobiologische mechanismen die betrokken zijn bij SCZ, alsook voor de
ontwikkeling van behandelingen voor deze ziekte. Het doel van dit doctoraatsproject was het
ontwikkelen en/of evalueren van drie muismodellen voor SCZ met behulp van een uitgebreide
reeks gedragstesten die schizofreniform gedrag evalueerden. De drie modellen richtten zich
op verschillende aspecten (genetica, omgeving en ontwikkeling) die verondersteld worden
betrokken te zijn bij het ontstaan van SCZ. Het eerstel model (genetisch model) betrof
haploinsufficiëntie van de vesiculaire glutamaat transporter 2 (VGLUT2). In dit model werd
een toegenomen gevoeligheid voor amfetamine (indirecte dopamine agonist) en MK-801 (een
niet-competitieve NMDA receptor antagonist) vastgesteld. Het tweede model
(omgevingsmodel) bestond uit het vanaf jonge leeftijd geïsoleerd laten opgroeien van muizen.
Op volwassen leeftijd vertoonden deze dieren toegenomen spontane activiteit en een
toegenomen gevoeligheid voor amfetamine, alsook wijzigingen in sociaal gedrag en prepulsinhibitie en habituatie van de opschrikreflex. Verder vertoonden deze dieren verstoorde
extinctie van zowel geconditioneerde angst als spatiaal geheugen. Ook werden gewijzigde
gen-expressies van de dopamine receptor D1 en de vesiculaire mono-amine transporter 2 in
respectievelijk prefrontale cortex en ventraal striatum gevonden, twee gebieden die betrokken
zijn bij het ontstaan van SCZ symptomen. In het derde model (ontwikkelingsmodel) werd bij
muizen voor het eerst een manipulatie toegepast die bij ratten zorgt voor een uitgebreid
spectrum aan SCZ-gerelateerde gedragsveranderingen, namelijk laesie van de ventrale regio
van de hippocampus op neonatale leeftijd. Hiertoe werd eerst een protocol voor anesthesie bij
neonatale muizen ontwikkeld en werden de coördinaten van de laesies bepaald. Op volwassen
leeftijd vertoonden muizen met een neonatale lesie hyperactiviteit en verstoringen van het
werkgeheugen, maar de interpretatie werd bemoeilijkt door grote variabiliteit in kwaliteit van
de laesies. Gedragsresultaten van de drie modellen werden geëvalueerd met het oog op hun
toepasbaarheid in preklinisch SCZ onderzoek.