Wetenschapskatern 2008-2009

2008-2009
nader bekeken
We t e n s c h a p s k a t e r n
M S R e s e a rc h 2 0 0 8 - 2 0 0 9
1 . Vo o r w o o rd
De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose en geeft
voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek.
Om u een goed idee te geven van de stand van dit wetenschappelijk onderzoek en de verschillende
gebieden waarop onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit Wetenschapskatern samengesteld.
Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waarin beschreven wordt op welke gebieden
onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een
beschrijving van de 32 projecten en programma’s die momenteel worden uitgevoerd met door de
Stichting MS Research verstrekte onderzoekssubsidies.
Er is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven,
zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achterin een
woordenlijst bijgevoegd. De betekenis van de vet en cursief gedrukte woorden in de inleidende
teksten worden in deze woordenlijst uitgelegd. De projecten met de laatste resultaten zijn door de
onderzoekers zelf beschreven. Er is een lijst bijgevoegd met functies binnen de wetenschap voor
diegenen die graag meer zouden willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is
georganiseerd.
Schematische weergave van het ziekteproces in
multiple sclerose. Beschadiging van de myelineschede van een zenuwcel leidt tot een verminderde
geleiding. Een axon is een zenuwvezel.
(Bewerkt naar een illustratie afkomstig uit de Scheringuitgave “Informatie voor werkers in de gezondheidszorg”,
december 1996.)
Omslag: De jaarringen (met barsten) van een boom symboliseren het effect van MS
in het leven van een mens.
2
Inhoudsopgave
1.
Voorwoord
2
2.
Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding
5
3.
MS-centra voor onderzoek
3.1 Inleiding
3.2 MS Centrum Amsterdam, onderzoeksprogramma’s “Vroeg en op maat”
3.3 ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek
7
7
11
De Hersenbank voor MS
4.1 Inleiding
4.2 Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose
14
14
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën
5.1 Inleiding
5.2 Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose
5.3 Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij MS
5.4 Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen gelegen
zenuwen voor behandeling van blaasproblemen bij MS-patiënten
5.5 Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling
van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose
5.6 Pre-klinische evaluatie van alkalische fosfatase als een kandidaat
MS-therapeuticum
Onderzoek naar lichaamseigen en erfelijke factoren
6.1 Inleiding
6.2 Het verband tussen neurologische verschijnselen en het afweersysteem
tijdens de zwangerschap van MS-patiënten
6.3 Opsporen van genen voor multiple sclerose in een grote groep verwante
personen
6.4 Immunogenetica van MS
6.5 MS en immunogenetische risicofactoren als markers voor ziekteverloop
en therapeutische mogelijkheden
Onderzoek van het immuunsysteem in MS
7.1 Inleiding
7.2 Regulatie van ontsteking door macrofagen in buiten de vaten: implicaties
voor MS-laesie expansie
7.3 Nabootsing van MS-laesies met kweken van plakjes van het mensenlijke
Brein
7.4 De rol van het eiwit CD200 in de onderdrukking van het immuunsysteem
in MS
7.5 De invloed van statines (mogelijke nieuwe MS-remmers) op de productie
en functie van moleculen, die de activiteit van het immuunsysteem regelen,
op hersencellen
7.6 Aanmaak van stoffen met suikerketens en eiwitten die deze ketens binden
in hersenen en ruggenmerg van mensen met en zonder MS
Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming
8.1 Inleiding
8.2 Biologische rol en therapeutische mogelijkheden van lichaamseigen
antioxidant-enzymen bij MS
8.3 Versterken van de “deltawerken” van de hersenen
8.4 De rol van het enzym weefseltransglutaminase bij littekenvorming in de
hersenen tijdens MS
8.5 Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerosis
Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden
9.1 Inleiding
9.2 De ontwikkeling van een nieuwe methode om myelinevorming te stimuleren:
het maken en testen van een antilichaam, dat aanmaak van myeline kan
bevorderen
3
16
16
17
18
19
21
23
23
24
25
26
28
30
30
31
32
33
35
36
36
37
38
40
41
9.3
9.4
9.5
Onderzoek naar het gedrag van uit stamcellen verkregen oligodendrocyten
na transplantatie
Onderzoek naar de stimulerende rol van microglia in de vorming van
oligodendrocytes uit neurale stamcellen
Mogelijke activatie en rol van δ-GFAP-positieve stamcellen in MS
42
43
45
10. Onderzoek naar het verloop van de ziekte
10.1 Inleiding
10.2 Het ‘grijze gebied’ van MS: klinische relevantie van grijze-stofafwijkingen
op MRI
10.3 Grijze stof pathologie in MS
10.4 Hippocampale afwijkingen in MS
10.5 Het klinische effect van diffuus aangedane witte stof bij MS
10.6 Het effect van de stress-as op de activiteit van MS-ontstekingen en ernst
van MS
10.7 Analyse van de activiteit van genen bij MS: opsporen van biologische
veranderingen die een rol spelen bij het ziekteproces en gebruik hiervan om
verschillende vormen van MS te onderscheiden
51
11. Functies binnen de wetenschap
53
12. Woordenlijst
55
4
46
47
48
49
50
50
2.
O n d e r z o e k n a a r m u l t i p l e s c l e ro s e : a l g e m e n e i n l e i d i n g
MS: een auto-immuunziekte
Hoewel nog niet duidelijk is hoe MS precies ontstaat, is inmiddels wel bekend dat MS beschouwd kan
worden als een auto-immuunziekte, een ziekte waarbij het afweersysteem van het lichaam ontregeld is en
behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aanvalt. Bij MS vormt de myeline in de hersenen
en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline
vormt een isolerende schede rondom zenuwvezels en voorkomt dat er ‘elektrische stroom weglekt’ uit de
zenuwvezels, zodat de zenuwcellen met elkaar en met andere cellen kunnen ‘communiceren’.
Beschadigingen in de myelinelaag leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel.
Afhankelijk van de plaats van de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt, kunnen zich
verschillende verschijnselen voordoen. De klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte, vermoeidheid)
kunnen daarom sterk verschillen tussen de ene en de andere persoon met MS.
Het afweersysteem: cellen en hormoonachtige stoffen
De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het
lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het
afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich
een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën
kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door
deze ‘op te eten’.
De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte
gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief
worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen
maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem
activeren of juist remmen.
Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het
immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat er precies
mis is in een ontregeld immuunsysteem.
MS en de bloed-hersenbarrière
Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam, wordt het in
normale gevallen beschermd tegen de immuuncellen in het bloed. Op alle punten van contact tussen het
bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière
bestaat uit een aaneengesloten rij cellen (de cellen van de bloedvatwand) en een laag met een stevig
netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen deze bloedhersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat activering van het afweersysteem van het lichaam in normale
gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er ondanks de bloedhersenbarrière toch iets in de hersenen is gekomen dat daar niet thuishoort, beschikken de hersenen over
een eigen, beperkt immuunsysteem.
Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de immuuncellen uit het bloed toch
de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline kunnen beschadigen.
Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel
Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de
zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de myelineschede welke gevormd wordt door een
bepaald type hersencel: de oligodendrocyt. Myeline bestaat uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden
ingebouwd in de uit vetachtige stoffen bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers
van de oligodendrocyt met deze myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede.
Een mooie afbeelding hiervan vindt u hiernaast.
Hoewel de oligodendrocyten ook gedood kunnen worden bij de aanval op de myeline blijken er in de
aangedane gebieden in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in principe tot
oligodendrocyten uit kunnen groeien. Daarnaast blijkt op MRI-scans dat er in aangedane gebieden soms
gedeeltelijk myeline teruggevormd wordt. Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar de reden dat
myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt teruggevormd in de aangedane gebieden.
Beschadigingen van zenuwvezels
Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwvezels zelf. Mogelijk spelen
deze beschadigingen een belangrijke rol in ontstaan van blijvende schade en lichamelijke beperkingen door
MS. Om deze reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het
voortschrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen beschadigd worden en hoe men dit eventueel zou
kunnen voorkomen of herstellen.
5
De myelineschede in
beeld. Op deze elektronenmicroscopische
opname van een
dwarsdoorsnede van
zenuwvezels zijn de
verschillende (op de
opname donker
gekleurde) lagen van de
myelineschede om de
zenuwvezels te zien.
(Illustratie: prof. dr. Cedric
Raine, Albert Einstein College
of Medicine, New York, VS.)
De rol van omgevings- en erfelijke factoren
MS is een auto-immuunziekte, maar helaas is nog niet bekend waarom en op welke wijze het
afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat
zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze
factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele
factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders
kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden.
Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens
niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met
MS ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiige
tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger
zijn dan het gemiddelde van 1 op 1000.
Verschillende vormen van MS
MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen
van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De belangrijkste
typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na enige tijd over kan gaan in secundair progressieve MS, en
primair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben relapsingremitting of intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs)
worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat
deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er
sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de
mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan
sprake van primair progressieve MS.
Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank
Schematische weergave
van het verloop van
invaliditeit bij verschillende
vormen van MS.
Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de
hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van
magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een
levende persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek van MS. In
2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller en met
meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend
verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen.
Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt
ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen
met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed
omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk
het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.
Onderzoek naar MS
Zoals boven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en voortschrijden van
MS. Om het ziekteproces van MS te leren begrijpen, wordt er op al deze gebieden onderzoek gedaan. Meer
kennis over de wijze waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar
mogelijkheden om deze ziekte in de toekomst te behandelen en voorkomen.
6
3.
MS-centra voor onderzoek
3.1
Inleiding
De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat
ziekenhuizen proberen de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband
van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie
hiermee heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek
(en zorg). Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar MS, een
langdurige en structurele ondersteuning van de Stichting MS Research, die bedoeld is om het on
derzoek nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de
toename van dit onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt.
3.2
MS Centrum Amsterdam,
o n d e r z o e k s p r o g r a m m a “ Vr o e g e n o p m a a t ” ( 0 5 - 3 5 8 c M S )
Doel van het centrum
Het VUmc MS Centrum Amsterdam streeft naar een vroege opsporing van MS en naar behandeling
op maat. In het centrum werken verschillende afdelingen van het VU medisch centrum (VUmc)
samen aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte MS, het verbeteren van de
diagnostische mogelijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar
effectievere behandelingen van mensen met MS. Daarnaast wordt er onderzoek gedaan naar het
leveren van topzorg aan mensen met MS.
Achtergrond van het centrum
Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht met steun van de Stichting MS Research. De
stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie, die
de basis vormden van het centrum (1998 – 2002). De continuering van het centrum werd gewaarborgd
door een tweede programmasubsidie (2002 – 2006). In de tweede programmasubsidie is ook het
MS-MRI Centrum van het VU medisch centrum opgenomen. Dit centrum wordt sinds 1995
gesubsidieerd door de Stichting MS Research. Een substantieel deel van het wetenschappelijk
onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt financieel ondersteund door de Stichting MS Research.
Ofwel via structurele steun aan het centrum (de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor
onderzoeksprojecten.
De samenwerking tussen de verschillende vakgebieden bij het onderzoek is een van de sterke punten
van het centrum. De voornaamste vakgebieden zijn neurologie, neuroradiologie, moleculaire
celbiologie, neuropathologie en neuroimmunologie. Op dit moment zijn er ongeveer 60 personen
(niet allemaal fulltime) betrokken bij ongeveer 40 verschillende wetenschappelijke projecten,
waarvan ongeveer de helft gericht is op het ontdekken van oorzaken en ziektemechanismen bij MS en
de helft op diagnostiek en behandeling bij MS. De aansturing van het onderzoek vindt plaats door
prof. dr. Frederik Barkhof, prof. dr. Christine Dijkstra en prof. dr. Chris Polman.
In 2006 is door de Stichting MS Research weer een aanvraag voor een programmasubsidie voor het
centrum gehonoreerd. Op 1 oktober 2006 is het nieuwe programma van start gegaan. Dit programma
is vooral gericht op het versterken van de basis van het centrum, de vier hoofddisciplines. Het zijn deze
hoofddisciplines, waarmee het centrum zich wereldwijd onderscheidt. Het programma bevordert
optimale interactie tussen de vier hoofddisciplines en is tevens gericht op het behouden van
getalenteerde onderzoekers voor het centrum. Hieronder worden de vier onderzoekslijnen van het
nieuwe programma toegelicht.
Onderzoekslijnen
1. Biologie van de ziekte: aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën
Doel: het vinden van mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die ingrijpen op
twee ziekteprocessen:
1. het ontstaan van ontstekinghaarden;
2. de beschadiging van zenuwvezels.
Nieuwe therapiemogelijkheden worden onderzocht waarbij gekeken wordt naar stoffen die deze
twee processen kunnen remmen of zelfs verhinderen. Deze projecten richten zich op:
1. het remmen van het binnendringen van witte bloedcellen in het centrale zenuwstelsel.
Er wordt onderzocht welke eiwitten op de endotheelcellen die de bloedvaten in de hersenen
bekleden betrokken zijn bij het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Daarnaast
wordt bestudeerd of het blokkeren van signalen in endotheelcellen kan voorkomen dat
7
Maartje van Weegen
en de leden van het
managementteam van
het MS Centrum voor
Onderzoek en Zorg
VU/TNO bij de opening
van het MS Centrum in
1998. Van links naar
rechts: prof. dr. Christine
Dijkstra, prof. dr. Chris
Polman en prof. dr. Kees
Lucas, die inmiddels in
het managementteam is
vervangen door prof.
dr. Frederik Barkhof.
ontstekingscellen de bloed-hersenbarrière passeren, wat mogelijk een nieuw aangrijpingspunt
kan zijn voor therapie. Drs. Ruben van Doorn houdt zich als promovendus bezig met dit onderwerp
onder begeleiding van Dr. Elga de Vries.
2. het verminderen van beschadiging van zenuwvezels.
Zenuwcellen raken beschadigd en gaan dood door stoffen die uitgescheiden worden door bepaalde
ontstekingscellen, macrofagen. In dit project wordt onderzocht welke stoffen dit zijn en hoe je met
nieuwe therapieën hierop kunt ingrijpen. Daarnaast wordt onderzocht wat de gevolgen van
beschadiging van de zenuwvezel zijn en of dit proces geremd kan worden door therapieën.
Drs. Elly Vereyken verdiept zich als promovendus in dit onderdeel onder begeleiding van
Dr. Charlotte Teunissen.
2. Neuropathologie: de vorming van laesies en heterogeniteit van de ziekte
Doel: onderzoek naar ziekteprocessen die een rol spelen bij de vorming van MS-laesies. Hierbij
worden de afwijkingen die onder de microscoop zichtbaar zijn in de witte en grijze stof van zowel
hersenen als ruggenmerg vergeleken met MRI-beelden van dezelfde laesies. Twee projecten vallen
onder deze onderzoekslijn:
1. verdeling van laesies in de grijze en witte stof van onder andere de hippocampus (onderdeel van
de hersenen dat een rol speelt bij het opslaan van nieuwe herinneringen) en het verband met
verschillende vormen van MS.
2. ziekteprocessen die een rol spelen bij het ontstaan van laesies in de grijze stof. Hierbij zal gekeken
worden naar de rol van beschadiging van de bloed-hersenbarrière, naar de rol van ontstekingen
en de rol van reactieve zuurstofdeeltjes en enzymen die deze deeltjes onschadelijk kunnen maken.
Tevens zal gekeken worden of verstoringen van de energiehuishouding van cellen of overprikkeling
van zenuwcellen aanwezig zijn en een rol spelen.
Dr. Jeroen Geurts houdt zich bezig met het eerste project in nauwe samenwerking met dr. Jack van
Horssen, die zich met het tweede project bezighoudt.
Het ziekenhuis van het
VU medisch centrum.
3. MRI: diagnose, prognose en ziekteprocessen
Door de hoge kosten van het maken en analyseren van MRI-scans zal bijna de helft van de
programmasubsidie aan deze onderzoekslijn worden besteed. Behalve voor het maken en
analyseren van MRI-scans zal het geld ook worden gebruikt voor het optimaliseren van de
analysemethoden. Deze onderzoekslijn is ondersteunend aan zeer veel verschillende projecten,
zoals diverse langlopende studies met patiënten (o.a. gebruiken van MRI voor het voorspellen van het
verloop van de ziekte en het volgen van laesies in de tijd). Dr. ir. Hugo Vrenken zal zich bezig houden
met de analyse van MRI-beelden voor de verschillende projecten.
4. Meetinstrumenten: ziekteverloop meten bij MS-patiënten
Doel: het ontwikkelen van een goed meetinstrument, waarmee de ernst van de ziekte en het
ziekteverloop gemeten kan worden. Omdat bij MS de klachten per persoon verschillen en in de tijd
veranderen, is het moeilijk om patiënten met elkaar te vergelijken. Een goede meetschaal is van
belang bij medicijnenonderzoek en bij de behandeling van patiënten. Dr. Femke van der Linden zal
zich met deze onderzoekslijn bezig houden.
Bereikte resultaten
1. Biologie van de ziekte: aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën
1. In dit onderzoek worden afwijkingen aan de bloedvaten en de ophoping van ontstekingscellen in
de hersenen tijdens MS bestudeerd. De bloedvaten van de hersenen zijn aan de binnenkant
bekleed met hersen-endotheel wat ervoor zorgt dat er geen cellen van het immuunsysteem
zomaar in de hersenen komen. Dit komt door de aanwezigheid van zogenaamde ‘tight junctions’:
eiwitcomplexen tussen de endotheelcellen die als een hekwerk fungeren. Echter tijdens MS
dringen er wel witte bloedcellen door de bloed-hersenbarrière de hersenen binnen.
We hebben in het afgelopen jaar een model opgezet waarmee we in kweekbakjes de menselijke
bloed-hersenbarrière kunnen bestuderen. Met dit model kijken we naar de verschillen tussen
hersen-endotheel en endotheel van bloedvaten in andere organen. Uit dit onderzoek blijkt dat de
eiwitten op de hersenendotheelcellen anders zijn dan de eiwitten op endotheel van bloedvaten in
andere organen. Hierdoor is ook de manier waarop de ontstekingscellen binnendringen in de
hersenen anders. Onder ontstekingsomstandigheden zoals tijdens MS maken de hersenendotheelcellen sterk contact met de ontstekingscellen en omhelzen als het ware de
ontstekingscellen. Hierdoor worden intracellulaire signalen gestimuleerd waardoor de barrière
zich opent en de ontstekingscellen de hersenen binnendringen.
2. MS gaat gepaard met schade aan zenuwcellen en ontstekingsprocessen in de aangedane
hersengebieden. Het blijkt dat schade aan zenuwcellen, de prikkelgeleidende cellen van de
8
hersenen, bepalend is voor de mate van neurologische achteruitgang. Voor dit onderzoek is een
driedimensionaal celkweeksysteem van verschillende hersencellen opgezet. Door stoffen en
cellen toe te voegen kunnen we processen van hersenschade bestuderen en kijken welke stoffen
daarbij betrokken zijn. Het model kan ook als alternatief voor dierproeven dienen bij het testen van
nieuwe therapieën. In dit model hebben we de migratie en effecten van macrofagen bestudeerd.
Macrofagen zijn ontstekingscellen die een belangrijke rol spelen bij de afbraak van myeline en
beschadigingen van zenuwvezels. We hebben eerst een overzicht van de literatuur gemaakt over
de rol van macrofagen in zenuwvezelschade bij MS. Dit artikel is in 2008 in een boek gepubliceerd
(Encyclopedia for Neuroscience). Met het model hebben we gezien dat macrofagen de stukjes
hersenweefsel ingaan en dat de macrofagen vervolgens zorgen voor hersenweefselschade. Als er
myeline of zenuwvezelschade is gaan meer macrofagen het hersenweefsel in.
2. Neuropathologie: de vorming van laesies en heterogeniteit van de ziekte
1. MS werd altijd gezien als een witte stof ziekte. Uit onderzoek blijkt echter dat ook in de grijze stof
van de hersenen laesies voorkomen. De grijze stof omvat de hersenschors en de andere gebieden
binnen het centrale zenuwstelsel waar de zenuwcellen liggen. De laesies in de grijze stof zijn
moeilijk te ontdekken, daarom zijn ze tot nu toe nog weinig bestudeerd. We bestuderen hoe de
laesies in de grijze stof gedistribueerd zijn. Hiervoor ontwikkelen we nieuwe MRI-technieken om
grijze stof laesies beter zichtbaar te maken. In een recent onderzoek hebben we aangetoond dat
het gebruiken van een MRI-scanner die werkt met een hele sterke magneet de grijze stof laesies
niet beter in beeld brengt. Dit komt doordat een grijze stof laesie over het algemeen geen
ontsteking is, waardoor weinig contrast zichtbaar is op de MRI-scans. Daarnaast doen we
onderzoek naar afwijkingen in de hippocampus bij MS. De hippocampus is van belang bij het goed
functioneren van het geheugen. We kijken of de afwijkingen die we zien op de MRI-scans van
mensen met MS ook functionele beperkingen geven. Dat doen we door geheugentestjes af te
nemen en de resultaten hiervan te relateren aan MRI-bevindingen. Ten slotte hebben we gevonden
dat de hersenvliezen van MS-patienten ontstoken zijn en er zich myeline eiwitten bevinden in de
hersenvliezen. We zijn nu aan het onderzoeken wat de betekenis hiervan is.
2. Laesies in de witte stof worden al jaren bestudeerd onder de microscoop. De verschillende fases
van een witte stof laesie zijn beschreven. Grijze stof laesies worden pas veel korter bestudeerd.
Het blijkt dat het verloop van een grijze stof laesie heel anders gaat dan een laesie in de witte stof.
Zo hebben we laten zien dat de bloed-hersenbarrière niet verstoord lijkt te zijn in grijze stof
laesies. We hebben ook de verschillen tussen grijze stof laesies en gewone grijze stof bestudeerd.
Het blijkt dat in bepaalde grijze stof laesies meer antioxidant eiwitten tot expressie worden
gebracht, dan in normale grijze stof. Momenteel bestuderen we ook het proces waarbij
oligodendrocyten (cellen die myeline maken) verdwijnen uit de grijze stof laesies, dit proces heet
apoptose. Om meer inzicht te verkrijgen hoe oligodendrocyten beschadigd worden en hoe we dit
kunnen tegengaan, heeft Jack van Horssen in Canada geleerd hoe oligodendrocyten uit
hersenweefsel geïsoleerd en gekweekt kunnen worden. Tevens heeft hij daar geleerd
hersenendotheelcellen uit operatiemateriaal te isoleren. Deze technieken en cellen worden
momenteel gebruikt in het lab om een bloed-hersenbarrière in kweekbakjes na te bootsen. Met
behulp van deze celkweektechnieken kunnen we nu verschillende processen bestuderen die een
rol spelen in de vroege ontwikkeling van laesies. Tevens hebben we met dit model aangetoond dat
stoffen die de productie van beschermende antioxidant eiwitten bevorderen de migratie van de
ontstekingscellen, monocyten, over de bloed-hersenbarrière remmen.
3. MRI: diagnose, prognose en ziekteprocessen
MRI is een techniek waarmee met behulp van magnetische velden en radiogolfjes een beeld van
de hersenen van levende mensen gemaakt kan worden zonder schadelijke (röntgen)straling.
MRI speelt tegenwoordig een belangrijke rol bij de diagnose van MS. In de afgelopen jaren heeft
wetenschappelijk onderzoek geleid tot nieuwe richtlijnen voor de diagnose van MS, waarin MRI een
zwaar gewicht heeft. Binnen ons centrum wordt hard gewerkt aan het moderniseren van nieuwe
methoden voor het analyseren van verkregen MRI-beelden. Deze onderzoekslijn is ondersteunend
aan zeer veel verschillende projecten. Enkele resultaten van het afgelopen jaar zijn:
Bas Jasperse heeft gevonden dat de mate van hersenweefselverlies en hoeveelheid ontstekingshaarden
vroeg in de ziekte bepalend zijn voor de snelheid waarmee hersenweefsel afneemt in de periode
daarna en daarmee voor de ontwikkeling van invaliditeit op langere termijn. Een tweede belangrijke
conclusie van zijn onderzoek is dat de mate van vroeg hersenweefselverlies belangrijker is dan de
hoeveelheid vroege ontstekingshaarden en dat de snelheid van hersenweefselverlies deels
onverklaard blijft. Dit laatste betekent dat er naast op MRI zichtbare ontsteking, een minder duidelijk
waarneembaar proces verantwoordelijk is voor het ontstaan van schade aan hersenweefsel.
Machteld Vellinga heeft onderzoek gedaan naar een nieuw contrastmiddel, USPIO, voor het
herkennen van ontstekingsplekjes in de hersenen op MRI-scans. Het contrastmiddel dat al wordt
9
Wetenschappers bekijken
de posterpresentaties
tijdens de MSonderzoeksdagen 2008
gebruikt, gadolinium, lekt door beschadigde bloedvaten het hersenweefsel in. Het nieuwe middel is
gebaseerd op ijzeroxide en wordt opgenomen door ontstekingscellen, die vervolgens vanuit de
bloedbaan het hersenweefsel ingaan. Veertien mensen met relapsing remitting MS hebben
meegedaan aan het onderzoek. De plekjes die op de MRI aankleuren met USPIO, lijken na tien
maanden vaker verdwenen dan de niet-USPIO aankleurende plekjes.
Van MS-patiënten die na een periode van vijftien maanden, waarin ze gestopt waren, weer met het
nieuwe medicijn Tysabri begonnen, zijn MRI-scans gemaakt. Het bleek dat veel mensen meer
plekjes hadden dan toen ze vijftien maanden eerder moesten stoppen met het middel. De uitkomst
betekent dat het stoppen van een behandeling kan leiden tot hogere ziekteactiviteit op de MRI dan
vóór de behandeling. Dit zijn echter resultaten van een kleine groep, dus de bevindingen zijn
voorlopig en moeten nog bevestigd worden in een onafhankelijk onderzoek met een grotere groep
mensen.
MS-ontstekingen
(zie pijlen) zichtbaar als
lichte vlekken op een
MRI-scan van de hersenen.
4. Meetinstrumenten: ziekteverloop meten bij MS-patiënten
Om patiënten te kunnen volgen in de tijd is het nodig een goed meetinstrument te hebben waarmee
ziekteverloop gemeten kan worden. Ook bij medicijnenonderzoeken is het van belang zo goed mogelijk
te kunnen meten of een medicijn effect heeft of niet. Op dit moment wordt hiervoor een serie testen
gebruikt, die onder andere neurologisch onderzoek, vaardigheidstesten en vragenlijsten omvat. Het
neurologisch onderzoek is tot nog toe de gouden standaard en het scoringssysteem dat hiermee
samenhangt (Expanded Disability Status Scale, EDSS) wordt wereldwijd gebruikt bij MS-patiënten.
Dit scoringssysteem meet onder andere het loopvermogen van de patiënt. Een aantal jaren geleden
is er een nieuw meetinstrument ontwikkeld dat opgebouwd is uit drie vaardigheidstesten die de
hand, loop en cognitieve functies testen (Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC). Omdat er
een tekort bleek aan speciaal op MS gerichte en van de patiënt uitgaande meetinstrumenten, zijn
later nog twee vragenlijsten toegevoegd, te weten de Guy’s Neurological Disability Scale (GNDS) en
de Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS). In ons MS centrum wordt uitgebreid onderzoek gedaan
naar de samenhang tussen de vier bovengenoemde meetinstrumenten op één tijdstip en naar de
veranderingen in de verschillende metingen in de loop van de tijd. We hebben gevonden dat de EDSS
met een onderdeel van de MSFC, namelijk de loop functietest (25-foot Timed Walk Test), de beste
combinatie is om veranderingen binnen een korte periode te meten bij patiënten met primair
progressieve MS.
Daarnaast richten wij ons op dit moment ook op de ontwikkeling van een ‘itembank’ mbt armfunctie
bij MS patiënten. Een itembank is eigenlijk een uitgebreide verzameling van vragen mbt één
onderwerp, in dit geval armfunctie. Patiënten hoeven alleen die vragen in te vullen die van toepassing
zijn op hun situatie. Dat gaat mbv computer adaptive testing (CAT): een techniek waarbij de patiënt
begint met een algemene vraag uit die grote verzameling vragen en het antwoord daarop bepaald
welke volgende vraag uit die verzameling vragen gesteld wordt. Dit gaat mbv de computer.
Bijvoorbeeld: een patiënt die antwoord dat hij/zij niet met bestek om kan gaan, hoeft dan ook geen
vragen te beantwoorden over of hij/zij vlees kan snijden met een mes. Wel kan dan bv gevraagd
worden of men met hulpmiddelen vlees kan snijden. Het voordeel van deze techniek is dat de patiënt
geen overbodige vragen hoeft beantwoorden, het sneller gaat, de belasting minder zal zijn en er minder
missende waarden zullen zijn. Er is een pilotonderzoek gedaan waarin twee programma’s zijn getest
voor het verspreiden van deze vragen via internet De software die het beste bleek is daarna getest
bij 473 MS-patiënten. Deze patiënten zullen ook benaderd worden om de voorlopige versie van de
itembank te testen. De resultaten hiervan zullen gebruikt worden voor de verdere ontwikkeling.
Onderzoekers programmasubsidie 05-358c MS (vanaf 1 okt. 2006):
Drs. Ruben van Doorn, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc
Dr. Jeroen Geurts, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week)
Dr. Jack van Horssen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (2,5 dag per week)
Dr. Femke van der Linden, afdeling Neurologie
Drs. Elly Vereyken, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc
Dr. Hugo Vrenken, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week)
Instituten: VU medisch centrum, Amsterdam
Startdatum: oktober 2006. Het MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI
Centrum, dat sinds mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum
voor Onderzoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research.
Van oktober 2002 tot oktober 2006 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS
Research ontvangen (02-358b). Vanaf oktober 2006 ontvangt het centrum een nieuwe
programmasubsidie van de Stichting MS Research (05-358c MS).
10
Subsidie: vanaf 1 okt. 2006: € 1.572.171,- voor 3 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot
1 oktober 2010
3.3
ErasMS, “Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en
onderzoek” en “Biologische factoren die oorzaak en
beloop van MS beïnvloeden (02-490 MS en 05-490b)
Doel van het centrum
In juli 2002 ging het Rotterdamse centrum ErasMS van start. Een polikliniek met twee
MS-verpleegkundigen en enkele artsen zijn aan de slag gegaan om de zorg voor patiënten te
verbeteren. Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. Speciale aandacht gaat
uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, naar zwangerschap bij MS en naar
(agressieve) varianten van MS. Op het gebied van onderzoek is er een team samengesteld van
wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle biotechnologische
ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt. In toenemende mate
fungeert ErasMS als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op
(inter)nationaal niveau.
In Nederland werd veel informatie verleend aan de MS-patiëntenvereniging en andere organisaties
en de media. Met diverse mensen uit de media werd meegewerkt ten aanzien van vragen uit
het publiek over allerlei aspecten rond MS, met name verschillende nieuwe mogelijkheden
tot behandeling in het reguliere en ook alternatieve circuit. De programmasubsidie van de
Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten.
Achtergrond van het centrum
De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die
hier aanwezig is op gebied van het immuunsysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is
grotendeels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de
verspreiding van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, onderzoek
gericht op toepassing van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de
gezondheidszorg). Sinds januari 2005 werden door de onderzoeksscholen cursussen MS voor
biomedische onderzoekers en symposia over MS georganiseerd, waarin wetenschappers uit diverse
Europese landen deel uit namen. Voorts participeert het MS-centrum uiteraard in klinische studies
naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij MS moeten afremmen.
De tweede programmasubsidie voor het MS Centrum ErasMS ging van start op 1 maart 2007.
Het betreft een ondersteuning voor het nieuwe onderzoek, dat de laatste jaren in Rotterdam werd
opgestart op het gebied van het thema “Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS
beïnvloeden”. Het onderzoek omvat de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer
van het afweersysteem), de klinische neurologie en de kinderneurologie. Centraal staat hierbij de
patiënt die het centrum bezoekt op zoek naar goede zorg. Veelal betreft het een second opinion, met
name over de diagnose of over het behandelbeleid. Van alle patiënten wordt materiaal verzameld
zoals serum en cellen uit bloed, hersenvocht en DNA. Met dit programma wordt beoogd zoveel
mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die wordt waargenomen bij de
patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomerkers in het laboratorium.
Onderzoekslijnen en bereikte resultaten
1. Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een
deel van de subsidie werd drs. Immy Ketelslegers als arts onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek
naar MS bij kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan
onderzoeksprojecten in de USA en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group
van de Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) heeft hierbij een coördinerende functie.
In 2008 werd een artikel over de eerste resultaten ten aanzien van het voorspellen van het beloop
bij kinderen na een eerste aanval van MS gepubliceerd in een gerenommeerd internationaal
tijdschrift. Van een aantal kinderen met MS is inmiddels DNA verzameld. Dit wordt samen met
Canadees patiëntenmateriaal getest op bepaalde risicogenen.
Vermoeidheid is een belangrijk symptoom bij volwassenen met MS. Bij kinderen was dat tot
dusverre onbekend. In een groep kinderen met MS en met bepaalde varianten werd aan de hand
van vragenlijsten onderzocht wat het vóórkomen van vermoeidheid en depressie is. Hieruit bleek
dat kinderen na een ADEM (Acute Disseminated Encephalomyelitis, een op MS lijkende
aandoening waarbij een aanval vaak maar één keer in een leven voorkomt) geen klachten hadden
van vermoeidheid in tegenstelling tot kinderen met MS.
11
Hersenen verkregen door
obductie verricht door de
Nederlandse Hersenbank.
Zowel bij kinderen als volwassenen kan ook de ziekte van Devic – een zeldzame en aan MS
verwante ziekte – voorkomen, waar ErasMS een expertisecentrum voor heeft opricht en samen
met anderen een bloedtest ontwikkelde. Deze bloedtest is specifiek voor de ziekte van Devic, maar
ook verwante aandoeningen. De test die wij in Nederland ontwikkelde, is inmiddels op een groep
patiënten met de ziekte van Devic getest en heeft een vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit met
de testen die eerder zijn gepubliceerd. De test kan het stellen van de juiste diagnose
vereenvoudigen. Dit is belangrijk omdat de behandeling en prognose van de ziekte van Devic
anders zijn dan van MS. Zo bleek in een groep van 155 patiënten met MS, 2 patiënten positief voor
deze test te zijn. Deze patiënten bleken een aan Devic verwante aandoening te hebben.
2. Op het gebied van omgevingsfactoren denken we dat vitamine D en zonlicht, het Epstein-Barr
Virus (EBV, de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer) en roken belangrijk zijn. Drs. Naghmeh
Jafari kijkt samen met anderen of er aanwijzingen te vinden zijn voor de aanmaak van antistoffen
tegen EBV. EBV is reeds door meerdere studie groepen geassocieerd met MS, hoewel de precieze
rol binnen het ontstaan van MS nog steeds onduidelijk is. De resultaten van dit onderzoek volgen
binnenkort. In een ander onderzoek dat binnenkort gepubliceerd wordt, hebben we gekeken of
het roken van sigaretten van invloed is op het ontstaan van MS bij mensen met meerdere
MS-patiënten in de familie.
Bovenstaande factoren beïnvloeden MS waarschijnlijk ten dele via het afweersysteem. Daarom
werd een postdoc immunoloog, dr. Evert Verbraak, aangesteld teneinde het samenspel van deze
omgevingsfactoren met het afweersysteem beter te kunnen onderzoeken. De afgelopen tijd werd
vooral besteed aan het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen
in het immuunsysteem beter te kunnen uitlezen. Meer specifiek lijkt een recent ontdekt type witte
bloedcel (T helper 17 cel) van grote invloed te zijn op het ontstekingsproces bij MS.
Gespecialiseerde witte bloedcellen, genaamd dendritische cellen, zijn van groot belang bij het
aanzetten van de immuunreactie door T helper 17 cellen. In dit onderzoek wordt gekeken of
vitamine D een mogelijke rol speelt bij het remmen van de immuunstimulerende werking van
dendritische cellen. Het blijkt, zoals eerder beschreven, dat vitamine D in staat is om de
ontstekingsactiviteit van deze dendritische cellen te remmen. Verder zorgt vitamine D voor de
remming van bepaalde ontstekingsstimulerende stoffen, waaronder de stof zorgt voor het
ontstaan van een T helper 17 ontstekingsreactie.
Opslag van materiaal
bij -80°C.
Bron: Nederlandse
Hersenbank
3. MS wordt beïnvloed door erfelijke factoren. Op het gebied van DNA varianten werd in deze
onderzoekslijn, het vierde inmiddels bekende gen geïdentificeerd dat het risico verhoogt om MS te
krijgen. Ook werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan
het nageslacht wordt doorgegeven. Onder leiding van dr. Hintzen heeft een internationale groep
onderzoekers een vijfde nieuw gen gevonden dat betrokken is bij de ontwikkeling van MS. Deze
vondst is een doorbraak omdat het gen een rol speelt bij de aftakeling die optreedt in de loop van
de ziekte. Genen waarvan eerder een relatie met MS is aangetoond, zijn alle gerelateerd aan het
immuunsysteem. Het nieuw ontdekte gen, KIF1B, komt echter tot expressie in het zenuwstelsel.
Het speelt een rol bij het transport van moleculen over de lange zenuwvezels in de hersenen en
het ruggenmerg. Dit draagt bij aan het bewijs dat neuro-degeneratieve processen bij MS een rol
spelen en biedt belangrijke uitgangspunten voor verder onderzoek. Deze onderzoekslijn is nauw
verweven met het onderzoek in paragraaf 6.3, het project van dr. Yurii Aulchenko, en 6.4, het
project van drs. Karim Kreft.
Op dit moment verricht dr. Evert Verbraak onderzoek naar de expressie en lokalisatie van het
neuronale KIF1B MS-risicogen. Hiervoor werd hersenmateriaal van “gezonde niet demente”
controles en MS-patiënten verzameld met behulp van de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam.
In dit materiaal wordt onderzocht of het gen expressieverschillen vertoont tussen deze twee
groepen. Verder wordt onderzocht waar het eiwit product van dit gen tot expressie komt in het
hersen materiaal van deze controles en MS patiënten. Dit onderzoek moet leiden tot een beter
inzicht in de processen die in de hersenen betrokken zijn bij het ontstaan van MS en ziekteverloop.
4. Tot slot werd in september 2006 een samenwerkingsverband gestart met tien Nederlandse
academische ziekenhuizen om mensen na een eerste aanval van mogelijke MS (CIS) systematisch
verder te vervolgen en te kijken of nieuwe testen het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit heet
de PROUD studie groep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). In dit onderzoek
worden zowel klinische gegevens van patiënten, als MRI, bloed en hersenvocht van patiënten
verzameld en bewaard voor latere analyse. Reeds 100 mensen zijn momenteel opgenomen in het
onderzoek. Op dit moment is drs. Naghmeh Jafari bezig met het vergelijken van de ernst van
vermoeidheid binnen deze groep en gezonde controles.
12
Naast deze recent opgezette studie, hebben we ook een al langer bestaand cohort van
CIS-patiënten verzameld binnen ons centrum. Bijna al deze patiënten hebben MRI-scans gehad
en zijn poliklinisch vervolgd. Een recent MRI-onderzoek binnen deze patiëntencohort heeft onder
andere de voorspellende waarde van bepaalde MS-criteria na CIS bevestigd.
5. De huidige programmasubsidie vloeit voort uit de vorige programmasubsidie (02-490 MS) die heeft
gelopen van juli 2002 tot juli 2006. Eén van de onderzoekslijnen van deze subsidie, uitgevoerd door
drs. Marcel Stoop, loopt van september 2004 tot september 2008. In zijn onderzoek maakt hij
gebruik van een hypermoderne techniek die het mogelijk maakt in één keer het scala aan eiwitten
op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen
van eiwitten die kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van
de ziekte (biomarkers) en die ook meer informatie geven over de biologische processen die een rol
spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse eiwitten geïdentificeerd die in de ruggenmergvloeistof
van patiënten met MS verhoogd voorkwamen, wat recentelijk heeft geleid tot een publicatie in het
toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift “Proteomics”. Het afgelopen jaar heeft Marcel
Stoop met behulp van nog meer geavanceerde technieken zijn eerdere bevindingen kunnen
bevestigen en een aantal extra eiwitten kunnen identificeren die ook verschillend tot expressie
kwamen bij vergelijking van MS patiënten met patiënten met andere ziekten. Verscheidene
eiwitten die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine en complement C3 en eiwitten
die van invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A, zijn in verhoogde concentratie
aanwezig in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS. Voor chromogranine A is dit ook op een
kwantitatieve manier bepaald door middel van een immuunassay. Daarnaast zijn met de meest
geavanceerde proteomics technieken experimenten gedaan om verschillen te ontdekken tussen
patiënten met verschillende soorten MS (Primair Progressief versus Relapsing Remitting).
Hieruit bleek dat er eigenlijk bijzonder weinig verschillen te vinden zijn in de eiwitten in
ruggenmergvloeistof tussen de verschillende soorten MS, alhoewel er wel aantal nieuwe, zeer
interessante verschillen gevonden werden als de verschillende soorten MS werden vergeleken
met ruggenmergvloeistof van controle patiënten.
Management en aansturing onderzoek
Dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog
Prof. dr. Jon Laman, immunoloog
Onderzoekers:
Ing. Debbie Lont, analist, afdeling Epidemiologie en Biostatistiek (tot jul. 2008)
Dr. Evert Verbraak, post-doc, afdeling Immunologie
Drs. Nagmeh Jafari, neurologe, afdeling Neurologie
Drs. Immy Ketelsleegers, neurologe, afdeling Neurologie
Drs. Marcel Stoop, aio, afdeling Neurologie (van 15 sep. 2004 tot 15 sep. 2008 gefinancierd uit de
eerste programmasubsidie 02-490 MS)
Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam
Startdatum van het centrum: juli 2002. Van juli 2002 tot juli 2006 heeft het centrum een
programmasubsidie van de Stichting MS Research ontvangen (02-490 MS). In 2006 is een verlenging
van de programmasubsidie toegekend. Het onderzoek gefinancierd door de nieuwe subsidie
(05-490b) is per maart 2007 gestart.
Subsidie: Sinds 1 maart 2007 € 472.110,- voor 3 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot
1 maart 2011.
Verlies van myeline in het
ruggenmerg van een
MS-patiënt. Zenuwvezels
(grijs) en myeline (wit)
zijn aangekleurd in een
doorsnede van het
ruggenmerg van een
overleden MS-patiënt.
Merk op dat vooral in
het midden van het
ruggenmerg de
aanwezige zenuwvezels
de myeline verloren
hebben. Resultaten van
het MS-MRI centrum van
het MS Centrum VUmc
maken duidelijk dat
afwijkingen in het
ruggenmerg bij andere
neurologische
aandoeningen niet of
nauwelijks voorkomen.
(Illustratie: dr. Guus Wolswijk,
Nederlands Instituut voor
Hersenonderzoek,
Amsterdam.)
13
4.
De Nederlandse Hersenbank voor MS
4.1
Inleiding
Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is bij levende
mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken,
ondersteunt de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose.
De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een
speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt
beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de
aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij
vele MS-onderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld.
4.2
Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose (05-406 MS)
Doel:
De Nederlandse Hersenbank (NHB) is sinds 1990 sterk actief op het gebied van MS en heeft tot doel
om wereldwijd goed gedocumenteerd humaan hersenweefsel (hersenen, ruggenmerg en
hersenvloeistof) van MS-patiënten en controles uit te geven aan onderzoek naar MS.
Bestuderen van het
gedrag van levende cellen
met behulp van een
microscoop. Bij het
MS Centrum VUmc wordt
deze techniek gebruikt
om te volgen hoe snel
witte bloedcellen een
laag vaatwandcellen
passeren.
Achtergrond:
De NHB onderscheidt zich op meerdere vlakken van andere Europese hersenbanken:
De NHB heeft een nationaal donorprogramma, waarbij mensen zich bij leven kunnen registreren als
hersendonor. Mede hierdoor kan de hersenobductie heel snel na overlijden plaatsvinden.
Het weefsel wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd na het
overlijden, met een post-mortem delay van gemiddeld 6,5 uur. Door de korte tijd tussen overlijden
en obductie is het hersenmateriaal van de Nederlandse Hersenbank van hoge kwaliteit, een
voorwaarde voor de recente onderzoekstechnieken die veranderingen in eiwit- en genexpressie in
MS blootleggen.
Het hersenweefsel wordt op zodanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, zodat zij precies die
gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. Ook de bewerking van het weefsel is
aangepast aan de wensen van de onderzoekers zodat het materiaal geschikt is voor hun onderzoek,
zoals speciale fixaties, of medium voor celkweek e.d. Bovendien worden de hersenen van mensen
met MS na het overlijden met MRI gescand, zodat de MRI beelden kunnen worden vergeleken met
microscopische beelden en MS afwijkingen die niet met het blote oog zichtbaar zijn worden
uitgenomen voor de NHB.
Bereikte resultaten:
Op 1 januari 2009 had het donorbestand van de NHB 2152 geregistreerde donoren, waarvan 416 MS- en
1195 controleregistraties. Dankzij een speciaal donorprogramma voor MS hebben de afgelopen 2 jaar
79 mensen met MS zich geregistreerd als hersendonor, wat relatief veel is in vergelijking met het aantal
registraties van mensen met andere hersenaandoeningen. Zo heeft de Nederlandse Hersenbank
bijvoorbeeld een voorlichtings-DVD gemaakt over de hersenbank en MS.
Sinds haar oprichting in 1985 heeft de NHB in totaal al 3099 obducties verricht, waarvan materiaal van
182 mensen met MS en 1072 controles ter beschikking is gesteld aan MS onderzoek. De laatste 5 jaar
had de NHB gemiddeld 10 MS obducties per jaar. Eigenlijk zijn veel meer donoren nodig om aan alle
onderzoeksvragen te kunnen voldoen, vooral omdat het aantal aanvragen voor MS weefsel toeneemt. In
2008 heeft de NHB 498 stukjes weefsel kunnen uitgeven aan 9 nieuwe en 5 lopende MS projecten in
binnen- en buitenland. Doordat de NHB in totaal meer dan 170 MS obducties heeft kunnen uitvoeren,
kan nu ook naar de verschillende (sub-) vormen van MS worden gezocht, die pas herkenbaar worden als
de hersenen van veel verschillende MS patiënten met elkaar kunnen worden vergeleken.
Deelnemers:
Dr. Inge Huitinga, hoofd Hersenbank, projectleider (0,5 dag per week)
Prof. Dr. Annemieke Rozemuller, neuropatholoog (0,5 dag per week)
Michiel Kooreman, coördinator analisten (2,5 dagdeel per week)
Afra van den Berg, analist (1,5 dagdeel per week)
Paul Evers, analist (1,5 dagdeel per week)
Marleen Rademaker, management assistent (0,5 dag per week)
14
Angelique van Vemde, secretaresse (0,5 dag per week, tot 1 maart 2008)
Petra Brom, secretaresse (0.5 dag per week, vanaf 1 maart 2008)
Instituut: De Nederlandse Hersenbank is onderdeel van het Nederlands Instituut
voor Neuro-wetenschappen in Amsterdam.
Startdatum: januari 1990. De subsidie is per 1 januari 2006 met 4 jaar verlengd.
Subsidie: € 426.394 voor 4 jaar
Weefsel in paraffineblokjes wordt in plakjes
gesneden met behulp
van een microtoom
Bron: Nederlandse
Hersenbank
15
5.
Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën
5.1 Inleiding
Om onderzoek naar mogelijke nieuwe geneesmiddelen en behandelingen te laten verlopen met zo min
mogelijk kans op risico’s voor de aan het onderzoek deelnemende personen, wordt dit onderzoek
voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium. Bovendien vindt onderzoek naar
mogelijke nieuwe behandelingen in het algemeen in drie fasen plaats. In de eerste fase wordt een
mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te bepalen welke hoeveelheid van de
stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten van dit fase I-onderzoek
veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de tweede fase getest bij een beperkt aantal patiënten. Deze
relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen over een mogelijk gunstig effect van de
behandeling op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige effecten. Indien
ook het fase II-onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest bij een grote groep
patiënten. Dit fase III-onderzoek heeft ten doel om de in het fase II-onderzoek gevonden aanwijzingen
voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen. Indien ook het fase III-onderzoek gunstig is
verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die
vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek
meer dan 10 jaar in beslag. Na de registratie van een geneesmiddel kan eventueel nog een fase
IV-onderzoek plaatsvinden. Dit onderzoek heeft ten doel om te bepalen of het geneesmiddel ook een
gunstig effect heeft op andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van MS of
zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is.
Het bepalen van de juiste (revalidatie)behandeling hangt veelal af van de specifieke situatie van de
patiënt zelf. Het recent gestarte onderzoek beschreven in paragraaf 5.2 is erop gericht inzicht te krijgen
in de relatie tussen neurologische functies en loopafwijkingen van mensen met MS.
Paragraaf 5.3 beschrijft eveneens een vorig jaar gestarte studie, waarin wordt gekeken naar het effect
van een klantgerichte ergotherapie ten opzichte van de traditionele ergotherapie.
Het afnemen van
hersenvloeistof door
middel van een
zogenaamde ruggenprik
of lumbaalpunctie.
(bron: Universitair Medisch
In paragraaf 5.4 wordt een onderzoek beschreven naar de mogelijkheid om een bestaande behandeling
voor chronische blaasproblemen te gebruiken voor mensen met MS. Ondanks dat dat deze behandeling
inderdaad lijkt aan te slaan bij mensen met MS, vonden de onderzoekers dat het effect van de
behandeling kan verminderen indien een schub (een opflakkering van de ziekte) is opgetreden.
Paragraaf 5.5 beschrijft een onderzoek naar de effectiviteit van een multidisciplinaire behandeling van
vermoeidheid bij mensen met MS. Dit onderzoek geeft aan, dat er geen direct verband is tussen de
lichamelijke activiteit van mensen met MS en de door hen ervaren vermoeidheid.
Centrum Utrecht)
In paragraaf 5.6 gaat het om een heel andere soort onderzoek. Hierin wordt gekeken naar de mogelijke
therapeutische werking van een enzym dat in het lichaam voor komt. Er zijn al indicaties dat dit enzym
een positieve werking heeft op het ziektebeeld van MS en er bestaan een aantal theorieën over de
werking.
5.2
Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na
de diagnose (05-570 MS)
Doel van het onderzoek:
Het onderzoek bestaat uit twee delen:
1. Het bestuderen van veranderingen in de mogelijkheden om allerlei dagelijkse activiteiten, zoals
lopen, kleden en sociale bezigheden, uit te voeren.
2. Het bestuderen van de relatie tussen neurologische verschijnselen en problemen bij het lopen.
Achtergrond van het onderzoek:
Na het stellen van de diagnose MS is de toekomst van de patiënten erg onzeker. Er is een grote
variatie in de snelheid waarmee neurologische verschijnselen ontstaan en de beperkingen die een
patiënt ervaart bij het dagelijks functioneren. Hoe eerder bij een patiënt bekend is hoe de ziekte zal
gaan verlopen, hoe beter (revalidatie)behandelingen hierop kunnen worden aangepast.
Sinds 1998 wordt een groep van 156 MS patiënten gevolgd en worden regelmatig de mogelijkheden
die een patiënt heeft om allerlei dagelijkse activiteiten uit te voeren gemeten. In dit project wordt
deze groep patiënten opnieuw gemeten, nu na 10 jaar. Door de metingen te herhalen, kunnen we
16
goed zien hoe deze mogelijkheden veranderen en wat de oorzaken hiervan precies zijn.
Omdat uit dit onderzoek bleek dat er 6 jaar na het stellen van de diagnose MS regelmatig problemen
zijn met het lopen, wordt nu gedetailleerd naar de problemen bij het lopen gekeken met behulp van
loopanalyses. Tijdens een loopanalyse worden videobeelden gemaakt, waarbij tegelijkertijd
metingen van de spieractiviteit worden verricht. Tevens wordt het energieverbruik gemeten. Achteraf
kunnen deze videobeelden rustig geanalyseerd worden. Hierbij wordt gekeken naar bijvoorbeeld de
staplengte, de loopsnelheid en de coördinatie van de verschillende spieren. Afwijkingen die vaak
terug te zien zijn tijdens het lopen zijn het verkeerd plaatsen van de voeten, minder krachtig kunnen
afzetten, en struikelen. Deze variatie in problemen ontstaat, omdat er verschillende neurologische
functies nodig zijn tijdens het lopen. Bij MS patiënten zijn deze neurologische functies in
verschillende mate aangedaan. Voor sommige patiënten betekent dit bijvoorbeeld dat ze vaak
struikelen omdat de voeten onvoldoende opgetild kunnen worden. Andere patiënten hebben veel
moeite met lopen, omdat ze snel uit balans raken door een verstoord evenwicht. Voor het onderzoek
is het dan ook noodzakelijk om al deze neurologische functies, zoals coördinatie, kracht, gevoel en
balans, goed in kaart te brengen. Om een goede (revalidatie)behandeling te plannen, is het
noodzakelijk precies te weten hoe de verbanden tussen de neurologische functies en de afwijkingen
tijdens lopen nu precies zijn.
De 10-jaars meting bestaat uit twee gedeelten. Er vindt eerst een thuismeting plaats, waarbij allerlei
testjes worden afgenomen en vragenlijsten over het dagelijks functioneren worden ingevuld. In het
bewegingslaboratorium van het VUmc wordt elke deelnemende patiënt daarna verder onderzocht.
Bereikte resultaten:
De resultaten van dit onderzoek zullen in 2011 beschikbaar zijn.
Onderzoeker: Mw. drs. Jiska Kempen, junior onderzoeker
Begeleiders:
Dr. Vincent de Groot, revalidatiearts
Mw. dr. Heleen Beckerman, senior onderzoeker
Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts
Instituut: Afdeling revalidatiegeneeskunde en EMGO instituut, VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 maart 2007 – 1 maart 2011
Subsidie: € 215.748,-
5.3
Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij
MS (05-568 MS)
Doel van het onderzoek:
Vaststellen of ergotherapie volgens een specifiek cliëntgericht model effectiever is dan ergotherapie
waarbij niet gebruik wordt gemaakt van dit model.
Achtergrond van het onderzoek:
Veel mensen met MS ervaren diverse beperkingen in het uitvoeren van dagelijkse activiteiten.
Ergotherapie is gericht op het verminderen en voorkomen van deze beperkingen en op het vergroten
van de deelnamemogelijkheden aan sociaal-maatschappelijke activiteiten, wat resulteert in een
toegenomen zelfstandigheid en kwaliteit van leven.
Binnen de ergotherapie wordt, zoals bij vele andere disciplines in de gezondheidszorg, cliëntgerichte
behandeling gestimuleerd. De theoretische voordelen van cliëntgericht werken boven de traditionele
benadering zijn, dat de behandeldoelen en methoden meer aangepast worden aan dat wat de patiënt
nodig heeft en dat de patiënt meer invloed heeft op het verloop van de therapie. Een cliëntgerichte
benadering kan leiden tot meer efficiëntie in de behandeling, grotere therapietrouw en toegenomen
tevredenheid van de cliënt met de geleverde zorg in vergelijking met de traditionele behandeling.
Uit rapporten van overheidsinstanties blijkt de wens voor een meer cliëntgerichte benadering in de
gezondheidszorg. Hoewel een systematische beoordeling van studies over cliëntgericht werken door
huisartsen en verpleegkundigen bij de meerderheid van de studies een voordelig effect liet zien ten
aanzien van cliënttevredenheid, werd er geen duidelijk bewijs gevonden met betrekking tot
gezondheidsgedrag, therapietrouw en gezondheidsstatus. Er zijn geen studies beschikbaar naar het
effect van cliëntgericht werken bij ergotherapie. Daarom wordt in dit onderzoek het effect van
cliëntgerichte ergotherapie bestudeerd. Dit gebeurt volgens een bepaald model, dat dient als
17
Nederlands Instituut voor
Neurowetenschappen
te Amsterdam.
leidraad voor therapeuten om cliëntgericht te handelen. De beroepsvereniging van de ergotherapie,
Ergotherapie Nederland (EN), onderschrijft het belang van deze studie.
Bereikte resultaten:
Het onderzoek is gestart in mei 2007 en wordt uitgevoerd door het VU medisch centrum in
Amsterdam in samenwerking met 12 andere instellingen in Nederland. Zevenentwintig
ergotherapeuten uit 7 ziekenhuizen en 6 revalidatiecentra hebben hun toestemming gegeven mee te
doen met het onderzoek. De therapeuten die ergotherapie volgens het cliëntgerichte model geven
zijn voor aanvang van het onderzoek geschoold. Daarnaast vinden regelmatig boostersessies plaats.
Het plan was om in het totaal 280 mensen in het onderzoek op te nemen over een periode van 20
maanden. In overleg met de betrokken instellingen is deze periode verlengd tot 22 maanden. Op dit
moment (na 21 maanden) nemen 265 mensen deel aan het onderzoek.
De criteria om mee te doen zijn: diagnose MS, een verwijzing voor poliklinische ergotherapie of
dagbehandeling, leeftijd van 18 tot en met 75 jaar. Deelname is niet mogelijk als er sprake is van
ergotherapeutische behandeling in de 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, een verwijzing
voor een korte vraag of van ernstige depressie.
Er zijn drie meetmomenten. De metingen vinden plaats bij aanvang en na 4 en 8 maanden. Na de
eerste meting wordt gestart met ergotherapie. Er wordt primair gekeken naar ervaren beperkingen
in het dagelijks leven en naar de mate van deelname aan maatschappelijke activiteiten via de
Disability Impact Profile (DIP) en de Impact on Participation and Autonomy (IPA). Daarnaast zijn
uitkomsten van belang die betrekking hebben op het cliëntgecentreerde proces, de kwaliteit van de
ergotherapie, gezondheidsstatus, belangrijkste problemen bij activiteiten, handfunctie,
vermoeidheid, pijn, cognitie en gegevens t.a.v. zorggebruik. Tevens zijn er gegevens over de
neurologische status, de ergotherapeutische behandelingen, de zorginstellingen en over de
ergotherapeuten. Opname van patiënten in de studie loopt tot maart 2009 en in augustus 2009 zullen
de laatste metingen worden verricht. Daarna zullen de resultaten worden geanalyseerd en
gepubliceerd.
Onderzoeker(s):
Drs. Isaline Eyssen, hoofdonderzoeker Muscot*, ergotherapeut, VUmc
* MUltiple Sclerosis and Client centred Occupational Therapy
Fysiotherapeut
drs. Marc Rietberg geeft
uitleg over een training
Overige projectgroepleden:
Prof. Dr. Joost Dekker, paramedisch hoogleraar, VUmc
Dr. Martijn Steultjens, senior onderzoeker, projectleider Muscot, VUmc
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog, VUmc
Drs. Vincent de Groot, revalidatiearts, VUmc
Dr. Esther Steultjens, neuropsycholoog, ergotherapeut, NVE.
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Deelnemende centra: VUmc Amsterdam; Blixembosch Eindhoven; Het Roessingh Enschede;
C.V.R.-UMCG lokatie Beatrixoord, Haren; AZM Maastricht; St. Maartenskliniek Nijmegen; Erasmus
MC Rotterdam; Rijndam Rotterdam; Tolbrug ’s Hertogenbosch; Maaslandziekenhuis Sittard;
UMC-Utrecht Utrecht; Isala Klinieken loc.Sophia Zwolle; De Vogellanden Zwolle.
Looptijd van het onderzoek: 5 maart 2007- 5 maart 2010
Subsidie: € 252.284 voor 3 jaar
5.4
Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het
heiligbeen gelegen zenuwen voor behandeling van
blaasproblemen bij MS-patiënten (01-455 MS her)
Doel van het onderzoek:
Bepalen van de waarde van elektrische stimulatie van bij het heiligbeen gelegen zenuwen (sacrale
zenuwstimulatie) bij MS-patiënten met een overactieve blaas en het identificeren van voorspellende
factoren voor succes.
Achtergrond van het onderzoek:
Problemen met plassen komen veelvuldig voor bij MS-patiënten en hebben een enorme invloed op de
kwaliteit van leven. De meest voorkomende klachten zijn het overmatig optreden van aandrang om te
18
plassen en het veelvuldig moeten plassen (urgency/frequency) en het niet kunnen ophouden van de
plas ten gevolge van een overmatige aandrang (urge incontinentie). Een groot deel van de patiënten
is niet geholpen met niet-operatieve therapie, zoals fysiotherapie en/of medicatie. Voor deze groep is
ingrijpende, onomkeerbare chirurgie soms de enige optie. Hierbij kan onder andere gedacht worden
aan het aanleggen van een kunstmatige uitgang, een stoma.
Beïnvloeding van zenuwen middels sacrale zenuwstimulatie is een minimaal ingrijpende,
chirurgische procedure, welke volledig omkeerbaar is. In het verleden is reeds door diverse
onderzoekers aangetoond dat sacrale zenuwstimulatie een effectieve en veilige therapie is bij
patiënten met urge incontinentie of urgency/frequency-klachten en bij patiënten die hun blaas niet
volledig kunnen legen (urineretentie). Hierdoor heeft het een plaats verworven in de behandeling van
plasproblemen, die ligt tussen de niet-operatieve en de ingrijpende chirurgische mogelijkheden.
Gezien de plasproblemen waarmee MS-patiënten te maken krijgen en de weinig ingrijpende aard van
de ingreep is sacrale zenuwstimulatie een therapie die bij uitstek geschikt zou zijn voor MS-patiënten.
Tot op heden zijn er echter maar twee kleine studies verricht die de effectiviteit van sacrale
zenuwstimulatie bij MS-patiënten hebben bestudeerd. Chartier-Kastler en Bosch toonden bij vijf
MS-patiënten de effectiviteit en haalbaarheid van deze therapie. Gezien de kleine groep patiënten is
het op basis van deze studies onmogelijk om uit te maken welke patiënten baat zullen hebben bij deze
therapie en in welke mate het effect zal optreden. In deze studie wordt de effectiviteit van sacrale
zenuwstimulatie op plasproblemen bij MS-patiënten onderzocht. De effecten op de kwaliteit van leven
worden geregistreerd.
Bereikte resultaten:
De studie richt zich op patiënten met plasproblemen, die niet of onvoldoende met medicatie verholpen
kunnen worden. Om het mogelijke effect van de stimulering vooraf te checken, wordt in eerste
instantie een teststimulatie uitgevoerd. Bij deze teststimulatie worden de zenuwen bij het heiligbeen
gestimuleerd met behulp van een apparaatje, dat zich dan nog buiten het lichaam bevindt. Indien deze
teststimulatie gunstige resultaten oplevert, wordt dit apparaatje bij de permanente therapie in het
lichaam ingebouwd (geïmplanteerd) en het effect tijdens het dagelijkse leven onderzocht.
Tijdens de studie is het moeizaam gebleken voldoende patiënten te selecteren die aan alle criteria van
de studie voldeden. Met name door de wisselende aard van de plasklachten en het voortschrijdende
stadium van de MS kwamen (op het eerste gezicht geschikte) patiënten niet in aanmerking voor
deelname. Daarnaast waren er minder patiënten dan verwacht, die na de teststimulatie in aanmerking
kwamen voor implantatie van de definitieve stimulator.
Echter die patiënten, die na een positieve teststimulatie de permanente stimulator geïmplanteerd kregen,
hebben daar in het dagelijks leven veel baat bij. Klachten van aandrang en incontinentie verminderen
en kwaliteit van leven neemt toe. Wel is het zo dat het effect kan verminderen indien een schub (een
opflakkering van de ziekte) is opgetreden. De patiënten met een implantaat worden twee jaar lang
gevolgd, zodat ook de effecten op wat langere termijn kunnen worden meegenomen. De resultaten zijn
in maart 2009 gepresenteerd op het congres van de Europese Associatie voor Urologie in Stockholm.
Onderzoeker:
Drs. Farida van Rey, arts-onderzoeker
Begeleiders:
Prof. dr. Peter Mulders, uroloog
Dr. John Heesakkers, uroloog
Dr. Sjef Jongen, neuroloog
Instituut: UMC St. Radboud, Nijmegen en het MS Centrum Nijmegen
Looptijd van het onderzoek: 1 feb. 2003 – 1 feb. 2007, dataverzameling okt. 2008
Subsidie: € 166.991,- voor 4 jaar
5.5
Onderzoek naar de effectiviteit van
multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid
bij patiënten met multiple sclerose (04-553 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van deze studie is het vaststellen van de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van
chronische vermoeidheid bij mensen met MS in vergelijking met een monodisciplinaire consultatie
door een MS-verpleegkundige.
19
Het Universitair Medisch
Centrum St. Radboud in
Nijmegen.
Achtergrond van het onderzoek:
Vermoeidheid is een veelvoorkomende klacht bij mensen met MS. Tussen de 76 en 92% van de patiënten
heeft last van vermoeidheid, terwijl het door 55 tot 75% van de patiënten wordt ervaren als één van de
klachten, die tot de meeste beperkingen leidt. De oorzaak van deze vermoeidheid wordt niet goed
begrepen. Hoewel verondersteld wordt dat vermoeidheid voornamelijk wordt veroorzaakt door de
ziekte MS, kan het ook beïnvloed worden door bijkomende factoren, zoals lichamelijke (bijvoorbeeld
verminderde conditie), psychische (bijvoorbeeld stress, depressie) en persoonlijke factoren
(bijvoorbeeld carrière, familie). Vooralsnog is er geen relatie vastgesteld tussen vermoeidheid en de
mate van handicaps of de ernst van afwijkingen op de MRI.
Een wetenschappelijk onderbouwde effectieve behandeling van MS-gerelateerde vermoeidheid
bestaat niet. De behandelingen met medicijnen zoals amantadine zijn niet bevredigend. Onderzoek
geeft aan dat slechts een klein percentage van de patiënten reageert op behandeling van
vermoeidheid met medicijnen.
Behandelingen zonder medicijnen, zoals lichaamsbeweging en strategieën om zo goed mogelijk met
de beschikbare energie om te gaan lijken effectief, maar moeten nog worden onderzocht in goed
opgezette en gecontroleerde studies. Effecten van psychotherapeutische behandelingen op specifieke
vermoeidheid bij MS zijn niet onderzocht. Het effect van cognitieve gedragstherapie (waarbij het
veranderen van gedachten, gevoelens en gedrag centraal staat) laat positieve resultaten zien bij
behandeling van het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME).
De vele factoren die kunnen bijdragen aan vermoeidheid in ogenschouw nemend, lijkt het voor de
hand te liggen om patiënten multidisciplinair (door behandelaars met verschillende specialismen) en
op maat te behandelen. Tot nu toe is er geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten van een
multidisciplinair behandelprogramma voor vermoeidheid bij MS.
In de studie zal het effect van de multidisciplinaire behandeling worden vergeleken met een
controlebehandeling, consultatie door een MS-verpleegkundige. In het kader van dit onderzoek wordt
bij een patiënt eerst bepaald welke factoren van invloed zijn op zijn/haar vermoeidheid. De
multidisciplinaire behandeling bestaat uit therapie, die gegeven wordt door behandelaars uit één of
meer disciplines, afhankelijk van de gevonden factoren. De controlebehandeling bestaat uit
consultatie door een MS-verpleegkundige volgens de internationale richtlijnen zoals weergegeven in
de ‘Nursing Intervention Classification’ (NIC). De richtlijnen beschrijven onder andere adviezen ten
aanzien van energiebehoud, tijdsplanning, lichaamsoefeningen, voeding en slaap.
Het Erasmus MC
in Rotterdam.
Bereikte resultaten:
Het onderzoek is in september 2005 gestart. Inmiddels zijn 47 mensen met MS opgenomen in het
onderzoek. Van de 47 mensen hebben intussen 42 patiënten het onderzoek helemaal doorlopen en
hebben 2 deelnemers het onderzoek voortijdig verlaten.
Als voorwaarde voor het lopende onderzoek is in het afgelopen jaar een studie uitgevoerd naar de
relatie tussen gemeten lichamelijke activiteit van patiënten met MS en ervaren vermoeidheid. In dit
onderzoek zijn 30 gezonde personen en 50 mensen met MS onderzocht. Lichamelijke activiteit werd
gemeten met een activiteitenmonitor, die gedurende 24 uur door de proefpersoon werd gedragen.
Vervolgens werd de hoeveelheid gemeten lichamelijke activiteit (zoals liggen, zitten, lopen, opstaan,
fietsen) vergeleken met de ervaren vermoeidheid op die dag. Voor dit onderzoek werd gebruik
gemaakt van 3 verschillende vermoeidheidsvragenlijsten. Tevens werd in dit onderzoek nagegaan hoe
consistent het meten van lichamelijke activiteit met de activiteitenmonitor was en hoe betrouwbaar de
verschillende vragenlijsten zijn. Inmiddels zijn de metingen en analyses afgerond. Er bleek geen
direct verband te zijn tussen de gemeten lichamelijke activiteit en de ervaren vermoeidheid. Ook niet
na correctie voor mogelijke verstorende variabelen, zoals mate van ernst van ziekte gemeten met de
EDSS, ernst van depressie gemeten met de HADS of leeftijd. Het lijkt er dus op dat mensen met MS
ondanks hun vermoeidheid toch even actief blijven als patiënten die geen last hebben van
vermoeidheid volgens bekende vermoeidheidsschalen, zoals de FSS, MFIS en CIS-20r. Dit laatste
gegeven suggereert dat vermoeidheid een perceptuele stoornis is, waarbij er een mismatch lijkt te
zijn tussen het vermogen om inspanning te leveren en het vermogen om inspanning te kunnen
verdragen. Het genoemde activiteitenonderzoek zal, naast de hoofdstudie naar de effectiviteit van
multidisciplinaire revalidatie, moeten resulteren in drie wetenschappelijke publicaties. Het betreft
een betrouwbaarheidsstudie van de activiteitenmonitor en van de drie onderzochte vermoeidheidsvragenlijsten. In een andere publicatie zal de associatie tussen ervaren vermoeidheid volgens de
drie schalen en het activiteitenniveau gemeten met de activiteitenmonitor beschreven worden.
Promovendus, onderzoeker:
Drs. Marc Rietberg, fysiotherapeut/bewegingswetenschapper (0.2 fte)
20
Overige leden van de projectgroep:
Prof. dr. Gert Kwakkel, Hoogleraar Neurorevalidatie, afdeling revalidatiegeneeskunde, projectcoördinator
Drs. Isaline Eyssen, ergotherapeut / onderzoeker
Dr. Brechtje Jelles, neuroloog / onderzoeker
Begeleidingsgroep:
Kim Bakker-Latour, verpleegkundige
Dr. Emma Collete, medisch psycholoog
Evan Egmond-van Zanten, verpleegkundig hoofd polikliniek
Drs. Vincent de Groot, revalidatiearts
Ruud Hoogakker, medisch maatschappelijk werker
Drs. Hans Kaufman, diensthoofd medisch maatschappelijk werk
Rob van Klaveren, sectiehoofd fysiotherapie en ergotherapie
Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 5 sep. 2005 - 5 sep. 2009
Subsidie: € 42.075,- voor 4 jaar
5.6
Pre-klinische evaluatie van alkalische fosfatase als
een kandidaat MS-therapeuticum (07-617 MS)
Doel van het onderzoek:
In dit pilotproject wordt onderzocht of het lichaamseigen enzym alkalische fosfatase (AF) mogelijk een
therapeutische werking heeft voor MS.
Achtergrond van het onderzoek:
Alkalische fosfatase (AF) is een lichaamseigen enzym, dat door het gehele lichaam voor komt in
verschillende vormen. AF kan fosfaatgroepen van moleculen afsplitsen en hierdoor de moleculen
inactiveren. Eén van die moleculen is lipopolysaccharide (LPS), een belangrijke component van de
celwand van bacteriën. LPS komt vrij in het lichaam na een infectie en activeert het immuunsysteem.
Bij sepsis of bloedvergiftiging, waarbij LPS in de bloedbaan aanwezig is, is al aangetoond dat
behandeling met AF een gunstig effect heeft. Omdat er bij MS ook een relatie is tussen infecties en
het optreden van een schub, wordt in dit project onderzocht of AF potentie heeft als therapie voor MS.
Door behandeling met AF zou de hoeveelheid LPS, die in het lichaam vrijkomt na een infectie, laag
blijven en een eventuele schub uitblijven of de kans erop verkleinen. In het project zullen verschillende
deelvragen worden beantwoord: 1) vermindert AF de ziekteverschijnselen van MS? 2) is er een
correlatie tussen de hoeveelheid AF en LPS in bloed en de ziekteactiviteit van MS? En 3) is er verschil
in de expressie van AF en soortgelijke enzymen in hersenweefsel van MS en gezonde donoren?
Bereikte resultaten:
Er werd behandeld met AF tijdens verschillende fasen van de ziekte. Alleen vroege behandeling,
tijdens de fase waarin de ontstekingscellen geactiveerd werden, leidde tot een kleine vermindering
van ziekteverschijnselen. Bij de cellen geïsoleerd uit de milt van de AF behandelde modellen was
minder celdeling te zien dan bij de controle groep. De hoeveelheid ontstekingsstoffen die gemaakt
werden door de geactiveerde cellen van de milt was echter vergelijkbaar in beide groepen.
In hersenweefsel van zowel MS-patiënten als gezonde donoren was AF aanwezig in de bekleding van
de kleine bloedvaten. Van soortgelijke enzymen, namelijk CD39 en CD73, was de expressie in
MS-hersenweefsel hoger, waarschijnlijk doordat er meer macrofagen en microglia cellen in het
weefsel aanwezig waren die ook deze enzymen aanmaken. Samenvattend kan gezegd worden dat AF
inderdaad een bescheiden therapeutisch effect heeft. Verder onderzoek naar het verband tussen AF
en LPS in het bloed van MS-patiënten moet uitwijzen of dit effect ook van belang is voor MS-patiënten.
Onderzoeker(s):
Dr. Ruth Huizinga, postdoc
Begeleiders:
Prof. dr. Jon Laman, immunoloog
21
Een ‘DNA-gel’, een plak
van een stevig
gelatineachtig materiaal
waarmee stukjes erfelijk
materiaal (DNA) op
grootte gescheiden
kunnen worden.
De scheiding vindt plaats
door de gel in een
geleidende vloeistof tussen
twee elektriciteitspolen te
plaatsen. Het negatief
geladen DNA verplaatst
zich naar de positieve
pool.
Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 01-06-2008 – 01-06-2009
Subsidie: € 47.500,-
Witte bloedcellen in beeld:
elektronenmicroscopische
opname van een
macrofaag omringd door
lymfocyten.
(Illustratie: prof. dr. Willem
van Ewijk, afdeling
Moleculaire Celbiologie,
Leids Universitair Medisch
Centrum.)
22
6.
O n d e r z o e k n a a r o m g e v i n g s - e n e r f e l i j k e f a c t o re n
6.1
Inleiding
Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op welke
wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte
bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het
feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een
combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor
verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook
het verloop van de ziekte beïnvloeden.
Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent
overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van
personen met MS ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijk
materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS
in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op 1000.
Zwangerschap heeft een duidelijke invloed op MS. Vooral tijdens de laatste drie maanden van de
zwangerschap is de kans op opflakkeringen van MS verlaagd. Daarentegen is in de periode na de
zwangerschap de kans op opflakkeringen hoger. In het in paragraaf 6.2 beschreven project wordt
onderzocht welke veranderingen tijdens de zwangerschap verantwoordelijk zijn voor de invloed op MS.
In paragraaf 6.3 wordt onderzoek beschreven naar de betrokkenheid van erfelijke factoren (genen)
bij MS. Een gen is een stukje erfelijk materiaal dat de informatie bevat voor het maken van een eiwit.
In dit onderzoek wordt gezocht naar genen voor MS in een grote groep verwante personen.
Paragraaf 6.4 beschrijft onderzoek naar genetische variaties tussen mensen die mogelijk een effect
hebben op immuuncellen en die de kans op MS kunnen verhogen. De precieze rol van deze genetische
variaties wordt uitgebreid bestudeerd.
Bij mensen met MS is niet te voorspellen hoe de ziekte zal verlopen. MS komt bij elke patiënt anders
tot uiting. Ook reageren mensen met MS anders op verschillende therapieën. De huidige therapieën
voor MS hebben gemeen dat ze bij een deel van de voor de therapie in aanmerking komende
patiënten goed werken, maar voor een ander deel van de patiënten geen of weinig effect hebben. Op
dit moment kan alleen achteraf vastgesteld worden of een therapie bij een bepaalde patiënt al dan
niet effect heeft. Uiteraard zou het de behandeling ten goede komen indien dit vooraf vastgesteld zou
kunnen worden. In dat geval kan voor patiënten die niet zullen reageren direct een andere therapie
gezocht worden. In het onderzoek in paragraaf 6.5 wordt gezocht naar een persoonlijk genetisch
profiel, zodat het ziektebeloop al bij diagnose voorspeld kan worden en van tevoren bekend is welke
therapie succesvol zal zijn of niet.
In paragraaf 10.7 wordt onderzoek beschreven naar de verschillen in de gevoeligheid en respons van
verschillende patiënten op interferon-bèta (Avonex®, Betaferon® en Rebif®) in relatie tot de genetische
verscheidenheid van patiënten.
6.2
Het verband tussen neurologische verschijnselen
en het afweersysteem tijdens de zwangerschap van
MS-patiënten (00-408 MS)
Doel van het onderzoek:
Opsporing van de biologische factoren die het verloop van MS tijdens de zwangerschap beïnvloeden.
Achtergrond van het onderzoek:
Zwangerschap heeft een opmerkelijk gunstig effect op het verloop van MS. Met name tijdens de
laatste drie maanden van de zwangerschap is er een forse afname van het aantal opflakkeringen van
de ziekte. Deze afname is groter dan bereikt wordt met de gebruikelijke medicatie voor MS.
De eerste drie maanden na de bevalling is er een toename van de opflakkeringen. Een mogelijke
verklaring voor dit feit ligt in de veranderingen in het immuunsysteem tijdens en na de
zwangerschap. Ter voorkoming van afstoting van de foetus dient er een anti-ontstekingsklimaat te
heersen. We gaan ervan uit dat deze verandering in omstandigheden ook te maken heeft met het
23
Prof. dr. Christopher
Linington geeft een
lezing tijdens de MSonderzoeksdagen 2008
tijdelijk gunstige effect van de zwangerschap. Het lijkt erop dat er tijdens de zwangerschap een
verandering optreedt van de normaal aanwezige balans binnen het immuunsysteem tussen twee
elkaar tegenwerkende groepen van cellen, te weten de ontstekingsbevorderende cellen en de
ontstekingsremmende cellen. Het onderzoek zal zich voornamelijk richten op de veranderingen in
deze balans. Hiernaast zal in de toekomst onderzocht worden of ook andere mechanismen van
belang kunnen zijn. Kennis van de mogelijke mechanismen als verklaring voor het opvallend
veranderde verloop tijdens de zwangerschap zal leiden tot meer kennis over het ontstaan en verloop
van MS. Wellicht leidt het zelfs tot nieuwe behandelingsmogelijkheden. Meer dan 40 vrouwen met
MS worden gevolgd tijdens en na de zwangerschap. Tevens wordt er momenteel en controlegroep
van gezonde zwangere vrouwen tijdens en na de zwangerschap gevolgd.
Een verschil in erfelijk
materiaal (DNA) zichtbaar
gemaakt met behulp van
een zogenaamde
‘sequentiegel’. Een
sequentiegel bestaat uit
4 kolommen die elk
corresponderen met een
van de vier bouwstenen
van DNA, waarvan de
namen afgekort G, A, T
en C luiden. De volgorde
van een stukje erfelijk
materiaal is te bepalen
door van boven naar
beneden te lezen in
welke kolom (G, A, T of C)
elk van de strepen staat.
Ter hoogte van de
sterretjes wordt een
verschil gevonden in het
erfelijk materiaal op het
linker- en het
rechterplaatje. Op de
plaats waar zich in het
linkermateriaal een G
bevindt, bevindt zich in het
rechtermateriaal een A.
Bereikte resultaten:
Wij zijn voornamelijk geïnteresseerd in een bepaalde groep afweercellen: de monocyten. Afgelopen
jaar werd gevonden dat vooral genen, die verantwoordelijk zijn voor productie van eiwitten betrokken
bij het afweersysteem, sterk beïnvloed worden door de zwangerschap. Zo vonden we dat
zwangerschap de activiteit beïnvloedt van verschillende genen, die betrokken zijn bij communicatie
tussen afweercellen. Met name bleken genen, die voor verhoogde activiteit van monocyten zorgen,
meer actief tijdens de zwangerschap.
Wij hebben ook gekeken naar verschillende soorten T-cellen. Dit zijn afweercellen, die een zeer
belangrijke rol spelen in de balans tussen ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende
cellen. Wij hebben gevonden dat de aantallen van deze belangrijke cellen in het bloed duidelijk
beïnvloed worden door zwangerschap.
Verder hebben we in bloed gekeken naar de aanwezigheid van leptine, een hormoon dat mede door
de placenta gemaakt wordt en dat het afweersysteem kan beïnvloeden. Het bleek dat de hoeveelheid
van leptine in het bloed van zwangere vrouwen met MS duidelijk afneemt na de bevalling. Opvallend
was dat vrouwen die de grootste daling van leptine in het bloed hadden na de bevalling de grootste
kans op een achteruitgang na de geboorte hadden.
Ook hebben wij het verloop van IL8 bestudeerd tijdens de zwangerschap. IL8 is een eiwit dat
belangrijk is bij migratie van afweercellen. Wij vonden dat de IL8 waarde in het bloed, tijdens de
eerste drie maanden van de zwangerschap, een indicatie kan geven over de kans dat vrouwen met
MS een achteruitgang na de bevalling kunnen krijgen.
Op dit moment werken we nog aan onderzoek naar andere mogelijke eiwitten en hormonen die het
veranderde ziektebeloop van MS tijdens zwangerschap kunnen verklaren.
Onderzoeker:
Drs. Rinze Neuteboom, agiko
Karin Assink, analist (vanaf 14 feb. 2005; 2,5 dag per week)
Dick de Ridder, statisticus (vanaf 1 jun. 2005; 0,5 dag per week)
Begeleiders:
Dr. Rogier Hintzen, neuroloog / immunoloog
Prof. dr. Jon Laman, immunoloog
Dr. Christianne de Groot, gynaecoloog
Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 jul. 2003 – 1 jul. 2007
In deze periode zal Rinze Neuteboom 20 maanden besteden aan het onderzoek. De overige tijd zal
worden gebruikt voor het begin van de opleiding tot neuroloog.
Subsidie: € 192.727,- voor 4 jaar
6.3
Opsporen van genen voor multiple sclerose in een
grote groep verwante personen (04-556 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is erfelijke oorzaken van MS op te sporen.
Achtergrond van het onderzoek:
MS is een complexe aandoening waarin zowel erfelijke als omgevingsfactoren in samenspel met
elkaar een rol spelen. De erfelijke achtergrond van de aandoening is slechts ten dele bekend. Het
HLA-complex op chromosoom 6, dat een onderdeel is van het immuunsysteem, speelt een belangrijke
24
rol. Er is er echter nog veel onduidelijk over welk deel van het erfelijk materiaal de gevoeligheid voor
de ziekte mede bepaald. Recent zijn een aantal mogelijke genetische variaties ontdekt in de Verenigde
Staten en Europa die de gevoeligheid voor de ziekte ten dele verklaren. Het verder ontrafelen van de
erfelijke achtergrond van de ziekte zal ons inzicht geven in de vraag wie gevoelig is voor de ziekte als
ook hoe en waarom de ziekte ontstaat.
Bereikte resultaten:
Het doel van het onderhavige onderzoek is na te gaan welke variaties in het erfelijk materiaal tot
MS leiden. Met de steun van de Stichting MS Research hebben we gezocht naar fouten in het erfelijk
materiaal die de ziekte kunnen verklaren. (zie paragraaf 6.3.2 van het Wetenschapskatern 2003-2004).
Dit onderzoek is verricht met een zelfde methode als het Amerikaans-Europese consortium heeft
gebruikt. In de eerste stap richtten we ons op het erfelijk materiaal van 48 MS patiënten uit een
genetisch geïsoleerde Nederlandse bevolkingsgroep. In een dergelijke populatie heeft weinig
‘inmenging van buitenaf’ plaatsgevonden, waardoor veel mensen binnen deze bevolkingsgroep
afstammen van dezelfde voorouders. Als eerste hebben we nagegaan of de variaties als beschreven
door het consortium ook een rol spelen in het ontstaan van MS in Nederland. Dat bleek het geval.
Ook vonden we aanwijzingen voor nieuwe genetische varianten. In samenwerking met collega’s in
Zweden en Oxford vonden we een aantal gebieden in het menselijke genoom (genen) die geassocieerd
zijn met een risico op MS, o.a. IL7R, IL2R, EVI5, CLEC16a, CD58. Nog nieuwere genen zijn: TYK2, IRF8,
CD6 en TNFR1a. Opvallend is dat de meeste van deze genen te maken hebben met het afweersysteem
en ook geassocieerd blijken met andere autoimmuunziekten zoals type I diabetes mellitus,
schildklierziekten, reuma, SLE etc. Vooralsnog werd geen relatie gevonden met het ziektebeloop.
Ondertussen gaan we voor toekomstig onderzoek door met het opsporen van families waarin
MS vaker dan eenmaal voorkomt.
Onderzoeker:
Dr. Yurii Aulchenko, postdoc
Begeleiders:
Prof. dr. Cornelia van Duijn, genetisch epidemioloog
Dr. Rogier Hintzen, neuroloog-immunoloog
Prof. dr. Ben Oostra, moleculair geneticus
Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 aug. 2005 – 1 aug. 2008
Subsidie: € 227.721,- voor 3 jaar
6.4
Immunogenetica van MS (07-630 MS)
Doel van het onderzoek:
Vaststellen wat het effect op de cellen van het immuunsysteem is van de recent gevonden genetische
variaties die een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van MS en bepalen wat de mogelijke rol
hiervan in het ontwikkelen van de ziekte is.
Achtergrond van het onderzoek:
Recentelijk zijn er vooruitgangen geboekt in het genetische onderzoek naar MS. Dit betreft
onderzoek naar genetische variaties. Een genetische variatie is een verandering op een specifieke
plaats in het DNA die in meer dan 1% van de totale populatie voorkomt. Deze veranderingen in het
DNA kunnen een verhoogd of een verlaagd risico op het ontwikkelen van een ziekte met zich
meebrengen. In het genetische onderzoek in MS patiënten zijn een aantal interessante genetische
variaties naar voren gekomen die een licht verhoogd risico geven voor het ontwikkelen van MS. Een
aantal van deze variaties bevinden zich in genen die betrokken zijn in cellen van het afweersysteem.
Op dit moment is het onbekend, wat voor veranderingen deze genetische variaties zouden geven in
het afweersysteem en wat hun rol in het ontstaan van MS is. In dit onderzoek zullen wij de meest
interessante genetische variatie in relatie tot het afweersysteem op verschillende manieren
onderzoeken om op deze manier vast te stellen wat het effect is van deze variaties op het niveau van
de afweercellen en of dit ook leidt tot een veranderd gedrag van de cellen, wat een mogelijke
verklaring zou kunnen geven voor een deel van het ontstaan van de ziekte.
25
Eiwitscheiding met
behulp van een kolom.
Bereikte resultaten:
In het huidige onderzoek hebben we tot nog toe vastgesteld dat het hebben van een van de
genetische variaties er waarschijnlijk toe leidt dat een bepaald eiwit minder op cellen van het
afweersysteem tot expressie komt. Een belangrijke vraag is hoe de expressie op cellen zich verhoudt
in verschillende celtypes. Een tweede belangrijke vraag is of verschillende type afweercellen na een
bepaalde stimulans op een andere manier reageren. Uiteraard is het ook belangrijk om vast te
stellen of de cellen die meer en minder expressie van het eiwit hebben anders reageren op een
stimulans, hoe dit effect verloopt in de verschillende celtypes en of de eventuele verschillen terug te
voeren zijn op de gevonden genetische variaties.
Onderzoeker(s):
Drs. Karim L. Kreft MSc, aio
Begeleiders:
Dr. Rogier Q. Hintzen, neuroloog-immunoloog
Instituut: MS-centrum ErasMS, Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 aug. 2008 – 1 aug. 2012
Subsidie: € 457.048
6.5
MS en immunogenetische risicofactoren als
markers voor ziekteverloop en therapeutische
mogelijkheden (07-610 MS)
Doel van het onderzoek:
Opsporing van genetische en biologische factoren die betrokken zijn bij het ontstaan en verloop van
MS of respons op therapie.
Dr. Brigit de Jong krijgt
van voorzitter O. den Tex
het klinische MS-fellowship
uitgereikt tijdens het gala
in april 2008
Achtergrond van het onderzoek:
Het ziekteverloop van MS kent grote variatie, van mild tot agressief. Op het moment van diagnose is
onbekend tot welke subgroep iemand behoort. De respons op medicamenteuze therapie is wisselend
en onvoorspelbaar, evenals het risico op ernstige bijwerkingen.
Het doel van dit onderzoek is om biologische markers te ontwikkelen die een voorspellende waarde
hebben ten aanzien van tot wat voor een subtype iemand met MS behoort (mild vs. agressief) of hoe
de respons op therapie en het risico op ernstige bijwerkingen zal zijn. De ontwikkeling van dit soort
markers, resulterend in een persoonlijk risico profiel, is een essentiële stap in de richting van
individuele zorg op maat.
Het onderzoek zal zich als eerste richten op de vraag waarom sommige mensen met MS
voornamelijk afwijkingen in de grijze stof van het centrale zenuwstelsel ontwikkelen en andere met
name witte stof afwijkingen. Een andere vraag die op dit moment bestudeerd wordt is waarom
slechts een deel van de mensen met relapsing remitting MS verbetering van de ziekte hebben na
start van behandeling met interferon-β (IFN-β).
Bereikte resultaten:
Hersenweefsel van 10 overleden donoren met MS en 10 zonder MS is verzameld. Vijf grijze en 5 witte
stof MS-laesies zijn geselecteerd. Uit deze zieke plekken en uit de grijze en witte stof van de controle
personen is genetisch materiaal, namelijk RNA, geïsoleerd. Dit wordt gebruikt om de genen die
aanwezig zijn in MS-laesies te vergelijken met de genen in gezond hersenweefsel. De functie van
deze gevonden verschillen worden nader bestudeerd. Er komt duidelijk naar voren dat het profiel van
ontstekingseiwitten (cytokinen) bepalend lijkt te zijn voor de respons op de behandeling met IFN-β.
Afhankelijk van dit profiel treedt na behandeling verbetering of verslechtering op. De vraag of dit
ontstekingseiwitten profiel ook voorspellend is voor de respons op behandeling van IFN-β in mensen
met MS wordt op dit moment bestudeerd in bloed van 100 mensen met relapsing remitting MS.
Onderzoeker:
Dr. Brigit A. de Jong, neuroloog/ epidemioloog, klinisch MS-fellow
Begeleiders:
Prof. dr. C.H. Polman, neuroloog
Prof. dr. L. Steinman, neuroloog
26
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam - Stanford University, Stanford, Californie, U.S.A.
Looptijd van het onderzoek: 1 juli 2008 – 1 juli 2012
Subsidie: € 430.000,-
Fellow dr. Wia Baron
geeft uitleg over het
onderzoek beschreven
op een poster
27
7.
Onderzoek van het immuunsysteem in MS
7.1
Inleiding
De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het
lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het
afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen
zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of
bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen
gebonden zijn door deze ‘op te eten’. Samen zorgen de witte bloedcellen ervoor dat virussen en
bacteriën onschadelijk gemaakt en opgeruimd worden.
De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte
gebeurt dit met behulp van speciale eiwitten, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden,
bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en
uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem
activeren of juist remmen.
Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt
het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat
er precies mis is in een ontregeld immuunsysteem.
Een microscoop voor het
bekijken van cellen of
weefsel.
Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In
tegenstelling tot andere bloedcellen, kunnen deze cellen op zeer specifieke wijze lichaamsvreemd (=
antigeen; bijv. bacteriën/virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg
twee categorieën lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Beide celtypen hebben een receptor (een eiwit
op de cel, letterlijk: ontvanger) waarmee ze lichaamsvreemd (antigeen) materiaal herkennen. Voor
deze herkenning is het noodzakelijk dat de lichaamsvreemde stof (het antigeen) als het ware aan
de T- of B-cel wordt aangeboden door een andere cel. Dit wordt antigeen-presentatie genoemd.
Bepaalde soorten witte bloedcellen, dendritische cellen genaamd, zijn zeer goede antigeenpresenterende cellen. Terwijl B-cellen grote hoeveelheden antigeenbindende eiwitten gaan
produceren na herkenning van een antigeen, gaan T-cellen als complete cel in de aanval om het
antigeen onschadelijk te maken. De antigeen-bindende eiwitten van B-cellen zijn de zogenaamde
antilichamen (= antistoffen of immuunglobulinen). Door de binding van antilichamen wordt de
lichaamsvreemde stof inactief gemaakt.
Onder normale omstandigheden zal het afweersysteem niet reageren tegen bestanddelen van het
eigen lichaam, omdat het geleerd heeft dat het niet vreemd is. Echter, bij MS wordt de isolatielaag
(de myeline) om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel niet meer door de B- en T-cellen als
'lichaamseigen' herkend. Hierdoor vallen de T-cellen de myeline aan waardoor deze afgebroken
wordt. Ook de door B-cellen geproduceerde antilichamen kunnen bij MS bijdragen aan de afbraak
van myeline. Als een eiwit optreedt als antigeen, presenteren de antigeen-presenterende cellen een
deel van dit eiwit aan de B- en T-cellen die hierop reageren. Zo’n klein deel van een eiwit wordt een
peptide genoemd. B- en T-cellen die myeline aanvallen herkennen en reageren dus op een peptide
van een myeline-eiwit.
Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen de al eerder genoemde cytokinen
een belangrijke rol. Cytokinen zijn de boodschappermoleculen van de cellen van het
immuunsysteem. Bij het waarnemen van stoffen buiten de cel, zoals cytokinen, spelen zogenaamde
receptoren een belangrijke rol. Dit zijn speciale eiwitten op de buitenkant van de cel die specifiek
een bepaalde stof kunnen herkennen en binden. Het effect van een cytokine op een bepaalde cel zal
daarom niet alleen bepaald worden door de aanwezigheid van het cytokine maar ook door het al dan
niet aanwezig zijn van de receptor voor dit cytokine op de cel. Zowel bij het verergeren als bij het
onderdrukken van ziekte spelen cytokinen een belangrijke rol. Zij kunnen grofweg in twee groepen
worden ingedeeld: ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende cytokinen. Omdat MS een
ontstekingsziekte is, kan de vorming van ontstekingsbevorderende cytokinen leiden tot verergering
van de ziekte en is vorming van ontstekingsremmende cytokinen in het algemeen gunstig. Een
speciale klasse van cytokinen vormen de chemokinen. Chemokinen doen als het ware dienst als
lokstoffen of richtingwijzer. Zij geven aan waar in het lichaam op dat moment immuuncellen nodig
zijn en lokken deze immuuncellen hierheen. Ook de chemokinen worden gemaakt door en
beïnvloeden verschillende soorten immuuncellen.
Afhankelijk van de balans tussen de geproduceerde cytokinen, kunnen bepaalde T-cellen zich tot
twee verschillende typen ontwikkelen, waarbij het ene type (Th1) ontstekingsbevorderend werkt en
het andere type (Th2) zijn werk grotendeels doet zonder bevordering van ontstekingen. Tegelijkertijd
28
wordt verondersteld dat een derde type T-cellen, de zogenaamde Tr of regulatorcellen, de activiteit
van de ziekte kunnen onderdrukken.
Bij het activeren van T-cellen en bij het bepalen in welke richting zij zich ontwikkelen, spelen
zogenaamde antigeen-presenterende cellen een belangrijke rol. Zij nemen stoffen, waarop het
immuunsysteem moet reageren, op en kunnen deze zodanig ‘aanbieden’ aan T-cellen dat deze leren
om op de antigenen te reageren. De manier waarop en omstandigheden waaronder antigeenpresentatie plaatsvindt, bepaalt hierbij in welke richting de T-cellen zich ontwikkelen.
Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS.
Macrofagen (letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om
dode of beschadigde cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te
eten’. In een ontstekingsgebied scheiden de macrofagen schadelijke stoffen uit, wat leidt tot schade
aan de zenuwuitlopers en afbraak van de beschermende myelinelaag. Daarnaast spelen macrofagen
een belangrijke rol bij het regelen van de activiteit van het immuunsysteem. Ook kunnen ze
groeifactoren uitscheiden die weefselherstel bevorderen.
Aangezien witte bloedcellen onder normale omstandigheden niet in het centrale zenuwstelsel door
kunnen dringen, beschikt het centrale zenuwstelsel over een eigen afweersysteem. De belangrijkste
cellen van het afweersysteem van de hersenen zijn de microglia (letterlijk: kleine glia). Zij zijn als het
ware de macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van
aangedane gebieden (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale
zenuwstelsel. Naast microglia vindt men in het centrale zenuwstelsel nog twee soorten glia
(ondersteunende cellen), de oligodendrocyten en astrocyten. Oligodendrocyten vormen de
isolatielaag om de zenuwvezels, de myeline. Astrocyten (letterlijk: stervormige cellen) zijn
ondersteunende cellen die bij MS de door de ontsteking ontstane ruimte opvullen en hierbij een
litteken vormen.
Het immuunsysteem zoals dat boven beschreven is, verandert gedurende het leven als reactie op
gebeurtenissen van buiten, zoals infecties. Een deel van het immuunsysteem verandert echter niet
gedurende het leven. Dit deel wordt het aangeboren immuunsysteem genoemd. De zogenaamde
Toll-like receptoren en C-type lectine-receptoren vormen een belangrijk onderdeel van het
aangeboren immuunsysteem. Toll-like receptoren zijn eiwitten die bepaalde structuren herkennen
die wel voorkomen bij bacteriën en virussen, maar niet bij mensen. Op deze manier kunnen
deze receptoren infecties waarnemen en bij een infectie het immuunsysteem activeren. C-type
lectine-receptoren zijn eiwitten die bepaalde suikerstructuren op lichaamscellen kunnen herkennen.
De suikerstructuren die door lichaamscellen gemaakt worden, kunnen veranderen bij ziekte of
infectie. Hierdoor kunnen C-type lectine-receptoren waarnemen of er iets mis is in het lichaam. Recent
zijn er aanwijzingen verkregen dat ook het aangeboren immuunsysteem een rol kan spelen bij MS.
Het onderzoek beschreven in paragraaf 7.2 richt zich op de rol die macrofagen precies in MS-laesies
spelen.
In paragraaf 7.3 wordt een mogelijke nieuw te ontwikkelen techniek beschreven om in een
kweekmodel de situatie van de hersenen na te bootsen, door onder andere activatie
van microgliacellen. Dit model biedt mogelijkheden de mechanismen achter het ontstaan van
MS-laesies te bestuderen.
In het in paragraaf 7.4 beschreven project wordt onderzocht of er bij MS iets mis is in de
communicatie tussen zenuwcellen en microglia, waardoor microglia ten onrechte geactiveerd
worden en ontstekingen ontstaan. De onderzoekers vonden dat in MS-laesies minder voorkomt van
het eiwit CD200, dat de ontwikkeling van microglia tot macrofagen kan remmen. Te weinig CD200 kan
leiden tot ernstigere ontstekingen en zo bijdragen aan MS. Verder werd duidelijk dat macrofagen
door toediening van bepaalde stoffen extra gevoelig kunnen worden voor CD200.
In paragraaf 7.5 wordt onderzoek beschreven naar de invloed van statines op de productie door
hersencellen van eiwitten die de activiteit van het immuunsysteem regelen. Statines, remmers van
de aanmaak van cholesterol in cellen, blijken ook een effect te hebben op het immuunsysteem.
Om deze redem worden ze momenteel onderzocht op hun effectiviteit als mogelijke therapie
voor MS.
In paragraaf 7.6 wordt onderzoek beschreven naar bepaalde suikterketens en de rol hiervan bij de
afweer bij mensen met MS.
29
Het kweken van cellen in
het laboratorium.
7.2
Regulatie van ontsteking door macrofagen in buiten de
vaten: implicaties voor MS-laesie expansie (07-618 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van dit onderzoek is om er achter te komen hoe het komt dat MS-laesies in de hersenen
“spontaan” kunnen ontstaan en groter worden, maar ook “spontaan” kleiner kunnen worden en zelfs
verdwijnen. De rol van ontstekingscellen (macrofagen) in het groeien en krimpen van MS-laesies
wordt hier onderzocht.
Achtergrond van het onderzoek:
Bij mensen met MS dringen ontstekingcellen, zoals macrofagen, de hersenen binnen en vormen
daar ontstekinghaarden. Als macrofagen net binnengekomen zijn in een nieuw ontstekingsgebied,
scheiden ze schadelijke stoffen uit en veroorzaken schade aan zenuwuitlopers en aan de
myelineschede rond zenuwen. Als macrofagen al wat langer in een MS-laesie aanwezig zijn,
scheiden ze ontstekingsremmende stoffen uit. Deze ontstekingsremmende (“alternatief
geactiveerde”) macrofagen kunnen ook groeifactoren uitscheiden die weefselherstel bevorderen.
Dit onderzoek richt zich op de rol die macrofagen in MS-laesies spelen.
Bereikte resultaten:
De betreffende analiste heeft zich tot nu toe vooral bezig gehouden met het opzetten van de kweken,
en de bepalingen om de macrofaagactivatie vast te stellen. De macrofagen worden uit bloed van
gezonde donoren gehaald. De meeste methoden en technieken zijn nu opgezet, en van de geplande
experimenten is een deel uitgevoerd. De proeven moeten de komende tijd echter nog herhaald
worden om eventuele conclusies te trekken omtrent de uitkomsten.
Onderzoeker(s):
Drs.ing Judith E. Glim, MSc, analiste
Begeleiders:
Prof. dr. Christine D. Dijkstra, arts, immunoloog
Een plakje weefsel
(coupe) kan onder een
microscoop worden
bekeken
Instituut:
Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie
MS Centrum Amsterdam
VU medisch centrum
Looptijd van het onderzoek: 1 oktober 2008 – 1 oktober 2009
Bron: Nederlandse
Hersenbank
Subsidie: € 47.500,-
7.3
Nabootsing van MS-laesies met kweken van
plakjes van het mensenlijke brein (07-628 MS)
Doel van het onderzoek:
Het kweken van plakjes van het menselijke brein om zo de eerste verandering, die leiden tot de schade
in MS, na te bootsen.
Achtergrond van het onderzoek:
Ondanks dat diermodellen voor MS van zeer groot belang zijn gebleken voor de huidige kennis van
MS, zijn de onderliggende pathologische processen slechts deels hetzelfde als in de mens. Dit geldt
met name in de vroege stadia van het ontstaan van laesies. De oorzaak hiervoor is de complexiteit
van humane ziekten waarbij factoren betrokken zijn die uniek zijn voor de mens. In dit project worden
systemen opgezet en geoptimaliseerd die adequater de micro-omgeving van het menselijk brein
weergeven, inclusief het intensieve contact tussen verschillende cellen van het centrale
zenuwstelsel. Plakjes van hersenen van MS-donoren zullen worden bewerkt zodanig dat condities
nagebootst worden waarbij beschadiging van oligodendrocyten en activatie van microglia
plaatsvindt; de stappen die wij zien als eerste stappen in de vorming van de MS-laesie.
Op het moment dat dit werkt, zullen de kweken van de hersenplakjes nieuwe mogelijkheden bieden
voor onderzoek naar de onderliggende mechanismen van MS-laesies en een alternatief model
bieden waarin in detail de betrokken mechanismen kunnen worden onderzocht en waarin
therapeutische strategieën voor bescherming van zenuwen of voor aanmaak van myeline getest
kunnen worden in humaan weefsel.
30
Bereikte resultaten:
De sleutelvragen voor dit project is of kweken van humaan hersenmateriaal gebruikt kunnen worden
voor het nabootsen van de eerste gebeurtenissen die leiden tot dood van oligodendrocyten en
activatie van microglia, zoals gezien in vroege MS-laesies. Het project bestaat uit het optimaliseren
van de kweken en vervolgens het toepassen van verschilende manieren om microglia te activeren.
Als een maatstaaf voor de celoverleving, en dus een maatstaaf voor de kwaliteit van de
hersenplakjes, wordt het aantal levende zenuwcellen geteld volgens een bestaand protocol. Deze
studie toont aan dat, zoals verwacht, de hoeveelheid neurale celdood varieert per patiënt.
In sommige gevallen waren de hersenplakjes na 6 weken in kweek nog steeds levensvatbaar. In een
poging het aantal overlevende zenuwcellen te verhogen, hebben we ‘zenuwbeschermende stoffen’
toegevoegd. Bij 4 van de 5 patiënten (MS-donoren) waren we met behulp van microscopie in staat een
marginale stijging in overleving van zenuwcellen aan te tonen. Momenteel onderzoeken we de
verschillende manieren om deze voorlopige bevinding te verbeteren.
Een tweede doel was de kweken te behandelen met factoren die mogelijk leiden tot veranderingen
in de oligodendrocyten en microglia zoals gezien in het MS-brein. De eerste studies lieten inderdaad
zien dat veranderingen in vroege MS-laesies kunnen worden bewerkstelligd met factoren die stress
veroorzaken in de oligodendrocyten.
Onderzoekers:
Claudia Alferink, analist
Begeleiders:
Dr. Sandra Amor, immunoloog senior onderzoeker
Instituut: VU medisch centrum
Looptijd van het onderzoek: 1 aug. 2008 tot 1 jul. 2009
Subsidie: € 47.500
7.4
De rol van het eiwit CD200 in de onderdrukking
van het immuunsysteem in MS (02-496 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van deze studie is om te bepalen of het natuurlijke afrem-mechanisme van het
immuunsysteem via het eiwit CD200 is veranderd in de hersenen van mensen met MS en hoe dit
mechanisme geregeld wordt.
Achtergrond van het onderzoek:
Een van de belangrijkste gebeurtenissen in MS die leidt tot het ontstaan van laesies, is de activatie
van bepaalde type immuuncellen, namelijk de macrofaag (betekent: grote eter) en microglia (kleine
macrofaag-achtige cellen die alleen in de hersenen voorkomen). Normaal gesproken zijn deze cellen
verantwoordelijk voor het opruimen van bacteriën en afvalstoffen omdat ze deze fagocyteren, ofwel
letterlijk opeten. Bij MS fagocyteren ze echter myeline, de beschermlaag van de zenuwen. Waarom
deze cellen in MS zo actief worden is niet bekend. Wel kennen we verschillende mechanismen die
deze cellen kunnen activeren, of juist kunnen remmen. Dit onderzoek richt zich op een specifiek
mechanisme om macrofagen en microglia af te remmen. Dit mechanisme berust op de interactie
tussen twee eiwitten: CD200, dat op hersencellen zit, en de bijbehorende receptor CD200R, dat op
macrofagen en microglia voorkomt. Als CD200 aan CD200R bindt, communiceren hersencellen dus
met immuuncellen. Het signaal dat daarbij wordt doorgegeven kan de activatie van macrofagen en
microglia remmen. Omdat in MS deze cellen actief zijn terwijl ze dat niet horen te zijn, hebben we
MS-laesies vergeleken met controle hersenweefsel om te bestuderen of CD200, CD200R en andere
moleculen verstoord zijn in MS. Verder hebben we onderzocht waar precies CD200 en CD200R
voorkomt en of de hoeveelheid van deze stoffen kunnen beïnvloeden om zo bijvoorbeeld de
immuuncellen in MS af te remmen.
Bereikte resultaten:
In MS-laesies blijkt minder CD200 aanwezig te zijn dan in hersenweefsel van controle personen. We
weten dat te weinig CD200 kan leiden tot ernstigere ontstekingen omdat immuuncellen niet meer
worden geremd. Wij denken daarom dat verminderd CD200 kan bijdragen aan de aan ontstekingen en
hersenschade in MS. Verder hebben we gevonden dat CD200 niet alleen op zenuwcellen zit, maar ook
op cellen die de myelinelaag opbouwen, oligodendrocyten. Een interessante bevinding is dat rondom
31
MS-laesies ontstaan vaak
rond bloedvaten. Deze
combinatie van een
standaard MRI-foto met
een MRI-venogram,
waarop de aanwezige
bloedvaten zichtbaar
worden gemaakt, toont
bij de pijl een MS-laesie
die ontstaan is rondom
een bloedvat. De MSlaesie is zichtbaar als een
witte vlek en het bloedvat
als de donkere streep die
door deze vlek loopt.
MS-laesies CD200 ook gemaakt wordt door astrocyten, de steuncellen van de hersenen. Blijkbaar
proberen de hersenen de ontsteking te onderdrukken door extra aanmaak van CD200. Dit lijkt echter
niet voldoende te zijn, aangezien de totale hoeveelheid CD200 in MS-laesies verlaagd is en de
ontsteking toch plaats vindt. We weten nog niet hoe we de hersenen kunnen beïnvloeden meer CD200
te maken, maar kunnen wel macrofagen extra CD200R laten maken door ze bepaalde stoffen
(cytokines) te geven. Om te onderzoeken of CD200R op dezelfde manier beïnvloed kan worden op
microglia, hebben we een nieuwe techniek ontwikkeld om microglia uit hersenweefsel te halen dat
verkregen is van hersendonoren kort na overlijden. Door deze methode kunnen we nu microglia
kweken en testen. De voorlopige resultaten laten zien dat CD200R niet op dezelfde manier wordt
gereguleerd als op macrofagen. Hoe de hoeveelheid van CD200R op microglia wel kan worden
verhoogd, wordt momenteel onderzocht, zodat mogelijk een manier wordt gevonden om de activatie
van deze cellen in de hersenen van MS-patiënten te remmen.
Onderzoeker:
Drs. Nathalie Koning, aio
Begeleiders:
Dr. Robert Hoek, immunoloog
Dr. Inge Huitinga, neuroimmunoloog
Instituut: Academisch Medisch Centrum, Amsterdam en het Nederlands Instituut voor
Neurowetenschappen, Amsterdam. Hersenweefsel is afkomstig van de Nederlandse Hersenbank.
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2004 - 1 sep. 2008
Subsidie: € 183.213,- voor 4 jaar
7.5
Chemokine-receptoren
zijn aangekleurd in een
plakje hersenweefsel van
een MS-donor
De invloed van statines (mogelijke nieuwe MS-remmers)
op de productie en functie van moleculen, die de
activiteit van het immuunsysteem regelen, op
hersencellen (04-543 MS)
Doel van het onderzoek:
Het bestuderen van de effecten van statines – mogelijke nieuwe MS-remmers – op de
immunologische functies van hersencellen (microglia en astrocyten).
Achtergrond van het onderzoek:
Statines, remmers van de route die voor de aanmaak van cholesterol in cellen zorgt, blijken ook een
effect te hebben op het immuunsysteem. Omdat statines de reactiviteit van het immuunsysteem
kunnen onderdrukken, worden statines op dit ogenblik onderzocht op hun effectiviteit als mogelijke
therapie voor MS. Echter, er is weinig bekend over de effecten van statines op de functie van cellen uit
het centrale zenuwstelsel zoals microglia en astrocyten.
Recentelijk hebben we laten zien dat statines de hoeveelheid van specifieke eiwitten, die een rol
spelen bij het opwekken van een afweerreactie, aan het celoppervlak van verschillende soorten cellen
kunnen verlagen. In ons onderzoek hebben we laten zien dat statines dit doen door het transport van
deze eiwitten naar het oppervlak van de cel te beïnvloeden doordat zij in staat zijn de aanmaak van
cholesterol-bevattende microsferen (heel kleine blaasjes), die een belangrijke functie in dit transport
vervullen, te remmen. In het centrale zenuwstelsel, waar normaal weinig cellen van het
afweersysteem aanwezig zijn, kunnen microglia en astrocyten ook bepaalde afweerfuncties uitvoeren.
Activering van deze twee celtypes is een belangrijk aspect in de ontwikkeling van MS-laesies en deze
activering gaat onder andere gepaard met een verhoogde hoeveelheid afweereiwitten aan het
celoppervlak van microglia en astrocyten en met een verhoogde beweeglijkheid van deze cellen naar
plaatsen waar MS-laesies zich ontwikkelen. Hierbij bewegen de cellen naar zogenaamde chemokines
toe. Dit zijn kleine eiwitten die door bepaalde cellen worden uitgescheiden en die andere cellen, met
name afweercellen, kunnen ‘lokken’. Verder denkt men dat geactiveerde microglia zich op den duur
ontwikkelen tot cellen die myeline ‘opeten’ en afbreken. Omdat deze verschijnselen een belangrijke rol
spelen in de ontwikkeling van MS-laesies bestuderen wij of statines deze processen kunnen remmen.
Bereikte resultaten:
Wij hebben gevonden dat statines de hoeveelheid van bepaalde afweereiwitten op microglia kunnen
verlagen. Dit effect hebben we ook gevonden in gekweekte astrocyten, waarbij we aanwijzingen
hebben dat deze verlaging komt, doordat statines verschillende processen in deze cellen remmen.
32
Verder kunnen statines de mogelijkheid van microglia om spontaan of naar een bepaalde chemokine
toe te bewegen remmen of zelfs helemaal blokkeren. Ons onderzoek heeft laten zien dat statines dit
niet alleen beïnvloeden door de hoeveelheid eiwitten op de cel die hiervoor verantwoordelijk zijn
(zogenaamde chemokinereceptoren) te verlagen, maar ook door het ‘skelet’ van de cel minder flexibel
en controleerbaar te maken. Bovendien hebben we gevonden dat statines de mogelijkheid van
microglia om myeline op te nemen ook kunnen remmen en dat hierbij dezelfde processen een rol
spelen. Momenteel zijn we aan het bestuderen in welke mate de verschillende processen hier precies
een rol bij spelen.
Onderzoeker:
Dr. Hedwich Kuipers, postdoc
Begeleiders:
Prof. dr. Peter van den Elsen, moleculair bioloog
Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 feb. 2006 – 1 mei 2008
Subsidie: € 209.237,- voor 2 jaar
7.6
Rol van suikerketens bij mensen met MS en de reactie van
het afweersysteem op de suikerketens (06-598 MS)
Doel van het onderzoek:
Verschillen in suikerketens kunnen een rol spelen bij het regelen van de activiteit van het
afweersysteem. Om deze reden is het doel van dit onderzoek om te bepalen of mensen met MS
andere suikerketens hebben dan mensen zonder MS. Daarnaast zal onderzocht worden of de
afweercellen bij MS op deze verschillende suikerketens kunnen reageren. Hiertoe zal onderzocht
worden of ze eiwitten hebben, die deze (veranderde) suikerketens kunnen binden.
Achtergrond van het onderzoek:
Eiwitten (en vetten) die zich op het oppervlak van cellen bevinden, zijn vaak voorzien van een
suikerketen. De samenstelling van de suikerketen kan per eiwit verschillen. Verschillen in
suikerketens kunnen veroorzaakt worden door gebruik van verschillende suikergroepen, een andere
volgorde van de suikergroepen, verschillen in de lengte van de keten en/of het al dan niet voorkomen
van vertakkingen. Eiwitten met suikerketens worden glycoproteïnen genoemd.
De suikerketens van de eiwitten kunnen veranderen als er iets ‘mis’ is met de cel. Bijvoorbeeld als
een cel verandert in een kankercel, kan de productie van enzymen die betrokken zijn bij het maken
van de suikerketens door de cel veranderen en krijgen de nieuw gemaakte eiwitten andere
suikerketens. Om deze reden kunnen afweercellen suikerketens op eiwitten gebruiken om te kijken
of er iets mis is en of er een afweerreactie gestart moet worden. De afweercellen die moeten
signaleren of er iets mis is en er ‘vreemde stoffen’ (antigenen) in het lichaam voorkomen, worden
antigeenpresenterende cellen genoemd. Een afweercel die met name hierin gespecialiseerd is, is de
dendritische cel (letterlijk: cel met vele uitlopers). Bij het herkennen van suikerketens maken
antigeenpresenterende cellen gebruik van eiwitten die suikerketens kunnen binden (lectines).
De lectines op de antigeenpresenterende cellen zijn van een type dat C-type lectine receptors (CLR)
wordt genoemd.
Bij MS treden er ontstekingen op in de hersenen en het ruggenmerg. Studies bij een MS-achtige
ziekte hebben aanwijzingen opgeleverd dat antigeenpresenterende cellen een belangrijke rol spelen
bij deze ontstekingen. Daarnaast is gevonden dat bevordering van de binding van een glycoproteïne
uit myeline aan CLR op dendritische cellen een MS-achtige ziekte kan remmen. Het doel van dit
project is om te onderzoeken of veranderingen in de normale suikerketens de functie van
antigeenpresenterende cellen en daarmee de ontstekingsactiviteit kunnen wijzigen.
Bereikte resultaten:
We zijn begonnen met onderzoeken welke suikerketens en bindende eiwitten (CLR) voorkomen in
hersenweefsel afkomstig van mensen met MS. We vonden dat twee verschillende CLR (DC-SIGN en
MGL genaamd) voorkomen op microglia (de cellen die het herseneigen afweersysteem vormen) en
macrofagen (witte bloedcellen die bij MS de hersenen en het ruggenmerg binnendringen en hier
schade aanrichten).
33
Het centrifugeren van
buizen met cellen.
Daarnaast vonden we dat gezond myeline uit twee takken bestaande suikermoleculen bevat, waarin
de suikergroep fucose voorkomt. Daarnaast komen veel suikerketens met negatief geladen
suikergroepen voor. Dit is in overeenstemming met de bij vorming van suikerketens betrokken
enzymen, die in oligodendrocyten (myelinevormende cellen) aanwezig zijn. Van belang is dat in
MS-ontstekingen andere suikerketens voor lijken te komen. Zowel bij kleuring van weefsel als na
isolatie van stoffen met bepaalde suikerketens werden verschillen gevonden.
Ontstekingsbevorderende stoffen bleken de productie van bij de vorming van suikerketens betrokken
enzymen in oligodendrocyten te veranderen. Deze verandering leidt waarschijnlijk tot een afname
van de hoeveelheid suikerketens op de oligodendrocyten, die door het C-type lectine DC-SIGN
gebonden kunnen worden.
We konden aantonen dat DC-SIGN bindt aan myeline. Dit betekent dat DC-SIGN-bindende
suikerketens inderdaad aanwezig zijn in myeline-eiwitten of -vetten. Vervolgens onderzochten we
wat de rol was van een van de myeline-eiwitten, Myeline-Oligodendrocyt-Glycoproteïne (MOG).
DC-SIGN bleek minder aan het myeline zonder MOG te binden dan aan het normale myeline met
MOG. Dit betekent dat MOG mogelijk het enige glycoproteïne in myeline is dat in staat is om DC-SIGN
te binden. Onlangs zijn we begonnen om de suikerketens te karakteriseren op glycoproteïnen, die
door oligodendrocyten gemaakt worden. We geven hierbij speciale aandacht aan het eiwit MOG.
Hiertoe zijn we gestart met een methode om MOG te zuiveren uit myeline.
We willen graag het effect van gewijzigde suikerketens op MOG op de functie van gekweekte
menselijke dendritische cellen onderzoeken. Daarom laten we MOG-eiwit produceren door
gekweekte cellen, waarvan precies bekend is welke suikerketens ze kunnen maken. Door isolatie
van het gemaakte MOG met de verschillende suikerketens kunnen we het effect op dendritische
cellen onderzoeken. Tevens bestuderen wij de effecten van myeline op deze cellen. Het blijkt dat deze
een remmende werking kunnen hebben of een stimulerende werking, waarbij de rol van de suiker
moleculen bijdragen aan de respons. Dit proces proberen wij op moleculair niveau in kaart te
brengen, zodat wij uiteindelijk kunnen ingrijpen in het ontsteking- en immuunactivatie-mechanisme
zoals dat aanwezig is bij MS.
Schematische weergave
van de vorming van
myeline. De uitlopers van
een myelinevormende cel
wikkelen zich om delen
van de nabijgelegen
zenuwvezels en vormen
zo lagen myeline. Elke
uitloper vormt op deze
wijze een segment van de
myelineschede om de
zenuwvezel. De knopen
van Ranvier – kleine
stukjes onbedekte
zenuwvezel tussen de
myeline-segmenten –
spelen een belangrijke rol
bij de geleiding van
elektrische signalen door
de zenuwvezel. Bij
zenuwvezels met een
myelineschede vindt
snelle signaalgeleiding
plaats doordat het signaal
zich over de zenuwvezel
verplaatst door als het
ware van de ene knoop
van Ranvier naar de
andere te springen .
Onderzoeker(s):
Dr. Juan Garcia-Vallejo, postdoc
Begeleiders:
Prof. dr. Yvette van Kooyk, immunoloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1okt. 2007 – 1 okt. 2010
Subsidie: € 236.235,00
(Bewerkt naar een illustratie
afkomstig van de National
Institutes of Health Office of
Science Education, Bethesda, VS.)
34
8 . Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming
8.1 Inleiding
Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam, wordt
het in normale gevallen beschermd tegen de afweercellen in het bloed. Op alle punten van contact
tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloed-hersenbarrière.
De bloed-hersenbarrière bestaat uit twee onderdelen, die samen het binnendringen van ongewenste
cellen en stoffen tegengaan. Het eerste onderdeel wordt gevormd door de cellen van de
bloedvatwand (endotheelcellen genaamd). In de bloedvaten van hersenen en ruggenmerg zijn deze
stevig met elkaar verbonden – als het ware aan elkaar vastgeklonken – door speciale eiwitcomplexen
tussen de cellen (de zogenaamde ‘tight junctions’, letterlijk stevige verbindingen). Dit voorkomt dat
cellen en stoffen uit het bloed tussen de cellen van de bloedvatwand door kunnen. Het tweede
onderdeel wordt gevormd door twee lagen bestaand uit eiwitten en andere stoffen, die een hecht
netwerk vormen. Deze lagen worden de basaalmembranen genoemd. Zij liggen tussen de cellen van
de bloedvatwand en de hersenen of het ruggenmerg in. Het ene basaalmembraan wordt gevormd
door de cellen van de bloedvatwand, het andere basaalmembraan door een bepaald type
hersencellen, de astrocyten. Speciale enzymen zijn nodig om het netwerk van de basaalmembranen
open te knippen en ervoor te zorgen dat cellen door deze membranen heen kunnen.
Omdat cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen de bloed-hersenbarrière niet kunnen
passeren, zal activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet leiden tot
ontstekingen in de hersenen. Bij MS blijken er echter lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière
waardoor de witte bloedcellen toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen
veroorzaken en myeline kunnen beschadigen.
In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar het optreden van ‘lekkages’ in de bloedhersenbarrière bij MS. Bij onderzoek naar veranderingen die optreden in de hersenbloedvaten bij
MS werden al in een vroeg stadium van de ontwikkeling van een MS-ontsteking verschillende
afwijkingen in de bloed-hersenbarrière gevonden. Daarnaast hebben de onderzoekers een model
van de bloed-hersenbarrière ontwikkeld, dat bestaat uit menselijke endotheelcellen en
hersencellen. Dit model wordt gebruikt om de invloed van verschillende stoffen op de bloedhersenbarrière te bestuderen met behulp van gekweekte cellen.
De onderzoekers vonden verder een verhoogde productie van antioxidant-eiwitten in de hersenen
van MS-patiënten. Antioxidant-eiwitten kunnen reactieve zuurstofdeeltjes, die schade aanrichten
aan de bloed-hersenbarrière en in MS-laesies, onschadelijk maken. Nader onderzoek naar de
mogelijk beschermende rol van deze eiwitten wordt beschreven in paragraaf 8.2. De onderzoekers
vonden dat vooral ontstekingscellen en bepaalde hersencellen (astrocyten) in mensen met MS veel
van deze beschermende eiwitten produceren. Paragraaf 8.3 beschrijft onderzoek naar manieren om
de bloed-hersenbarrière te verstevigen door gebruik te maken van dit soort beschermende factoren.
Hiervoor moet eerst inzicht verkregen worden in hoe astrocyten de barrièrefunctie regelen.
Na schade aan de bloed-hersenbarrière ontstaat een ontsteking waarbij myeline wordt afgebroken.
Na verloop van tijd ‘dooft’ de ontsteking en wordt littekenweefsel gevormd. Hersenweefsel waar een
litteken is ontstaan, kan niet meer hersteld worden. Astrocyten regelen niet alleen de bloedhersenbarrière-functie, maar zijn ook van belang bij de vorming van littekenweefsel. Het enzym
weefseltransglutaminase speelt hierbij ook een rol. In het onderzoek in paragraaf 8.4 wordt de rol
onderzocht van dit enzym bij interactie tussen astrocyten en bepaalde eiwitten die tussen de cellen
in de hersenen liggen.
In paragraaf 8.5 wordt er vanuit het perspectief van de energiehuishouding van de hersencellen naar
(zenuw)schade bekeken. Mitochondria zijn onderdelen in cellen, die de cel voorzien van de benodigde
energie. Recentelijk is er gesuggereerd dat ook mechanismen die géén onderdeel zijn van het
immuunsysteem, betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van MS-laesies. Bij sommige van deze
mechanismen lijkt een verstoorde werking van de mitochondria een belangrijke rol te spelen. Het
doel van dit onderzoek is om de rol van mitochondria bij de ontwikkeling van MS-laesies nader te
bestuderen.
Het eiwit fibronectine,
dat bij MS vanuit het
bloed de hersenen en
het ruggenmerg binnendringt, verstoort de
ontwikkeling van
myelinevormende
cellen. Voorlopers van
myelinevormende cellen
werden gekweekt
in schaaltjes zonder
(boven) en met (onder)
fibronectine. De cellen
werden gekleurd voor
een eiwit, dat zich bij
normale ontwikkeling
naar de uiteinden van de
uitlopers begeeft. Merk
op dat fibronectine zowel
de vorming van brede
waaiervormige uitlopers
als het zich naar de
uiteinden begeven van
het eiwit verstoort.
(Zie voor meer uitleg § 9.2).
(Illustratie: dr. Olaf Maier,
Universitair Medisch
Centrum Groningen)
35
8.2
Biologische rol en therapeutische mogelijkheden van
lichaamseigen antioxidant-enzymen bij MS (05-567 MS)
Doel van het onderzoek:
Ons algemene doel is om meer te weten te komen over de mogelijk beschermende rol van
antioxidant-enzymen in de ontwikkeling van nieuwe MS-laesies.
Achtergrond van het onderzoek:
MS wordt gekenmerkt door het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Immuuncellen
produceren reactieve zuurstofdeeltjes (ook wel ‘zuurstofradicalen’ genoemd), die de bloedhersenbarrière en het hersenweefsel kunnen beschadiging en op die manier bij kunnen dragen aan
ontwikkeling van MS-laesies. De aanwezigheid van zuurstofradicalen in weefsel wordt oxidatieve
stress genoemd en kan op den duur leiden tot schade aan allerlei lichaamseigen moleculen. In dit
project proberen we onder andere meer inzicht te verkrijgen welke cellen in de hersenen van
MS-patiënten aangetast zijn door zuurstofradicalen. Schadelijke zuurstofradicalen kunnen ontgift
worden door antioxidanten, die onder meer voorkomen in onze voeding. Hersencellen bezitten
echter ook een intern beschermingsmechanisme, bestaande uit speciale eiwitten die
zuurstofradicalen onschadelijk kunnen maken. Deze eiwitten - ook wel antioxidant-enzymen
genoemd - kunnen zuurstofradicalen afbreken. Over het algemeen is er weinig bekend over de rol
van deze enzymen in MS. In ons onderzoek bestuderen we welke soorten antioxidant-enzymen
voorkomen in hersenen van MS-patiënten en welke hersencellen deze enzymen maken. Verder
willen we kijken of stoffen, die de productie van antioxidant-enzymen bevorderen, cellen beschermen
tegen schadelijke zuurstofradicalen. Tenslotte proberen we met diezelfde stoffen de migratie van
ontstekingscellen over een “kunstmatige” bloed-hersenbarrière te blokkeren.
Een schema van de tight
junction, de zeer sterke
verbinding tussen de
cellen van de wand van
de hersenbloedvaten, die
ervoor zorgt dat grote
eiwitten en cellen deze
wand niet kunnen
passeren. De tight
junction wordt gevormd
door verschillende
eiwitten, waarvan de
namen schuingedrukt
zijn weergegeven.
Bereikte resultaten:
We hebben aangetoond dat er meer zuurstofradicalen geproduceerd worden in MS-laesies en dat er
duidelijk sprake is van oxidatieve schade aan lichaamseigen moleculen, zoals eiwitten en vetten.
Tevens hebben we gevonden dat er diverse antioxidant-enzymen in gezonde hersenen voorkomen en
dat er meer antioxidant-enzymen geproduceerd worden in hersenen van MS-patiënten. Met name
ontstekingscellen en astrocyten (steuncellen van de hersenen) produceren veel van deze
beschermende enzymen en zouden dus een beschermende rol kunnen spelen. Momenteel zijn we in
staat om de productie van antioxidant-enzymen te verhogen met specifieke stoffen die ook in de
dagelijkse voeding voorkomen. Tevens weten we dat het Nrf2 eiwit een cruciale rol speelt in dit
beschermingsmechanisme. Wanneer we het Nrf2 eiwit activeren zien we een verhoogde productie
van antioxidanten wat uiteindelijk leidt tot een remming van de migratie van ontstekingscellen over
een “kunstmatige” bloed-hersenbarrière.
Onderzoekers:
Dr. Jack van Horssen, neurobioloog (2,5 dag per week)
Ing. Joost Drexhage, analist (4 dagen per week; van 1 mei 2007 – 12 jan. 2010)
Begeleiders:
Dr. Elga de Vries, celbioloog / immunoloog
Prof. dr. Christien Dijkstra, celbioloog / immunoloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 okt. 2006 - 1 okt. 2010
Subsidie: € 256.042,- voor 4 jaar
8.3
Ve r s t e r k e n v a n d e d e l t a w e r k e n v a n d e h e r s e n e n
(07-615 MS)
Doel van het onderzoek:
Identificeren van astrocyte invloeden die de bloed-hersen barrière regelen.
Achtergrond van het onderzoek:
Om hun werk goed te kunnen doen zijn onze hersenen afgeschermd van de rest van het lichaam door
middel van een barrière, vergelijkbaar met de deltawerken die het land erachter beschermen. Deze
barrière, de bloed-hersenbarrière (BHB), laat geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen
36
binnen. De BHB wordt gevormd door endotheelcellen die de binnenkant van de bloedvaten in de
hersenen bekleden. Schadelijke stoffen vanuit het bloed worden actief uit de hersenen gepompt door
specifieke pompsystemen op het hersenendotheel. De BHB wordt aan de hersenzijde omgeven door
steuncellen, de zogenoemde astrocyten (stervormige cellen), die bijdragen aan het optimaal
functioneren van de barrièrefunctie van het endotheel.
Tijdens MS is de natuurlijke bescherming door de BHB verstoord. Er ontstaan beschadigingen aan
de bloedvaten en schadelijke stoffen dringen de hersenen binnen. Het versterken van de functie van
de BHB kan van groot belang zijn om verergering van MS te voorkomen. Hiervoor willen we de
barrièrefunctie van het hersenendotheel versterken door gebruik te maken van factoren die door
astrocyten uitgescheiden worden. Om deze factoren te identificeren moeten we eerst begrijpen hoe
astrocyten de barrièrefunctie regelen en of dit daadwerkelijk verstoord is in MS.
Bereikte resultaten:
Tot nu toe hebben we onderzoek verricht naar de pompfunctie van het hersenendotheel in MS welke
verstoord lijkt te zijn in MS-laesies. Voorlopige resultaten laten ook een verandering zien van de
contactpunten van astrocyten en het hersenendotheel. Om de factoren te identificeren vanuit
astrocyten die de barrièrefunctie versterken gaan we gebruik maken van kweekmodellen voor de
BHB waarin we een groot aantal uitleesparameters voor de functie van de BHB gedefinieerd hebben.
Uit de initiële experimenten blijkt dat astrocyten oplosbare stoffen maken die de functie van de BHB
bevorderen. Binnen dit project zullen we gaan onderzoeken welke stoffen dit zijn. De resultaten uit
dit onderzoek dragen bij aan een beter begrip van de controle van de BHB en kunnen leiden tot het
vinden van stoffen die de barrière verstevigen om zo het in de hersenen binnendringen van witte
bloedcellen tegen te gaan en schade in de hersenen te voorkomen.
Onderzoeker:
Drs. Mark Mizee, AIO
Begeleider:
Elga de Vries, celbioloog
Instituut: Afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VU medisch Centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 nov. 2009 tot 1 nov. 2013
Budget: € 223.620,-
8.4
De rol van het enzym weefseltransglutaminase bij
littekenvorming in de hersenen tijdens MS (08-635 MS)
Doel van het onderzoek:
Met dit onderzoek willen we inzicht krijgen in de rol die het enzym weefseltransglutaminase speelt
bij de vorming van littekenweefsel in de hersenen, waardoor herstel bemoeilijkt wordt. We kijken
daarbij vooral naar de rol van het enzym bij de interactie tussen astrocyten (ondersteunende cellen
in het hersenweefsel ) en het extracellulaire matrixeiwit fibronectine (eiwitten die tussen de cellen
in de hersenen liggen).
Achtergrond van het onderzoek:
Een opvallend kenmerk in het hersenweefsel van MS-patiënten is de vorming van littekenweefsel op
de plek waar een ontsteking gezeten heeft. Dit zorgt ervoor dat er moeizaam herstel, zoals
remyelinisatie van de zenuwbanen, plaatsvindt. Dit littekenweefsel bestaat o.a. uit astrocyten die een
interactie aangaan met matrixeiwitten die ten tijde van het ontstekingsproces geproduceerd worden.
Recent hebben wij gevonden dat in post-mortem hersenmateriaal van MS-patiënten het enzym
weefseltransglutaminase verhoogd aanwezig is in astrocyten.
De meest bekende functie van weefseltransglutaminase is het koppelen van specifieke eiwitten. Dit
kan een rol spelen bij de klontering van amyloid eiwit in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Door
de molecuulstructuur van weefseltransglutaminase heeft het echter de mogelijkheid om een
interactie met het extracellulaire matrix eiwit fibronectine aan te gaan. Al eerder is bekend geworden
dat fibronectine in de extracellulaire matrix in de hersenen van MS-patiënten verhoogd aanwezig is.
Wij onderzoeken of weefseltransglutaminase in astrocyten een interactie met de extracellulaire
matrix eiwit fibronectine kan verzorgen. Daarnaast zoeken we uit of remming van weefseltransglutaminase de vorming van littekenweefsel kan beperken en remyelinisatie bevordert.
37
Analyse van een groot
aantal monsters
tegelijkertijd met behulp
van een zogenaamde
’96-wells plaat’.
Bereikte resultaten
De eerste onderzoeksresultaten laten zien dat ontstekingsstoffen, zoals cytokinen, in staat zijn om
de productie van weefseltransglutaminase in astrocyten te verhogen. Tevens wordt er in postmortem astrocyten van MS-patiënten, in vergelijking met controle astrocyten, een verhoogde
hoeveelheid mRNA van het weefseltransglutaminase gevonden. Remming van het
weefseltransglutaminase in astrocyten zorgt voor een verminderde interactie tussen astrocyten en
fibronectine. Dit is een eerste indicatie dat weefseltransglutaminase inderdaad een rol speelt bij de
interactie tussen astrocyten en het extracellulaire matrix eiwit fibronectine.
Onderzoeker(s):
Mw drs. Miriam van Strien, OIO (0.7 fte)
Begeleiders:
Mw. Dr. Anne-Marie van Dam, neuroimmunoloog
Prof. Dr. Paul van der Valk, neuropatholoog
Dr. Jack van Horssen, neurobioloog
Instituut: VU Medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 15 sep. 2008 tot 15 sep. 2009
Subsidie: € 46.979,-
8.5
Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerosis
(05-581 MS)
Doel van het onderzoek:
Het ophelderen van de potentiële rol die mitochondriën spelen bij het ontstaan en progressie van
MS-laesies.
Een schema van de
bloed-hersenbarrière.
De bloed-hersenbarrière
wordt gevormd door
endotheelcellen die de
bloedvatwand bekleden.
De zeer stevige
verbindingen (‘tight
junctions’) tussen
deze cellen en de eigenschappen van deze cellen
belemmeren het binnendringen van eiwitten en
cellen uit het bloed in de
hersenen. Daarnaast
maakt een dichte heg
van moleculen om de
hersenbloedvaten
(de basale lamina)
deel uit van de bloedhersenbarrière.
Astrocyten en pericyten
zijn twee soorten cellen
die door contact met
het bloedvat de
barrièrefunctie van
de endotheelcellen
intact houden.
Achtergrond van het onderzoek:
Mitochondriën zijn kleine structuren die functioneren als de energiecentrale van een cel. Om goed te
functioneren hebben hersenen veel energie nodig, er zijn daarom erg veel mitochondriën te vinden
in het brein. Het is bekend dat slecht functionerende mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het
ontstaan en de progressie van hersenaandoeningen. Tijdens de energieproductie komen er ook
schadelijk bijproducten vrij, de zogenaamde vrije zuurstofradicalen. Normaliter worden deze
schadelijke radicalen tijdig opgeruimd door anti-oxidanten (bijv. Vitamine C of antioxidant enzymen)
waardoor de vrije radicalen geen schade kunnen aanrichten. Wanneer de mitochondriën niet goed
functioneren zullen er meer reactieve zuurstofdeeltjes gevormd worden wat kan leiden tot blijvende
schade aan verschillende structuren in de cel en uiteindelijk celdood.
Er zijn meerdere aanwijzingen dat slecht functionerende mitochondriën mogelijk een belangrijke rol
spelen in multipele sclerosis. Zo hebben wij reeds aangetoond dat er meer radicaal schade aanwezig
is in MS-laesies vergeleken met niet aangetast hersenweefsel. In dit onderzoek willen we meer
inzicht krijgen in de rol van mitochondriën in het ontstaan van nieuwe MS-laesies. Het ophelderen
van de rol die mitochondriën spelen in MS zal leiden tot een beter begrip van de ziekte en kan
aanknopingspunten bieden voor nieuwe behandelstrategieën.
Bereikte resultaten
Wij hebben aangetoond dat er meer mitochondriën aanwezig zijn in MS-laesies en dat de
mitochondrien ook actiever zijn in MS-hersenweefsel. In MS-laesies is het aantal mitochondriën met
name verhoogd in astrocyten, de steuncellen van het brein, en axonen die hun myeline hebben
verloren. Het feit dat we meer mitochondriën hebben gevonden in de axonen wijst erop dat er een
verhoogde energie behoefte is in deze axonen, en dat mitochondriën een belangrijke rol spelen bij
het ontstaan van blijvende hersenschade.
Tevens hebben wij aangetoond dat enkele eiwitten, direct betrokken bij het beschermen van het
mitochondrion tegen door zichzelf geproduceerde zuurstofradicalen, verhoogd tot expressie komen.
Dit is nog een sterke aanwijzing voor het niet goed functioneren van mitochondriën, en de belangrijke
rol die zuurstofradicalen spelen bij het ontstaan van hersenschade in het MS-brein.
38
Onderzoeker(s):
Maarten Witte, MSc., AiO
Begeleiders:
Dr. Jack van Horssen, Neurobioloog
Prof. Dr. Paul van der Valk, Neuropatholoog
Instituut: VU Medisch Centrum
Looptijd van het onderzoek: 1 aug. 2007 – 1 aug. 2011
Subsidie: € 215.748,-
Elektronenmicroscopische
opname van een bundel
zenuwvezels naar een
groep zenuwcellen.
De opname laat zien dat
verschillende zenuwvezels
contact maken met
verschillende zenuwcellen.
(Illustratie: prof. dr. E. Marani,
Laboratorium voor Fysiologie,
Leids Universitair Medisch
Centrum.)
39
9.
O n d e r z o e k n a a r m y e l i n e v o r m e n d e c e l l e n e n s t o ff e n
die deze cellen beïnvloeden
9.1
Inleiding
Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de
zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de isolerende myelineschede welke gevormd
wordt door een bepaald type begeleidende cel: de oligodendrocyt (letterlijk: cel met enkele
uitlopers). Myeline bestaat uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden ingebouwd in de uit
vetachtige stoffen bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers van de
oligodendrocyt met deze myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede.
Een mooie afbeelding hiervan vindt u hiernaast.
Bij MS wordt de myeline afgebroken door het ontregelde afweersysteem. Hoewel de
oligodendrocyten ook gedood kunnen worden bij de aanval op de myeline blijken er in de aangedane
gebieden (laesies) in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in principe tot
oligodendrocyten uit kunnen groeien. Daarnaast blijkt op MRI-scans dat er in aangedane gebieden
soms gedeeltelijk myeline teruggevormd wordt. Dit proces wordt remyelinisatie genoemd. Er wordt
daarom veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt
teruggevormd in de aangedane gebieden. Om deze reden wordt ook veel onderzoek verricht naar de
manier waarop de oligodendrocyt myeline vormt en naar stoffen die de cel aan kunnen zetten tot
myelinevorming (myelinisatie). In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar al deze aspecten
van de myelinevorming.
Dwarsdoorsnede van de
myelineschede rond een
zenuwvezel. Op deze
elektronenmicroscopische
opname zijn duidelijk
de verschillende (op de
opname donker
gekleurde) lagen van de
myelineschede om de
zenuwvezel te zien.
(Illustratie: prof. dr. Cedric
Zoals boven vermeld zijn er in gebieden in de hersenen waar de myeline is afgebroken soms nog
cellen aanwezig zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Uit eerder onderzoek is
gebleken dat voor het uitgroeien van deze cellen tot oligodendrocyten niet alleen groeifactoren nodig
zijn maar ook signalen van de omringende zenuw- en steuncellen. Omdat bij MS deze cellen
beschadigd of verstoord raken, is het ontbreken van deze signalen mogelijk een oorzaak voor het
achterwege blijven van de groei in MS-laesies. Daarnaast zijn in MS-laesies signalen gevonden, die
deze groei remmen. Een voorbeeld hiervan is het eiwit fibronectine, dat wordt gevonden in de door
MS aangedane gebieden. In het in paragraaf 9.2 beschreven onderzoek wordt geprobeerd om door
binding van een speciaal eiwit, een antilichaam, aan de voorlopers van oligodendrocyten de vorming
van myeline te stimuleren. De onderzoekers hebben inderdaad een antilichaam gemaakt, dat de
blokkade van de vorming van myeline in de aanwezigheid van fibronectine op kan heffen. Helaas remt
dit antilichaam in een ‘normale’ omgeving (in afwezigheid van fibronectine) juist de vorming van
myeline en zorgt het voor afbraak van bestaand myeline. De onderzoekers streven er naar het
antilichaam zodanig te veranderen dat het alleen nog myelinevorming kan stimuleren zonder dat de
omgeving daarbij van invloed is.
Gedurende het onderzoek vonden de onderzoekers ook een mogelijke verklaring voor de
aanwezigheid van het myelinevorming remmende fibronectine in MS-laesies. Zij vonden namelijk dat
bepaalde hersencellen – astrocyten – fibronectine uit kunnen scheiden, met name onder invloed van
ontstekingsstoffen.
Raine, Albert Einstein College
of Medicine, New York, VS.)
Een andere mogelijkheid om myelinevorming en daarmee herstel van myeline te bevorderen, zou het
in de hersenen brengen van extra oligodendrocyten kunnen zijn. Cellen voor implantaties worden in
de regel verkregen uit zogenaamde stamcellen. Dit zijn cellen die – afhankelijk van de ontvangen
signalen – kunnen uitgroeien tot vele of zelfs tot alle mogelijke celtypen. Voordat uit stamcellen
verkregen oligodendrocyten in de kliniek kunnen worden toegepast, zal hun veiligheid (kans op
zwerven, kans op tumorvorming), functionaliteit en stabiliteit na implantatie moeten worden
vastgesteld. Met functionaliteit wordt hier bedoeld of de cellen inderdaad doen wat ze moeten doen
(myeline vormen in de gebieden waar myelineafbraak heeft plaatsgevonden) en met stabiliteit of de
cellen gedurende langere tijd in leven en gezond blijven.
Het in paragraaf 9.3 beschreven project richt zich op deze aspecten en tracht het lot van uit
stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie in detail te bestuderen met onder andere
detectietechnieken waarmee gelabelde getransplanteerde cellen over een lange termijn gevolgd
kunnen worden.
Er zijn aanwijzingen dat microglia (zie hoofdstuk 7) in de hersenen mogelijk in staat zijn neurale
stamcellen te laten differentiëren in oligodendrocten. In het onderzoek beschreven in paragraaf 9.4
40
wordt gekeken of microglia inderdaad in staat zijn om het proces van differentiatie van neurale
stamcellen tot oligodendrocyten te stimuleren.
In paragraaf 9.5 wordt onderzoek beschreven waarin vastgesteld wordt of zogenaamde δ-GFAPpositieve stamcellen geactiveerd zijn in MS en wat de rol is van deze cellen.
9.2
De ontwikkeling van een nieuwe methode om
myelinevorming te stimuleren: het maken en testen van
een antilichaam, dat aanmaak van myeline kan
bevorderen (03-533 MS)
Doel van het onderzoek:
Een antilichaam, gericht tegen een in myeline-producerende cellen voorkomende vetachtige stof
(sulfatide) zodanig veranderen dat het myelinevorming bevordert, zonder dat de omgeving van de
cellen daarop van invloed is.
Achtergrond van het onderzoek:
Plaatselijke afbraak van myeline (demyelinisatie) en het falen van aanmaak van nieuw myeline
(remyelinisatie) spelen een belangrijke rol in het ziektebeeld van MS. Myeline, dat gemaakt wordt
door oligodendrocyten, dient als isolatiemateriaal rondom zenuwvezels die betrokken zijn bij de
zenuwgeleiding. Het verdwijnen van myeline zal dus de werking van zenuwvezels in het centrale
zenuwstelsel ernstig verstoren, wat zich onder meer uit in uitval van beweging en gevoel.
Het niet plaatsvinden van spontaan herstel van myeline ondanks de aanwezigheid van
voorlopercellen van oligodendrocyten in de aangetaste gebieden, kan het gevolg zijn van de
aanwezigheid van remmende en/of de afwezigheid van stimulerende factoren. Uit eerder onderzoek
in ons laboratorium is gebleken, dat om de oligodendrocyten tot aanmaak van myeline aan te zetten,
een aaneenschakeling van signalen nodig is. Juist in MS-laesies - d.w.z. de plekken waar
myelineafbraak heeft plaatsgevonden - zijn deze signalen verstoord door o.a. het lekken van de
bloed-hersenbarrière, waardoor ongewenste ontstekingscellen en signaalmoleculen (o.a.
fibronectine) de hersenen kunnen binnendringen. In een voorgaand project (01-438 MS; paragraaf
9.2 van het Wetenschapskatern 2005-2006) is gebleken dat het vet sulfatide de aaneenschakeling
bundelt van signalen die myelinevorming stimuleren. In een ‘MS-laesie-omgeving’, d.w.z in de
aanwezigheid van fibronectine, is de functie van sulfatide echter verstoord. Met een antilichaam
gericht tegen sulfatide wordt deze functie hersteld, wat resulteert in het maken van myeline in
aanwezigheid van fibronectine. Het antilichaam bootst als het ware de signalen afkomstig van de
zenuwen na. Helaas stimuleert dit antilichaam in de huidige vorm niet alleen myelinevorming. In een
‘normale’ omgeving remt het juist de vorming van myeline door voorlopercellen van
oligodendrocyten. Verder zorgt dit antilichaam voor afbraak van de myeline van gezonde volwassen
oligodendrocyten. In dit fellowshipproject proberen we de werking van het bovengenoemde
antilichaam tegen sulfatide te begrijpen en deze kennis te gebruiken om het antilichaam zodanig te
veranderen dat het alleen nog myelinevorming kan stimuleren. Voor dit onderzoek maken we in
eerste instantie gebruik van geïsoleerde voorlopercellen van oligodendrocyten uit rattenhersenen
die onder geschikte omstandigheden in een kweekschaal daadwerkelijk overgaan tot de vorming van
myeline. Uiteindelijk zullen de meest belovende antilichamen getest worden op hun vermogen om
myelinevorming te bevorderen.
Bereikte resultaten:
Omdat de anti-sulfatide lichamen (IgM) vrij groot zijn en daardoor minder beweeglijk, was het
noodzakelijk om de antilichamen kleiner te maken met behulp van speciale enzymen. Deze
‘fragmentatie’ was helaas niet zo succesvol, zowel wat betreft de opbrengst als de zuiverheid, wat
ten koste ging van de effectiviteit. Hierdoor waren we genoodzaakt om andere kleinere anti-sulfatide
antilichamen (IgG) te gaan gebruiken. In het afgelopen jaar hebben we de werking en functionaliteit
van deze kleinere antilichamen getest. Deze antilichamen stimuleren de vorming van myeline op een
‘MS voedingsbodem’, echter dit doen ze in mindere mate dan de grote anti-sulfatide antilichamen.
Het verminderde aantal bindingsplaatsen op het antilichaam voor sulfatide ligt hier vermoedelijk aan
ten grondslag. Hierdoor zijn deze antilichamen minder geschikt om de aanmaak van myeline in een
MS-laesie te stimuleren.
Om te werking van het antilichaam te sturen, was het onderzoek ook gericht op het leren begrijpen
hoe het antilichaam tegen sulfatide de aanmaak van myeline op een ‘MS-voedingsbodem’
(fibronectine) stimuleert. Dus hoe het werkt. We hebben kunnen aantonen dat sulfatide een rol
speelt bij het op de juiste plaats in de cel afleveren van het eiwit PLP, dat betrokken is bij het maken
41
Dr. Wia Baron bij de
uitreiking van haar
Stichting MS Research
Fellowship in 2004.
van myeline. Op een ‘MS-voedingsbodem’ is dit transport geremd, en wordt de vorming van myeline
dan ook verstoord. Antilichamen tegen sulfatide herstellen juist het transport van PLP, waardoor de
vorming weer op de juiste en normale wijze plaatsvindt.
Om de myelinebevorderende werking van de anti-sulfatide antilichamen te kunnen testen, was het
onderzoek tot slot gericht om dezelfde laesie-omgeving als MS (fibronectine) te vinden. Uit
verschillende modellen, waarin myeline tijdelijk verdwijnt en – in tegenstelling tot MS-laesies uiteindelijk weer herstelt, blijkt dat aanwezigheid van het eiwit fibronectine tijdelijk nodig is voor het
herstel van myelineschade in het centraal zenuwstelsel. Die tijdelijke aanwezigheid zorgt er namelijk
voor dat andere noodzakelijke voorbereidende processen in de cel plaatsvinden alvorens de aanmaak
van myeline actief wordt hersteld. Dit herstel treedt dus pas op als het tijdelijk aanwezige
fibronectine uit de beschadigde gebieden verdwijnt. Nader onderzoek in het afgelopen jaar heeft
vervolgens verder uitgewezen, dat bij mensen met MS fibronectine samenklontert, waardoor het niet
meer kan worden afgebroken en dus ook niet verwijderd wordt uit de laesie waardoor herstel van
myeline uitblijft. Het is nu belangrijk om te achterhalen hoe deze pathologische vorm van
fibronectine kan ontstaan en hoe het wel kan worden afgebroken, zodat herstel van myeline weer
kan plaatsvinden. Wellicht zijn de anti-sulfatide antilichamen dan niet meer nodig, en gezien de
positieve rol van fibronectine in het herstel van myeline, misschien zelfs wel schadelijk voor het op
de juiste wijze vormen van myeline in vivo.
Onderzoekers:
Dr. Wia Baron, Stichting MS Research fellow
Anita Nomden, analist (alleen eerste jaar)
Begeleider:
Prof. dr. Dick Hoekstra, biochemicus/celbioloog
Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 mrt. 2005 – 1 mrt. 2009
Subsidie: € 365.000,- voor 4 jaar
Celkweek: van neurale
stamcel tot
myelinevormende cel
(oligodendrocyt)
1. Neurale stamcellen nét
in kweek
2. Neurale stamcellen
groeien verder in
groepen
3. Neurale stamcellen zijn
veranderd in
oligodendrocyten
9.3
Onderzoek naar het gedrag van uit stamcellen verkregen
oligodendrocyten na transplantatie (04-554 MS)
Doel van het onderzoek:
Bepalen van het overleven en functioneren van uit stamcellen verkregen myelinevormende cellen
(oligodendrocyten) na transplantatie.
Achtergrond van het onderzoek:
De oorzaak van de meest belastende symptomen van MS is het verloren gaan van de myelineschede
rondom zenuwvezels waardoor signaaldoorgifte verstoord is. Hoewel er in gezonde hersenen
voldoende jonge, reserve myelinevormende cellen (oligodendrocyten) zijn, die voor herstel van
myeline kunnen zorgen, zullen veelvuldige opflakkeringen van de ziekte leiden tot uitputting van deze
reserve-pool en tot verstoring van het myelineherstel zodat er chronisch gedemyeliniseerde laesies
in de hersenen ontstaan, dat wil zeggen laesies waarin de myeline is verdwenen. Er bestaat nog
steeds geen enkele behandeling om die chronisch gedemyeliniseerde laesies te herstellen. Een van
de suggesties is het implanteren van vervangende oligodendrocyten. Er is aangetoond dat een
dergelijke benadering goede resultaten kan opleveren. Een belangrijk obstakel voor toepassing bij
de mens is het vinden van een geschikte bron van vervangende oligodendrocyten. De vooruitgang in
stamcelonderzoek de laatste 10 jaar lijkt mogelijkheden te bieden om stamcellen te gebruiken als
bron voor oligodendrocyten. Het is mogelijk om daarvoor stamcellen uit beenmerg (een toegankelijk
stamcelbron) van de patiënt zelf (met als voordeel: geen afstoting) te gebruiken, maar het is nu ook
mogelijk om via een relatief eenvoudige endoscopische operatie neurale stamcellen uit de hersenen
van patiënten te isoleren. Voor transplantatie moeten die stamcellen in kweek eerst aangezet
worden te veranderen (differentiëren) in oligodendrocyten.
Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten in de kliniek kunnen worden toegepast, zal hun
veiligheid (kans op ‘zwerven’ in het lichaam, kans op tumorvorming), functionaliteit en stabiliteit na
implantatie moeten worden vastgesteld. Dit project richt zich op deze aspecten en tracht het lot van
uit stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie in detail te bestuderen met onder
andere detectietechnieken waarmee gelabelde getransplanteerde cellen over een lange termijn
gevolgd kunnen worden.
42
Bereikte resultaten:
Een groot deel van de experimenten in de afgelopen periode zijn gericht op het doorgronden van het
moleculaire mechanisme waarmee stamcellen tot oligodendrocyten differentiëren. Dat wil zeggen
dat gekeken is welke genen binnen de cel actief worden als een stamcel zich ontwikkelt tot een
oligodendrocyt, welke stoffen deze ontwikkeling in gang kunnen zetten en hoe signalen die tot deze
ontwikkeling leiden binnen de cel worden doorgegeven. Deze kennis is van groot belang om er voor
te zorgen dat stabiele, goed functionerende oligodendrocyten in een kweekbakje uit neurale
stamcellen gemaakt kunnen worden.
We hebben vervolgens experimenten uitgevoerd met het transplanteren van uit neurale stamcellen
verkregen oligodendrocyten MS-modellen. De bedoeling was om te onderzoeken of deze
getransplanteerde cellen nieuw myeline konden vormen en of ze dat ook nog na een langere periode
(2 maanden) nog steeds deden. Om het lot van de geïmplanteerde cellen te volgen hebben we
gebruik gemaakt van een speciale camera (IVIS 100), waarmee we de cellen van buitenaf konden
detecteren. Dat konden we doen doordat we fluorescerende neurale stamcellen gebruikten met een
luciferase-gen; al deze cellen produceren het enzym luciferase. Nadat de cellen in de hersenen bij
de MS-laesies in de buurt getransplanteerd waren, werd de stof luciferine ingespoten. Het luciferase
in de getransplanteerde cellen zet het luciferine om waarbij licht vrijkomt dat door de huid heen
gedetecteerd kan worden in de IVIS-camera. Hoewel bleek dat veel van de geïmplanteerde cellen de
overgang niet overleefden, nestelden uiteindelijk ongeveer 10% van uit neurale stamcellen
verkregen oligodendrocyten zich in de gedemyeliniseerde laesie in de hersenen en waren na
2 maanden nog steeds aanwezig. Uit het microscopisch onderzoek wat we vervolgens deden op de
hersenen, bleek dat deze geïmplanteerde cellen volop nieuw myeline produceerden. Onze
experimenten lieten zien dat het erg belangrijk is om er voor te zorgen dat de neurale stamcellen
echt al in oligodendrocyten veranderd moeten zijn; als gewone neurale stamcellen geïmplanteerd
worden, degenereren die allemaal en treedt er geen nieuwe myeline vorming op.
Op dit moment zijn we bezig om dezelfde experimenten uit te voeren in EAE-modellen, een model
dat het MS ziektebeeld nabootst. De fluorescerende, uit stamcellen verkregen, oligodendrocyten
worden toegediend via de bloedbaan of via de hersenventrikel. Ook hierbij zullen we de IVIS-camera
gebruiken, maar daarnaast ook MRI, wat een nog beter beeld zal geven van de verspreiding van de
geïmplanteerde cellen in de hersenen en het ruggenmerg van de EAE-modellen.
Onderzoeker:
Falak Sher, aio / bursaal
Begeleider:
Dr. Sjef Copray, neurobioloog
Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 feb. 2006 – 1 feb. 2010
Subsidie: € 101.654,- voor 4 jaar
9.4
Onderzoek naar de stimulerende rol van microglia
in de vorming van oligodendrocytes uit neurale
stamcellen (06-603 MS)
Doel van het onderzoek:
Doel van dit onderzoek is: a) te bevestigen dat microglia in staat zijn om het proces van differentiatie
van neurale stamcellen tot oligodendrocyten te stimuleren en b) de onderliggende mechanismen
hiervan op te helderen.
Een voorloper van een
myelinevormende cel
(boven) en een volwassen
myelinevormende cel
(onder) in weefselkweek.
De plaatjes zijn verkregen
door kleuring van een
myeline-eiwit in de cellen.
Merk op dat de volwassen
myelinevormende cel
brede waaiers vormt van
myelinebevattend
materiaal. In het centrale
zenuwstelsel wikkelen
deze waaiers zich om
zenuwvezels en vormen
zo de myelineschede.
(Illustratie: dr. Wia Baron,
Universitair Medisch Centrum
Groningen)
Achtergrond van het onderzoek:
Onderzoek in een ander laboratorium heeft aanwijzingen opgeleverd dat microglia in de hersenen
misschien een stimulerende rol kunnen spelen in het proces dat neurale stamcellen laat veranderen
(differentiëren) in oligodendrocyten. Het onderzoek liet zien dat als microglia gestimuleerd/
geactiveerd worden met door T-cellen geproduceerde ontstekingsfactoren zoals IL-4 en IL-10, ze
factoren gaan produceren die neurale stamcellen stimuleren om te gaan differentiëren tot
oligodendrocyten (oligodendrogenese).
Als we in staat zijn om locale microglia dusdanig te activeren dat ze oligodendrogenese bevorderen,
kunnen we wellicht van dat proces gebruikmaken om myelinevorming in MS-laesies te stimuleren.
Daarnaast zouden we de specifieke activatie van locale microglia kunnen gebruiken om
43
geïmplanteerde neurale stamcellen optimaal te laten differentiëren tot nieuwe myelineproducerende oligodendrocyten.
In dit pilotproject willen we deze specifieke microglia-activatie gaan onderzoeken met behulp van
in-vitro experimenten (celkweek en weefselplakjes), en in-vivo met op MS gelijkende
demyeliniserings laesies.
Een MRI-foto van de
ruggengraat en het
ruggenmerg. De pijl
wijst naar een MS-laesie,
die zichtbaar is als een
lichtere vlek in het
ruggenmerg.
Bereikte resultaten:
In celkweek experimenten hebben wij microglia geïsoleerd en in kweekbakjes blootgesteld aan een
groot aantal verschillende concentraties van ontstekingsfactoren (o.a. IL-4, IL-10, TGFβ, IL-6, IL-1β,
IFNγ en TNFα) gedurende verschillende periodes. Het medium, het supernatant, van de microglia
kweek werd na de activatie met de verschillende ontstekingsfactoren verzameld en vervolgens in
verschillende concentraties op celkweken van neurale stamcellen gebracht. Daarna werd het
differentiatiepatroon van de neurale stamcellen geanalyseerd, d.w.z. met behulp van kleuring van
specifieke marker eiwitten werd gekeken hoeveel neuronen, astrocyten en oligodendrocyten
gevormd werden uit de neurale stamcellen.
Vergelijking van de differentiatiepatronen van de neurale stamcellen onder invloed van de
verschillende microglia-supernatanten ten opzichte van controle microglia-medium, leverde
uiteindelijk geen significante verschillen op. Er kon in deze celkweek opstelling geen significante
stimulering van oligodendrocyte-differentiatie uit neurale stamcellen door met een van de
ontstekingsfactoren gestimuleerde microglia aangetoond worden.
In zogenaamde organotypic-slice kweken, d.w.z. kweken van hersenweefselplakjes, wilden we de rol
van microglia in neurale stamceldifferentiatie in een “normalere” weefsel-omgeving verder
bestuderen. Ongeveer 100 μm dikke weefselplakjes van de corpus callosum inclusief het
daaraangrenzende gebied met neurale stamcellen werden geprepareerd. In dit model zijn alle
neurale stamcellen groen-fluorescent. In deze weefselplakjes is het mogelijk, met behulp van
fluorescentie microscopie, de migratie van neurale stamcellen naar de corpus callosum te
bestuderen. De corpus callosum in het neonate weefsel bestaat uit bundels axonen die voor een
groot deel nog gemyeliniseerd moeten worden tijdens de kweek. Hoewel wij de migratie van neurale
stamcellen naar de corpus callosum konden aantonen, leek slechts een kleine fractie in de slice
kweken bij te dragen aan oligodendrocyte vorming en myelinisering van de corpus callosum. Om een
beeld te krijgen van de rol van microglia in dit proces hebben we allereerst de populatie van microglia
m.b.v. clodronate in de weefselplakjes vernietigd. Afwezigheid van microglia had geen effect op
neurale stamcel migratie en hun differentiatie tot oligodendrocyt in deze kweekopzet. Experimenten
die we vervolgens uitvoerden met de toevoeging van Il-4 of Il-10 aan de slice kweken, konden geen
verschil aantonen in her migratie-gedrag van neurale stamcellen en hun bijdrage in de myelinisering
van de corpus callosum.
Omdat de microglia in onze in-vitro experimenten wellicht al door de experimentele opzet reeds in
een veranderde geactiveerde conditie verkeerden, hebben we tenslotte een beperkt aantal in-vivo
experimenten uitgevoerd met infusie van Il-4 in de gedemyeliniseerde corpus callosum tegelijk met
implantatie van neurale stamcellen. De demyelinisatie van het corpus callosum was geïnduceerd
door 0.2% cuprizone te gebruiken. Kort samengevat, ten opzichte van de controle implantatie konden
we geen verschil aantonen in het differentiatie-patroon van de geïmplanteerde neurale stamcellen.
Conclusie van dit pilot onderzoek: In onze in-vitro en in-vivo experimenten hebben wij helaas geen
duidelijke aanwijzing gekregen dat activatie van microglia met een van de onderzochte
ontstekingsfactoren inderdaad het proces van neurale stamcel differentiatie tot oligodendrocyt
beïnvloedt. Onze experimenten hebben wel geleid tot de start van een onderzoek naar de verschillen
in karakteristieken van microglia gelegen in witte stof en in grijze stof en onderzoek naar hun
verschillende reactiviteit tijdens demyelinisatie.
Onderzoeker:
Martin Dokter, analist
Begeleider:
Dr. Sjef Copray en Dr. Knut Biber, neurobiologen
Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Neurowetenschappen
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2007 – 1 sep. 2008
Subsidie: € 47.500,- voor 1 jaar
44
9.5
Mogelijke activatie en rol van
stamcellen in MS (06-586 MS)
- G FA P - p o s i t i e v e
Doel van het onderzoek:
Vaststellen of δ-GFAP-positieve stamcellen geactiveerd zijn in MS en achterhalen of deze cellen
betrokken zijn bij reparatie van myeline of bij littekenvorming.
Achtergrond van het onderzoek:
MS wordt gekenmerkt door het verdwijnen van myeline in de hersenen en het ruggenmerg. Myeline
is een stof die werkt als een soort isolatie rond de zenuwen. Wanneer de myeline verdwijnt wordt de
geleiding door de zenuwbanen verstoord. Uiteindelijk leidt dit tot het uitvallen van hersencellen en
van lichaamsfuncties die door de hersenen aangestuurd worden.
In sommige patiënten treedt spontaan reparatie op van de myeline. Op den duur wint de afbraak het
echter meestal van de reparatie. Het afgelopen jaar hebben wij onderzoek gedaan naar een groep
stamcellen die het myeline kunnen repareren. We hopen op deze manier meer te weten te komen
over deze cellen en dan vooral hoe we deze cellen in MS tot de vorming van myeline kunnen
stimuleren.
Een paar jaar geleden is ontdekt dat er in de volwassen hersenen nog cellen aanwezig zijn die zich
kunnen delen en zich vervolgens kunnen ontwikkelen tot nieuwe hersencellen tot cellen die
littekenweefsel maken, maar ook tot cellen die tot cellen die nieuwe myeline kunnen maken. Dit zijn
de zogenaamde stamcellen. Deze stamcellen bevinden zich onder andere in de subventriculaire
zone, een dunne rand rond de met vocht gevulde hersenholtes, waaruit tijdens de embryonale fase
de hersenen ontstaan. Hier bevindt zich een laag met cellen die te herkennen zijn aan een bepaald
eiwit dat ze bevatten: het δ-GFAP. Deze δ-GFAP cellen hebben eigenschappen die lijken op die van
stamcellen en mogelijk kunnen zij zich ontwikkelen tot oligodendrocyten.
Bereikte resultaten:
Met behulp van kleuringen kunnen we δ-GFAP cellen zichtbaar maken in microscopische
preparaten. Op deze manier hebben we de laag met δ-GFAP cellen kunnen meten in microscopische
preparaten van MS-patiënten die veel actieve laesies (plekken waar myeline afgebroken wordt)
hebben, patiënten met voornamelijk inactieve laesies (waar de myeline weg is en vervangen door
littekenweefsel) en van mensen zonder MS. De laag met δ-GFAP cellen is significant dikker in MSpatiënten, maar alleen in patiënten met actieve laesies is de hoeveelheid δ-GFAP toegenomen. Deze
toename gaat gepaard met een toename van delingsactiviteit van de δ-GFAP cellen.
Naast het bovengenoemde onderzoek is met moleculair biologische technieken onderzocht welke
genen tot expressie komen in de subventriculaire zone van MS-patiënten. Dit onderzoek is nog in
volle gang, maar geeft al duidelijke aanwijzingen dat sommige cellen in deze laag zich ontwikkelen
richting oligodendrocyt. Echter dit wordt alleen gezien in patiënten met actieve myeline afbraak.
De conclusie tot nu toe is dat in MS-patiënten stamcel-achtige δ-GFAP cellen geactiveerd worden in
de subventriculaire zone. Bovendien bevinden zich in deze zone cellen die zich lijken te ontwikkelen
tot myeline-vormende cellen. In de toekomst zullen onderzoeken hoe deze cellen te stimuleren zijn
om het myeline te reparen en dan met name ook in patiënten met een minder actief ziekteproces.
Onderzoeker:
Dr. Corbert van Eden, postdoc
Begeleider:
Dr. Inge Huitinga, neuroimmunoloog
Instituut: Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen
Looptijd van het onderzoek: 1 jan. 2008 – 1 jan. 2009
Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar
45
Bespreking van resultaten
bij de computer.
10. Onderzoek naar het verloop van de ziekte
10.1 Inleiding
MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende
typen van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De
belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na enige tijd over kan gaan in secundair
progressieve MS, en primair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt
vastgesteld hebben relapsing-remitting of intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij
opflakkeringen (schubs of exacerbaties) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de
klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in
secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt
er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het
begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS.
In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven, dat gericht is op het krijgen van meer informatie over
de oorzaken van de verschillen in verloop van MS. Hierbij wordt met name gezocht naar kenmerken
die groepen personen met een bepaald ziekteverloop gemeen hebben. Meer kennis over wat het
verloop van MS bepaalt, zal kunnen bijdragen aan een afname van de onvoorspelbaarheid van de
ziekte en op deze wijze tevens aan een optimale keuze van een behandeling voor elke persoon.
Twee MRI-foto’s van
de hersenen van een
MS-patiënt waarvan de
onderste twee jaar later
genomen is dan de
bovenste. De pijltjes
wijzen naar MS-laesies
die zichtbaar zijn als
lichte vlekken op de
foto’s. Merk op dat na
twee jaar één van de
al aanwezige laesies
duidelijk groter is
geworden, terwijl er
bovendien zes nieuwe
laesies zijn bijgekomen.
Onderzoek naar beschadiging (MS-ontstekingen of laesies) en afsterven van cellen van het centrale
zenuwstelsel kan in levende mensen alleen plaatsvinden door het maken van een beeld van de
hersenen met behulp van magnetische velden (MRI). MRI is een techniek waarbij met behulp van
magnetische velden een beeld van de hersenen kan worden gemaakt (een MRI-scan). Voor het
maken van een MRI-scan bestaan verschillende technieken. Elke techniek levert een ander beeld op
met andere informatie over wat er in de hersenen misgaat. Dit is min of meer te vergelijken met de
verschillende beelden die verkregen worden na het bekijken van iets zonder bril, door een gekleurde
bril of met een nachtkijker.
De laatste jaren is zeer veel vooruitgang geboekt met het gebruik van MRI voor de diagnose van MS.
Hoewel MRI een zeer belangrijk hulpmiddel is om vast te stellen of iemand MS heeft, kan op dit
moment uit de MRI-beelden echter niet afgeleid worden welke vorm van MS iemand heeft en of de
ziekte snel of langzaam zal verergeren. De met MRI waargenomen beschadigingen corresponderen
bovendien niet één op één met de klachten. De hoeveelheid met MRI zichtbare schade vertoont zelfs
maar in beperkte mate een verband met de mate van handicaps van de persoon met MS. Soms zijn
er bij mensen met weinig handicaps veel MS-laesies zichtbaar op de MRI, soms bij mensen met veel
handicaps weinig. Het ontbreken van een sterk verband wordt mogelijk veroorzaakt door
ziekteactiviteit en beschadigingen buiten de MS-laesies of door andere met MRI moeilijk zichtbaar
te maken schade. Daarnaast lijkt de flexibiliteit van hersenen en ruggenmerg een rol te kunnen
spelen. Door deze flexibiliteit kunnen gezonde hersengebieden soms functies van beschadigde
gebieden overnemen.
De laatste jaren is duidelijk geworden dat naast laesies van het myeline, de zogenaamde witte stof,
ook laesies van de grijze stof (het deel waar de hersencellen liggen) een rol spelen bij de
ontwikkeling van MS. Hoogstwaarschijnlijk spelen deze beschadigingen een belangrijke rol in het
ontstaan van blijvende schade en invaliditeit door MS. Uit de in dit katern beschreven studies en
voorgaand onderzoek blijkt niet alleen dat laesies in de grijze stof veel voorkomen bij MS, maar ook
dat de pathologie – de onder de microscoop zichtbare veranderingen in weefsel die het gevolg zijn
van een ziekte – van laesies in de grijze stof anders is dan die van laesies in de witte stof. Een
belangrijk verschil is dat grijze-stoflaesies in tegenstelling tot witte-stoflaesies niet gepaard gaan
met ontstekingen.
Naast een lichamelijke achteruitgang kan bij MS ook een achteruitgang in de cognitieve functies
optreden. Onder cognitieve functies wordt alles verstaan wat met het onthouden, opnemen en
verwerken van kennis te maken heeft (geheugen, concentratie, planning, rekenen etc.). Aangezien er
geen verband gevonden is tussen lichamelijke en cognitieve achteruitgang en tussen cognitieve
achteruitgang en de hoeveelheid MS-ontstekingen, is de oorzaak van cognitieve achteruitgang bij MS
nog onbekend. Er zijn echter aanwijzingen dat de oorzaak van cognitieve stoornissen mogelijk
gelegen is in de grijze stof.
Laesies in de grijze stof zijn zeer slecht zichtbaar op een MRI-scan. In de studie beschreven in
paragraaf 10.2 wordt daarom geprobeerd om MRI-technieken zodanig te verbeteren dat ook
46
afwijkingen in de grijze stof goed zichtbaar gemaakt kunnen worden. Bovendien wordt gekeken naar
het klinische effect van grijze stof afwijkingen en naar het verband met de witte stof afwijkingen.
In paragraaf 10.3 wordt een recentelijk gestart onderzoek beschreven waarin de onderzoekers het
mechanisme achter de grijze stof afwijkingen bij MS zullen bestuderen. Deze studie hangt nauw
samen met die beschreven in paragraaf 10.4, waarin grijze stof afwijkingen in een bepaald deel van
de hersenen, de zogenaamde hippocampus, nader worden onderzocht. Het betreft hier onderzoek
aan hersenmateriaal van overleden mensen met MS.
Een andere afwijking die tegenwoordig met behulp van MRI goed te zien is, is die van de diffuus
aangedane witte stof. In deze gebieden is geen sprake van ontsteking zoals in de reguliere wittestoflaesies, maar wel van veel zenuwschade en littekenvorming. Deze gebieden kunnen mogelijk van
invloed zijn op de progressie van de ziekte en bijbehorende klachten, die niet door de aanwezigheid
van MS-laesies is te verklaren. In paragraaf 10.5 wordt onderzoek beschreven naar het klinische
effect van diffuus aangedane witte stof.
Terwijl stress een gevolg kan zijn van het hebben van een onvoorspelbare ziekte als MS, ontstaan er
steeds meer aanwijzingen dat stress ook een invloed kan hebben op het verloop van de ziekte.
Stressvolle gebeurtenissen in het dagelijks leven kunnen de kans op opflakkeringen van MS
verhogen. In paragraaf 10.6 wordt een heel ander aspect van de wisselwerking tussen het stresssysteem en MS beschreven. Cellen in de hersenen kunnen de bijnier aanzetten tot het maken van het
stresshormoon cortisol. Dit hormoon kan de activiteit van het immuunsysteem en daarmee mogelijk
de activiteit van MS verlagen. Het in paragraaf 10.6 beschreven onderzoek levert aanwijzingen dat de
activiteit van de betreffende hersencellen is verminderd in een deel van de MS-patiënten. Bovendien
bleken MS-patiënten met veel actieve ontstekingen in de nabijheid van deze hersencellen een
ernstiger ziekteverloop te hebben. Momenteel wordt onderzocht of dit verschil veroorzaakt wordt
door een verschil in de hoeveelheid geproduceerde stress-hormonen. Het lijkt erop dat MS-patiënten
die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer schade aan de
zenuwuitlopers in de MS-ontstekingen hebben dan patiënten die veel stresshormonen maken.
Paragraaf 10.7 beschrijft onderzoek naar de activiteit van genen bij MS. Dit onderzoek is gericht op
het opsporen van biologische veranderingen die een rol spelen bij het ziekteproces en het gebruik
hiervan om verschillende vormen van MS te onderscheiden. Interferon-bèta (merknamen: Avonex®,
Betaferon® en Rebif®) is sinds 1995 beschikbaar als therapie die het aantal opflakkeringen van de
ziekte kan verminderen. Interferon-bèta werkt bij een deel van de voor de therapie in aanmerking
komende patiënten goed, maar heeft voor een ander deel van de patiënten geen of weinig effect. Op
dit moment kan alleen achteraf vastgesteld worden of de therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet
effect heeft. De onderzoekers bepaalden bij een groep patiënten met MS het effect van interferonbèta op de genactiviteit. Ze vonden dat de genactiviteit voor de start van de therapie bepalend was
voor het al dan niet reageren op de therapie met interferon-bèta. Deze resultaten kunnen mogelijk
in de toekomst gebruikt worden voor de ontwikkelig van een test waarmee voorspeld kan worden bij
welke patiënten met MS interferon-bèta zal aanslaan.
10.2 Het ‘grijze gebied’ van MS: klinische relevantie
van grijze-stofafwijkingen op MRI (06-592 MS)
Doel van het onderzoek:
De detectie van grijze-stofafwijkingen met MRI verbeteren, en vervolgens het klinisch effect van deze
afwijkingen en de relatie met witte-stofafwijkingen bepalen.
Achtergrond van het onderzoek:
Het dominante uitgangspunt in het onderzoek naar MS was lange tijd dat er bij MS alleen, of
voornamelijk, schade in de witte stof van het centraal zenuwstelsel ontstaat. Pathologische studies
van onze onderzoeksgroep hebben echter aangetoond dat ook afwijkingen in de grijze stof, zowel in
de hersenschors als in de hippocampus, bij MS vaak voorkomen. Er wordt aangenomen dat schade
aan de grijze stof een grote invloed kan hebben op de klinische achteruitgang van MS-patiënten. Een
van de redenen hiervoor is omdat geheugenproblemen veel voorkomen bij MS-patiënten en juist de
hippocampus belangrijk is voor het geheugen. In dit project willen we de relatie tussen grijzestofafwijkingen en klinische achteruitgang onderzoeken. Een ander onderzoeksthema betreft het
verband tussen afwijkingen in de grijze en in de witte stof. We zijn hierin geïnteresseerd omdat het
iets kan zeggen over de ontstaanswijze van grijze-stofafwijkingen, en hoe de grijze stof reageert op
schade in de witte stof.
47
Drs. Evert-Jan Kooi bij het
beeld van CORPUS met de
posterprijs tijdens de MSonderzoeksdagen 2008
Bereikte resultaten:
We hebben in een groep van zestien MS-patiënten onderzocht of het mogelijk is om afwijkingen in
hippocampus te detecteren. Dit hebben we gedaan met een nieuwe MRI techniek, die DIR wordt
genoemd. Per patiënt zagen we hiermee gemiddeld meer dan twee afwijkingen in de hippocampus.
In een vervolgstudie met dezelfde groep patiënten werd gevonden dat het aantal afwijkingen in de
hersenschors wel en in de hippocampus niet toegenomen was na drie jaar. Afwijkingen in de
hersenschors waren bovendien vaker aanwezig bij progressieve patiënten en waren, samen met
hippocampusafwijkingen, gerelateerd aan een verminderd geheugen.
In een voorlopige analyse van een grotere groep MS-patiënten en gezonde mensen werd met
verschillende MRI technieken gevonden dat de hippocampus bij patiënten kleiner is, en bovendien in
patiënten met een kleinere hippocampus minder goed communiceert met andere delen van het
brein. Omdat alle patiënten in deze studie een intact geheugen hadden, zou het zo kunnen zijn dat de
gevonden afwijkingen al aanwezig zijn voor het ontstaan van geheugenproblemen. Daarnaast hebben
we met speciale software, TBSS genaamd, in dezelfde groep patiënten schade in de witte stof in het
hele brein, ook buiten de voor MS typische afwijkingen, in beeld gebracht.
Onderzoeker(s):
Drs. Stefan Roosendaal, arts-onderzoeker
Begeleiders:
Dr. Jeroen Geurts, senior-onderzoeker
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 juni 2007 – 1 juni 2010
Subsidie: € 240.194 voor 3 jaar
10.3 Grijze stof pathologie in MS (02-498 MS)
Meting van de activiteit
van genen met behulp
van een cDNA-array.
Naarmate een gen
actiever is, is de
bijbehorende stip
donkerder. Ter controle
worden voor elk van de
te testen genen steeds
twee (naast elkaar
liggende) stippen
gebruikt
Doel van het onderzoek:
Het onderzoeken van ziektemechanismen van MS-laesies in de grijze stof.
Achtergrond van het onderzoek:
Uit recentelijk onderzoek is gebleken dat naast het voorkomen van laesies in de witte stof, laesies
ook veelvuldig voorkomen in grijze-stofgebieden van de hersenen van MS patiënten. Laesies in de
grijze stof worden o.a. gecorreleerd aan problemen met geheugen, aandacht en epilepsie bij MS.
Recentelijk zijn er essentiële verschillen aangetoond tussen witte- en grijze-stoflaesies. Zo zijn er in
grijze-stoflaesies geen infiltraten van ontstekingscellen, geen vaatwandveranderingen en geen
verhoging van eiwitten die betrokken zijn bij het migreren van ontstekingscellen naar hersenweefsel
gevonden. Dit is in de witte-stoflaesies wel het geval. Deze bevindingen zouden kunnen duiden op
verschillende ziektemechanismen in de grijze en witte stof van MS-patiënten. In dit project willen
wij ons richten op mogelijke ziektemechanismen die ten grondslag zouden kunnen liggen aan
grijze-stofpathologie in MS.
Bereikte resultaten:
De grijze stof omvat grotendeels de hersenschors (cortex). De cortex is voornamelijk het gebied aan
de buitenzijde van de hersenen. De cortex wordt aan de buitenkant begrensd door de hersenvliezen
(meningen). Het is bekend dat deze meningen ontstoken zijn bij MS patiënten. Om te kijken of er een
relatie bestaat tussen demyelinisatie in de (corticale) grijze stof en de aanwezigheid van
ontstekingscellen in de hersenvliezen, hebben we de laesies in de cortex zichtbaar gemaakt door
middel van histopathologische technieken (weefselkleuringen). Daarnaast hebben we de
hoeveelheid en de samenstelling van verschillende ontstekingscellen in het hersenvlies in kaart
gebracht.
In een grote groep MS-patiënten hebben we gekeken naar de relatie tussen de aanwezigheid van
verschillende ontstekingscellen in de meningen en de mate en aanwezigheid van demyelinisatie in
de hersenschors. Hoewel we meer ontstoken hersenvliezen vonden bij MS-patiënten bleek dit totaal
niet gerelateerd te zijn aan de mate van corticale demyelinisatie. Als we nauwkeuriger gingen kijken,
dan zagen we dat er ook op lokaal niveau geen correlatie was te vinden. Wij denken dat
neurodegeneratieve mechanismen mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van hersenschors
laesies. Op korte termijn zal uit vervolgonderzoek moeten blijken of dit daadwerkelijk het geval is.
48
Gedurende ons onderzoek naar hersenvliesontsteking in MS-patiënten stuitten we op een
onverwacht fenomeen. Opmerkelijk genoeg vonden we in grote hoeveelheden myeline eiwitten in de
hersenvliezen van overleden MS-patiënten. Omdat we myeline niet vonden in hersenvliezen van
mensen zonder MS en mensen met andere neurologische aandoeningen, lijkt de aanwezigheid van
grote hoeveelheden myeline in de hersenvliezen een MS-specifiek fenomeen. Het lijkt er daarom op
dat afbraakproducten van zowel witte- als grijze-stoflaesies via ruimtes rondom bloedvaten richting
de hersenvliezen worden afgevoerd. Omdat dit de eerste keer is dat myeline in grote hoeveelheden
is gevonden buiten het centraal zenuwstelsel, en zo beschikbaar is voor het immuunsysteem,
kunnen deze bevindingen belangrijke gevolgen hebben voor de gedachten over mogelijk
ziektemechanismen in MS en de therapeutische strategieën tegen de chronische ontstekingen bij
MS-patiënten.
Onderzoeker:
Drs. Evert-Jan Kooi, aio (van 1 sept. 2007-1 okt. 2011)
Begeleiders:
Dr. Jeroen J.G. Geurts, neurobioloog
Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 4 jaar. In de periode van 1 sept. 2007 – 1 okt. 2008
Subsidie: €150.769,03, vormt samen met het onderzoek van project 06-587 MS (€ 43.110) het
totale aio-project
10.4 Hippocampale afwijkingen in MS (06-587 MS)
Doel van het onderzoek:
Het karakteriseren en onderzoeken van hippocampale laesies bij MS patiënten.
Achtergrond van het onderzoek:
Uit onderzoek is gebleken dat ongeveer 65% van de MS patiënten te maken heeft met cognitieve
problemen en in het bijzonder met geheugenstoornissen.
De hippocampus ligt aan de binnenzijde van de hersenen, waarbij er in beide hersenhelften één
aanwezig is. De hippocampus speelt een centrale rol in geheugenverwerking en mogelijk spelen
laesies in de hippocampus een rol bij de cognitieve achteruitgang van MS-patiënten. Recentelijk
onderzoek naar de hippocampus bij MS-patiënten toont aan dat er een sterk verlies is van het aantal
neuronen in verschillende subgebieden van de hippocampus. De afname van het aantal neuronen
(neurodegeneratie) bleek niet te correleren met de aanwezigheid van hippocampale laesies, maar
wel met de mate van inkrimping (atrofie) van deze hersenstructuur. Welke mechanismen wél ten
grondslag liggen aan hippocampale demyelinisatie én neurodegeneratie blijven onbekend en zullen
worden onderzocht in deze studie.
Bereikte resultaten:
Om te kijken óf en in welke mate er laesies voorkomen in de hippocampi van MS-patiënten, zijn er
door middel van histopathologische technieken (weefselkleuringen) laesies zichtbaar gemaakt op
hersenmateriaal van overleden MS patiënten. De resultaten van dit onderzoek hebben uitgewezen
dat in het merendeel van de MS-patiënten (in 15 van de 19 gevallen) een opvallend hoog aantal
laesies te vinden was, namelijk 37 hippocampale laesies in totaal.
Uit eerder onderzoek in andere hersengebieden is gebleken dat beschadiging van zenuwceluitlopers
kan leiden tot onomkeerbare schade aan het brein. Voor de hippocampus weten we nog niet of dat
geldt. Daarnaast zullen we kijken of er een relatie bestaat tussen de cognitieve achteruitgang van
MS-patiënten en de aanwezigheid van het aantal afwijkende zenuwen en zenuwceluitlopers. We
verwachten dat dit inderdaad het geval is. Verder zullen we, door gebruik te maken van technieken
waarbij we kunnen meten welke genen een belangrijke rol spelen bij afbraakprocessen van
neuronen en myeline, nagaan welke mechanismen mogelijk betrokken zijn bij het ontstaan van
hippocampale afwijkingen bij MS-patiënten. De eerste resultaten hiervan zullen binnen korte termijn
bekend worden.
Onderzoeker(s):
Drs. Evert-Jan Kooi, aio (van 1 sep. 2007-1 okt. 2011)
49
Grijze en witte stof
zichtbaar op een
doorsnede van de
hersenen afkomstig
van de Nederlandse
Hersenbank.
Begeleiders:
Dr. Jeroen J.G. Geurts, neurobioloog
Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog
Instituut:
VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek:
2 jaar 0,4 fte. In de periode van 1 sep. 2007 – 1 sep. 2009
Subsidie:
€ 43.110, samen met project 02-498 MS (€ 150.769,03) vormt dit de subsidiering van een AIO-project
10.5 Het klinische effect van diffuus aangedane witte
stof bij MS (08-633 MS)
Doel van het onderzoek:
In het onderzoek naar het klinische effect van diffuus aangedane witte stof (DAWM) proberen we drie
vragen te beantwoorden: 1) Wat is het klinische effect van DAWM? 2)Voorspelt het ontstaan van
DAWM de overgang van relapsing-remitting (RR) naar secondair-progressieve (SP) MS? 3) Is DAWM
verschillend in de diverse subtypen van MS (RRMS versus primair progressieve (PP) MS?
Achtergrond van het onderzoek:
Uit recent onderzoek, waarbij we MRI-scans van de hersenen van overleden MS-patiënten
vergeleken met microscopische beelden van hetzelfde hersenweefsel, bleek dat diffuus aangedane
witte stof (DAWM) vaak voorkomt. Er is een duidelijk verschil te zien tussen DAWM en wittestoflaesies. In DAWM is veel zenuwschade en littekenvorming te zien, maar geen ontsteking. In
laesies in de witte stof daarentegen is er juist veel ontsteking zichtbaar. Deze resultaten (DAWM komt
overeen met uitgebreide axonschade en littekenvorming) hebben geleid tot de vraag of DAWM een
marker is voor ziekteprogressie.
MS-laesies zichtbaar
op een doorsnede van
de hersenen afkomstig
van de Nederlandse
Hersenbank.
De MS-laesies (omcirkeld)
zijn met het blote oog
zichtbaar als grijze
vlekken in de witte stof.
Bereikte resultaten:
We hebben voor deze nog lopende onderzoekslijnen verschillenden patiënten geselecteerd: 25 RRMS
en SPMS controlepatiënten en 50 patiënten die begonnen met RRMS en waarvan we weten in welk
jaar ze SPMS kregen. De MRI en microscopische bevinden wat betreft DAWM en witte-stoflaesies
worden voor deze mensen gecorreleerd met de klinische gegevens.
Onze resultaten wijzen erop dat DAWM in PPMS verschillend is van DAWM in SPMS en dat
kwantitatieve MRI technieken een duidelijk onderscheid kunnen maken tussen deze weefseltypen in
verschillende patiënten.
Onderzoeker(s):
Drs. A. Seewann, arts -onderzoeker
Begeleiders:
Dr. J.J.G. Geurts, Radiologie/Pathologie
Dr.ir. H. Vrenken, Radiologie/ Fysica en Medische Technologie
Prof.dr. F. Barkhof, Radiologie
Prof.dr. P.van der Valk, Pathologie
Prof.dr. C.H. Polman, Neurologie
Instituut: Afdeling neurologie en radiologie, VU medisch centrum
Looptijd van het onderzoek: Juli 2008 tot juli 2009
Subsidie: € 47.500,-
10.6 Het effect van de stress-as op de activiteit van
MS-ontstekingen en ernst van MS (03-525ext MS)
Doel van het onderzoek:
Onderzoeken of MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit, meer
50
verlies aan myeline en meer schade aan de zenuwuitlopers in de MS-ontstekingen hebben dan
patiënten die veel stresshormonen maken.
Achtergrond van het onderzoek:
Bij stress wordt in de bijnierschors het hormoon cortisol gemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen
en wordt daarom in de vorm van prednisolon gegeven tegen aanvallen van MS. De hoeveelheid
cortisol die gemaakt wordt, kan echter van persoon tot persoon verschillen. Ook de gevoeligheid voor
cortisol is niet bij iedereen gelijk. Deze verschillen zijn van wezenlijk belang bij MS-patiënten. Tijdens
eerder onderzoek in 16 MS hersendonoren vonden wij in 12 van de 16 donoren een sterk geactiveerd
stress-systeem in MS in vergelijking met controles. Het wordt verondersteld dat bij MS het lichaam
de productie van het stress-hormoon cortisol opvoert om de hersenen te beschermen tegen
MS-ontstekingen. Echter, in de overige 25% van de MS-patiënten vonden wij dat zij een extreem
weinig cortisol hadden. Opvallend was dat deze patiënten in verhouding een zeer ernstige vorm van
MS hadden. Het is niet duidelijk of een tekort aan cortisol in deze patiënten de oorzaak is van de
ernstige vorm van MS. Het huidig onderzoek richt zich op een grotere groep MS-patiënten, waarbij
eveneens een verband werd gevonden tussen lage cortisol niveaus en een relatief ernstig beloop van
MS. In deze groep wordt in de hersenen onderzocht of de ontstekingen anders of ernstiger van aard
zijn en welke moleculen verantwoordelijk kunnen zijn voor het geobserveerde verband tussen lage
cortisol niveaus en ernstige MS. Dit zou een aangrijpingspunt voor een therapie tegen MS kunnen
opleveren.
Bereikte resultaten:
Er is donormateriaal van 30 vrouwelijke MS-patiënten verzameld, waarbij wordt gekeken naar drie
belangrijke informatiebronnen: de hoeveelheid cortisol in de hersenvloeistof, de ernst van het
ziektebeloop, en het hersenweefsel. Zeer belangrijk is dat er opnieuw een duidelijke samenhang is
gevonden tussen de activiteit van het stress-systeem en de ernst van de ziekte: hoe minder activiteit
van het stress-systeem hoe erger het ziekteverloop van MS. Deze resultaten bevestigen dus de
waarneming in de eerdere studie met 16 MS patiënten.
Momenteel wordt gezocht naar de factoren die verantwoordelijk zijn voor de samenhang tussen
stress en MS. In hersengebieden die niet zijn aangetast door MS – en waar dus nog geen myeline
afbraak plaatsvindt – wordt gezocht naar stress-afhankelijke factoren die de kwetsbaarheid voor
nieuwe MS ontstekingen zouden kunnen vergroten. Hierbij is belangrijk welke genen een opvallend
verhoogde of verlaagde expressie vertonen bij een ernstig ziekteverloop omdat deze uiteindelijk
bepalen wat er gebeurt in de hersenen en daarom een daadwerkelijk aangrijpingspunt vormen voor
de ontwikkeling van nieuwe therapieën.
Het maken van een
MRI-scan.
(Bron: Leiden Universitair
Medisch Centrum)
Onderzoeker(s):
Drs. J. Melief, AIO (5 dagen per week van 1 oktober 2007 tot 1 oktober 2011)
Begeleider:
Dr. Inge Huitinga, neuroimmunoloog
Instituut: Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen
Looptijd van het onderzoek: 17 dec. 2004 – 17 dec. 2007 met verlenging tot 1 okt. 2011.
Subsidie: samengevoeging van project 03-525 MS met een deel van 02-358b MS € 110.541,- voor
4 jaar tot 1 oktober 2011
10.7 Analyse van de activiteit van genen bij MS: opsporen
van biologische veranderingen die een rol spelen bij
het ziekteproces en gebruik hiervan om verschillende
vormen van MS te onderscheiden (04-549 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is om factoren te vinden waarmee de verschillende vormen van MS
kunnen worden onderscheiden. Ook zal worden gezocht naar factoren die kunnen voorspellen of
patiënten al dan niet zullen reageren op therapie met interferon-bèta. Hiertoe bestuderen we
verschillen in de activiteit van genen in bloedcellen van verschillende patiënten met MS.
51
Achtergrond van het onderzoek:
MS is een ziekte die niet hetzelfde is voor iedere patiënt. Dit komt onder andere tot uiting in het feit
dat bepaalde therapieën, zoals de behandeling met interferon-beta, slechts heilzaam zijn bij een
deel van de patiënten. Deze complexiteit maakt het moeilijk een goed beeld te krijgen van het
ziekteproces bij MS.
Veranderingen in het lichaam die bijdragen tot ziekte worden veroorzaakt door veranderingen in de
activiteit van genen (genexpressie), die bepalen hoe wij eruit zien en of we al dan niet gezond zijn.
Door het meten van de activiteit van genen kunnen we dus inzicht krijgen in de processen die
verstoord zijn bij MS. Ook kunnen we onderzoeken of verschillen in genactiviteit kunnen voorspellen
of MS patiënten al dan niet zullen reageren op interferon-beta.
Meer kennis over verschillen tussen groepen patiënten zal van belang zijn om voor elke patiënt met
MS de juiste therapie te kiezen. Daarnaast zal meer kennis over de processen die veranderd zijn
bij MS een belangrijke rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën tegen MS.
Een deel van een
zogenaamde DNA
micro-array, waarmee de
activiteit van 30.000
genen tegelijkertijd kan
worden onderzocht
Bereikte resultaten:
Het genexpressie onderzoek heeft laten zien dat er verschillen zijn waar te nemen in de bloedcellen
tussen patiënten met een zelfde klinische vorm van relapsing remitting (RR) MS. Bij patiënten met
RRMS is vervolgens onderzocht wat het effect van interferon-beta op de genactiviteit is. Hiervoor is
gekeken naar de genactiviteit voor en na de start van de therapie. Deze experimenten lieten zien dat
de invloed van interferon-beta op de activiteit van een specifieke groep genen verschilt tussen
patiënten. Eveneens bleek de activiteit van deze genen voor de start van de therapie bepalend te zijn
voor het al dan niet biologisch reageren op de therapie met interferon-beta. Deze resultaten laten
zien dat er verschillen in het bloed zijn waar te nemen voor de start van therapie die bepalen of
patiënten wel of niet gevoelig zijn voor interferon-beta therapie. Vervolgens zijn we gaan
onderzoeken of, en hoe, deze verschillen in de gevoeligheid voor interferon-beta therapie te
verklaren zijn. We onderzochten of de verschillen in gevoeligheid een oorzaak hebben in de
genetische aanleg van de patiënten. Uit dat onderzoek bleek dat patiënten die een zekere variant van
een bepaald gen hebben, een slechte biologische response (genactiviteit) en klinische response op
interferon-beta geven. Dit laatste is voornamelijk gebaseerd op het ontstaan van nieuwe afwijkingen
in de hersenen, gemeten met MRI, tijdens het gebruik van interferon-beta. Momenteel zijn we bezig
of we deze resultaten in grotere groepen RRMS patiënten kunnen bevestigen. Ook kijken we of er een
test ontwikkeld kan worden op basis van de aan- of afwezigheid van de genetische variant en de
genactiviteit voor de start van de behandeling, om te kunnen voorspellen wie wel en wie niet baat
heeft met de behandeling met interferon-beta. Op basis hiervan zou besloten kunnen worden alleen
die patiënten met interferon-beta te behandelen die een heilzaam effect zullen laten zien. Deze
benadering wordt ook wel aangeduid met de term “Personalized Medicine”, d.w.z. het geven van die
therapie die het best past bij de individuele patiënt. Daarnaast gaan we verder onderzoeken waarom
de genetische variant een effect op de klinische effecten van de interferon-beta behandeling geeft.
Onderzoeker:
Drs. ing. Saskia Vosslamber, aio
Begeleiders:
Prof. dr. Cor Verweij, biochemicus
Dr. C.T.M. van der Pouw-Kraan, medisch bioloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 apr. 2006 – 1 apr. 2010
Subsidie: € 203.308,- voor 4 jaar
52
11. Functies binnen de wetenschap
Onderzoekers:
Aio:
(= assistent in opleiding), een meestal pas afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die
promotieonderzoek uitvoert. Dit promotieonderzoek duurt in de regel 4 jaar en wordt door de aio
afgesloten met het schrijven van een proefschrift. De aio verdedigt dit proefschrift tijdens zijn
promotie, waarin hij of zij de doctorstitel verwerft.
Oio:
(= onderzoeker in opleiding), zie aio
Wetenschappelijk onderzoeker:
een afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die onderzoek uitvoert, waarbij de onderzoeksperiode
niet bedoeld is om te leiden tot promotie van de onderzoeker.
Arts-onderzoeker:
een (pas afgestudeerde) arts, die onderzoek uitvoert, dat meestal moet leiden tot promotie van de
onderzoeker.
Agiko:
(= assistent geneeskundige in opleiding tot klinisch onderzoeker), een (pas afgestudeerde) arts, die
promotieonderzoek combineert met een opleiding tot specialist.
Analist:
een persoon die is afgestudeerd aan de Hogere Laboratorium School of de Middelbare Laboratorium
School en die onderzoek uitvoert. Dit onderzoek wordt soms grotendeels zelfstandig uitgevoerd door
de analist en soms onder leiding van een aio, arts-onderzoeker of postdoc.
Bursaal:
een onderzoeker die niet in loondienst is, maar van een studietoelage (beurs) leeft
Postdoc:
een onderzoeker die tijdens een eerdere onderzoeksperiode gepromoveerd is en dus de doctorstitel
bezit. Een postdoc voert zelfstandig onderzoek uit en schrijft soms zelf zijn onderzoeksprojecten. De
meeste postdocs doen onderzoek op projectbasis.
Senior wetenschapper:
een ervaren postdoc, die meestal ook betrokken is bij het begeleiden en uitbreiden van een onderzoeksgroep.
Begeleiders:
Biochemicus:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van eiwitten.
Bioloog:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van levende wezens.
Celbioloog:
een bioloog die gespecialiseerd is in het bestuderen van cellen.
Fysicus:
een natuurkundige.
Fysioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam.
Genealoog:
een stamboomdeskundige.
53
Verwerken van materiaal
in het laboratorium.
Geneticus:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van erfelijke eigenschappen.
Genetisch epidemioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van erfelijke factoren
die de gevoeligheid voor een ziekte verhogen over de bevolking.
Hematoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het bloed.
Immunoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam.
Internist:
een arts die gespecialiseerd is in geneeskunde van de inwendige organen.
Klinisch epidemioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van ziekten over de bevolking.
Medisch fysioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam in geval van ziekte.
Moleculair bioloog:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van DNA (het erfelijk materiaal).
MR-fysicus:
een natuurkundige die gespecialiseerd is in MRI.
Neurofysioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het zenuwstelsel.
Revalidatie door middel
van een robotarm aan de
universiteit Hasselt
Neuro-immunoloog:
een immunoloog die gespecialiseerd is in zenuwcellen.
Neuroloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in zenuwen (neuron = zenuw).
Neuropatholoog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de bestudering van onder de microscoop zichtbare
afwijkingen van zenuwcellen en zenuwweefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.
Neurowetenschapper:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het zenuwstelsel
Patholoog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in kennis over onder de microscoop
zichtbare afwijkingen in weefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.
Peptide-chemicus:
een scheikundige die gespecialiseerd is in het maken van peptiden (kleine stukjes eiwit)
Psycholoog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in (het functioneren van) de menselijke geest.
Radioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het maken van plaatjes van organen binnenin het
lichaam met behulp van technieken als MRI, röntgenfoto’s etc.
Reumatoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in reuma (gewrichtsontstekingen). Reuma is net als
MS een auto-immuunziekte.
Uroloog:
een arts die gespecialiseerd is in ziekten van de urinewegen.
54
1 2 . Wo o rd e n l i j s t
Acuut: plotseling en direct optredend, kortdurend.
Allel: een vorm van een gen. Voorbeeld: mensen met blauwe, groene en bruine ogen hebben allen
de genen die verantwoordelijk zijn voor de oogkleur. Zij hebben echter andere allelen van deze
genen.
Antigeen: een stof die een reactie van het immuunsysteem oproept. Een antigeen is normaal een
stof die niet in het lichaam thuishoort en de reactie van het immuunsysteem is bedoeld om het
antigeen onschadelijk te maken.
Antigeen-presenterende cellen: cellen van het immuunsysteem die een antigeen kunnen
‘presenteren/aanbieden’ aan andere cellen van het immuunsysteem. Dit leidt tot een activatie van
het immuunsysteem tegen dit antigeen.
Anti-inflammatoir: ontstekingsremmend.
Antilichaam: een eiwit dat door het immuunsysteem wordt gemaakt als reactie op een antigeen.
Een antilichaam bindt aan het antigeen waartegen het is opgewekt en zorgt er op deze manier voor
dat dit antigeen onschadelijk wordt gemaakt of wordt verwijderd.
Astrocyt: (letterlijk: stervormige cel). Een astrocyt is een bepaald type hersencel. Bij beschadigingen
aan zenuwcellen vullen astrocyten de ontstane ruimte op en vormen hierbij een litteken.
Auto-immuniteit: een ongewenste reactie van het immuunsysteem waarbij het
immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt.
Autoreactief: cellen van het immuunsysteem zijn autoreactief als ze het lichaam van de persoon
zelf aanvallen.
B-cel: een bepaald soort witte bloedcel. B-cellen zijn cellen van het immuunsysteem die als taak
hebben het maken van antilichamen. Deze antilichamen kunnen binden aan het antigen dat ze
herkennen en deze zo onschadelijk maken.
Biomarker: een stof in bloed of hersenvloeistof die informatie kan geven over de aanwezigheid, de
vorm, de activiteit of het verloop van een ziekte. Op dit moment zijn er nog geen goede biomarkers
voor MS.
Het verwerken van
materiaal in het
laboratorium.
(© Jaap van Veldhuizen,
fotodienst Pathologie,
VU medisch centrum.)
Bloed-hersenbarrière: de laag van cellen en eiwitten tussen het bloed en het centrale
zenuwstelsel, die ervoor zorgen dat onder normale omstandigheden cellen en de meeste eiwitten
niet vanuit het bloed in de hersenen en het ruggenmerg kunnen komen. De bloed-hersenbarrière
beschermt het centrale zenuwstelsel tegen schadelijke stoffen en cellen in het bloed.
cDNA-microarray: zie microarray.
Centrale zenuwstelsel (CZS): de hersenen en het ruggenmerg.
Chronisch: langdurig, aanhoudend.
Cognitief: het ‘kennen’ (geheugen, concentratie, leren) betreffend.
Cytokine: een stof die een rol speelt in het immuunsysteem. Een cytokine is een eiwit dat wordt
geproduceerd door immuuncellen en dat immuuncellen en daardoor immuunreacties zoals
ontstekingen kan activeren of remmen.
Demyelinisatie: (letterlijk: ontmyelinisering) het verdwijnen van de myelineschede om een
zenuwvezel.
Dendritische cellen: witte bloedcellen die met name zeer goed antigeen kunnen presenteren
Diffuus: zich over een groot gebied uitstrekkend, maar meestal zwak.
55
DNA: (desoxyribonucleic acid = desoxyribonucleïnezuur), het materiaal waarin de erfelijke
informatie is vastgelegd.
EAE: (experimental autoimmune encephalomyelitis = experimentele auto-immuunontsteking van
de myeline in de hersenen), het diermodel van MS.
EDSS: (= expanded disability status scale). Een schaal die wordt gebruikt om aan te geven hoe groot
iemands bewegingsbeperkingen zijn.
Exacerbatie: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel
schub genoemd.
Extracellulaire matrix: (= buiten de cel gelegen geordend geheel), de tussen de cellen gelegen
eiwitten en andere stoffen
Focaal: zich tot een klein gebied beperkend en scherp begrensd, puntvormig.
Gadolinium: een marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Gadolinium geeft een
signaal op een MRI-beeld. Gadolinium kan de bloed-hersenbarrière niet passeren. Een
gadoliniumsignaal op een MRI-beeld na het inspuiten van gadolinium in het bloed, betekent dus dat
het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet zijn
binnengekomen.
Gen: de drager van de erfelijke informatie.
Genetica: (=erfelijkheidsleer). De tak van de wetenschap die de erfelijkheid en erfelijke
eigenschappen bestudeert.
Genetisch: erfelijk, de erfelijkheid betreffend.
Glia(le) cellen: de niet-zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel. Astrocyten, microglia en
oligodendrocyten zijn gliacellen.
Dr. Inge Huitinga en
dr. Sandra Amor tijdens
de uitreiking van hun
MS-fellowships in 1999.
Glycoproteïne: een eiwit (proteïne) met een suikerketen.
Grijze stof: de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er
grijs uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.
Histologie: (= weefselleer). De bestudering van (cellen en eiwitten in) weefsels met name met
behulp van speciale kleurreacties en de microscoop.
Histochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel
aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof.
Immunohistochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel
aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof. Bij immunohistochemie
is de onderzochte stof meestal een eiwit.
Immunohistochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in
weefsel aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof. Bij
immunohistochemie is de onderzochte stof meestal een eiwit.
Immunologie: (= de leer van het immuunsysteem). De tak van wetenschap, die het
afweersysteem van het lichaam bestudeert.
Immunologisch: van het immuunsysteem.
Immuunglobuline: een antilichaam
Immuunreactie: de afweerreactie van het lichaam.
Immuunsysteem: het afweersysteem van het lichaam, dat het lichaam beschermt tegen infectie
met bacteriën, virussen of schimmels.
56
Klinisch: ziekte of ziekenhuis betreffend.
Knock-out: een dier waarin een bepaald gen uitgeschakeld of verwijderd is.
Kwantitatieve MRI: een nieuwe vorm van MRI, waarbij niet het maken van afbeeldingen, maar
het verrichten van metingen de belangrijkste rol speelt. Kwantitatieve MRI maakt het mogelijk om
verschillende MRI’s beter met elkaar te vergelijken en om kleinere verschillen waar te nemen.
Laesie: een aangedaan gebied. In MS betekent dit een gebied waarin de myeline is verminderd of
verdwenen en waar vaak een litteken is ontstaan.
Liquor: hersenvloeistof. De vloeistof die zich in de hersenen en het ruggenmerg bevindt en die de
hier aanwezige cellen van voedingsstoffen voorziet en afvalproducten afvoert.
Lymfocyt: een B- of een T-cel.
Macrofaag: (letterlijk: grote eter). Een cel van het immuunsysteem die tot taak heeft om dode
cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’.
Marker: (letterlijk: merkstof). Een stof waarmee een bepaald proces in het lichaam gevolgd of
aangetoond kan worden. Bijvoorbeeld: suiker in de urine is een marker voor suikerziekte;
gadolinium is een marker voor het lekken van de bloed-hersenbarrière.
MHC klasse I en II: twee soorten eiwitten die antigenen ‘presenteren’ aan cellen van het
immuunsysteem. MHC klasse I en II binden stukjes van deze antigenen en brengen dit naar de
oppervlakte van de cel, waardoor cellen van het immuunsysteem kunnen zien dat er zich in de cel
antigeen (bijvoorbeeld van een virus) bevindt of dat de cel antigeen heeft opgenomen van buiten.
Microarray: een instrument waarmee de activiteit van een groot aantal genen tegelijkertijd kan
worden bepaald.
Microglia: (letterlijk: kleine glia). Een bepaald type hersencel. De microglia maken deel uit van
het afweersysteem van de hersenen en zijn als het ware de macrofagen van de hersenen.
Monocyt: een bepaald type witte bloedcel. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen.
Myelinisatie: de vorming van een myelineschede om een zenuwvezel.
MRI: (magnetic resonance imaging) een moderne techniek waarmee met behulp van metingen met
magneetvelden ‘in het centrale zenuwstelsel gekeken kan worden’. Met MRI kunnen plaatjes van het
centrale zenuwstelsel gemaakt worden, die laten zien of en op welke plaatsen myeline is verdwenen.
Daarnaast kan met MRI gekeken worden of een stof die in het bloed wordt ingespoten in het centrale
zenuwstelsel terecht komt. Als dit het geval is, betekent dit dat er een lek zit in de bloedhersenbarrière.
Obductie: Het verwijderen van organen na iemands overlijden.
Oligodendrocyt: (letterlijk: cel met enkele uitlopers/vertakkingen). Oligodendrocyten zijn de
cellen die de myelineschede vormen om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel. De cellen
maken myeline en sturen dit naar hun uitlopers. Deze uitlopers wikkelen zich vervolgens om de
zenuwvezels en vormen zo de myelineschede.
Pathologie: (letterlijk: ziekteleer). De onder de microscoop zichtbare afwijkingen in weefsel, die
het gevolg zijn van een ziekte.
Peptide: een stukje van een eiwit.
Perivasculair: rondom de bloedvaten gelegen (peri = rondom, vasculair = de bloedvaten betreffend)
Pilot: een vooronderzoek. Een onderzoek van beperkte omvang (meestal gedurende een jaar) om
te bekijken of verder onderzoek aan het onderwerp zinvol en/of technisch mogelijk is.
57
Een stoof voor het
kweken van cellen.
Polymorfisme: een variatie in een gen. Met name spreekt men van een polymorfisme als op een
bepaalde plaats in een gen veel verschillende variaties gevonden worden binnen de bevolking.
Primair progressief: een vorm van MS waarin vanaf het begin van de ziekte verslechtering
optreedt. Ongeveer 15% van de MS-patiënten heeft deze vorm van MS. In tegenstelling tot de
‘intermitterende’ vorm van MS, komt primair progressieve MS even vaak voor bij mannen als bij
vrouwen.
Pro-inflammatoir: ontstekingsbevorderend, ontstekingsactiverend.
Receptor: (letterlijk: ontvanger). Een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een cel. Een
receptor kan signalen van buiten de cel opvangen en doorsturen naar binnen. Een receptor ontvangt
signalen door aan de buitenkant van de cel een stof te vangen. Elke receptor kan meestal maar een
stof herkennen en vangen. Voorbeeld: een receptor voor een groeifactor, zal deze groeifactor vangen
als die buiten de cel aanwezig is en naar binnen in de cel het signaal doorgeven dat de cel moet
groeien of nieuwe cellen moet gaan vormen.
Relapsing-remitting MS: intermitterende MS. Een vorm van MS, waarbij perioden met
klachten worden afgewisseld door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. De meeste mensen
met MS hebben aanvankelijk relapsing-remitting MS. Deze vorm van MS kan overgaan in secundair
progressieve MS.
Remissie: een periode van afname van klachten en/of herstel bij de intermitterende (relapsingremitting) vorm van MS.
Remyelinisatie: (letterlijk: hermyelinisering). Het (gedeeltelijk) terugvormen van een
myelineschede om een zenuwvezel, waarvan de myelineschede eerder verdwenen is.
RNA: Een op het erfelijk materiaal (DNA) lijkende stof. Als een gen actief wordt, worden van het
DNA in het gen RNA-kopieën gemaakt. Met behulp van deze RNA-kopieën wordt vervolgens het eiwit
gemaakt, waarvoor het gen de informatie bevat.
Verwerking van materiaal
in het laboratorium.
Schub: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel
exacerbatie genoemd.
Secundair progressief: een vorm van MS die op kan treden na relapsing-remitting MS. MS die
aanvankelijk een ‘intermitterend’ karakter had, kan na verloop van tijd overgaan in secundair
progressieve MS. Bij secundair progressieve MS treedt er verslechtering op zonder tussentijds
herstel.
Serum: de vloeistof uit het bloed. Bloed waaruit de cellen zijn verwijderd.
T-cel: een bepaalde soort witte bloedcel. T-cellen zijn cellen van het immuunsysteem, die het
herkennen van geïnfecteerde lichaamscellen als taak hebben. Deze herkenning leidt ofwel tot het
doden van de geïnfecteerde cel door de T-cel ofwel tot het stimuleren van een immuunreactie.
Tolerantie: het verschijnsel dat het immuunsysteem ongevoelig is geworden voor een bepaald
antigen, waarop het normaal wel reageert.
Transgeen: een dier met een extra gen (bijvoorbeeld een menselijk gen)
Transmigratie: het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen.
Virologie: (=virusleer). De tak van wetenschap die virussen bestudeert.
Witte stof: de gebieden van het centrale zenuwstelsel die (met myeline omgeven) zenuwvezels
bevatten. Deze gebieden zien er wit uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.
58
Colofon:
Grafische Vormgeving: Rob Verhoeven Concept & Illustratie
Druk: Samplonius & Samplonius B.V.
Redactie: Mw. dr. Marjanka Luijerink
Eindredactie: Mw. Dorinda Roos
59
Stichting MS Research
Krimkade 20b, 2251 KA Voorschoten
Postbus 200, 2250 AE Voorschoten
Telefoon: 071 5 600 500 • Fax: 071 5 600 501
E-mail: [email protected] • Website: www.msresearch.nl
ING 6989
ABN AMRO rek.nr. 70 70 70 376
We t e n s c h a p s k a t e r n
M S R e s e a rc h 2 0 0 8 - 2 0 0 9