Eindversie masterproef Stickler syndroom

Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen
Academiejaar 2011-2012
Audiologisch fenotype bij het Stickler syndroom:
een review
Céline De Maesschalck
Promotor:
Co-promotoren:
Prof. dr. P. Coucke
Prof. dr. E. De Leenheer
Dr. F. Swinnen
Dr. F. Acke
Masterproef voorgedragen tot het behalen van de graad van master in de
logopedische en audiologische wetenschappen
Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen
Academiejaar 2011-2012
Audiologisch fenotype bij het Stickler syndroom:
een review
Céline De Maesschalck
Promotor:
Co-promotoren:
Prof. dr. P. Coucke
Prof. dr. E. De Leenheer
Dr. F. Swinnen
Dr. F. Acke
Masterproef voorgedragen tot het behalen van de graad van master in de
logopedische en audiologische wetenschappen
INHOUDSTAFEL
Inhoudstafel............................................................................................................... 4
Voorwoord ................................................................................................................. 6
Abstract ..................................................................................................................... 7
1. Inleiding ................................................................................................................. 9
1.1. Klinische kenmerken van het Stickler syndroom ....................................... 10
1.1.1. Oculaire afwijkingen.......................................................................... 10
1.1.2. Orofaciale afwijkingen....................................................................... 11
1.1.3. Auditieve afwijkingen ........................................................................ 12
1.1.4. Skeletale afwijkingen ........................................................................ 15
1.2. Oorzaken van het Stickler syndroom ........................................................ 16
1.2.1. Collageen Type II ............................................................................. 16
1.2.2. Collageen Type IX ............................................................................ 17
1.2.3. Collageen Type XI ............................................................................ 17
1.3. Indeling van het Stickler syndroom ........................................................... 18
1.3.1. Type 1 Stickler syndroom (MIM 108300) .......................................... 19
1.3.2. Type 2 Stickler syndroom (MIM 604841) .......................................... 20
1.3.3. Type 3 Stickler syndroom (MIM 184840) .......................................... 21
1.3.4. Recessief Stickler syndroom (MIM 120210) ..................................... 22
1.4. Diagnose van het Stickler syndroom.......................................................... 23
1.5. Doelstellingen van het onderzoek .............................................................. 23
2. Methodologie ....................................................................................................... 25
2.1. Werkwijze................................................................................................... 25
2.2. Statistische analyse ................................................................................... 25
3. Resultaten ........................................................................................................... 27
3.1. Inleiding ..................................................................................................... 27
3.2. Descriptief gedeelte ................................................................................... 28
3.2.1. Algemene gegevens ........................................................................ 28
3.2.2. Audiologische kenmerken................................................................. 28
3.2.3. Orofaciale kenmerken....................................................................... 31
3.2.4. Genetische kenmerken .................................................................... 31
4
3.3. Inductief gedeelte....................................................................................... 33
3.3.1. Audiologisch fenotype....................................................................... 33
3.3.2. Genotype-fenotype correlatie .......................................................... 39
4. Discussie ............................................................................................................. 45
4.1. Klinische kenmerken van het Stickler syndroom ....................................... 45
4.1.1. Audiologische functies ...................................................................... 45
4.1.2. Orofaciale functies ............................................................................ 47
4.2. Audiologisch fenotype bij de types Stickler syndroom ............................... 47
4.2.1. Type 1 Stickler syndroom (COL2A1 gen) ......................................... 47
4.2.2. Type 2 Stickler syndroom (COL11A1 gen) ....................................... 48
4.2.3. Type 3 Stickler syndroom (COL11A2 gen) ....................................... 49
4.2.4. Recessief Stickler syndroom (COL9A1 en COL9A2 gen) ................. 49
4.3. Kritische bespreking voor toekomstig onderzoek ....................................... 50
5. Conclusie ............................................................................................................ 53
Referenties .............................................................................................................. 55
Appendices ............................................................................................................. 61
5
VOORWOORD
Deze masterproef is mede tot stand gekomen door verschillende personen, waartoe
ik graag een woord van dank wil uiten.
Vooreerst gaat mijn dank uit naar Prof. dr. P. Coucke, mijn promotor, die mij van in
het begin gericht gestuurd heeft in het uitvoeren van een wetenschappelijk
onderzoek. Ik dank hem voor het vertrouwen dat hij in mij gesteld heeft, alsook voor
de nauwgezette begeleiding gedurende het volledige academiejaar.
Daarnaast wil ik Prof. dr. E. De Leenheer, mijn co-promotor, danken voor het nalezen
van mijn masterproef en de aanvullende richtlijnen om deze uiteenzetting tot een
goed einde te brengen.
Een bijzonder woord van dank gaat uit naar Dr. F. Acke en Dr. F. Swinnen, mijn copromotoren, die mij steeds in de juiste richting hielpen door vanuit hun ervaring
constructieve aanmerkingen en suggesties te geven. Ik ben hen zeer dankbaar voor
hun geduld, opengesteldheid, luisterbereidheid, maar bovenal voor hun significante
input in deze masterproef. Hun begeleiding en inzet zorgde het hele jaar door voor
een aangename en vruchtbare samenwerking.
Tot slot wil ik een kort woord van dank richten tot mijn ouders, vrienden en familie
voor de steun bij het tot stand brengen van deze masterproef.
6
ABSTRACT
Deze review beoogt zowel de klinische kenmerken van de audiologische functies als
de genotype-fenotype correlatie bij het Stickler syndroom in kaart te brengen. Dit
gebeurt aan de hand van een grondige literatuurstudie en onderzoek van 42 artikels,
waarbij 308 Stickler-patiënten zijn geïncludeerd. Onderstaande gegevens werden
opgezocht en statistisch verwerkt: de onderzoekskenmerken, de patiëntgegevens, de
genmutaties en de audiologische kenmerken (type gehoorverlies, ernst van het
gehoorverlies en aanverwante orofaciale afwijkingen). De resultaten tonen aan dat er
een grote variabiliteit heerst, wat betreft het audiologisch fenotype bij het Stickler
syndroom. De
variabiliteit
is
voornamelijk
te
zien
bij
de
ernst
van
de
slechthorendheid. Opvallend is de afwezigheid van zowel palatale defecten als
conductief gehoorverlies bij het recessief Stickler syndroom. Dit veronderstelt dat
palatale defecten kunnen gerelateerd worden aan een conductief gehoorverlies.
Toekomstig onderzoek dient te worden uitgevoerd om de vestibulaire functies en de
rotsbeenstructuren bij Stickler-patiënten nader te bestuderen.
Trefwoorden: Stickler syndroom, audiologisch fenotype, genotype-fenotype correlatie
7
ABSTRACT
This review aims to identify both clinical characteristics of audiological features and
the genotype-phenotype correlation in Stickler syndrome. It is based on a thorough
literature study and research of 42 articles, which included 308 Stickler-patients.
Following data was retrieved and processed statistically: the study characteristics,
the patient data, the gene mutations and the audiological characteristics (type of
hearing loss, severity of hearing loss and related orofacial disorders). The results
demonstrate that large variability prevails regarding the audiological phenotype in
Stickler syndrome. The variability is mainly seen in the severity of the impairment.
Striking is the absence of both palatal defects and conductive hearing loss in the
recessive Stickler syndrome. This assumes that palatal defects can be related to a
conductive hearing loss. Further research should be conducted to more closely
investigate vestibular features and petrous bone structures in Stickler-patients.
Keywords:
Stickler
syndrome,
audiological
phenotype,
genotype-phenotype
correlation
8
1. INLEIDING
Het Stickler syndroom is een bindweefselaandoening met meervoudige afwijkingen
tot gevolg (Hoornaert, 2010). Het wordt meestal veroorzaakt door een autosomaal
dominante mutatie in verschillende genen die coderen voor collageentypes II, IX en
XI. Deze types collageen zijn voornamelijk terug te vinden in het kraakbeen en het
glasvocht (Richards et al., 2010).
Het syndroom is genoemd naar Dr. Gunnar Stickler, een Amerikaanse pediater. In
1960 onderzocht Dr. Gunnar Stickler een twaalfjarige jongen met ernstige
bijziendheid en gewrichtsproblemen (Donoso et al., 2003). Na onderzoek, ontdekte
deze kinderarts dat diverse andere familieleden hetzelfde ziektebeeld vertoonden,
waaronder ook de blinde moeder. Dit was voor Dr. Stickler een aanleiding om de
familie verder te onderzoeken. Met behulp van zijn collega’s kon hij de aandoening
diagnosticeren en publiceerde hij in 1965 de resultaten (Snyder, 2011).
Oorspronkelijk omschreef Dr. Gunnar Stickler de ziekte als erfelijke, progressieve
arthro-ophthalmopathie, wat ‘erfelijke aandoening van de gewrichten en ogen’
betekent. Later werd deze aandoening wereldwijd bekend onder de naam Stickler
syndroom.
Figuur 1: Dr. Gunnar Stickler (Snyder, 2011)
Volgens de literatuur is het Stickler syndroom één van de meest voorkomende
bindweefselaandoeningen met een prevalentie van 1/10.000. De werkelijke
prevalentie
kan
echter
hoger
zijn,
aangezien
de
aandoening
vaak
ondergediagnosticeerd wordt wegens de grote variabiliteit in klinische kenmerken
(Nowak, 1998). Volgens Hoornaert et al. (2010) bedraagt de incidentie 1/7500 tot
1/9000 pasgeborenen.
9
De symptomen van het Stickler syndroom variëren van oculaire, orofaciale, tot
auditieve en skeletale afwijkingen (Hoornaert, 2010). Wel kan gesteld worden dat er
meer interfamiliale dan intrafamiliale variabiliteit aanwezig is (Admiraal, Brunner,
Dijkstra, Huygen & Cremers, 2000).
In dit onderzoek bestuderen we specifiek de audiologische kenmerken van het
Stickler syndroom, aan de hand van een systematische review van de literatuur.
1.1.
Klinische kenmerken van het Stickler syndroom
1.1.1. Oculaire afwijkingen
Oculaire afwijkingen zijn de meest opvallende en ernstige klinische manifestaties van
het Stickler syndroom (Snead & Yates, 1999). Volgens Stickler, Hughes & Houchin
(2001) wordt 95% van de patiënten gediagnosticeerd met oogproblemen. De
voornaamste symptomen zijn myopie, vitreoretinale degeneratie, cataract en
glaucoom.
Ernstige, aangeboren bijziendheid komt voor bij 87 à 90% van de patiënten met het
Stickler syndroom, waarvan 52% stabiel blijft (Parke, 2002; Donoso et al., 2003;
Poulson et al., 2004). In 40% van de gevallen wordt myopie vastgesteld vóór de
leeftijd van 10 jaar. Op 20-jarige leeftijd is deze afwijking aanwezig bij ¾ van de
patiënten. Bij enkelingen wordt myopie pas ontdekt na de leeftijd van 50 jaar (Nowak,
1998).
Netvliesloslating wordt bij 60% van de patiënten met het Stickler syndroom
geconstateerd (Parke, 2002; Donoso et al., 2003). De onderliggende oorzaak van dit
probleem is een mutatie in de collageentypes II, IX of XI, die te vinden zijn in het
glasvocht. De functie van het glasvocht is de retina op zijn plaats houden. De
collageenfibrillen in het glasvocht staan hiervoor in. Ze zijn los verbonden met het
interne membraan van het netvlies. Mutaties in de genen die coderen voor deze
types collageen zorgen ervoor dat de netwerkdichtheid van de collageenfibrillen
afneemt. Hierdoor gaat het glasvocht krimpen, waardoor er tractie onstaat op de
retina. Dit kan resulteren in een netvliesscheur of -loslating (Hoornaert, 2010). Het
10
gevaar bestaat echter dat een netvliesloslating kan leiden tot blindheid (4%), met alle
gevolgen van dien.
Figuur 2: Netvliesloslating als gevolg van tractie op de retina (Brinton & Wilkinson, 2009)
Cataract komt voor bij 64% van de Stickler-patiënten met oogafwijkingen (Poulson et
al., 2004). De overgrote meerderheid (76%) vertoont echter cataract gerelateerd aan
een netvliesloslating, aldus Stickler et al. (2001).
Glaucoom kan primair of secundair voorkomen na een netvliesloslating bij het
Stickler syndroom (Nowak, 1998). In de ontwikkeling van glaucoom is er geen
leeftijdsafhankelijke eigenschap aanwezig. De literatuur (Stickler et al., 2001) geeft
wel aan dat er een hoger percentage glaucoom is vastgesteld bij patiënten met t.o.v.
die zonder netvliesloslating (34% versus 7%).
Volgens Faber et al. (2000) is er, op basis van de aan- of afwezigheid van een
oculair fenotype en de kenmerken ervan, een goede correlatie met het genotype van
het Stickler syndroom. Echter, het glasvocht fenotype is niet altijd een goede
voorspelling voor het defecte gen bij het Stickler syndroom (Majava et al., 2007).
1.1.2. Orofaciale afwijkingen
Bij 84% van de Stickler-patiënten komen orofaciale afwijkingen voor (Parke, 2002;
Donoso et al., 2003). De meest prominente kenmerken zijn midfaciale hypoplasie,
micrognatie en palatoschisis. Opvallend is dat deze orofaciale afwijkingen het meest
zichtbaar zijn in de kindertijd en met toenemende leeftijd vaak afzwakken (Snead et
al., 1999).
11
Midfaciale hypoplasie, kenmerkend door een typisch vlak gelaat, wordt bij 52% van
de patiënten met het Stickler syndroom vastgesteld (Stickler et al., 2001).
Micrognatie komt bij 47% van de personen voor en palatoschisis varieert van 28% tot
65%. Dit percentage heeft te maken met de grote variabiliteit in expressie van de
afwijking. Palatoschisis kan tot uiting komen in een milde vorm, maar even goed in
een extreme vorm, zoals de Pierre-Robin sequentie1 (Hoornaert et al., 2010).
Figuur 3: Illustratie van een kind met de Pierre Robin sequentie. Karakteristieke kenmerken in
deze figuur: micrognatie, glossoptose en een vernauwing van de luchtwegen
(Evans et al., 2011)
Naast deze belangrijkste orofaciale kenmerken komen eveneens nog andere
symptomen voor, zoals een lage neusbrug, malocclusie van de tanden, prominente
ogen en epicanthale plooien (Stickler et al. 2001).
1.1.3. Auditieve afwijkingen
Ernstig gehoorverlies treft 1/1000 pasgeborenen. Meer dan 50% daarvan wordt
veroorzaakt door genetische factoren (Friedman, Dror & Avraham, 2007). In 30% van
de gevallen gaat het om syndromaal gehoorverlies, wat dus ook het geval is bij het
Stickler syndroom (Bayazit & Yilmaz, 2006).
Volgens de literatuur heeft 43 tot 70% van de patiënten met het Stickler syndroom
gehoorverlies (Stickler, 2001; Admiraal, Szymko, Griffith, Brunner & Huygen, 2002;
Parke, 2002; Donoso et al., 2003). Wat betreft het type gehoorverlies komt zowel
1
Pierre Robin sequentie is een aandoening met een aantal aangeboren afwijkingen gekenmerkt
door palatoschisis, een kleine (korte) onderkaak (micrognatie) en een achterin de keel liggende tong
(glossoptose), met een resulterende vernauwing van de luchtwegen.
12
neurosensorieel, conductief als gemengd verlies voor (Szymko-Bennett et al., 2001).
Er is enigszins verschil tussen kinderen en volwassenen. In het onderzoek van
Stickler et al. (2001) heeft 28% van de kinderen een conductief verlies, 31% een
neurosensorieel verlies en 36% een gemengd verlies. Dit is in tegenstelling tot de
volwassenen, waar slechts 3% een conductief verlies, 29% een perceptief verlies en
22% een gemengd verlies heeft. Bij 29% van de volwassenen met het Stickler
syndroom was het type gehoorverlies onbekend (Stickler et al., 2001). Het feit dat het
percentage van conductief verlies bij kinderen hoger ligt, is te wijten aan de
verhoogde incidentie van otitis media en de associatie met palatoschisis bij deze
populatie (Stickler et al., 2001; Snead et al., 1999). Het conductief verlies is vaak een
secundair gevolg van craniofaciale anomalieën (Admiraal et al., 2000). Dat
volwassenen met het Stickler syndroom een conductief verlies hebben, is mogelijks
te verklaren door de mutaties in de genen die coderen voor collageenfibrillen,
waardoor de morfologie verandert en de treksterkte in het trommelvlies en de
ossiculaire gewrichten wordt beïnvloed. Ook de frequente middenoorontstekingen in
de jeugd kunnen een rol spelen bij een conductief gehoorverlies door bijvoorbeeld
erosie
van
de
beentjesketen.
Zowel
in
de
vliezige
cochlea
als
in
de
verbindingselementen en de cellen van het orgaan van Corti, kunnen de gemuteerde
collageenfibrillen eveneens voorkomen. Dit veroorzaakt dan een niet-progressief,
congenitaal, neurosensorieel gehoorverlies, dat voornamelijk tot uiting komt in de
hoge frequenties (Hoornaert, 2010). Echter, dit geldt niet voor alle collagenen
betrokken bij het Stickler syndroom.
Figuur 4: Doorsnede van het orgaan van Corti (Frijns., 2007)
13
Er is een aanzienlijke variabiliteit in de ernst van het gehoorverlies. De drempels bij
Stickler-patiënten variëren van een mild tot ernstig gehoorverlies. De gemiddelde
gehoordrempels liggen in het bereik van een normaal gehoor tot matig gehoorverlies
en dit voor de kritische frequenties van de spraak (500, 1000, 2000 Hz). De drempels
verhogen ook met de leeftijd. Een lager percentage van patiënten heeft een matig tot
ernstig gehoorverlies (Nowak, 1998; Szymko-Bennett et al., 2001). In vele artikels
waarbij de ernst van het gehoorverlies wordt gerapporteerd, is de indeling niet verder
gespecifieerd. Er wordt verondersteld dat de indeling van de ernst van het
gehoorverlies gebaseerd is op de aanbevelingen van de Europese werkgroep voor
erfelijke slechthorendheid (Stephens, 2001).
Tabel 1: Indeling van de graad van het gehoorverlies volgens de aanbevelingen van de
Europese werkgroep voor erfelijke slechthorendheid (Stephens, 2001)
Gehoordrempel (gemiddeld over 0.5, 1, 2 en 4 kHz)
Graad van het gehoorverlies
20 tot 40 dB HL
Mild gehoorverlies
41 tot 70 dB HL
Matig gehoorverlies
71 tot 95 dB HL
Ernstig gehoorverlies
>95 dB HL
Zeer ernstig gehoorverlies
Er is geen uniformiteit wat betreft de audiometrische configuratie (Admiraal et al.,
2000). De vormen variëren van een plat, tot U-vormig en ski-slope audiogram.
In het onderzoek van Szymko-Bennett et al. (2001) zijn resultaten bekend van
tympanometrie bij Stickler-patiënten met gehoorverlies. Hieruit blijkt dat 39% een
type A tympanogram vertoonde, wat overeenstemt met een normaal verlucht
middenoor. Type B en C tympanogrammen werden vertegenwoordigd door,
respectievelijk, 11% en 4% van de patiënten. Een vlak of type B tympanogram
verwijst bij deze patiënten naar otitis media als onderliggende pathologie, terwijl een
type C tympanogram een onderdruk in het middenoor aangeeft. De meerderheid van
de patiënten (46%) vertoonden echter een type AD tympanogram, wat duidt op een
hypermobiel middenoorsysteem. Bij 67% van deze gevallen werd otoscopisch een
normaal trommelvlies gevisualiseerd. Mogelijks lag de oorzaak voor een type AD
tympanogram hier bij ossiculaire gewrichtshypermobiliteit. De overige 33%
vertoonden een abnormaal slap en dun trommelvlies, waarschijnlijk als gevolg van
14
chronische of recidiverende otitis media. De gemiddelde compliantie bij volwassenen
met een Type AD tympanogram bedroeg 2,9 mmho en bij kinderen 2,2 mmho.
Szymko-Bennett et al. (2001) voerden in hun onderzoek eveneens een regressieanalyse uit. Het resultaat hiervan was een gemiddelde regressie van 0,12 dB per
jaar, wat dus duidt op weinig of geen progressie van het gehoorverlies. Indien er toch
progressie aanwezig is, kan dit in verband worden gesteld met de normale
veroudering van het gehoor.
1.1.4. Skeletale afwijkingen
Patiënten met het Stickler syndroom vertonen in 90% van de gevallen skeletale
afwijkingen, onder de vorm van gewrichtsproblemen (Parke, 2002; Donoso et al.,
2003). Deze afwijkingen omvatten voornamelijk gewrichtspijnen, die tot uiting komen
in de kindertijd en osteoarthrose in het 3e of 4e decennium van het leven (Hoornaert
et al., 2010). Röntgenfoto’s kunnen tekenen vertonen van Spondylo-Epifysaire
Dysplasie Congenita2 (SEDC). Daarnaast komt hypermobiliteit van de gewrichten
vaak voor bij kinderen en gewrichtsstijfheid bij ouderen (Stickler et al., 2001).
Figuur 5: Jongen van 6,5 jaar met Spondylo-Epifysaire Dysplasie Congenita (A). Preoperatief
versus postoperatief (B) (Soultanis et al., 2007)
2
SEDC is een erfelijke groeistoornis met als meest prominente kenmerken een stoornis in de groei
van de wervelkolom, dysfunctie van de groeischijven van de botten en abnormale ontwikkeling van de
beenderen.
15
1.2. Oorzaken van het Stickler syndroom
De onderliggende oorzaak van het Stickler syndroom is een afwijking in de
collageen-component van het bindweefsel (Nowak, 1998). Collageen is afgeleid van
het Grieks en betekent “lijmvormend eiwit”. Het is een bestanddeel van het
bindweefsel dat instaat voor het behoud van de structurele sterkte in weefsels (Van
Camp et al., 2006). Mutaties in collageen types II, IX en XI kunnen leiden tot het
Stickler syndroom.
1.2.1. Collageen Type II
Collageen type II is de belangrijkste component in het kraakbeen, het glasvocht, de
nucleus pulposus van de tussenwervelschijven en het binnenoor (Annunen et al.,
1999; Donahue et al., 2003). Het is een homotrimeer gevormd door 3 identieke α1(II)
ketens, die gecodeerd worden door het COL2A1 gen, gelokaliseerd op chromosoom
12q13.11 (Ahmad et al., 1991; GeneCards, 2012; Hoornaert, 2010; Rose et al.,
2005).
Figuur 6: COL2A1 gen gelegen op de lange (q) arm van chromosoom 12 op de locatie 13.11
(figuur ontleend aan GeneCards (2012), http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=COL2A1)
Collageen type II is aanwezig in het trommelvlies en de beentjesketen. Vandaar dat
hypermobiliteit een gevolg kan zijn van otitis media of een direct gevolg van het
primaire collageendefect. Een combinatie van beide factoren is eveneens mogelijk.
Daarnaast is type II collageen het belangrijkste eiwit in de cochlea. Veranderingen
daarin kunnen rechtstreeks invloed hebben op de mechanotransductie van het geluid
of kunnen leiden tot abnormale mechanische belasting, waardoor celdegeneratie en
neurosensorieel gehoorverlies ontstaan (Szymko-Bennett et al., 2001).
16
1.2.2. Collageen Type IX
Collageen type IX is een fibril-geassocieerd collageen, dat zich bevindt aan de
oppervlakken van de bestaande fibrillen uit collageen type II en XI (Van Camp et al.,
2006). Het is een heterotrimeer van α1(IX), α2(IX) en α3(IX) ketens, die,
respectievelijk, gecodeerd worden door het COL9A1, COL9A2 en COL9A3 gen
(Rose et al., 2005). Zowel een mutatie in het COL9A1 gen, gelegen op chromosoom
6q13, als het recent beschreven COL9A2 gen, gelegen op chromosoom 1p34.2,
kunnen leiden tot de recessieve vorm van het Stickler syndroom (GeneCards, 2012;
Van Camp et al., 2006; Baker, 2011).
Figuur 7: COL9A1 gen gelegen op de lange (q) arm van chromosoom 6 op de locatie 13
(figuur ontleend aan GeneCards (2012), http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=COL9A1)
Figuur 8: COL9A2 gen gelegen op de korte (p) arm van chromosoom 1 op de locatie 34.2
(figuur ontleend aan GeneCards (2012), http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=COL9A2)
Collageen type IX is net zoals type II aanwezig in de cochlea, maar slechts in
beperkte regio’s. Enkel de kraakbenige resten van het enchondrale bot, van het
tectoriaal membraan en van het membraan van Reissner bevatten collageen type IX
(Van Camp et al., 2006).
1.2.3. Collageen Type XI
Collageen type XI bevindt zich net zoals type II collageen in het kraakbeen, het
glasvocht, in de nucleus pulposus van de tussenwervelschijven en het binnenoor.
Het is een heterotrimeer van 3 verschillende α-ketens (Rose et al., 2005; Hoornaert,
17
2010). De α1(XI) en α2(XI) ketens worden respectievelijk gecodeerd door het
COL11A1 en COL11A2 gen. De α3(XI) keten is een posttranslationeel aangepaste
variant van het COL2A1 genproduct (Annunen et al., 1999). Mutaties in het
COL11A1 gen (gelegen op chromosoom 1p21.1) en het COL11A2 gen (gelegen op
chromosoom 6p21.3) kunnen leiden tot het Stickler syndroom (Admiraal et al., 2000;
Bayazit & Yilmaz, 2006; GeneCards, 2012; Richards et al., 1996; Vikkula et al.,
1995).
Figuur 9: COL11A1 gen gelegen op de korte (p) arm van chromosoom 1 op de locatie 21.1
(figuur ontleend aan GeneCards (2012), http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=COL11A1)
Figuur 10: COL11A2 gen gelegen op de korte (p) arm van chromosoom 6 op de locatie 21.3
(figuur ontleend aan GeneCards (2012), http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=COL11A2)
Collageen type XI is in dezelfde binnenoorstructuren als het type IX aanwezig,
behalve in het Reissner membraan (Van Camp et al., 2006).
1.3. Indeling van het Stickler syndroom
Het Stickler syndroom kan worden ingedeeld in types aan de hand van het
vitreoretinale fenotype (Majava et al., 2007). Echter, volgens Rose et al. (2005)
heerst er niet altijd een goede correlatie tussen de genmutatie en het
glasvochtfenotype. Variatie in fenotypische expressie van dezelfde mutatie in
verschillende individuen suggereert dat andere genetische en milieu-factoren een rol
spelen in de finale, klinische expressie van dit syndroom (Donahue et al., 2003;
Bayazit et al., 2006; Richards et al., 2010). Hieronder een overzicht van de
verschillende types Stickler syndroom (Appendix I).
18
1.3.1. Type 1 Stickler syndroom (MIM 108300)
Type 1 Stickler syndroom wordt bij 75% van de patiënten vastgesteld. De oorzaak is
een heterozygote mutatie in het COL2A1 gen. Het wordt gekenmerkt door een
“Membranous Vitreous Phenotype” of type 1 glasvocht (Richards et al., 2010). Deze
aangeboren membraneuze glasvocht anomalie komt voor bij 82,5% van de personen
met een mutatie in het COL2A1 gen. Het glasvocht van deze patiënten bestaat uit
een rudimentaire gel in de retrolentale ruimte, begrensd door een vliezig membraan
(Richards & Snead, 2008). Collageen is noodzakelijk voor de goede vorming van het
glasvocht. Volgens Hoornaert et al. (2010) zorgt een reductie van collageen type II
met 50% al voor een belemmering van dit proces. Op die manier ontstaat het risico
op glaucoom, cataract, myopie en netvliesloslating, wat kan leiden tot blindheid
(Annunen et al., 1999; Friedman et al., 2007).
Figuur 11: Grootmoeder (50 jaar), dochter (27 jaar) en kleindochter (4 jaar) met het type 1
Stickler syndroom. Karakteristieke kenmerken in deze foto: midfaciale hypoplasie, lage
neusrug en micrognatie (Liberfarb et al., 2003)
Andere kenmerken van het type 1 Stickler syndroom zijn palatoschisis, midfaciale
hypoplasie, een lage neusrug, micrognatie, milde arthropathie en gehoorverlies
(Hoornaert, 2010). Wat het gehoorverlies betreft, vertoont 50-60% van de patiënten
een mild, niet-progressief, neurosensorieel gehoorverlies. Bij kinderen gaat het vaak
om een conductief verlies, terwijl bij ouderen eerder een neurosensorieel
gehoorverlies wordt vastgesteld. Tussen de leeftijd van 21 en 30 jaar wordt in het
type 1 Stickler syndroom meestal een normaal gehoor waargenomen (SzymkoBennett et al., 2001; Admiraal et al., 2002).
19
1.3.2. Type 2 Stickler syndroom (MIM 604841)
Type 2 Stickler syndroom wordt gediagnosticeerd bij 25% van de patiënten. De
oorzaak is een heterozygote mutatie in het COL11A1 gen (Hoornaert, 2010). Het
wordt gekenmerkt door een type 2 glasvocht anomalie of “Beaded Vitreous
Phenotype”. Bij 92% van de personen met een mutatie in het COL11A1 gen wordt dit
glasvochttype beschreven (Richards et al., 2010). De gel in dit glasvochtfenotype, die
de achterste kamer van het oog vult, vertoont onregelmatige verdikte vezelbundels.
Als gevolg van de rol van het type XI collageen in het reguleren van de collageen
fibrillogenese, ontstaat dit gerold fenotype, bestaande uit onregelmatige, verdikte
lamellen met een kralen uiterlijk (Richards et al., 2008). Dit is een milder oculair
fenotype dan het type 1, waardoor het risico op netvliesloslating veel lager is.
Figuur 12: Vier patiënten met het type 2 Stickler syndroom. Karakteristieke kenmerken in deze
foto: midfaciale en nasale hypoplasie (Poulson et al., 2004)
Volgens Poulson et al. (2004) heerst er in het type 2 Stickler syndroom een hogere
incidentie van midfaciale en nasale hypoplasie. Daarnaast komen palatoschisis,
myopie, neurosensorieel gehoorverlies en milde arthropathie frequent voor
(Hoornaert, 2010). Patiënten met dit type Stickler syndroom vertonen voornamelijk
(80-100%) een matig tot ernstig neurosensorieel gehoorverlies. In de literatuur wordt
een mutatie in het COL11A1 gen vaak geassocieerd met progressief gehoorverlies,
maar in dat geval gaat het over een allelische variant van het Stickler syndroom type
2, namelijk het Marshall syndroom (Admiraal et al., 2002).
20
1.3.3. Type 3 Stickler syndroom (MIM 184840)
Type 3 of niet-oculair Stickler syndroom wordt slechts bij enkele patiënten
vastgesteld. De oorzaak is een heterozygote mutatie in het COL11A2 gen. In dit type
komen geen oculaire abnormaliteiten voor, doordat de α2(XI) keten in het glasvocht
vervangen wordt door de α2(V) keten (Hoornaert, 2010). Dit milder fenotype wordt
gekenmerkt door een normale gestalte, midfaciale hypoplasie, opstaande neus,
neurosensorieel gehoorverlies en vroegtijdige osteoarthrose. Palatoschisis kan
eveneens voorkomen bij dit type Stickler syndroom, maar zeker niet bij alle patiënten.
Figuur 13: Vader en zoon met het type 3 Stickler syndroom. Karakteristieke kenmerken in deze
foto: midfaciale hypoplasie en een opstaande neus (Sirko-Osadsa et al., 1998)
In het non-oculair Stickler syndroom is een mild tot matig neurosensorieel
gehoorverlies een typisch kenmerk met een penetrantie van 100%3. Er is geen
regressie van het gehoorverlies. Wanneer personen daarenboven palatoschisis
vertonen, heeft bijna 50% van hen een air-bone gap. Vooral in dit type Stickler
syndroom heerst er een grote variabiliteit in audiogramvormen. (Admiraal et al.,
2000; Admiraal et al., 2002).
3
Penetrantie van 100% is de zekerheid dat alle dragers van de afwijking de ziekte zullen krijgen.
21
1.3.4. Recessief Stickler syndroom (MIM 120210)
Deze recessieve vorm van het Stickler syndroom is vastgesteld bij 4 kinderen in een
Marokkaanse familie. De oorzaak is een homozygote mutatie in het COL9A1 gen.
Nikopoulos et al. (2011) beschreef nog 2 bijkomende families met een mutatie in het
COL9A1 gen. Degeneratie van het glasvocht komt frequent voor, alhoewel de
afwijking hier niet aansluit bij het type 1 of 2 glasvocht. Kenmerkend is een optisch
leeg glasachtig lichaam met een aantal fibrillaire condensaten (Hoornaert, 2010). De
afwezigheid van het collageen type IX zorgt voor verminderde afscherming van het
glasvocht. Hierdoor wordt de gel vloeibaar en verzwakt het glasvocht, met snelle
veroudering tot gevolg. De progressieve degeneratie van het glasvocht resulteert dan
in een ineenstorting van de gelachtige structuur, waardoor het glasvocht in eerste
instantie loskomt ter hoogte van de retina achteraan. Op die manier ontstaat het
risico op retinopathie (Van Camp et al., 2006).
Figuur 14: Vier familieleden met het recessief Stickler syndroom (mutatie in het COL9A1 gen).
Karakteristieke kenmerken in deze foto: midfaciale hypoplasie en een kleine gestalte
(Van Camp et al., 2006)
Andere typische kenmerken van het recessief Stickler syndroom zijn een kleine
gestalte, midfaciale hypoplasie, milde epifyseale dysplasie en een matig tot ernstig
neurosensorieel gehoorverlies gekenmerkt door een licht ski-slope audiogram4.
Progressie van het gehoorverlies is mogelijk bij het recessief Stickler syndroom (Van
Camp et al., 2006).
4
Een licht ski-slope audiogram is een vlak audiogram tot 1 kHz, gevolgd door een licht aflopende
curve tot 6 kHz, met als laatste een lichte verlaging van de gehoordrempel tot 8 kHz.
22
Recent is een homozygote mutatie in het COL9A2 gen ontdekt in een Indiase familie,
die eveneens de recessieve vorm van het Stickler syndroom veroorzaakt (Baker et
al., 2011). Ook in deze mutatie zijn ernstige bijziendheid, degeneratie van het
glasvocht en het netvlies, de belangrijkste kenmerken. Daarnaast komen midfaciale
hypoplasie, micrognatie, gewrichtsproblemen en een mild tot matig neurosensorieel
gehoorverlies frequent voor. Opvallend is dat geen enkel lid van deze familie
gediagnosticeerd is met palatoschisis.
Bovenstaande studies suggereren dat mutaties in één van deze collageen type IX
genen kunnen leiden tot het autosomaal recessief Stickler syndroom.
1.4. Diagnose van het Stickler syndroom
Volgens Snead et al. (1999) zijn een aantal criteria voor de diagnose van het Stickler
syndroom bekend. In eerste instantie moet er een aangeboren anomalie van het
glasvocht aanwezig zijn. Daarnaast moeten minstens 3 bijkomende afwijkingen
vastgesteld
worden.
gewrichtshypermobiliteit,
Het
gaat
hier
neurosensorieel
over
myopie,
gehoorverlies
en
retinale
loslating,
palatoschisis.
In
Appendix II wordt een overzicht weergegeven van de onderzoekscriteria volgens
Snead & Yates.
Erkenning van het Stickler syndroom heeft belangrijke medische en persoonlijke
gevolgen voor de patiënten en hun families. Vroegtijdige identificatie van afwijkingen
en de juiste diagnose leiden tot vroegtijdige behandeling van complicaties (Rose et
al., 2005).
1.5. Doelstellingen van het onderzoek
Het doel van deze studie is de audiologische kenmerken van het Stickler syndroom
grondig te analyseren en in kaart te brengen, om inzicht te krijgen in het
onderliggend mechanisme van het gehoorsysteem. Dit gebeurt aan de hand van een
systematische review van bestaande artikels.
23
In eerste instantie willen we de klinische kenmerken van de audiologische functies bij
Stickler-patiënten in kaart brengen, alsook van de families. Daarnaast is het maken
van een genotype-fenotype correlatie, aan de hand van bovenstaande audiologische
gegevens, een 2e specifieke doelstelling in deze studie. Op die manier krijgen we
informatie over de variabiliteit van het gehoor bij dit syndroom en kan geconcludeerd
worden of het audiologisch fenotype al dan niet een goede voorspelling is voor het
bepalen van de causale mutatie.
24
2. METHODOLOGIE
2.1. Werkwijze
Om een systematische review uit te voeren werden alle artikels met een audiologisch
fenotype bij het Stickler syndroom, gecorreleerd aan het genotype, opgespoord.
Deze artikels werden gezocht in de elektronische databanken van PubMed en Web
of Science. Aangezien er veel benamingen voorhanden zijn voor het Stickler
syndroom, zijn verschillende zoektermen gehanteerd zoals “stickler”, “stickler
syndrome” en “arthro-ophthalmopathy”. Om alle niet-relevante artikels uit te sluiten
werden de zoekvelden beperkt tot “title/abstract” in PubMed en “topic” in Web of
Science. In de referenties van de gevonden artikels werd gezocht naar gerelateerde
artikels. Zowel niet-Engelstalige artikels als korte samenvattingen, die gepubliceerd
zijn naar aanleiding van een academische conferentie, werden verwijderd uit de
zoekresultaten.
De artikels bekomen door bovenstaande zoekopdracht werden vervolgens
beoordeeld op basis van twee belangrijke criteria: de aanwezigheid van een
gehoorsbeschrijving bij Stickler-patiënten en het vinden van een oorzakelijke
genetische mutatie. Vermoedelijke fenotypes van het Marshall syndroom en
patiënten met het autosomaal recessief OSMED (Otospondylomegaepiphyseal
dysplasia) syndroom werden uitgesloten in deze studie, alsook patiënten waarbij
enkel een verband werd gelegd naar een bepaald gen zonder de mutatie te vinden.
2.2. Statistische analyse
De beschrijvende en inductieve statistiek werd uitgevoerd aan de hand van volgende
beschikbare gegevens in de artikels: de onderzoekskenmerken (auteur, jaar van
uitgave, soort onderzoek en onderzoeksmethoden), de patiëntgegevens (leeftijd,
familiale antecedenten en comorbiditeit), de genmutaties en de audiologische
kenmerken (type slechthorendheid, ernst van het gehoorverlies, bijkomende
audiologische gegevens en aanverwante orofaciale afwijkingen zoals palatoschisis).
Wanneer een patiënt of een familie in verschillende artikels beschreven stond, werd
25
het meest kwalitatieve en kwantitatieve artikel gebruikt voor het verzamelen van de
gegevens.
De statistische berekeningen zijn uitgevoerd in SPSS Statistics 20. In het descriptief
gedeelte werd voornamelijk gebruik gemaakt van frequentiedistributie. De resultaten
van dit gedeelte worden weergegeven in frequentietabellen (appendices) en
staafdiagrammen. Aangezien de systematische review voornamelijk uit categorische
variabalen bestaat, werd voor de statistische analyse in het inductief gedeelte
gebruik gemaakt van de Chi-kwadraat (χ2) test en de Fisher’s Exact Test. Deze
statistische testen kwamen tot stand in kruistabellen en worden in de resultaten
beschreven als p-waarden en weergegeven als staafdiagrammen.
26
3. RESULTATEN
3.1. Inleiding
In totaal werden 978 artikels gevonden in de databanken, waarbij 15 artikels
toegevoegd zijn door bibliografiestudie. Dit brengt ons op een totaal van 993 artikels.
Vervolgens werden de dubbels eruit gefilterd, wat het aantal op 585 bracht. Na
exclusie van 68 niet-Engelstalige artikels, 32 niet-relevante artikels, 46 korte
samenvattingen, die gepubliceerd zijn naar aanleiding van een academische
conferentie en 390 artikels die niet voldaan aan de inclusiecriteria (geen genotype of
audiologisch fenotype), bleven er 49 geschikte artikels over.
Uiteindelijk kwamen 42 artikels in aanmerking voor de systematische review
(Appendix III). De overige 7 artikels zijn niet geselecteerd, omdat de gegevens van
de patiënten grondiger beschreven werden in een ander artikel (Li & Thorne, 2010;
Martin et al., 1999; Richards et al., 1996; Vikkula et al., 1995; Wilkin et al., 2000),
omdat de Stickler-patiënten leden aan een 2e genetische aandoening die ook tot
gehoorverlies kan leiden (Ang et al. 2007), of omdat de genetische mutatie of de
gehoortoestand van de patiënt niet duidelijk beschreven werd (Ritvaniemi et al.1993).
Appendix IV geeft een overzicht van de exclusies in deze review.
In de 42 opgenomen artikels werden in totaal 308 Stickler-patiënten van 102 families
gevonden, die aan de inclusiecriteria beantwoordden. Daarnaast werden 9 extra
families met fenotypische en genotypische gegevens, maar zonder afzonderlijke
gegevens van de individuen, toegevoegd aan de systematische review. Dit bracht
het totaal op 111 verschillende families.
De meeste Stickler-patiënten (85%) komen terug in artikels van de jaren 2000 tot
2011, met uitzondering van de 9 toegevoegde families, waar 6 van de 9 (66%) terug
te vinden zijn in het artikel van Annunen et al. (1999). De overige 3 families zijn
afkomstig uit artikels van de jaartallen 2002 en 2005. Aangezien in deze studie
voornamelijk de audiologische fenotypes van de individuele Stickler-patiënten in
kaart worden gebracht, kunnen we stellen dat de bekomen gegevens voldoende
recent zijn voor een degelijke review.
27
3.2. Descriptief gedeelte
3.2.1. Algemene gegevens
In deze review is de status van het kind of volwassen zijn bij 82,8% (n=255) van de
Stickler-patiënten gekend.
gekend Daarvan bestaat 59,6% (n=152)) uit volwassenen en
40,4% (n=103)) uit kinderen. Vanaf de leeftijd van 18 jaar werden
den de patiënten tot de
volwassenen gerekend..
Bij 68,5% (n=211) van de patiënten is de exacte leeftijd gekend
gekend. De gemiddelde
leeftijd bedraagt 26,3 jaar. Aang
Aangezien bij 12 patiënten de exacte leeftijd niet gekend
is,
s, maar wel de leeftijdscategorie, zijn de overige patiënten ook ingedeeld volgens
onderstaande leeftijdscategorieën in grafiek 1.
60
60
Frequentieverdeling van de leeftijdscategorieën bij 223 SticklerStickler
patiënten
55
50
45
43
40
40
35
30
29
25
21
20
16
15
10
10
4
5
0
20 jaar 21-30 jaar 31-40 jaar 41-50 jaar 51-60 jaar 61-70
70 jaar 71-80 jaar
0-10 jaar 11-20
Grafiek 1: Frequentieverdeling van de leeftijdscategorieën bij 223 Stickler-patiënten
Ongeveer 77% (n=172)
=172) van de Stickler-patiënten bevindt
indt zich in de eerste 4
levensdecennia.
ecennia. De toenmalige jongste patiënt was 4 maanden oud en de 4 oudste
patiënten waren in die tijd 73 jaar.
3.2.2. Audiologische kenmerken
entatief beeld te krijgen van het audiologisch fenotype,
fenotype is het
Om een representatief
noodzakelijk om het percentage van het gehoorverlies bij het Stickler syndroom te
kennen. In deze review heeft 63,6% (n=196) van de 308 Stickler-patiënten
28
gehoorverlies en 36,4% (n=112)
(
geen gehoorverlies. Daarnaast is het interessant om
een familieanalyse uit te voeren
voeren, aangezien de resultaten kunnen vertekend zijn door
de families waar meerdere aangetaste familieleden beschreven zijn. Hieruit blijkt dat
het percentage aan gehoorverlies,
gehoorverlies bij de 111 families, gemiddeld 59,6% bedraagt,
bedraagt
met een standaarddeviatie
deviatie van 4%. Een familieanalyse toont gelijkaardige resultaten
aan, wat de mogelijkse vertekening wegwerkt. Het aandeel gehoorverlies bij het
Stickler syndroom komt dus neer op
op 63,6% (individueel) versus 59,6
59,6% (familiaal).
Wat het soort gehoorverlies betreft in deze review heeft 61,7% (n=121) van de
individuele patiënten een neurosensorieel verlies. Dit type gehoorverlies komt dus
het meest voor bij het Stickler syndroom. Daarnaast heeft 16,3% een gemengd
verlies (n=32) en 11,7% ((n=23) een conductief gehoorverlies. Bij 10,3% (n=20)
(
is het
soort gehoorverlies onbekend. In totaal is het type gehoorverlies bij 89,8% (n=176)
van de Stickler-patiënten
patiënten met gehoorverlies gekend.
gekend In grafiek 2 worden deze
frequenties in beeld gebracht.
Frequentieverdeling van de types gehoorverlies bij 196 Stickler
Sticklerpatiënten
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
121
32
23
Conductief
gehoorverlies
20
Gemengd
gehoorverlies
Neurosensorieel
gehoorverlies
Onbekend
Grafiek 2:: Frequentieverdeling van de types gehoorverlies bij 196 Stickler-patiënten
Stickler
De graad van het gehoorverlies iis slechts gekend bij 52,6% (n=103)
(
van de
individuele patiënten met gehoorverlies.
gehoorverlies Grafiek 3 toont duidelijk dat 18,9% (n=37)
van de patiënten een mild gehoorverlies heeft, 16,3% (n=32)) een matig gehoorverlies
en 9,2% (n=18) een ernstig gehoorverlies.
gehoorverlies Bij 5,1% (n=10) varieert
eert het gehoorverlies
van een mild tot matig verlies en bij 3,1% (n=6)) varieert dit van een matig tot ernstig
verlies. Er zijn echter heel wat Stickler-patiënten
St
(47,4%; n=93),
), waarbij de ernst van
29
het gehoorverlies onbekend is. In vele artikels waarbij de ernst van het gehoorverlies
wordt gerapporteerd, is de indeling niet verder gespecifieerd. In de inleiding werd
reeds beschreven dat de
d indeling van de graad van het gehoorverlies vermoedelijk
gebaseerd is op de aanbevelingen van de Europese werkgroep voor erfelijke
slechthorendheid (Stephens, 2001)
2001).
Frequentieverdeling van de ernst van het gehoorverlies bij 196
Stickler-patiënten
100
93
90
80
70
60
50
40
37
32
30
20
10
18
10
6
0
Mild tot matig
Matig
Mild
gehoorverlies gehoorverlies gehoorverlies
Ernstig
Matig tot
gehoorverlies
ernstig
gehoorverlies
Onbekend
Grafiek 3:: Frequentieverdeling van de ernst van het gehoorverlies bij 196 Stickler-patiënten
Stickler
Bij een aantal Stickler-patiënten
Stickler
met gehoorverlies worden andere bijkomende
audiologische gegevens besproken. Zo wordt bij 21 individuen vermeld dat het gaat
om een hoogfrequent gehoorverlies. Ook wordt sporadisch progressie van het
gehoorverlies aangehaald, doch bij weinig patiënten zijn audiometrieën
aud
op
verschillende tijdstippen voorhanden. Admiraal et al. (2000) geeft de audiometrische
curves van 14 familieleden weer, aantonend
aantonend dat vele vormen van audiogrammen
mogelijk
gelijk zijn, zoals aflopend, ski-slope
ski
en U-vormig.
vormig. Wat eveneens af en toe wordt
bekomen bij Stickler-patiënten,
patiënten, is een hoge compliantie bij tympanometrie (type AD),
wijzend op een hypermobiel trommelvlies of middenoorsysteem. Vervolgens worden
vooral bij kinderen de frequente oorinfecties,
oorinfecties met het al dan niet plaatsen van
transtympanale drains,, vermeld. Tenslotte zijn er 2 jonge p
patiënten met een
vertraagde spraak- en taalontwikkeling.
taal
Hierover
ierover wordt echter in de andere artikels
niet gesproken, waardoor veralgemeende uitspraken niet mogelijk zijn.
30
3.2.3. Orofaciale kenmerken
In deze review zijn bij 97,7%
97
(n=301) van de Stickler-patiënten
patiënten gegevens gevonden
over orofaciale afwijkingen.
afwijkingen In totaliteit met de 308 Stickler-patiënten
patiënten heeft 41,9%
(n=129) een verhemeltedefect,
meltedefect, 52,3% (n=161) geen palataal defect en 3,6% (n=11)
een uvula bifida of gespleten huig.
huig Bij 2,2% (n=7) waren geen gegevens over
orofaciale kenmerken gekend.
g
De verhouding tussen de aan-- en afwezigheid van
palatale defecten is bij volwassenen 1
1-2 en bij kinderen 2-1.
Van alle soorten palatale defecten komt palatoschisis het meest voor ((49,6%; n=64).
In totaliteit met de 308 Stickler-patiënten, heeft 20,8% de zuivere vorm van
palatoschisis. Rekening houdend
houdend met de verschillende gradaties van palatoschisis
(van milde tot extreme vorm) bedraagt dit percentage 36% (n=111). Onder de
extreme vorm kadert palatoschisis in het Pierre Robin syndroom (6,5%; n=20).
3.2.4. Genetische kenmerken
Grafiek 4 geeft de frequentieverdeling van de genmutaties in deze review weer,
waarbij van alle 308 Stickler
Stickler-patiënten en 111 Stickler families gegevens zijn
gevonden.
Frequentieverdeling van de genmutaties bij 308 Stickler
Stickler-patiënten
patiënten
en 111 families
225
223
200
175
150
125
100
86
75
40
50
17
25
30
7
4
0
COL2A1 gen
COL11A1 gen
COL11A2 gen
Patiënten
3
COL9A1 gen
8
1
COL9A2 gen
Families
Grafiek 4: Frequentieverdeling van de genmutaties bij 308 Stickler-patiënten
patiënten en 111 families
31
In totaal heeft 72,4% (n=223) van de Stickler-patiënten een mutatie in het COL2A1
gen. Bij 13,0% (n=40) is een afwijking in het COL11A1 gen de oorzaak van het
Stickler syndroom. In tegenstelling tot de verwachting heeft toch 9,7% (n=30) in deze
review het type 3 Stickler syndroom. Daarnaast zien we nog enkele patiënten met het
recessief Stickler syndroom, meerbepaald 2,3% (n=7) met een mutatie in het
COL9A1 gen en 2,6% individuen (n=8) met een afwijking in het COL9A2 gen. Hierbij
gaat het telkens om individueel beschreven personen.
Bij een individuele benadering bestaat de mogelijkheid dat de resultaten vertekend
zijn door de families waar meerdere aangetaste familieleden beschreven zijn. Deze
wegen in de patiëntenanalyse dan zwaarder door. Het uitvoeren van een
familieanalyse resulteert in andere percentages. Zo wordt bij 77,5% (n=86) van de
families een mutatie in het COL2A1 gen vastgesteld. Vervolgens heeft 15,3% (n=17)
een mutatie in het COL11A1 gen en 3,6% (n=4) een mutatie in het COL11A2 gen.
Tenslotte heeft 2,7% (n=3) en 0,9% (n=1) van de families, respectievelijk, een
mutatie in het COL9A1 en COL9A2 gen. Het grootste verschil tussen de patiëntenen familieanalyse is dus merkbaar bij het type 3 Stickler syndroom en een mutatie in
het COL9A2 gen. Voor een mutatie in het COL11A2 gen komt dit dus neer op 9,7%
(individueel) versus 3,6% (familiaal). Bij een mutatie in het COL9A2 gen bedraagt het
percentage 2,6% (individueel) versus 0,9% (familiaal). Een lichte vertekening van de
resultaten wordt dus waargenomen bij de patiëntenanalyse.
32
3.3. Inductief gedeelte
3.3.1. Audiologisch fenotype
Aangezien het gehoorverlies kan beïnvloed worden door de leeftijd van de patiënten,
is het belangrijk om dit verband ook in deze studie in kaart te brengen. In totaal zijn
bij 72,4% (n=223)) van de 308 Stickler-patiënten
Stickler patiënten gegevens gevonden over zowel het
gehoorverlies als de leeftijd.
100%
Verband tussen het gehoorverlies en de leeftijd bij 223 Stickler
Sticklerpatiënten
100%
90%
76,2%
80%
69,8%
70%
60%
55%
81,2%
80%
65%
55,2%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
11
jaar 21-30 jaar 31-40 jaar 41-50 jaar 51-60 jaar 61-70
70 jaar 71-80 jaar
0-10 jaar 11-20
(n=10)
(n=43)
(n=29)
(n=40)
(n=21)
(n=16)
(n=4)
(n=60)
Grafiek 5: Verband tussen het gehoorverlies en de leeftijd bij 223 Stickler-patiënten
Stickler
Grafiek 5 toont dat het percentage van Stickler
Stickler-patiënten
patiënten met en zonder
gehoorverlies tijdens de eerste 10 levensjaren (26,
(26,9%; n=60)) ongeveer gelijk is. Dit is
ook het geval bij de patiënten binnen de leeftijdscategorie van 21 tot 30 jaar (13%;
n=29).
). Toch blijft het percentage met gehoorverlies hoger dan dat zonder
gehoorverlies. Opvallend is dat tijdens het 2e levensdecennium
levensdecenniu (19,3%; n=43) het
percentage met gehoorverlies beduidend hoger is dan het percentage zonder
gehoorverlies. Na de leeftijd van 30 jaar, in de laatste 5 leeftijdscategorieën
(17,9%;n=40, 9,4%;n=21
=21, 7,2%;n=16, 4,5%;n=10 en 1,8%;n=4),
), wordt de verhouding
tussen gehoorverlies en geen gehoorverlies steeds groter. Oudere Stickler
Stickler-patiënten
worden meer diagnosticeerd met gehoorverlies. Dit alles wijst in de richting van
presbyacusis, wat een extra
extra risicofactor kan zijn voor slechthorendheid bij oudere
Stickler-patiënten. Toch is er geen significant verband qua gehoorverlies tussen de
verschillende leeftijdscategorieën (p=0.162;
(
p>0.05).
33
Gezien het probleem bij presbyacusis
presbyacusis zich situeert ter hoogte vvan de cochlea, zou
het aandeel van neurosensorieel
neurosensoriee gehoorverlies beduidend hoger moeten zijn bij
Stickler-patiënten
patiënten die zich in een hogere leeftijdscategorie bevinden. Om dit te
toetsen werd een bijkomende
bijkomen
analytische test uitgevoerd. Het resultaat wordt in
grafiek 6 weergegeven..
Verband tussen de types gehoorverlies en de leeftijd bij 146 Stickler
Sticklerpatiënten
100%
90%
6,7%
15,2%
12,5%
3,8%
80%
70%
60%
60%
48,5%
62,5%
76,9%
75%
81,2%
50%
100%
100%
40%
30%
12,1%
20%
10%
26,6%
24,2%
6,2%
7,8%
18,8%
6,7%
0%
0-10 jaar
(n=33)
11-20
20 jaar
(n=30)
Conductief gehoorverlies
21-30 jaar
(n=16)
11,5%
31-40 jaar
(n=26)
Gemengd gehoorverlies
25%
18,8%
41-50 jaar
(n=16)
51-60 jaar
(n=13)
61--70 jaar
(n=8)
Neurosensorieel gehoorverlies
71-80 jaar
(n=4)
Onbekend
Grafiek 6: Verband tus
tussen
sen de types gehoorverlies en de leeftijd bij 146 Stickler
Stickler-patiënten
Bij 47,4% (n=146)) van de 308 Stickler-patiënten
Stickler patiënten is het soort gehoorverlies en de
leeftijd gekend. In alle leeftijdscategorieën komt een neurosensorieel gehoorverlies
het meest voor. Echter in de eerste 40 levensjaren wordt dit aandeel aan
neurosensorieel verlies deels aangevuld met een conductieve com
component in het
gehoorverlies. In deze leeftijdscateg
leeftijdscategorieën
orieën worden eveneens Stickler-patiënten
Stickler
aangetroffen waarbij het soort gehoorverlies
gehoorverlies onbekend is. Bij de hogere
leeftijdcategorieën is dit niet het geval en komen bijna enkel neurosensoriële
verliezen voor. Naarmate de patiënten ouder worden, vermindert het percentage van
conductief
en
gemengd
gehoorverlies
en
vermeerdert
het
aandeel
van
neurosensorieel gehoorverlies. De veronderstelling van hierboven wordt eveneens
bevestigd met de Chi-kwadraat
kwadraattest, waar de p-waarde
waarde 0.042 (≤0.05)
(
bedraagt. Dit
significant verband moet echter met enige omzichtigheid geïnterpreteerd worden,
aangezien de voorwaarde
orwaarde voor de geldigheid van de χ2-test5 niet vervuld is. We
5
2
De voorwaarde voor de geldigheid van de χ -test stelt dat maximaal 20% van de cellen in rxkrxk
tabellen
len een verwachte frequentie van minder dan 5 mogen hebben.
34
kunnen wel stellen dat de kans op een neurosensoriële component in het
gehoorverlies toeneemt met de leeftijd, al dan niet gebonden aan presbyacusis.
Tevens is het belangrijk om de soorten gehoorverlies nog te bekijken in functie van
de kinderen en de volwassen Stickler
Stickler-patiënten.
en. De reden hiervoor is dat conductieve
en gemengde
e gehoorverliezen frequenter voorkomen bij jongere patiënten,
p
wegens
middenoorproblemen. Hierover zijn gegevens g
gekend
ekend bij 54,5% ((n=168) van de 308
Stickler-patiënten. In totaal heeft 18,5
18,5% (n=12) van de kinderen een conductief
verlies, 20,0% (n=13)
=13) een gemengd verlies, 47,7% (n=31) een neurosensorieel
verlies en bij 13,8% (n
n=9) is het soort gehoorverlies onbekend. B
Bij de volwassenen
bedraagt het aandeel aan conductief gehoorverlies 6,8% (n=7)
=7), gemengd verlies
12,6% (n=13),
=13), neurosensorieel verlies 69,9
69,9% (n=72) en bij 10,7% (n=11) is het type
gehoorverlies onbekend. In grafiek 7 worden deze percentages weergegeven.
Verband tussen de types gehoorverlies en de status van het kind
en volwassen zijn bij 168 Stickler-patiënten
69,9%
70%
60%
47,7%
50%
40%
30%
20%
10%
20%
18,5%
6,8%
13,8%
12,6%
10,7%
0%
Conductief
gehoorverlies
Gemengd
gehoorverlies
Kinderen (n=65)
Neurosensorieel
gehoorverlies
Onbekend
Volwassenen (n=103)
Grafiek 7: Verband tussen de types gehoorverlies en de status van het kind en volwassen zijn
bij 168 Stickler-patiënten
Bovenstaande veronderstelling wordt bevestigd in grafiek 7. Een conductief
gehoorverlies komt in deze review ongeveer 3 keer zoveel voor bij kinderen
kind
dan bij
volwassen Stickler-patiënten.
patiënten. Daarenboven is het gemengd gehoorverlies ook
beduidend hoger bij kinderen met het Stickler syndroom. Anderzijds ligt het
percentage aan neurosensorieel gehoorverlies bij volwassenen ongeveer 20% hoger
dan bij kinderen. Uit de Fisher’s Exact Test en de Chi-kwadraatt
kwadraattest werd een pwaarde van respectievelijk 0.019 en 0.020 (p≤0.05)
0.05) gevonden, wat eveneens wijst op
een significant verband tussen deze 2 categorische variabelen. Er kan dus gesteld
35
worden dat conductieve en gemengde gehoorverliezen frequenter voorkomen
v
bij
kinderen
eren dan bij volwassen Stickler
Stickler-patiënten.
Daarnaast is het interessant om het verband na te gaan tussen de types
gehoorverlies en de ernst van het gehoorverlies bij Stickler-patiënten.
patiënten. In grafiek 8
wordt dit verband weergegeven.
Verband tussen de types gehoorverlies en de ernst van het
gehoorverlies bij 196 Stickler-patiënten
100%
90%
80%
Onbekend
34,8%
37,5%
47,1%
Ernstig
gehoorverlies
70%
60%
50%
40%
80%
17,4%
25%
5%
3,3%
6,3%
15,7%
17,4%
30%
Matig
gehoorverlies
Mild tot matig
gehoorverlies
7,4%
20%
30,4%
28,1%
10%
Matig tot ernstig
gehoorverlies
21,5%
20%
Neurosensorieel
gehoorverlies
(n=121)
Onbekend (n=20)
Mild gehoorverlies
3,1%
0%
Conductief
gehoorverlies
(n=23)
Gemengd
gehoorverlies
(n=32)
Grafiek 8: Verband tussen de types gehoorverlies en de ernst van het gehoorverlies bij 196
Stickler-patiënten
In totaal zijn er bij 63,6% (n=196)
(
van de 308 Stickler-patiënten
patiënten gegevens gevonden
over zowel het type als de ernst van het gehoorverlies. Zonder rekening te houden
met de onbekenden, valt het op dat een mild gehoorverlies het meest voorkomt bij
patiënten met een conductief verlies (11,7%; n=23).
=23). Bij een gemen
gemengd verlies (16,4%;
n=32) is een matig en ernstig gehoorverlies het meest voorkomend. De graad van
het gehoorverlies bij Stickler
Stickler-patiënten
patiënten met een neurosensorieel verlies (61,7%;
n=121)
=121) varieert in de meeste gevallen van een mild tot matig gehoorverlies. IIn totaal
is het type gehoorverlies bij 10,2% (n=20) van de patiënten onbekend, waarvan 20%
een mild verlies heeft. De Chi
Chi-kwadraattest
kwadraattest geeft in deze analyse een zeer sterk
significant verband aan (p<0.001).
(
Echter, de voorwaarde voor de geldigheid van de
χ2-test is opnieuw niet vervuld, waardoor het verband met enige omzichtigheid moet
worden geïnterpreteerd
geïnterpreteerd. Wel kan gesteld worden dat de graad van het gehoorverlies
bij Stickler-patiënten met een conductief en neurosensorieel verlies voornamelijk
36
varieert van een mild tot matig gehoorverlies. Bij patiënten met een gemengd verlies
varieert het gehoorverlies van een matig
matig tot ernstig verlies. Stickler-patiënten
Stickler
met
een gemengd verlies ervaren dus een ernstiger gehoorverlies
gehoorverlies dan de 2 andere types
gehoorverlies.
Interessant om eveneens na te gaan
gaan, is het verband tussen het gehoorverlies en de
aanwezigheid van palatale defecten bij het Stickler syndroom. Bij 94,2% (n=290) van
de 308 Stickler-patiënten
patiënten is de aanwezigheid van gehoorverlies
rlies en een palataal
defect gekend. In grafiek 9 is dit verband tussen de palatale defecten en het
gehoorverlies duidelijk zichtbaar.
Verband tussen het gehoorverlies en de palatale defecten bij 290
Stickler-patiënten
80%
74,4%
70%
60%
55,9%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Palataal defect (n=129)
Geen palataal defect (n=161)
Grafiek 9: Verband tussen het gehoorverlies en de palatale defecten bij 290 Stickler
Stickler-patiënten
Van de Stickler-patiënten
patiënten met een palataal defect (44,5%; n=129) heeft 74,4%
(n=96)
=96) gehoorverlies en 25,6% (n=33)
( =33) geen gehoorverlies. Zowel de Fisher’s Exact
Test als de Chi-kwadraatt
kwadraattest geven een p-waarde
waarde van 0.001 aan, wat overeenstemt
met een zeer sterke significantie. Er is dus wel degelijk een verband tussen palatale
defecten en gehoorverlies bij het Stickler syndroom. De verhouding tussen
gehoorverlies en geen gehoorverlies bij Stickler
Stickler-patiënten
en met een verhemeltedefect
is 3-1. Dit is in
n tegenstelling tot de Stickler-patiënten
Stickler patiënten zonder een verhemeltedefect
(55,5%; n=161),
=161), waar het percentage aan gehoorverlies en geen gehoorverlies
ongeveer evenwichtig is (respectievelijk 55,9%;n=90
55,9%
en 44,1%;n=71).
44,1%
Hier heerst
ongeveer een 1-1 verhouding. Er kan dus gesteld worden dat de aanwezigheid van
een palataal defect een bijkomende risicofactor is voor gehoorverlies bij Stickler
Sticklerpatiënten.
37
Aansluitend op het bovenstaande verband is het interessant om de palatale
pala
defecten
in relatie te brengen met de types gehoorverlies. In deze review zijn bij 60,4%
(n=186) van de 308 Stickler-patiënten
Stickler
gegevens gekend over het soort gehoorverlies
en de aanwezigheid van palatale defecten. Grafiek 10 geeft deze percentages weer.
Verband tussen de types gehoorverlies en de palatale defecten bij
186 Stickler-patiënten
80%
70%
68,4%
71%
60%
50%
45,3%
42,1%
40%
30%
20%
10%
0%
Conductief
Gemengd
Neurosensorieel
gehoorverlies (n=19) gehoorverlies (n=31) gehoorverlies (n=117)
Onbekend (n=19)
Grafiek 10: Verband tussen de types gehoorverlies en de palatale defecten bij 186 SticklerStickler
patiënten
Wat voornamelijk opvalt in grafiek 10, de 10,2% ((n=19)
=19) onbekenden buiten
beschouwing gelaten, is het feit dat het percentage met verhemeltedefecten bij een
neurosensorieel gehoorverlies (62,9%; n=117)
=117) kleiner is dan het percentage zonder
palatale defecten. Dit is in tegenstelling tot het conductief (10,2%
(10,2%; n=19) en gemengd
gehoorverlies (16,7%; n=31),
n=31), waar het aandeel met verhemeltedefecten groter is dan
het percentage zonder
onder palatale defecten. B
Bijij een conductief gehoorverlies wordt
ongeveer een 2-1
1 verhouding vastgesteld tussen palatale en geen palatale defecten
d
en bij een gemengd gehoorverlies zelfs bijna een 3
3-1
1 verhouding.
verhouding Zowel de Fisher’s
Exact Test als de
e Chi-kwadraattest
Chi
est geven een significante p-waarde aan van
respectievelijk 0.025 en 0.024 (p<0.05). Dit alles wijst op een verband tussen de
types gehoorverlies en de verhemeltedefecten. Hieruit kan geconcludeerd worden
dat een palataal defect
fect meer voorkomt bij Stickler-patiënten
Stickler patiënten met een conductief en
gemengd gehoorverlies dan bij patiënten met een neurosensorieel
neurosensorieel verlies. Bij een
conductief gehoorverlies bedraagt de kans op een verheme
verhemeltedefect
ltedefect 68,4% en bij
Stickler-patiënten
patiënten met een gemengd verlies is dit zelfs 71
71,0%.
38
Algemeen kunnen we besluiten dat er heel wat variabiliteit is binnen het audiologisch
fenotype van het Stickler syndroom. Enkele veralgemeenheden zijn wel mogelijk in
deze review. Wat betreft het type gehoorverlies komt een neurosensorieel verlies het
meest voor, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Presbyacusis lijkt logisch gezien
een rol te spelen bij oudere Stickler-patiënten. Aangezien er geen progressiemarges
gekend zijn in deze review, is dit slechts een veronderstelling. Daarnaast komt een
conductief en gemengd gehoorverlies meer voor bij kinderen dan bij volwassenen,
wat te wijten is aan de gevoeligheid voor oorinfecties tijdens de kindertijd. Wat de
graad van het gehoorverlies betreft is er weinig uniformiteit. We kunnen wel stellen
dat een licht tot matig neurosensorieel gehoorverlies het meest voorkomt, gevolgd
door een matig tot ernstig gemengd verlies en een licht tot matig conductief
gehoorverlies. Ten slotte heerst er eveneens een verband tussen de palatale
defecten en het gehoorverlies. Stickler-patiënten met een verhemeltedefect hebben 3
keer meer kans op gehoorverlies.
3.3.2. Genotype-fenotype correlatie
Om een duidelijk beeld te krijgen van de genotype-fenotype correlatie bij het Stickler
syndroom, is het belangrijk om eerst en vooral het verband na te gaan tussen de
genmutaties en de aanwezigheid van gehoorverlies. Op die manier is het mogelijk
om te zien bij welke genmutatie de kans op gehoorverlies het grootst is.
In totaal hebben we van alle 308 patiënten gegevens over zowel de genmutatie als
de aan- en afwezigheid van gehoorverlies. Naast het feit dat een mutatie in het
COL2A1 gen het meest voorkomend is bij Stickler-patiënten, is het percentage aan
gehoorverlies en geen gehoorverlies ongeveer evenwichtig bij dit mutatiegen (72,4%;
n=223). Bij de andere mutatiegenen is dit verschil veel groter. In deze review hebben
ongeveer 5 keer zoveel Stickler-patiënten met een mutatie in het COL11A1 gen
(13%; n=40) gehoorverlies dan geen gehoorverlies. Bij een mutatie in het COL11A2
gen (9,7%, n=30) is de verhouding tussen gehoorverlies en geen gehoorverlies zelfs
14-1 en patiënten met het recessief Stickler syndroom (4,9%; n=15) hebben in deze
studie allemaal gehoorverlies. In deze analyse gaat het enkel over de individueel
beschreven personen. Grafiek 11 brengt dit verband duidelijk in beeld.
39
Verband tussen de genmutaties en het gehoorverlies bij 308
Stickler-patiënten
100%
100%
100%
COL9A1 gen
(n=7)
COL9A2 gen
(n=8)
93,3%
90%
82,5%
80%
70%
60%
53,8%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
COL2A1 gen
(n=223)
COL11A1 gen
(n=40)
COL11A2 gen
(n=30)
Grafiek 11:: Verband tussen de genmutaties en het gehoorverlies bij 308 Stickler
Stickler-patiënten
De Chi-kwadraattest
test wijst op een zeer
zeer sterk significant verband (p<0.001).
(
Deze zeer
sterke significantie moet echter met enige omzichtigheid geïnterpreteerd worden,
aangezien
n de voorwaarde voor de geldigheid van de χ2-test ook hier niet vervuld is.
Daarenboven bestaat de mogelijkheid dat de resultaten vertekend zijn, door de
families waar meerdere aangetaste familieleden beschreven zijn. Dit werd uitgezocht
aan de hand van een familieanalyse. Uit deze
d
analyse bleek dat gemiddeld 52,3%
(SD=4,5) van de
e families met het type 1 Stickler syndroom (77,5%;
(
n=86)
gehoorverlies heeft. Bij het type 2 (15,3%;
(
n=17)
=17) en het type 3 Stickler syndroom
(3,6%; n=4)
=4) zijn deze percentages gemiddeld 78,6% (SD=9,2)) en 94,5% (SD=5,6).
Tot slot, is gehoorverlies aanwezig bij alle families (100%) met een mutatie in het
COL9A1 gen (2,7%; n=3)
=3) en het COL9A2 gen (0,9%; n=1).
=1). D
De vertekening van de
resultaten wordt dus weggewerkt door gelijkaardige percentages,
percentages bekomen uit een
familieanalyse.
Hieruit kan geconcludeerd worden dat patiënten met het recessief Stickler syndroom
altijd gehoorverlies hebben. Bij het type 2 en 3 Stickler syndroom is de kans op
gehoorverlies, respectievelijk,
respectievelijk 82,5% (individueel) versus 78,6%
% (familiaal) en 93,3%
(individueel) versus 94,5%
94,5 (familiaal).. Patiënten met het type 1 Stickler syndroom
hebben in vergelijking met de andere mutaties een betere prognose wat betreft het
gehoor. Daar bedraagt de kans op gehoorverlies 53,8% (individueel) versus 52,3%
52,3
40
(familiaal).. Gehoorverlies
Gehoorverlies komt dus algemeen frequent voor bij de verschillende types
Stickler syndroom.
In totaal zijn gegevens over de genmutatie en het soort gehoorverlies bij 63,6%
(n=196) van de 308 Stickler-patiënten
Stickler
gekend.
ekend. In grafiek 12 wordt het verband
tussen deze 2 categorische variabelen weergegeven.
weergegeven
Verband tussen de genmutaties en de types gehoorverlies bij 196
Stickler-patiënten
100%
10%
6,1%
90%
80%
Onbekend
70%
57,6%
60%
67,9%
62,5%
75%
85,7%
Neurosensorieel
gehoorverlies
50%
40%
Gemengd
gehoorverlies
30%
20%
11,7%
10%
15,8%
0%
30,2%
25%
6,1%
7,1%
25%
COL2A1 gen COL11A1 gen COL11A2 gen
(n=120)
(n=33)
(n=28)
Conductief
gehoorverlies
14,3%
COL9A1 gen
(n=7)
COL9A2 gen
(n=8)
Grafiek 12: Verband tussen de genmutaties en de types gehoorverlies bij 196 Stickler
Stickler-patiënten
Bij elke genmutatie komt het neurosensorieel gehoorverlies het meest voor,
voornamelijk dan bij een mutatie in het COL9A1 gen (3,6%; n=7), waar het
percentage oploopt tot 85,7%. Gemengd gehoorverlies komt op de 2e plaats frequent
voor. Voornamelijk bij Stickler-patiënten
Stickler patiënten met een afwijking in het COL11A1 gen
(16,8%; n=33) en COL11A2 gen (14,3%; n=28),
=28), waar de percentage
percentages respectievelijk
30,2% en 25,0%
% bedragen. Een uitzondering hierop is het mutatiegen COL2A1
(61,2%; n=120).
=120). Daar is het aandeel van
van conductief gehoorverlies groter dan het
percentage van gemengd verlies. Bij de andere genmutaties komt het conductief
gehoorverlies
verlies slechts sporadisch voor en bij het recessief Stickler syndroom zelfs
helemaal niet. Opvallend is de 75% onbekenden bij een mutatie in het COL9A2 gen
(4,1%; n=8).
Het
et feit dat een conductief gehoorverlies meer voorkomt bij het type 1 Stickler
syndroom, kan verklaard worden doordat er bij deze mutatie minder patiënten zijn
41
met een neurosensoriële component (74,2% versus 87,8% versus 92,9% versus
100%). Aangezien een neurosensoriële component ook aanwezig is in een gemengd
verlies, komt dit type gehoorverlies eveneens minder voor bij een mutatie in het
COL2A1 gen. Hierdoor stijgt het percentage aan conductief gehoorverlies. Wat het
recessief Stickler syndroom betreft, kan een conductieve component daar ook altijd
voorkomen. Echter, bij deze patiënten is steeds een neurosensoriële component
aanwezig, waardoor een conductief gehoorverlies hier niet voorkomt.
Algemeen kan er gesteld worden dat een neurosensorieel gehoorverlies het meest
voorkomt bij alle genmutaties, maar het grootste aandeel heeft bij patiënten met het
recessief Stickler syndroom. De andere 2 soorten gehoorverliezen zijn nog vast te
stellen bij het type 1, 2 en 3 Stickler syndroom. Gemengd gehoorverlies is frequent
aanwezig bij patiënten met een mutatie in het COL11A1 en COL11A2 gen en
conductief gehoorverlies komt daarnaast het meest voor bij het type 1 Stickler
syndroom. Ook de Chi-kwadraattest geeft een zeer sterk significant verband aan
(p<0.001). Omzichtigheid met de interpretatie van dit verband is aangewezen, omdat
de voorwaarde voor de geldigheid van de χ2-test opnieuw niet vervuld is. Opvallend
is het groot percentage aan onbekenden bij het mutatiegen COL9A2, wat
vermoedelijk te maken heeft met het feit dat 6 van de 8 patiënten niet audiometrisch
onderzocht werden. Bijgevolg zijn de auteurs in het desbetreffend artikel enkel
afgegaan op subjectieve beschrijvingen, die de verschillende types gehoorverlies niet
van elkaar kunnen onderscheiden.
Daarnaast is het interessant om het verband tussen de genmutaties en de ernst van
het gehoorverlies in kaart te brengen. In totaal zijn hierover gegevens bekend bij
63,6% (n=196) van de 308 Stickler-patiënten. In grafiek 13 valt op dat, behalve het
groot percentage aan onbekenden, Stickler-patiënten met een mutatie in het
COL2A1 gen (61,2%; n=120) voornamelijk een mild en matig gehoorverlies hebben.
Een lager percentage heeft een ernstig gehoorverlies. Dezelfde verhouding is terug
te vinden bij een mutatie in het COL11A1 gen (16,8%; n=33), weliswaar is het
percentage aan onbekenden daar lager. Bij Stickler-patiënten met een afwijking in
het COL11A2 gen (14,3%; n=28) neemt de ernst van het gehoorverlies toe. Daar
komt voornamelijk een matig gehoorverlies voor, met daarnaast een mild tot matig en
42
een matig tot ernstig verlies. De ernst van het gehoorverlies neemt nog meer toe bij
een mutatie in het COL9A1 gen (3,6%; n=7).
=7). Patiënten met deze genmutatie hebben
57,1% kans op een ernstig gehoorverlies. O
Ook komt een matig gehoorverlies en een
matig tot ernstig verlies daar frequent voor. Bij het andere recessieve Stickler
syndroom verlaagt de ernst van het gehoorverlies terug naar een mild tot matig
verlies. Echter, bij een mutatie in het COL9A2 gen (4,1%; n=8)
=8) is de graad van het
gehoorverlies bij 75,0%
% van de individuen onbekend, wat terug kan toegeschreven
worden aan de subjectieve beschrijvingen in dit artikel.
Verband tussen de genmutaties en de ernst van het gehoorverlies bij
196 Stickler-patiënten
100%
Onbekend
14,3%
90%
30,3%
80%
3,6%
14,3%
70%
60,8%
9,1%
75%
60%
50%
24,2%
Ernstig
gehoorverlies
57,1%
32,1%
Matig
gehoorverlies
40%
8,3%
30%
28,6%
11,7%
20%
36,4%
10%
25%
7,1%
COL2A1 gen
(n=120)
Mild tot matig
gehoorverlies
28,6%
19,2%
0%
Matig tot ernstig
gehoorverlies
COL11A1 gen COL11A2 gen
(n=33)
(n=28)
Mild
gehoorverlies
14,3%
COL9A1 gen
(n=7)
COL9A2 gen
(n=8)
Grafiek 13: Verband tussen de genmutaties en de ernst van het gehoorverlies bij 196 Sticklerpatiënten
Algemeen kan er gesteld worden dat patiënten met het type 1 en 2 Stickler syndroom
voornamelijk een mild tot matig gehoorverlies hebben. Bij het type 3 Stickler
syndroom komt een matig gehoorverlies het meest voor. Het gehoorverlies bij het
recessief Stickler syndroom varieert echter van mutatiegen. Bij een mutatie in het
COL9A1 gen zien we een matig tot ernstig
ernstig gehoorverlies
gehoorverlies, met het hoogste
percentage (57,1%) voor een ernstig gehoorverlies. Dit is in tegenstelling tot een
afwijking in het COL9A2 gen, waar een mild tot matig gehoorverlies het meest
mees
voorkomt. Dit alles wor
wordt bevestigd in de Chi-kwadraattest
test m
met een zeer sterke
significante p-waarde
waarde (<0.001).
(<
De interpretatie van deze resultaten moet echter
genuanceerd worden, wegens het niet voldoen aan de bovenvermelde voorwaarde
van de χ2-test.
43
Tevens is het interessant om de palatale defecten te relateren aan de genmutaties.
Bij 94,2% (n=290)
=290) van de patiënten zijn hierover gegevens gekend. Grafiek 14 toont
duidelijk evenwichtige percentages voor de eerste 3 types Stickler syndroom.
60%
50%
Verband tussen de genmutaties en de palatale defecten bij 290
Stickler-patiënten
47,1%
48,7%
42,9%
40%
30%
20%
10%
0%
COL2A1 gen
(n=208)
COL11A1 gen
(n=39)
COL11A2 gen
(n=28)
COL9A1 gen
(n=7)
COL9A2 gen
(n=8)
Grafiek 14: Verband tussen de genmutaties en de palatale defecten bij 290
29 Stickler-patiënten
Van de Stickler-patiënten
patiënten met een mutatie in het COL2A1 gen (71,7%;
(71,7% n=208) heeft
47,1% (n=98) een verhemeltedefect. Bij de 13,4% (n=39) patiënten met het type 2
Stickler syndroom is dit 48,7% ((n=19) en bij de 9,7% (n=28) met het type 3 Stickler
syndroom bedraagt het percentage aan palatale defecten 42,9% (n=12).
(
Alle 2,4%
(n=7)
=7) patiënten met een mutatie in het COL9A1 gen en alle 2,8% (n=8)
(
patiënten met
een mutatie in het COL9A2 gen hebben geen palatale defecten. De Chi-kwadraat
Chi
test wijst
jst op een significant verband (p=0.012)
( 0.012) tussen de genmutaties en de palatale
defecten. Omzichtigheid met deze resultaten is aangewezen, omdat de voorwaarde
voor de geldigheid van de χ2-test ook hier niet vervuld is. Er kan wel gesteld worden
dat de kans op een
n verhemeltedefect tussen de 40 à 50% bedraagt bij patiënten met
het type
pe 1, 2 en 3 Stickler syndroom. Daarnaast komen palatale defecten in deze
review nooit voor bij het recessief Stickler syndroom.
In appendix V wordt een overzichtstabel weergegeven van de genotype-fenotype
genotype
correlatie in deze review.
44
4. DISCUSSIE
4.1. Klinische kenmerken van het Stickler syndroom
Zowel in de review als in de inleiding staat één woord centraal, wat betreft de
klinische kenmerken van dit syndroom, en dat is variabiliteit. Klinische variabiliteit is
zowel terug te vinden tussen de verschillende types als binnen de verschillende
types Stickler syndroom, voornamelijk wat betreft de ernst van het gehoorverlies.
Deze review situeert zich binnen het audiologisch kader, vandaar dat de discussie
zich voornamelijk richt op het audiologisch fenotype van het Stickler syndroom.
4.1.1. Audiologische functies
Uit de literatuurstudie is gebleken dat gehoorverlies aanwezig is bij 43 tot 70% van
de Stickler-patiënten. Dit wordt bevestigd in deze review, waar 63,6% van de
individuele patiënten gehoorverlies heeft. Bewust van het feit dat vertekening van de
resultaten mogelijk is bij een analyse van individuele Stickler-patiënten, werd een
familieanalyse uitgevoerd. In deze analyse werd een gelijkaardig percentage
bekomen (59,6%; SD=4). Het percentage aan gehoorverlies sluit dus eerder aan bij
de 60%. Wetende dat audiologische problemen bij het Stickler syndroom
ondergeschikt zijn aan oftalmologische problemen, is dit een vrij hoog percentage.
Alle 3 de types gehoorverlies komen voor bij het Stickler syndroom. In deze review
heeft 61,7% van de patiënten een neurosensorieel gehoorverlies, 16,3% een
gemengd verlies, 11,7% een conductief verlies en bij 10,3% is het soort
gehoorverlies onbekend. Het Stickler syndroom wordt dus voornamelijk gekenmerkt
door een neurosensorieel gehoorverlies. Dit blijkt ook uit de literatuurstudie,
weliswaar minder uitgesproken. Er is echter een opvallend verschil tussen kinderen
en volwassenen. Het betreft het conductief gehoorverlies, dat in de inleiding bij
volwassenen beschreven werd als 3% en bij kinderen als 28%. In deze studie heeft
18,5% van de kinderen een conductief verlies, wat bij volwassenen 6,8% is. Deze
verhouding geldt ook voor gemengde verliezen, weliswaar minder uitgesproken. Het
percentage daarvoor, beschreven in de inleiding, bedraagt 36% (kinderen) versus
45
22% (volwassenen). In deze review heeft 20% van de kinderen een gemengd verlies
en bedraagt dit bij volwassenen 12,6%. Buiten het feit dat de percentages
verschillen, zien we dat het aandeel aan conductief en gemengd gehoorverlies veel
hoger is bij kinderen dan bij volwassenen. Dit is te verklaren door de verhoogde
incidentie van otitis media tijdens de kinderjaren, dat instaat voor een conductieve
component in het gehoorverlies.
De variabiliteit is voornamelijk te merken bij de ernst van het gehoorverlies. In de
inleiding werd beschreven dat het gehoorverlies bij Stickler-patiënten varieert van
een mild tot matig verlies. Dit blijkt ook uit de resultaten, waar 18,9% van de
patiënten een mild verlies heeft, 5,1% een mild tot matig verlies, 16,3% een matig
verlies, 3,1% een matig tot ernstig verlies en 9,2% een ernstig gehoorverlies. Bij
47,4% is de graad van het gehoorverlies onbekend. In de literatuurstudie werden
geen eenduidige percentages gevonden. Er was enkel sprake van gemiddelde
gehoordrempels, die in het bereik lagen van een normaal gehoor tot matig
gehoorverlies. Echter, in vele artikels is niet geweten wat er onder een mild of matig
verlies verstaan wordt. Lagere percentages werden gevonden voor een matig tot
ernstig verlies. Dit stemt grotendeels overeen met de bekomen percentages in deze
review. We kunnen dus veronderstellen dat de ernst van het gehoorverlies bij de
meeste Stickler-patiënten varieert tussen een mild en matig verlies. Deze
veronderstelling moet echter genuanceerd worden, aangezien de ernst van het
gehoorverlies bij een kleine helft van de patiënten onbekend is.
Wat betreft de audiometrische configuratie bestaat er geen uniformiteit. Er zijn vele
vormen van audiogrammen voorhanden bij Stickler-patiënten. Vlakke curves, Uvormige en ski-slope audiogrammen komen het meest voor. Opnieuw is hier sprake
van variabiliteit.
In deze review is weinig bekend over tympanometrische gegevens bij Sticklerpatiënten. Af en toe worden patiënten met een hoge compliantie bij tympanometrie
gediagnosticeerd, wat dan leidt tot een type AD tympanogram. Dit wijst op een
hypermobiel trommelvlies of middenoorsysteem.
46
In de literatuur is weinig gekend over de progressie van het gehoorverlies bij Sticklerpatiënten. Ook in deze review kan hierover niets besloten worden, aangezien de
regressieanalyse slechts bij 2 patiënten gekend was.
Bovenstaande discussiepunten bevestigen de grote variabiliteit die er bestaat in de
klinische expressie van het gehoorverlies bij Stickler-patiënten. De audiologische
functies worden verder in deze discussie gerelateerd aan de verschillende types
Stickler syndroom, naargelang het gemuteerde gen.
4.1.2. Orofaciale functies
In de inleiding werd een orofaciaal defect beschreven bij 84% van de Sticklerpatiënten. Aangezien palatale defecten in verband kunnen worden gesteld met
gehoorverlies, lag de focus binnen de orofaciale functies voornamelijk hierop. Een
palataal defect is aanwezig bij 41,9% van de Stickler-patiënten. Uit de resultaten is
gebleken dat een palataal defect kan gerelateerd worden aan een conductieve
component in het gehoorverlies.
4.2. Audiologisch fenotype bij de types Stickler syndroom
Na een beeld te hebben gekregen over de algemene audiologische functies bij het
Stickler syndroom, worden deze klinische kenmerken in verband gebracht met de
gemuteerde genen verantwoordelijk voor de uiting van dit syndroom. Zowel het
percentage aan Stickler-patiënten, de aanwezigheid van gehoorverlies, het type
gehoorverlies en de ernst van het gehoorverlies worden per type Stickler syndroom
in deze rubriek besproken.
4.2.1. Type 1 Stickler syndroom (COL2A1 gen)
Volgens de resultaten in deze review heeft 72,4% van de patiënten en 77,5% van de
families het type 1 Stickler syndroom. Het beschreven percentage in de inleiding
(75%) schommelt hiertussen. Aangezien een familieanalyse een betrouwbaarder
47
beeld geeft, zal het werkelijke percentage variëren tussen 75 en 77,5%. In de
inleiding werd beschreven dat 50 tot 60% een mild, niet-progressief, neurosensorieel
gehoorverlies heeft. Een conductief verlies komt vaker voor bij kinderen en een
neurosensorieel verlies vaker bij volwassenen. In deze review is vastgesteld dat
53,8% van de Stickler-patiënten gehoorverlies heeft, waarvan 62,5% een
neurosensorieel verlies. Dit sluit dus volledig aan bij de beschreven percentages in
de inleiding, alsook bij het bekomen percentage voor de aan- en afwezigheid van
gehoorverlies uit een familieanalyse (52,3%). Er treedt dus geen vertekening op van
de resultaten in de patiëntenanalyse. Wat betreft de ernst van het gehoorverlies,
varieert de graad van een mild tot matig verlies. Weliswaar is het percentage van
mild gehoorverlies het hoogst bij een mutatie in het COL2A1 gen. Dit moet echter
genuanceerd worden, aangezien bij meer dan de helft van deze Stickler-patiënten de
graad van het gehoorverlies onbekend is.
4.2.2. Type 2 Stickler syndroom (COL11A1 gen)
Bij een type 2 Stickler syndroom is een mutatie in het COL11A1 gen verantwoordelijk
voor de expressie van dit syndroom. Uit de literatuurstudie is gebleken dat 25% van
de patiënten dit type 2 Stickler syndroom heeft. In deze review ligt het percentage
beduidend lager, respectievelijk 13%. Dit resultaat geeft echter een vertekend beeld
door de families waar meerdere aangetaste familieleden beschreven zijn. Uit een
familieanalyse werd een percentage van 15,3% bekomen, wat al een realistischer
beeld geeft. In de inleiding werd beschreven dat 80 tot 100% van deze patiënten een
matig tot ernstig neurosensorieel gehoorverlies heeft. Het percentage aan
gehoorverlies bedraagt in deze review 82,5%. Daarvan heeft 57,6% een
neurosensorieel verlies. Een gelijkaardig resultaat voor het gehoorverlies werd
bekomen in een familieanalyse (78,6%). Het percentage aan neurosensorieel
gehoorverlies is in deze review lager, doch dit type gehoorverlies blijft het meest
voorkomen bij het type 2 Stickler syndroom. In deze studie varieert de ernst van het
gehoorverlies van een mild tot matig verlies, wat niet volledig overeenstemt met het
bovenstaande. Dit verschil moet echter genuanceerd worden, aangezien de graad
van het gehoorverlies bij ongeveer 30% van de type 2 Stickler-patiënten onbekend
is. Daarenboven heerst er een grote variabiliteit in de ernst van het gehoorverlies.
48
4.2.3. Type 3 Stickler syndroom (COL11A2 gen)
Algemeen worden slechts enkele patiënten beschreven met het type 3 Stickler
syndroom. Er wordt een mild tot matig neurosensorieel gehoorverlies vastgesteld met
een penetrantie van 100%. In deze review heeft toch 9,7% van de patiënten dit type
Stickler syndroom, waarvan 93,3% gehoorverlies heeft. Een familieanalyse toont
echter een ander percentage voor dit type Stickler syndroom. Zo heeft 3,6% van de
families een mutatie in het COL11A1 gen. Dit percentage geeft een realistischer
beeld, aangezien bij de individuele patiëntenanalyse de resultaten kunnen vertekend
zijn door de families waar meerdere aangetaste familieleden voorkomen.
Gelijkaardige resultaten werden wel bekomen voor het gehoorverlies bij dit type
Stickler syndroom (94,5%). Bij 67,9% van de individuele patiënten wordt een
neurosensorieel verlies gediagnosticeerd. Dit stemt grotendeels overeen met wat in
de inleiding beschreven werd. Opvallend is dat bij dit mutatiegen alle gradaties in de
ernst van het gehoorverlies voorkomen, weliswaar een matig en een mild tot matig
gehoorverlies het meest. Opnieuw kan het percentage aan onbekenden en de
variabiliteit dit kleine verschil in de ernst van het gehoorverlies verklaren. In de
literatuur gaf men immers zelf aan dat er bij dit type Stickler syndroom een grote
variabiliteit heerst in de ernst van het gehoorverlies.
4.2.4. Recessief Stickler syndroom (COL9A1 en COL9A2 gen)
Algemeen zijn er weinig beschreven families en individuele personen met het
recessief Stickler syndroom. In deze review heeft 4,9% van de patiënten dit type
Stickler syndroom, waarvan 2,3% een mutatie in het COL9A1 gen en 2,6% een
mutatie in het COL9A2 gen. Opnieuw treedt hier een vertekening op van de
resultaten. Uit een familieanalyse is gebleken dat 3,6% het recessief Stickler
syndroom heeft. Daarvan heeft 2,7% een mutatie in het COL9A1 gen en 0,9% een
mutatie in het COL9A2 gen. Het feit dat de 8 individuele patiënten met een mutatie in
het COL9A2 gen allemaal uit één en dezelfde familie komen, verklaart de
vertekening van deze resultaten. Als we de 2 mutaties apart bekijken, werd in de
inleiding beschreven dat een matig tot ernstig neurosensorieel gehoorverlies
voorkomt bij een mutatie in het COL9A1 gen. In deze studie hebben al deze Stickler49
patiënten een gehoorverlies, waarvan 85,7% een neurosensorieel verlies. Een matig
tot ernstig gehoorverlies komt ook in deze review het meest voor bij dit mutatiegen. In
de inleiding werd beschreven dat het gehoorverlies bij een mutatie in het COL9A2
gen varieert van een mild tot matig neurosensorieel verlies. Uit deze review blijkt dat
gehoorverlies eveneens bij alle Stickler-patiënten met dit mutatiegen aanwezig is.
Daarvan heeft 25% een neurosensorieel gehoorverlies. Bij de overige 75% was het
type gehoorverlies onbekend. Uit de resultaten is ook gebleken dat een mild tot matig
gehoorverlies het meest voorkomt, weliswaar met een beperkt percentage van 25%.
Enige omzichtigheid met de interpretatie van deze resultaten is noodzakelijk,
aangezien bij 75% van deze patiënten zowel de ernst als het type gehoorverlies
onbekend is. Daarenboven blijft de variabiliteitsreden ook hier gelden.
Opvallend bij dit recessief type Stickler syndroom is de afwezigheid van palatale
defecten. Zowel bij een mutatie in het COL9A1 als in het COL9A2 gen komt deze
afwijking helemaal niet voor. Dit wordt bevestigd in deze review. Daarenboven is het
frapperend om te zien dat conductief gehoorverlies niet voorkomt bij dit recessief
Stickler syndroom. Het feit dat dit type Stickler syndroom voornamelijk gekenmerkt
wordt door een neurosensorieel verlies en er afwezigheid is van verhemeltedefecten,
wijst erop dat palatale defecten kunnen gerelateerd worden aan een conductief
gehoorverlies. Zowel in de literatuur als in deze review is dit een opmerkelijk
gegeven, wat met elkaar in verband kan gesteld worden.
4.3. Kritische bespreking voor toekomstig onderzoek
Bewust van het feit dat deze studie mogelijks vertekening vertoont van de resultaten
met de individuele patiënten, is het aangewezen om in verder onderzoek een
grondige familieanalyse uit te voeren. In deze review werd de vermoedelijke
vertekening van de percentages voor de aan- en afwezigheid van gehoorverlies
weggewerkt, door gelijkaardige resultaten die bekomen zijn uit een familieanalyse.
Vertekening van de resultaten trad echter wel op bij de verschillende genotypes. In
een familieanalyse werd een realistischer beeld bekomen voor de percentages van
de genmutaties bij het Stickler syndroom. Dit toont het belang aan van grondige
familieanalyses.
50
Weinig informatie is voorhanden wat betreft de progressie van het gehoorverlies en
tympanometrie bij Stickler-patiënten. In het onderzoek van Szymko-Bennett et al.
(2001) zijn hierover resultaten bekend. Echter, in deze review zijn de resultaten te
beperkt om veralgemeende uitspraken te doen. Voornamelijk een regressie-analyse
is belangrijk voor toekomstig onderzoek, om de evolutie van het gehoorverlies in te
schatten en de patiënten hierover beter in te lichten. Naast dit gegeven is er bijna
geen informatie voorhanden over de spraak- en taalontwikkeling bij Sticklerpatiënten. Naar de toekomst toe, kan het interessant zijn om de invloed van het
gehoorverlies op de spraak- en taalontwikkeling bij jonge Stickler-patiënten te
achterhalen. Dit door afname van vocale audiometrie en het uitvoeren van
dossierstudies om de relevante voorgeschiedenis na te gaan. Daarenboven is er in
deze studie bijzonder weinig gekend over de audiometrische configuratie. Het zou
aangewezen zijn om in toekomstig onderzoek de vormen van de audiogrammen te
interpreteren na afname van tonale liminaire audiometrie.
Naast bovenstaande gebreken zijn er 2 belangrijke hiaten in het onderzoek van de
audiologische kenmerken bij het Stickler syndroom. In eerste instantie gegevens
omtrent het evenwicht bij Stickler-patiënten. In de literatuur is er weinig of geen
informatie voorhanden over het evenwicht. Deze informatie kan nochtans interessant
zijn, aangezien gehoor en evenwicht onlosmakelijk met elkaar verbonden zijn.
Immers, het gehoor- en evenwichtsorgaan situeren zich beiden in het binnenoor.
Voor toekomstig onderzoek is het aangewezen om via een vragenlijst eventuele
evenwichtsklachten op te sporen en een elektronystagmografie6 uit te voeren bij
risicopatiënten met een sterk gedaald gehoor en/of evenwichtsklachten. Ten tweede
is er heel weinig informatie bekend over de medische beeldvorming bij Sticklerpatiënten. Dit hiaat kan in toekomstig onderzoek opgevuld worden door
dossierstudies uit te voeren met aandacht voor CT-scans en/of MRI’s van het oor,
om op die manier een beter beeld te krijgen van de rotsbeenstructuren. Dit zijn twee
belangrijke suggesties naar toekomstig onderzoek van het audiologisch fenotype bij
het Stickler syndroom.
6
Elektronystagmografie (ENG) is een evenwichtsonderzoek waarbij oogbewegingen elektrisch
geregistreerd worden.
51
Huidig academiejaar werd er reeds een onderzoeksproject opgestart naar
otologische en orofaciale kenmerken bij verschillende genotypes van het Stickler
syndroom. Dit onderzoek kadert in de doctoraatsstudie van Dr. Frederic Acke (copromotor). Deze studie beoogt een beter inzicht te krijgen in de kenmerken en
onderliggende oorzaken van de slechthorendheid en aangezichtsafwijkingen. Tijdens
het klinisch onderzoek krijgen de proefpersonen een vragenlijst om het gehoor en de
voorgeschiedenis
te
peilen.
De
proefpersonen
ondergaan
een
neus-keel-
oorinspectie, gehoortesting, bloedafname, cefalogram en risicopatiënten voor een
evenwichtsstoornis
eveneens
een
aanvullende
elektronystagmografie.
Het
gehooronderzoek bestaat uit toon- en spraakaudiometrie, stapediusreflexmeting en
tympanometrie. Genetisch onderzoek wordt gebaseerd op de bloedafname. Na
afloop van het onderzoek, worden de verzamelde gegevens statistisch verwerkt en
geïnterpreteerd. Deze doctoraatsstudie zal direct een fundamentele meerwaarde
bieden voor het wetenschappelijk onderzoek, aangezien bovenstaande hiaten in
deze studie trachten opgevuld te worden.
52
5. CONCLUSIE
Deze review toont aan dat er een grote variabiliteit heerst in het audiologisch
fenotype bij het Stickler syndroom, alsook in de genotype-fenotype correlatie. De
variabiliteit is voornamelijk te zien bij de ernst van het gehoorverlies.
Ongeveer 77,5% van de Stickler-patiënten heeft een mutatie in het COL2A1 gen. Bij
dit type 1 Stickler syndroom heeft 52,3 tot 53,8% gehoorverlies, voornamelijk
gekenmerkt door een mild tot matig neurosensorieel verlies.
Het type 2 Stickler syndroom komt voor bij 15,3% van de patiënten. Bij een mutatie in
het COL11A1 gen heeft 78,6 tot 82,5% kans op gehoorverlies, dat varieert van een
mild tot ernstig neurosensorieel verlies. Doorgaans is het gehoorverlies bij dit type
Stickler syndroom ernstiger.
Een mutatie in het COL11A2 gen komt voor bij 3,6% van de patiënten met het
Stickler syndroom. Daarvan heeft 93,3 tot 94,4% gehoorverlies, voornamelijk
gekenmerkt door een mild tot matig neurosensorieel verlies. Bij dit type 3 Stickler
syndroom is de variabiliteit in de ernst van het gehoorverlies het grootst.
Het recessief Stickler syndroom wordt vertegenwoordigd door 3,6% van de patiënten.
Gehoorverlies komt voor met een penetrantie van 100%. Net zoals bij de andere
types Stickler syndroom is een neurosensorieel gehoorverlies het meest voorkomend
bij dit recessieve type. Weliswaar bij een mutatie in het COL9A1 gen (2,7%) onder de
vorm van een matig tot ernstig verlies en bij een mutatie in het COL9A2 gen (0,9%)
als een mild tot matig verlies. Afwezigheid van zowel palatale defecten als conductief
gehoorverlies is kenmerkend voor het recessief Stickler syndroom. Dit toont aan dat
een palataal defect kan gezien worden als een risicofactor voor conductief
gehoorverlies.
Resultaten in deze review kunnen mogelijks vertekend zijn door de families waar
meerdere aangetaste familieleden besproken zijn. Deze wegen zwaarder door in de
patiëntenanalyse. In het kader van verder onderzoek is een grondige familieanalyse
dus aangewezen.
53
Concluderend uit deze review is enkel het audiologisch fenotype geen goede
voorspelling voor de causale mutatie in het Stickler syndroom. Op basis van het
audiologisch fenotype is er geen eenduidige correlatie met het genotype. Verder
onderzoek is dus aangewezen om de specifieke verschillen in het audiologisch
fenotype tussen de verschillende genotypes op te sporen, zodat de zoektocht naar
de causale mutatie vlotter verloopt.
Tot slot zijn er nog 2 grote hiaten in het onderzoek naar het audiologisch fenotype bij
het Stickler syndroom. De twee parameters evenwicht en medische beeldvorming
(CT-scan/MRI van het oor) dienen in toekomstig onderzoek nader gestaafd te
worden. Dit om uitsluitsel te bieden omtrent evenwichtsstoornissen en afwijkingen
van de rotsbeenstructuren bij Stickler-patiënten. Mede kan verder onderzoek een
uitbreiding omvatten van 4 belangrijke parameters: tympanometrie, audiometrische
configuratie, spraak- en taalontwikkeling en progressie van het gehoorverlies bij
Stickler-patiënten.
54
REFERENTIES
Admiraal, R.J.C., Brunner, H.G., Dijkstra, T.L., Huygen, P.L.M., & Cremers, C.W.R.J. (2000).
Hearing Loss in the Nonocular Stickler Syndrome Caused by a COL11A2 Mutation. The
Laryngoscope, 110, 457-461.
Admiraal, R.J.C., Szymko, Y.M., Griffith, A.J., Brunner, H.G., & Huygen, P.L.M. (2002).
Hearing Impairment in Stickler Syndrome. In Cremers, C.W.R.J., & Smith, R.J.H. (Eds.),
Genetic Hearing Impairment. Basel: Karger. Advances in Oto-Rhino-Laryngology, 61,
216-223.
Ahmad, N.N., Ala-Kokko, L., Knowlton, R.G., Jimenez, S.A., Weaver, E.J., Maguire, J.I.,
Tasman, W., & Prockop, D.J. (1991). Stop codon in the procollagen II gene (COL2AI) in a
family with the Stickler syndrome (arthro-ophthalmopathy). Proceedings of the National
Academy of Sciences, 88, 6624-6627.
Ahmad, N.N., Dimascio, J., Knowlton, R.G., & Tasman, W.S. (1995). Stickler Syndrome: A
Mutation in the Nonhelical 3’ End of Type II Procollagen Gene. Archives of
Ophthalmology, 113, 1454-1457.
Ang, A., Ung, T., Puvanachandra, N., Wilson, L., Howard, F., Ryalls, M., Richards, A.,
Meredith, S., Laidlaw, M., Poulson, A., Scott, J., & Snead, M. (2007). Clinical Report
Vitreous Phenotype: A Key Diagnostic Sign in Stickler Syndrome Types 1 and 2
Complicated by Double Heterozygosity. American Journal of Medical Genetics Part A,
143A, 604-607.
Annunen, S., Körkkö, J., Czarny, M., Warman, M.L., Brunner, H.G., Kääriäïnen, H., Mulliken,
J.B., Tranebjaerg, L., Brooks, D.G., Cox, G.F., Cruysberg, J.R., Curtis, M.A., Davenport,
S.L.H., Friedrich, C.A., Kaitila, I., Krawczynski, M.R., Latos-Bielenska, A., Mukai, S.,
Olsen, B.R., Shinno, N., Somer, M., Vikkula, M., Zlotogora, J., Prockop, D.J., & AlaKokko, L. (1999). Splicing Mutations of 54-bp Exons in the COL11A1 Gene Cause
Marshall Syndrome, but Other Mutations Cause Overlapping Marshall/Stickler
Phenotypes. The American Journal of Human Genetics, 65, 974-983.
Avcin, T., Makitie, O., Susic, M., Miller, S., Thorne, C., Tenenbaum, J., Laxer, R.M., & Cole,
W.G. (2008). Early-Onset Osteoarthritis Due to Otospondylomegaepiphyseal Dysplasia in
a Family with a Novel Splicing Mutation of the COL11A2 Gene. The Journal of
Rheumatology, 35(5), 920-926.
Baijens, L.W.J., De Leenheer, E.M.R., Weekamp, H.H., Cruysberg, J.R.M., Mortier, G.R., &
Cremers, C.W.R.J. (2004). Stickler syndrome type I and Stapes ankylosis. International
Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, 68, 1573-1580.
Baker, S., Booth, C., Fillman, C., Shapiro, M., Blair, M.P., Hyland, J.C., & Ala-Kokko, L.
(2011). A Loss of Function Mutation in the COL9A2 Gene Cause Autosomal Recessive
Stickler Syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A, 155, 1668-1672.
Ballo, R., Beighton, P.H., & Ramesar, R.S. (1998). Stickler-Like Syndrome Due to a
Dominant Negative Mutation in the COL2A1 Gene. American Journal of Medical Genetics,
80, 6-11.
Bayazit, Y.A., & Yilmaz, M. (2006). An Overview of Hereditary Hearing Loss. Journal for OtoRhino-Laryngology, 68, 57-63.
55
Brinton, D.A., & Wilkinson, C.P. (2009). Retinal Detachment: Principles and Practice (3th ed.).
New York: Oxford University Press.
Brown, D.M., Nichols, B.E., Weingeist, T.A., Sheffield, V.C., Kimura, A.E., & Stone, E.M.
(1992). Procollagen II Gene Mutation in Stickler Syndrome. Archives of Ophthalmology,
110, 1589-1593.
De Keyzer, T.H.W., De Veuster, I., & Smets, R.M.E. (2011). Stickler Syndrome: An
Underdiagnosed Disease. Report of a Family. Bull. Soc. Belge Ophtalmol., 318, 45-49.
Donahue, L.R., Chang, B., Mohan, S., Miyakoshi, N., Wergedal, J.E., Baylink, D.J., Hawes,
N.L., Rosen, C.J., Ward-Bailey, P., Zheng, Q.Y., Bronson, R.T., Johnson, K.R., &
Davisson, M.T. (2003). A Missense Mutation in the Mouse COL2A1 Gene Causes
Spondyloepiphyseal Dysplasia Congenita, Hearing Loss, and Retinoschisis. Journal of
Bone and Mineral Research, 18(9), 1612-1621.
Donoso, L.A., Edwards, A.O., Frost, A.T., Ritter, R., Ahmad, N.N., Vrabec, T., Rogers, J., &
Meyer, D. (2002). Identification of a Stop Codon Mutation in Exon 2 of the Collagen 2A1
Gene in a Large Stickler Syndrome Family. American Journal of Ophthalmology, 134(5),
720-727.
Donoso, L.A., Edwards, A.O., Frost, A.T., Ritter, R., Ahmad, N., Vrabec, T., Rogers, J.,
Meyer, D., & Parma, S. (2003). Clinical Variability of Stickler Syndrome: Role of Exon 2 of
the Collagen COL2A1 Gene. Survey of Ophthalmology, 48(2), 191-203.
Evans, K.N., Sie, K.C., Hopper, R.A., Glass, R.P., Hing, A.V., & Cunningham, M.L. (2011)
Robin Sequence: From Diagnosis to Development of an Effective Management Plan.
Official Journal Of The American Academy Of Pediatrics, 127(5), 936-948.
Faber, J., Winterpacht, A., Zabel, B., Gnoinski, W., Schinzel, A., Steinmann, B., & SupertiFurga, A. (2000). Clinical variability of Stickler syndrome with a COL2A1
haploinsufficiency mutation: implications for genetic counseling. Journal of Medical
Genetics, 37, 318-320.
Freddi, S., Savarirayan, R., & Bateman, J.F. (2000). Molecular Diagnosis of Stickler
Syndrome: A COL2A1 Stop Codon Mutation Screening Strategy That Is Not
Compromised by Mutant mRNA Instability. American Journal of Medical Genetics, 90,
398-406.
Friedman, L.M., Dror, A.A., & Avraham, K.B. (2007). Mouse models to study inner ear
development and hereditary hearing loss. The International Journal of Developmental
Biology, 51, 609-631.
Frijns, J.H.M. (2007). Anatomie en fysiologie van het oor. In Huizing, E.H., Snow, G.B., de
Vries, N., Graamans, K., & Van de Heyning, P., Keel-neus-oorheelkunde en hoofdhalschirurgie (15). Houten: Bohn Stafleu van Loghum.
Fujiwaki, T., Nishimura, G., Ohashi, H., Ito, K., Kazama, S., & Ishioka, C. (2004). Patient
Report: Postnatal remission of ocular, auditory, and somatic findings in Stickler syndrome.
Pediatrics International, 46, 605-608.
GeneCards (2012). The Human Gene Compendium. Geraadpleegd op 27 mei 2012, op
http://www.genecards.org/.
56
Gerth-Kahlert, C., Grisanti, S., Berger, E., Höhn, R., Witt, G., & Jung, U. (2011). Bilateral
vitreous hemorrhage in a newborn with Stickler syndrome associated with a novel
COL2A1 mutation. Journal of AAPOS, 15(3), 311-313.
Go, S.L., Maugeri, A., Mulder, J.J.S., van Driel, M.A., Cremers, F.P.M., & Hoyng, C.B.
(2003). Autosomal Dominant Rhegmatogenous Retinal Detachment Associated with an
Arg453Ter Mutation in the COL2A1 Gene. Investigative Ophthalmology & Visual Science,
44(9), 4035-4043.
Hoornaert, K.P., Dewinter, C., Vereecke, I., Beemer, F.A., Courtens, W., Fryer, A., Fryssira,
H., Lees, M., Müllner-Eidenböck, A., Rimoin, D.L., Siderius, L., Superti-Furga, A., Temple,
K., Willems, P.J., Zankl, A., Zweier, C., De Paepe, A., Coucke, P., & Mortier, G.R. (2006).
The phenotypic spectrum in patients with arginine to cysteine mutations in the COL2A1
gene. Journal of Medical Genetics, 43, 406-413.
Hoornaert, K.P., Vereecke, I., Dewinter, C., Rosenberg, T., Beemer, F.A., Leroy, J.G.,
Bendix, L., Björck, E., Bonduelle, M., Boute, O., Cormier-Daire, V., De Die-Smulders, C.,
Dieux-Coeslier, A., Dollfus, H., Elting, M., Green, A., I Guerci, V., Hennekam, R.C.M.,
Hilhorts-Hofstee, Y., Holder, M., Hoyng, C., Jones, K.J., Josifova, D., Kaitila, I.,
Kjaergaard, S., Kroes, Y.H., Lagerstedt, K., Lees, M., LeMerrer, M., Magnani, C.,
Marcelis, C., Martorell, L., Mathieu, M., McEntagart, M., Mendicino, A., Morton, J., Orazio,
G., Paquis, V., Reish, O., Simola, K.O.J., Smithson, S.F., Temple, K.I., Van Aken, E., Van
Bever, Y., van den Ende, J., Van Hagen, J.M., Zelante, L., Zordania, R., De Paepe, A.,
Leroy, B.P., De Buyzere, M., Coucke, P.J., & Mortier, G.R. (2010). Stickler syndrome
caused by COL2A1 mutations: genotype-phenotype correlation in a series of 100 patients.
European Journal of Human Genetics, 18, 872-880.
Hoornaert, K.P. (2010). Study of the genetic heterogeneity and phenotypic variability in
Stickler syndrome. Niet-gepubliceerde doctoraatsverhandeling, Universiteit Gent, Doctor
in de Medische Wetenschappen.
Körkkö, J., Ritvaniemi, P., Haataja, L., Kääriäinen, H., Kivirikko, K.I., Prockop, D.J., & AlaKokko, L. (1993). Mutation in Type 11 Procollagen (COL2A I) That Substitutes Aspartate
for Glycine αl-67 and That Causes Cataracts and Retinal Detachment: Evidence for
Molecular Heterogeneity in the Wagner Syndrome and the Stickler Syndrome (ArthroOphthalmopathy). American Journal of Human Genetics, 53, 55-61.
Leung, L., Hyland, J.C., Young, A., Goldberg, M.F., & Handa, J.T. (2006). A Novel Mutation
in Intron 11 of The COL2A1 Gene in a Patient with Type 1 Stickler Syndrome. The
Journal of Retinal and Vitreous Diseases, 26(1), 106-109.
Li, K., & Thorne, C. (2010). Adult presentation of Stickler syndrome type III. Clinical
Rheumatology, 29, 795-797.
Liberfarb, R.M., Levy, H.P., Rose, P.S., Wilkin, D.J., Davis, J., Balog, J.Z., Griffith, A.J.,
Szymko-Bennett, Y.M., Johnston, J.J., & Francomano, C.A. (2003). The Stickler
syndrome: Genotype/phenotype correlation in 10 families with Stickler syndrome resulting
from seven mutations in the type II collagen gene locus COL2A1. Genetics in Medicine,
5(1), 21-27.
MacRae, M.E., Patel, D.V., Richards, A.J., Snead, M.P., Tolmie, J., & Lee, W.R. (2006).
Type 1 Stickler syndrome: a histological and ultrastructural study of an untreated globe.
Eye, 20, 1061-1067.
57
Majava, M., Hoornaert, K.P., Bartholdi, D., Bouma, M.C., Bouman, K., Carrera, M.,
Devriendt, K., Hurst, J., Kitsos, G., Niedrist, D., Petersen, M.B., Shears, D., StolteDijkstra, I., Van Hagen, J.M., Ala-Kokko, L., Männikkö, M., & Mortier, G.R. (2007). A
Report on 10 New Patients With Heterozygous Mutations in the COL11A1 Gene and a
Review of Genotype-Phenotype Correlations in Type XI Collagenopathies. American
Journal of Medical Genetics Part A, 143A, 258-264.
Martin, S., Richards, A.J., Yates, J.R.W., Scott, J.D., Pope, M., & Snead, M.P. (1999).
Stickler syndrome: further mutations in COL11A1 and evidence for additional locus
heterogeneity. European Journal of Human Genetics, 7, 807-814.
McAlinden, A., Majava, M., Bishop, P.N., Perveen, R., Black, G.C.M., Pierpont, M.E., AlaKokko, L., & Männikkö, M. (2008). Missense and Nonsense Mutations in the AlternativelySpliced Exon 2 of COL2A1 Cause the Ocular Variant of Stickler Syndrome. Human
Mutation, 29(1), 83-90.
Mikhak, Z., Kelly, P., Cohen, T.S., Cox, J.E., & Kimonis, V.E. (2006). Immunoglobulin
Deficiency in Stickler Syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A, 140A,
2824-2827.
Nikopoulos, K., Schrauwen, I., Simon, M., Collin, R.W.J., Veckeneer, M., Keymolen, K., Van
Camp, G., Cremers, F.P.M., & van den Born, L.I. (2011). Autosomal Recessive Stickler
Syndrome in Two Families Is Caused by Mutations in the COL9A1 Gene. Investigative
Ophthalmology & Visual Science, 52(7), 4774-4779.
Nishimura, G., Haga, N., Kitoh, H., Tanaka, Y., Sonoda, T., Kitamura, M., Shirahama, S.,
Itoh, T., Nakashima, E., Ohashi, H., & Ikegawa, S. (2005). The Phenotypic Spectrum of
COL2A1 Mutations. Human Mutation, 26(1), 36-43.
Nowak, C.B. (1998). Genetics and Hearing Loss : A Review of Stickler Syndrome. Journal of
Communication Disorders, 31, 437-454.
Olavarrieta, L., Morales-Angulo, C., del Castillo, I., Moreno, F., & Moreno-Pelayo, M.A.
(2008). Stickler and branchio-oto-renal syndromes in a patient with mutations in EYA1 and
COL2A1 genes. Clinical Genetics, 73, 262-267.
Parke, D.W. (2002). Stickler Syndrome: Clinical Care and Molecular Genetics. American
Journal of Ophthalmology, 134(5), 746-748.
Parma, E.S., Körkkö, J., Hagler, W.S., & Ala-Kokko, L. (2002). Radial Perivascular Retinal
Degeneration: A Key to the Clinical Diagnosis of an Ocular Variant of Stickler Syndrome
With Minimal or No Systemic Manifestations. American Journal of Ophthalmology, 134(5),
728-734.
Poulson, A.V., Hooymans, J.M.M., Richards, A.J., Bearcroft, P., Murthy, R., Baguley, D.M.,
Scott, J.D., & Snead, M.P. (2004). Clinical features of type 2 Stickler syndrome. Journal of
Medical Genetics, 41(e107), 1-7.
Richards, A.J., Yates, J.R.W., Williams, R., Payne, S.J., Pope, F.M., Scott, J.D., & Snead,
M.P. (1996). A family with Stickler syndrome type 2 has a mutation in the COL11A1 gene
resulting in the substitution of glycine 97 by valine in α1(XI) collagen. Human Molecular
Genetics, 5(9), 1339-1343.
58
Richards, A.J., Martin, S., Yates, J.R.W., Scott, J.D., Baguley, D.M., Pope, F.M., & Snead,
M.P. (2000). COL2A1 exon 2 mutations: relevance to the Stickler and Wagner syndromes.
British Journal of Ophthalmology, 84, 364-371.
Richards, A.J., Baguley, D.M., Yates, J.R.W., Lane, C., Nicol, M., Harper, P.S., Scott, J.D., &
Snead, M.P. (2000). Variation in the Vitreous Phenotype of Stickler Syndrome Can Be
Caused by Different Amino Acid Substitutions in the X Position of the Type II Collagen
Gly-X-Y Triple Helix. American Journal of Human Genetics, 67, 1083-1094.
Richards, A.J., Meredith, S., Poulson, A., Bearcroft, P., Crossland, G., Baguley, D.M., Scott,
J.D., & Snead, M.P. (2005). A Novel Mutation of COL2A1 Resulting in Dominantly
Inherited Rhegmatogenous Retinal Detachment. Investigative Ophthalmology & Visual
Science, 46(2), 663-668.
Richards, A.J., Laidlaw, M., Whittaker, J., Treacy, B., Rai, H., Bearcroft, P., Baguley, D.M.,
Poulson, A., Ang, A., Scott, J.D., & Snead, M.P. (2006). High Efficiency of Mutation
Detection in Type 1 Stickler Syndrome Using a Two-Stage Approach: Vitreoretinal
Assessment Coupled With Exon Sequencing for Screening COL2A1. Human Mutation,
27(7), 696-704.
Richards, A.J., & Snead, M.P. (2008) The influence of pre-mRNA splicing on phenotypic
modification in Stickler’s syndrome and other type II collagenopathies. Eye, 22, 12431250.
Richards, A., McNinch, A., Martin, H., Oakhill, K., Rai, H., Waller, S., Treacy, B., Whittaker,
J., Meredith, S., Poulson, A., & Snead, M. (2010). Stickler syndrome and the vitreous
phenotype: Mutations in COL2A1 and COL11A1. Human Mutation, 31, 1461-1471.
Ritvaniemi, P., Hyland, J., Ignatius, J., Kivirikko, K.I., Prockop, D.J., & Ala-Kokko, L. (1993).
A Fourth Example Suggests That Premature Termination Codons in the COL2A1 Gene
Are a Common Cause of the Stickler Syndrome: Analysis of the COL2A1 Gene by
Denaturing Gradient Gel Electrophoresis. Genomics, 17, 218-221.
Ritvaniemi, P., Körkkö, J., Bonaventure, J., Vikkula, M., Hyland, J., Paassilta, P., Kaitila, I.,
Kääriäinen, H., Sokolov, B.P., Hakala, M., Mannismäki, P., Meerson, E.M., Klemola, T.,
Williams, C., Peltonen, L., Kivirikko, K.I., Prockop, D.J., & Ala-Kokko, L. (1995).
Identification of COL2A1 Gene Mutations in Patients with Chondrodysplasias and Familial
Osteoarthritis. Arthritis and Rheumatism, 38(7), 999-1004.
Rose, P.S., Levy, H.P., Liberfarb, R.M., Davis, J., Szymko-Bennett, Y., Rubin, B.I., Tsilou, E.,
Griffith, A.J., & Francomano, C.A. (2005). Stickler Syndrome: Clinical Characteristics and
Diagnostic Criteria. American Journal of Medical Genetics, 138A, 199-207.
Sirko-Osadsa, D.A., Murray, M.A., Scott, J.A., Lavery, M.A., Warman, M.L., & Robin, N.H.
(1998). Stickler syndrome without eye involvement is caused by mutations in COL11A2,
the gene encoding the α2(XI) chain of type XI collagen. The Journal of Pediatrics, 132(2),
468-371.
Snead, M.P., & Yates, J.R.W. (1999). Clinical and molecular genetics of Stickler syndrome.
Journal of Medical Genetics, 36, 353-359.
Snyder, A. (2011). Gunnar Stickler. The Lancet, 377, 294, geraadpleegd op 11 oktober 2011,
op http://download.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140673611600846.pdf.
59
Soultanis, K.C., Payatakes, A.H., Chouliaras, V.T., Mandellos, G.C., Pyrovolou, N.E.,
Pliarchopoulou, F.M., & Soucacos, P.N. (2007). Rare causes of scoliosis and spine
deformity: experience and particular features. Scoliosis, 2(15), 1-10.
Stephens, D. (2001). Genetics and hearing impairment. In A. Martini, M. Mazzoli, & A.P.
Read (Eds.), Definitions, protocols and guidelines in genetic hearing impairment. London:
Whurr publishers.
Stickler, G.B., Hughes, W., & Houchin, P. (2001). Clinical features of hereditary progressive
arthro-ophthalmopathy (Stickler syndrome): A survey. Genetics in Medicine, 3(3), 192196.
Szymko-Bennett, Y.M., Mastroianni, M.A., Shotland, L.I., Davis, J., Ondrey, F.G., Balog J.Z.,
Rudy, S.F., McCullagh, L., Levy, H.P., Liberfarb, R.M., Francomano, C.A., & Griffith, A.J.
(2001). Auditory Dysfunction in Stickler Syndrome. Archives of Otolaryngology - Head &
Neck Surgery, 127, 1061-1068.
Van Camp, G., Snoeck, R.L., Hilgert, N., van den Ende, J., Fukuoka, H., Wagatsuma, M.,
Suzuki, H., Smets, E.R.M., Vanhoenacker, F., Declau, F., Van De Heyning, P., & Usami,
S. (2006). A New Autosomal Recessive Form of Stickler Syndrome Is Caused by a
Mutation in the COL9A1 Gene. The American Journal of Human Genetics, 79, 449-457.
Van der Hout, A.H., Verlind, E., Beemer, F.A., Buys, C.H.C.M., Hofstra, R.M.W., & Scheffer,
H. (2002). Occurrence of Deletion of a COL2A1 Allele As the Mutation in Stickler
Syndrome Shows That a Collagen Type II Dosage Effect Underlies This Syndrome.
Human Mutation, 532, 1-4.
Vikkula, M., Mariman, E.C.M., Lui, V.C.H., Zhidkova, N.I., Tiller, G.E., Goldring, M.B., van
Beersum, S.E.C., de Waal Malefijt, M.C., van den Hoogen, F.H.J., Ropers, H.H., Mayne,
R., Cheah, K.S.E., Olsen, B.R., Warman, M.L., & Brunner, H.G. (1995). Autosomal
Dominant and Recessive Osteochondrodysplasias Associated with the COL11A2 Locus.
Cell, 80, 431-437.
Vuoristo, M.M., Pappas, J.G., Jansen, V., & Ala-Kokko, L. (2004). A Stop Codon Mutation in
COL11A2 Induces Exon Skipping and Leads to Non-Ocular Stickler Syndrome. American
Journal of Medical Genetics, 130A, 160-164.
Wilkin, D.J., Liberfarb, R., Davis, J., Levy, H.P., Cole, W.G., Francomano, C.A., & Cohn, D.H.
(2000). Rapid Determination of COL2A1 Mutations in Individuals With Stickler Syndrome:
Analysis of Potential Premature Termination Codons. American Journal of Medical
Genetics, 93, 141-148.
Yaguchi, H., Ikeda, T., Osada, H., Yoshitake, Y., Sasaki, H., & Yonekura, H. (2011).
Identification of the COL2A1 Mutation in Patients with Type I Stickler Syndrome Using
RNA from Freshly Isolated Peripheral White Blood Cells. Genetic Testing and Molecular
Biomarkers, 15(4), 231-237.
Zechi-Ceide, R.M., Jesus Oliveira, N.A., Guion-Almeida, M.L., Antunes, L.F.B.B., RichieriCosta, A., & Santos Passos-Bueno, M.R. (2008). Clinical evaluation and COL2A1 gene
analysis in 21 Brazilian families with Stickler syndrome: Identification of novel mutations,
further genotype/phenotype correlation, and its implications for the diagnosis. European
Journal of Medical Genetics, 51, 183-196.
60
APPENDICES
APPENDIX I:
Indeling van het Stickler syndroom
APPENDIX II:
Criteria voor de diagnose van het Stickler syndroom
APPENDIX III:
Frequentieverdeling van de Stickler-patiënten en families in
functie van de gebruikte artikels
APPENDIX IV:
Exclusies in de systematische review
APPENDIX V:
Genotype-fenotype correlatie in de systematische review
61
APPENDIX I
Tabel 2: Indeling van het Stickler syndroom
Type 1 Stickler
syndroom
Type 2 Stickler
syndroom
Type 3 Stickler
syndroom
Recessief Stickler
syndroom
(75%)
(25%)
(enkele patiënten)
(enkele patiënten)
Overerving
autosomaal
dominant
autosomaal
dominant
autosomaal
dominant
autosomaal
recessief
Oorzaak
heterozygote mutatie
in COL2A1 gen
heterozygote mutatie
in COL11A1 gen
heterozygote mutatie
in COL11A2 gen
homozygote mutatie
in COL9A1 gen,
COL9A2 gen
Oculaire
kenmerken
Membranous
Vitreous Phenotype
of type 1 glasvocht
Beaded Vitreous
Phenotype of type 2
glasvocht
normaal glasvocht
optisch leeg
glasvocht met
fibrillaire
condensaten
Orofaciale
kenmerken
Palatoschisis,
midfaciale
hypoplasie, lage
neusrug en
micrognatie
palatoschisis en
hogere mate van
midfaciale en nasale
hypoplasie
palatoschisis,
midfaciale hypoplasie
en opstaande neus
micrognatie,
midfaciale hypoplasie
Auditieve
kenmerken
mild niet-progressief
neurosensorieel
gehoorverlies
matig tot ernstig nietprogressief
neurosensorieel
gehoorverlies
mild tot matig nietprogressief
neurosensorieel
gehoorverlies
matig tot ernstig
(COL9A1 gen) en
mild tot matig
(COL9A2 gen)
progressief
neurosensorieel
gehoorverlies
Skeletale
kenmerken
milde arthropathie
normale gestalte en
vroegtijdige
osteoarthrose
kleine gestalte en
milde epifyseale
dysplasie
milde arthropathie
62
APPENDIX II
Snead & Yates: Criteria voor de diagnose van het Stickler syndroom
1. Aangeboren anomalie van het glasvocht
2. Minstens 3 van onderstaande afwijkingen:
•
Bijziendheid met een begin voor de leeftijd van 6 jaar (meestal stabiel)
•
Regmatogene retinale loslating of paravasculair gepigmenteerde rooster
degeneratie
•
Gewrichtshypermobiliteit met een abnormale Beighton-score7, met of
zonder radiologisch bewijs van degeneratie
•
Audiometrische bevestiging van neurosensorieel gehoorverlies
•
Palatoschisis mediana
7
Beighton score is een eenvoudig systeem, gebaseerd op een 9-puntenschaal, om gewrichtslaxiteit
en hypermobiliteit te kwantificeren.
63
APPENDIX III
Tabel 3: Frequentieverdeling van de Stickler-patiënten en families in functie van de
gebruikte artikels
Auteurs artikel
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
Admiraal et al.
Ahmad et al.
Ahmad et al.
Annunen et al.
Avcin et al.
Baijens et al.
Baker et al.
Ballo et al.
Brown et al.
De Keyzer et al.
Donoso et al.
Faber et al.
Freddi et al.
Fujiwaki et al.
Gerth-Kahlert et al.
Go et al.
Hoornaert et al.
Hoornaert et al.
Körkkö et al.
Leung et al.
Liberfarb et al.
MacRae et al.
Majava et al.
McAlinden et al.
Mikhak et al.
Nikopoulos et al.
Nishimura et al.
Olavarrieta et al.
Parma et al.
Poulson et al.
Richards et al.
Richards et al.
Richards et al.
Richards et al.
Ritvaniemi et al.
Rose et al.
Sirko-Osadsa et al.
Van Camp et al.
Van Der Hout et al.
Vuoristo et al.
Yaguchi et al.
Zechi-Ceide et al.
TOTAAL
Publicatie artikel
Maart 2000
Augustus 1991
November 1995
September 1999
Maart 2008
Juli 2004
Maart 2011
December 1998
November 1992
Juli 2011
Mei 2002
April 2000
Februari 2000
Juni 2004
Juni 2011
September 2003
Mei 2006
Februari 2010
Maart 1993
Januari 2006
Februari 2003
September 2006
Januari 2007
Januari 2008
September 2006
Januari 2011
Juli 2005
Maart 2008
November 2002
Augustus 2004
September 2000
Juli 2006
April 2000
Februari 2005
Maart 1993
Juli 2005
Februari 1998
September 2006
Augustus 2002
September 2004
April 2011
Januari 2008
Aantal patiënten
Aantal families
15
6
6
12
3
2
8
4
4
7
0
2
5
1
1
13
11
3
3
3
27
1
6
3
2
3
11
2
0
25
11
16
29
1
3
22
9
4
2
3
1
18
0
0
0
6
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
308
9
64
APPENDIX IV
Tabel 4: Exclusies in de systematische review
Auteurs artikel
1 Ang et al.
Publicatie
artikel
Aantal
patiënten
Reden exclusie
Maart 2007
2
Bijkomende genetische aandoening die ook
gehoorverlies kan geven
Januari 2010
3
Zelfde patiënten als Avcin et al. (2008)
3 Martin et al.
Juni 1999
13
Zelfde patiënten als Poulson et al. (2004)
4 Richards et al.
Juni 1996
6
Zelfde patiënten als Poulson et al. (2004)
Januari 1995
2
Bij de ene patiënt de genetische mutatie niet
duidelijk beschreven en bij de andere patiënt de
gehoortoestand niet duidelijk omschreven
Februari 1995
15
Zelfde patiënten als Admiraal et al. (2000)
September 2000
15
Zelfde patiënten als Liberfarb et al. (2003)
2 Li et al.
5 Ritvaniemi et al.
6 Vikkula et al.
7 Wilkin et al.
Totaal
56
65
APPENDIX V
Tabel 5: Genotype-fenotype correlatie in de systematische review
COL2A1 gen
(77,5%)
Gehoorverlies
Soort
Gehoorverlies
Graad
Gehoorverlies
Palataal defect
52,3 à 53,8%
62,5%
neurosensorieel
gehoorverlies
mild tot matig
gehoorverlies
47,1%
mild tot matig
gehoorverlies
48,7%
matig
gehoorverlies
42,9%
matig tot ernstig
gehoorverlies
0%
mild tot matig
gehoorverlies
0%
78,6 à 82,5%
meer conductief
gehoorverlies *
57,6%
neurosensorieel
gehoorverlies
93,3 à 94,5%
meer gemengd
gehoorverlies *
67,9%
neurosensorieel
gehoorverlies
COL9A1 gen
(2,7%)
100%
meer gemengd
gehoorverlies *
85,7%
neurosensorieel
Gehoorverlies
COL9A2 gen
(0,9%)
100%
COL11A1 gen
(15,3%)
COL11A2 gen
(3,6%)
25%
neurosensorieel
gehoorverlies
75% onbekend
* in vergelijking met de andere types Stickler syndroom
66